DE2913296C2

DE2913296C2 -

Info

Publication number: DE2913296C2
Application number: DE2913296A
Authority: DE
Inventors: Albert M. Philadelphia Pa. Us Kligman; Walter L. Williamsville N.Y. Us Mackenzie; Peter F. Lancaster N.Y. Us Ciesla
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-04-04
Filing date: 1979-04-03
Publication date: 1989-04-13
Also published as: AT366575B; HK8186A; FR2421615A1; GB2018589A; ATA250379A; CA1124179A; NL7902662A; DE2913296A1; US4318907A; CH638981A5; FR2421615B1; GB2018589B

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Akne vulga ris, in dem Salicylsäure und Benzoylperoxid als aktive Bestand teile enthalten sind. Die Erfindung betrifft insbesondere stabi le Mittel zur Behandlung von Akne vulgaris.

Es wird angenommen, daß die Pathologie von Akne vulgaris eine Reihe von Faktoren umfaßt. Beim ersten Faktor handelt es sich um die Bildung von Komedonen, die üblicherweise als helle Mitesser (geschlossene Komedone) bzw. dunkle Mitesser (offene Komedone) bezeichnet werden. Es handelt sich hierbei um feste, hornartige Massen, welche die Follikel verstopfen und mit einer erhöhten Sebumproduktion einhergehen. Sie bestehen aus dichtge packten, keratinisierten Zellen. Diese Verstopfungen sind weiß (helle Mitesser), wenn sie ursprüngich gebildet sind, durch kontinuierliches Wachstum und Abscheidung des normalen Pigments gehen sie wegen des Pigmentalmelanins in dunkle Mitesser über.

Wenn sich das Komedo durch kontinuierliche Akkumulierung keratinisierter Zellen vergrößert, entsteht in den Follikeln ein Druck, der schließlich zum Zerreißen des Follikels führt. Hierdurch wird der Inhalt in Form von hornartigem Material, Sebum und Bakterien in die Haut entladen. Dies führt zu einer entzündlichen Reaktion in Form von Pusteln (Pickeln), wenn die Ruptur gering ist und bei vollständiger Ruptur zu zystenartigen Knötchen.

Eine bekannte Methode zur Behandlung von Akne vulgaris besteht darin, daß man ein kertolytisches Mittel anwendet, um die Haut auszutrocknen und abzuschälen, damit die keratinisierten Verstopfungen entfernt werden. Zu den für diesen Zweck einge setzten Mittel gehören Schwefel, Resorcin, Resorcinmonoacetat und Salicylsäure. Häufig wird auch Hexachlorophen zugesetzt, da diese Verbindung antibakteriell wirksam ist (vgl. "Handbook of Non-Prescription Drugs", Ausgabe 1969, Seite 118 bis 121, herausgegeben von der American Pharmaceutical Association, Washington D.C.). In der US-PS 35 30 217 werden auch andere antibakterielle Mittel, wie Parachlormetaxylenol, Tyrothricin, Neomycinsulfat, Benzalkoniumchlorid und Bithinonol zusammen mit keratolytischen Mitteln, wie Schwefel, Resorcin, Salicyl säure und Benzoylperoxid zur Behandlung von Akne vorgeschlagen.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß man bei Verwendung von Benzoyl peroxid und Salicylsäure bei der Behandlung von Akne einen größeren therapeutischen Effekt als bei der getrennten Behand lung mit den Einzelkomponenten erzielt. Man kann bei der Be handlung von Akne diese Materialien in Kombination miteinander anwenden oder die Behandlung so durchführen, daß man die Kompo nenten nacheinander anwendet.

Die Erfindung ermöglicht somit die Behandlung von Akne vulgaris durch gleichzeitige (d. h. mit beiden aktiven Bestandteilen im gleichen Träger) oder aufeinanderfolgende (d. h. mit den aktiven Bestandteilen in getrennten Trägern) Anwendung von Salicylsäure und Benzoylperoxid in jeweils bestimmter Menge.

Die Erfindung schafft somit ein Mittel bzw. ein fertiges Handels produkt mit einem bestimmten Gehalt an Salicylsäure und Benzoyl peroxid, die zur Behandlung von Akne vulgaris besonders brauch bar sind.

Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Mittel in Form eines Gels geschaffen, das chemisch und physikalisch stabil ist (d. h. bei dem weder ein Abbau der aktiven Komponenten noch eine Ver schlechterung des Gelsystems auftreten), das Salicylsäure und Benzoylperoxid in bestimmten Mengen enthält, die zur Behandlung von Akne vulgaris wirksam sind.

Benzylperoxid ist antimikrobiell wirksam und unterdrückt das Wachstum des Akne-Bazillus Propionibacterium acnes, eines Orga nismus, der bei der Akne vulgaris eine wichtige, ursächliche Rolle spielt. Bei der Salicylsäure handelt es sich nicht um ein anderes keratolytisches Mittel, wie Resorcin, Phenol oder andere übliche Mittel, die bisher zur Hervorrufung eines Schäl effekts verwendet wurden. Die Salicylsäure gehört zu einer speziellen Klasse komedolytischer Pharmazeutika, welche die Bildung von hellen und dunklen Mitessern und von hornartigen Massen, welche die Follikel verstopfen, stören. Es gibt nur wenige keratolytische Mittel mit dieser Eigenschaft, wobei es sich bei dem anderen, bekannten Mittel um Vitamin A- Säure handelt. Neben der komedolytischen Wirkung besitzt die Salicylsäure auch andere Eigenschaften, welche zur Besonderheit der erfindungsgemäßen Kombination beitragen. So wird die hornige Barriereschicht geschwächt, wodurch die Permeabilität der Haut für das Benzoylperoxid erhöht wird. Als Ergebnis dieses Effekts auf die Barriereschicht wird die Gewebekonzentration an Benzoyl peroxid erhöht, was zu einer entsprechenden Erhöhung der Wirk samkeit führt. Die vereinigte therapeutische Wirksamkeit von Benzoylperoxid und Salicylsäure ist beträchtlich größer als die Wirkungen der beiden, alleine angewendeten Mittel.

Es wurde vorgeschlagen, Salicylsäure bei der Behandlung von Psoriasis in Kombination mit Teeren oder Quecksilberverbindungen zu gebrauchen, um das Penetrationsvermögen dieser Stoffe zu erhöhen. Jedoch gibt es im Stand der Technik keiner lei Anregung, daß bei der Behandlung von Akne vulgaris die Salicylsäure die antibakterielle Wirksamkeit des Benzoylperoxids erhöhen könnte.

Nach dem Stand der Technik wird das Benzoylperoxid zur Behandlung von Akne als wirksames keratolytisches und antibakterielles Mit tel beschrieben. In diesem Zusammenhang ist auf die US-Patent schrift 35 35 422 hinzuweisen. Diese Druckschrift lehrt auch, daß die Kombination von gefälltem Schwefel und Benzoylperoxid zu einer stärkeren Keratolyse führt als die beiden Substanzen alleine.

Obgleich Schwefel allgemein als keratolytisch und antimikro biell angesehen wird, wurde wiederholt festgestellt, daß er weder die komedolytischen, noch die antibakteriellen Wirkungen von Benzoylperoxid erhöht. Es wird berichtet, daß der Schwefel sogar die Bildung von Komedonen fördert. In gleicher Weise wurde 5% Resorcin in Verbindung mit Benzoylperoxid untersucht, wobei sich ergab, daß keine Verstärkung der therapeutischen Wirksam keit auftrat.

Die Konzentration an Benzoylperoxid und Salicylsäure ist er findungsgemäß von Bedeutung. Es wurde festgestellt, daß bei spielsweise 2,5% Salicylsäure in Verbindung mit 5% Benzoyl peroxid bei der Behandlung von Akne vulgaris kaum besser als Benzoylperoxid alleine ist. Andererseits führen 10% Salicyl säure mit 5% Benzoylperoxid bei ungefähr einem Drittel der behandelten Versuchspersonen zu übermäßigen Rötungen und Ab schälungen und sind daher in diesem Zusammenhang, wenn überhaupt, nur von geringem Wert.

Erfindungsgemäß liegt die Menge an Salicylsäure im allgemeinen im Bereich von ungefähr 3% bis ungefähr 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Das Benzoylperoxid wird üblicher weise in Konzentrationen im Bereich von ungefähr 3% bis unge fähr 20%, bezogen auf dieselbe Basis, eingesetzt. Man erhält optimale Ergebnisse, wenn die Salicylsäure und das Benzoyl peroxid beide in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten aktiven Bestandteile können in verschiedenen Trägern angewendet werden. Für eine typische sequentielle Behandlung wird die Salicylsäure beispielsweise als 5%ige Lösung in einem wäßrig-alkoholischen Träger (bei spielsweise 75% Äthanol/25% Wasser) angewendet. Dann behandelt man mit Benzoylperoxid, das beispielsweise als 5%iges Benzoyl peroxidgel angewendet wird. Bei diesem Vorgehen läßt man die auf die Akneläsionen aufgebrachte Lösung der Salicylsäure auf der Haut antrocknen und wendet dann unmittelbar danach das 5%ige Benzoylperoxidgel an.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann man die Salicylsäure und das Benzoylperoxid gleichzeitig im selben Trä ger anwenden, beispielsweise in einem Träger in Form eines Gels. Bei diesem Gel handelt es sich üblicherweise um ein wäßriges Gel, das Gelier- oder Verdickungsmittel enthält. Als Beispiele für derartige Gelier- und Verdickungsmittel kann man Materialien wie Veegum (Magnesiumaluminiumsilikat), Natrium-CMC (Natrium carboxymethylcellulose), Hydroxypropylcellulose (beispielsweise Klucel HF), Hydroxyäthylcellulose (Natrosol 250 HHR), Methyl cellulose (Methocel A 4M), Carbopol 941 (mit Diisopropanolamin neutralisiert), in Wasser dispergierbare Stärken (Nucol 4227) und deren Mischungen, nennen. Die Menge an Gelier- oder Ver dickungsmittel kann etwas variieren. Üblicherweise macht sie ungefähr 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, aus.

Obgleich man unter Verwendung irgendeines der vorstehend er wähnten Geliermittel Gelprodukte mit unterschiedlicher Stabili tät und Viskosität herstellen kann, hat es sich als Problem erwiesen, ein Gelprodukt zu entwickeln, das eine für den Handel akzeptable Stabilität, Konsistenz und Viskosität besitzt. Im Bemühen, ein für den Handel akzeptierbares Produkt herzustellen, wurden eine Reihe Geliermittel untersucht. Eines wurde verworfen, da es zu einer Zerstörung der Gelkonsistenz und zu einer Ab scheidung der suspendierten aktiven Bestandteile führte. Ein anderes wurde verworfen, da es zu einer dicken, klumpigen Masse führte, die selbst nach beträchtlichem Vermischen nicht disper giert werden konnte. Ein weiteres wurde verworfen, da es zwar anfänglich ein befriedigendes Produkt ergab, nach mehreren Stunden jedoch die Viskosität steil abfiel, was in einem Han delsprodukt nicht auftreten darf. Obgleich in anderen Fällen ein gewähltes Geliermittel zu einem stabilen Gel führte, ergab es dennoch kein Produkt mit einer für den Handel akzeptablen Viskosität oder Glattheit.

Besonders stabile erfindungsgemäße Gelprodukte mit der vom Handel geforderten Viskosität und Konsistenz werden erhalten, indem man eine Mischung von Magnesiumaluminiumsilikat (bei spielsweise Veegum K) mit Methylcellulose (Methocel) als Gelier mittel einsetzt. Obgleich die Mengen dieser Geliermittel bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung etwas variieren können, macht vorzugsweise das Magnesiumaluminiumsilikat unge fähr 1,0 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels aus. Man erhält optimale Ergebnisse, wenn die Menge dieses Materials ungefähr 2,0 Gew.-% beträgt. Auch die Menge an Methocel-Komponente des Geliermittels kann variieren. Man er hält gute Ergebnisse mit Mengen an Methocel im Bereich von unge fähr 1,0 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn das Magnesiumalumi niumsilikat in einer Menge von ungefähr 2 Gew.-%, und das Metho cel in einer Menge von ungefähr 1,25 Gew.-% eingesetzt werden. In jedem Fall sollten die Gesamtmengen an Magnesiumaluminium silikat und Methocel vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ausmachen.

Es wurde festgestellt, daß Beschaffenheit, Aussehen und chemi sche Stabilität der erfindungsgemäßen Gelmittel, einschließlich derer, die sowohl die Salicylsäure wie auch das Benzoylperoxid enthalten (vgl. Beispiel 2A), verbessert werden können, indem man eine kalt quellbare Stärke ("Cold Process Start"), d. h. eine wasserlösliche Stärke, zugibt. Produkte dieser Art, die für die vorliegenden Zwecke besonders geeignet sind, werden unter dem Warenzeichen Nucol (beispielsweise Nucol 23, Nucol 326 und insbesondere Nucol 4227) im Handel vertrieben. Diese Stärkepro dukte können in den erfindungsgemäßen Gelmitteln in verschiede ner Menge vorliegen. Im allgemeinen liegen sie jedoch im Be reich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1,0 Gew.-%, vor.

Im allgemeinen ist das Benzoylperoxid in den frisch hergestellten erfindungsgemäßen Gelmitteln chemisch stabil. Wenn man je doch in einem Gelmittel, das auch Laureth-4 enthält, das Benzoyl peroxid mit Salicylsäure kombiniert, führt dies offensichtlich hinsichtlich des Benzoylperoxids zu einer Beeinträchtigung der Lagerfähigkeit. Kalt quellbare Stärken (beispielsweise Nucol 4227) fördern die physikalische Stabilität der Produkte dieser Art (beispielsweise das Mittel gemäß Beispiel 2A) und können auch eine Rolle bei der Förderung der chemischen Stabilität spielen. Dies ist durch die nachstehend zusammengefaßte Unter suchung der chemischen Stabilität belegt. Bei dieser Unter suchung wurden die verschiedenen Produkte während der in Spal te 1 angegebenen Anzahl Monaten bei Raumtemperatur, bei 35°C und bei 45°C gelagert, soweit nicht anders angegeben.

Stabilitätsuntersuchung: Benzoylperoxidgehalt in % der anfänglichen Bestimmung

Die Produkte A und C lassen bei Raumtemperatur keine Instabili tät erkennen, während das Produkt B nach 5 Monaten eine beträcht liche (d. h. größer als 20%) Abnahme der Wirksamkeit ergibt. Bei erhöhten Temperaturen (35°C und 45°C) ergibt das Produkt A eine gute Stabilität. Bei 35°C erhält man mit dem Produkt B eine geringe Stabilität, wobei nach einem Monat mehr als 15% der Wirksamkeit verlorengegangen sind. Das Produkt C läßt bei 45°C etwas Instabilität erkennen, während bei 35°C die Stabilität vergleichsweise gut ist. Insgesamt ist die Stabilität des Pro dukts A der des Produkts B weit überlegen, jedoch der des Pro dukts C vergleichbar.

Salicylsäure und Benzoylperoxid sind in Wasser beide nur mäßig löslich. Zur Erleichterung der Herstellung des wäßrigen Gel mittels und zur zusätzlichen Erzielung von Reinigungseigen schaften des fertigen Produkts ist es bisweilen brauchbar, ein oberflächenaktives Mittel einzusetzen. Die Verwendung eines der artigen oberflächenaktiven Mittels ist als gegebenenfalls vorgesehenes, zusätzliches erfindungsgemäßes Merkmal anzusehen. Für diesen Zweck kann man eine ganze Reihe oberflächenaktive Mittel einsetzen. Von diesen kann man Materialien, wie Laureth-4, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natrium laurethsulfat, Natriumsulfoacetat, nennen. Die Menge an einge setztem oberflächenaktivem Mittel kann ebenfalls variieren. Üblicherweise liegt sie im Bereich von ungefähr 2,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Wenn man ein oberflächenaktives Mittel verwendet, ist das Laureth-4 ein Mittel der Wahl. Laureth-4 ist der CTFA-Name für den äthoxylierten Äther des Laurylalkohols der Formel

CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)_nOH

worin n einen Mittelwert von 4 besitzt. Man kann das Laureth-4 im erfindungsgemäßen Mittel im Bereich von ungefähr 3,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ver wenden. Man kann das Mittel beispielsweise in einer Menge von ungefähr 6,00 Gew.-% einsetzen.

Bei einem anderen oberflächenaktiven Mittel, das eingesetzt werden kann, handelt es sich um das Dioctylnatriumsulfosuccinat, wobei es sich hierbei um den CTFA-Namen für das Natriumsalz des Diesters eines Octylalkohols und der Sulfobernsteinsäure handelt. Die Verbindung entspricht der Formel:

Man kann das Dioctylnatriumsulfosuccinat im erfindungsgemäßen Mittel im Bereich von ungefähr 0,5 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, einsetzen. Gewünschtenfalls liegt die Substanz in einer Menge von ungefähr 1,0 Gew.-% vor.

Bei einem weiteren oberflächenaktiven Mittel, das eingesetzt werden kann, handelt es sich um das Natriumlaurethsulfat, wo bei es sich hierbei um den CTFA-Namen für das Natriumsalz des sulfatierten, äthoxylierten Laurylalkohols handelt, der allge mein der Formel:

CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃Na

worin n im Durchschnitt zwischen 1 und 4 liegt.

Man kann das Natriumlaurethsulfat im erfindungsgemäßen Mittel im Bereich von 3,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge wicht des Mittels verwenden. Gewünschtenfalls kann man die Substanz in einer Menge von ungefähr 4,0 Gew.-% einsetzen.

Bei einem anderen oberflächenaktiven Mittel, das verwendet wer den kann, handelt es sich um das Natriumlaurylsulfoacetat, wobei diese Bezeichnung der CTFA-Name des organischen Salzes der nachstehenden Formel ist:

CH₃(CH₂)₁₀CH₂OSO₂CH₂COO^-Na⁺

Man kann das Natriumlaurylsulfoacetat im erfindungsgemäßen Mit tel im Bereich von ungefähr 1,0 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels einsetzen. Gewünschtenfalls liegt die Substanz in einer Menge von ungefähr 2,0 Gew.-% vor.

Jedoch ist es in einigen Fällen vorteilhaft, das oberflächen aktive Mittel ganz wegzulassen. So wurden wirksame und stabile Gelpräparationen mit Benzoylperoxid und Salicylsäure in den erforderlichen Mengen hergestellt, ohne daß irgendein ober flächenaktives Mittel verwendet wurde.

Im erfindungsgemäßen Mittel können auch andere Bestandteile enthalten sein, die üblicherweise in wäßrigen Gelzusammensetzungen enthalten sind, vorausgesetzt, daß sie nicht die Stabilität des Mittels beeinträchtigen. Zu typischen Bestandteilen gehören Metallsequestrierungs- oder Chelatisierungsmittel, wie das Dinatrium-EDTA (d. h. Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure), um eine auf einer Wechselwirkung der Salicylsäure mit Metallen beruhende Verfärbung des Produktes zu vermeiden.

Wie zuvor gesagt, umfaßt die erfindungsgemäße Behandlung der Akne eine sequentielle oder simultane Anwendung der aktiven Bestandteile. In beiden Fällen wird (werden) das (die) Mittel mit den aktiven Bestandteilen zweimal täglich reichlich aufge tragen, bis die Läsionen bereinigt sind. Um diesen Zustand zu steuern bzw. beizubehalten, wird das Mittel dann auf die gleiche Weise so lange, wie dies für erforderlich erachtet wird, einmal täglich angewendet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Mittel A

Mittel B

Die Mittel dieses Beispiels, d. h. die Mittel A und B sind zur aufeinanderfolgenden Anwendung bestimmt. Jedes der Mittel wird in seinem eigenen Abgabebehälter gegeben. Um die Anwendung zu vereinfachen, werden jeweils zwei dieser Abgabebehälter zusammen im gleichen Karton verpackt.

Beispiel 2

Das Mittel dieses Beispiels wird erfindungsgemäß zur gleichzeiti gen Anwendung der Salicylsäure und des Benzoylperoxids gebraucht.

Beispiel 2A

Das Mittel dieses Beispiels stellt eine günstige Form zur gleichzeitigen Anwendung von Salicylsäure und Benzoylperoxid dar.

Beispiel 2B

Wäßriges Gel
Gew.-%
Salicylsäure
5,00
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv)	7,30
Veegum K	3,00
Methocel A 4M	0,50
Dinatrium-EDTA	0,10
Wasser auf	100,00

Diese Formulierung ergibt ein akzeptables, jedoch etwas dünnes Gel.

Beispiel 2C

Wäßriges Gel
Gew.-%
Salicylsäure
5,00
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv)	7,30
Veegum K	2,00
Methocel A 4M	2,00
Dinatrium-EDTA	0,10
Wasser auf	100,00

Diese Formulierung ergibt ein viskoses, weißliches, jedoch gefälliges Gel.

Beispiel 2D

Wäßriges Gel
Gew.-%
Salicylsäure
5,00
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv)	7,30
Methocel A 4M	4,00
Dinatrium-EDTA	0,10
Wasser auf	100,00

Diese Formulierung ergibt ein dickes, weißes, gefälliges Gel.

Beispiel 2E

Man wiederholt das Beispiel 2D, wobei jedoch anstelle der im Beispiel 2D verwendeten 4% Methocel A 4M lediglich 2% einge setzt werden. Man erhält ein etwas weniger viskoses, jedoch kosmetisch akzeptables, halbgeliertes Produkt.

Beispiel 2F

Wäßriges Gel
Gew.-%
Salicylsäure
5,00
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv)	7,30
Veegum K	8,00
Nucol 4227	1,00
Dinatrium-EDTA	0,10
Wasser auf	100,00

Diese Formulierung ergibt ein dickes, glattes, gefälliges Gel.

Beispiel 2G

Man wiederholt das Beispiel 2 F, wobei man jedoch nur 4% Veegum K verwendet. Man erhält ein nicht akzeptables Gel mit einer geringen Synärese.

Beispiel 2H

Wäßriges Gel
Gew.-%
Salicylsäure
5,00
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv)	7,30
Veegum K	6,00
Dinatrium-EDTA	0,10
Wasser auf	100,00

Diese Formulierung ergibt ein Gelprodukt mit einer geringen Synärese. Dies ist ein Anzeichen dafür, daß die in der Formu lierung eingesetzte Menge an Veegum K die Mindestmenge dar stellt, die für ein befriedigendes Produkt erforderlich ist, wenn das Veegum K alleine und nicht in Verbindung mit einem Cellulosederivat, wie Methocel A 4M verwendet wird.

Wie aus den vorherigen Beispielen ersichtlich, kann das Veegum K als einziges Gelier- und Suspendiermittel verwendet werden, wobei man ein gefälliges Produkt erhält, wobei jedoch vorausge setzt ist, daß man es in einer Konzentration von ungefähr 6 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 9 Gew.-%, am bevorzugtesten 8 Gew.-%, einsetzt.

Es wurde festgestellt, daß nicht sämtliche Suspendier- und Ge liermittel aus Montmorrillonitton zu chemisch und physikalisch stabilen, wäßrigen Gelen mit Benzoylperoxid und Salicylsäure führen. Wie den nachfolgenden Beispielen 2I und 2J zu entnehmen ist, ergibt die Verwendung von 8% Bentonit alleine (wie in Beispiel 2I) lediglich ein nicht akzeptables Produkt. Darüber hinaus führt die Verwendung von 4% und sogar 8% Hectorit, wie in den Beispielen 2J und 2K beschrieben, zu einem Produkt, das bei Zugabe der Salicylsäure seine Viskosität verliert. Im Gegen satz hierzu, ergibt 8% Veegum K ein außergewöhnlich gefälliges Produkt, wie dies in Beispiel 2F gezeigt wird.

Beispiele 2I, J und K

Beispiel 2L

Um weiter zu belegen, daß nicht sämtliche Suspendiermittel aus Montmorrilloniterde zur Herstellung der chemisch und physikalisch stabilen Gelformulierungen der Erfindung verwendet werden können, wurde das Beispiel 2A wiederholt, wobei lediglich das Veegum K durch Bentonit USP ersetzt wurde. Beim erhaltenen Pro dukt handelte es sich nicht um ein Gel; es wurde daher als nicht akzeptabel bewertet.

Beispiel 2M

Es wurde Beispiel 2A mit den folgenden Änderungen wiederholt:

(a) Erstens: es wurde die kalt quellende Stärke weggelassen;
(b) Zweitens: es wurde das Dinatrium-EDTA weggelassen;
(c) Drittens: es wurde die kalt quellende Stärke und das Dinatrium-EDTA weggelassen; und
(d) Viertens: es wurde das Veegum K weggelassen, während die Menge an Methocel A 4M von 1,3% auf 3,0% erhöht wurde.

In jedem Fall erhält man ein Gel mit befriedigender Stabilität. Die Gele (b) und (c), die kein geeignetes Sequestrierungsmittel enthalten, weisen eine Verfärbung auf, die vermutlich auf einer Komplexbildung mit der Salicylsäure beruht.

Obgleich die kalt quellende Stärke nicht eine wesentliche Komponente ist, ist ihre Anwesenheit bevorzugt, da sie zu einem Produkt mit ausgezeichnetem Griff führt. Das Gel (d) zeigt, daß das Veegum K offensichtlich keine unerläßliche Komponente ist, vorausgesetzt, daß seine Abwesenheit durch eine geeignete Zunahme der Menge an Methocel A 4M oder eines vergleichbaren Cellulosederivats kompensiert wird.

Beispiel 2N

Man wiederholt das Beispiel 2A mit der Ausnahme, daß lediglich die Menge an Veegum K wie folgt variiert wird:

(a) man verwendet 3% Veegum; und
(b) man verwendet 1% Veegum.

Obgleich das Gel (a) akzeptabel ist, ist es extrem viskos. Das Gel (b) ist zwar extrem dünn, es handelt sich jedoch noch um ein Gel. Es ergibt sich somit, daß die unter Grenze an Veegum K im Beispiel 2A ungefähr 1% beträgt.

Beispiel 2O

Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei man jedoch nur ½% Methocel A 4M verwendet. Das erhaltene Produkt kann nicht als Gel bezeichnet werden und ist daher nicht akzeptabel.

Beispiel 2P

Die nachfolgenden Beispiele wurden durchgeführt, um festzustel len, ob von Methocel A 4M verschiedene Cellulosederivate im bevorzugten Mittel des Beispiels 2A an dessen Stelle eingesetzt werden können.

(a) Beispiel 2A wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Methocel A 4M durch eine gleiche Menge Hydroxypropylcellulose (Klucel HF - Hercules Chemical Co.) ersetzt wird.
Man erhält ein sehr unbefriedigendes Produkt, was vermutlich auf einer Unverträglichkeit mit der Salicylsäure beruht.
(b) Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei man das Methocel A 4M durch die folgenden Bestandteil ersetzt:
- (i) eine gleiche Menge an Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E 4M - Dow Chemical);
- (ii) durch 2% Hydroxypropylmethylcellulose;
- (iii) durch 3% Hydroxypropylmethylcellulose; und
- (iv) durch 4% Hydroxypropylmethylcellulose.
Die Gele (i) bis (iv) sind ausnahmslos annehmbare, dicke, glatte Gele.
Es wurde festgestellt, daß die Viskosität des Gels mit einer Zunahme der Konzentration der Hydroxypropylmethyl cellulose zunimmt.
(c) Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei nur das Veegum K weg gelassen und das Methocel A 4M durch die folgenden Bestand teile ersetzt wird:
- (i) 3% Hydroxypropylmethylcellulose;
- (ii) 4% Hydroxypropylmethylcellulose;
- (iii) 5% Hydroxypropylmethylcellulose
In jedem Fall erhält man ein akzeptables, dickes, weißes Gel.
Diese Befunde bestätigen, daß das Veegum K bei der bevor zugten Formulierung 2A weggelassen und durch eine geeignete Menge entweder an Hydroxypropylmethylcellulose oder an Methocel A 4M ersetzt werden kann.

Beispiel 2Q

Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei lediglich das Veegum K weggelassen und das Methocel A 4M durch die folgenden Bestand teile ersetzt wird:

(i) 2% Hydroxyäthylcellulose (Natrosol 250 - HHR Hercules Chemical Co.); und
(ii) 4% Hydroxyäthylcellulose.

Im Falle von (i) und (ii) war die Herstellung eines Gels nicht möglich.

Beispiel 2R

Wäßriges Gel
Gew.-%
Salicylsäure
5,13
Benzoylperoxid (zu 72,37% aktiv)	7,16
Xanthangummi (Keltrol - Kelco Co.)	2,00
Dinatrium-EDTA	0,10
Wasser auf	100,00

Man erhält ein akzeptables, glattes, weißes Gel.

Beispiel 2S

(i) Man wiederholt das Beispiel 2R, wobei nur 5% Xanthangummi verwendet werden. Man erhält ein akzeptables, viskoses Gel.
(ii) Man wiederholt das Beispiel 2R, wobei nur die Menge an Xanthangummi auf 1 Gew.-% vermindert und 1 Gew.-% Veegum K zugesetzt werden. Man erhält ein akzeptables Gel.

Im erfindungsgemäßen Mittel kann man Xanthan und Veegum K als Verdickungs- und Suspendiermittel in einem Verhältnis Xanthan zu Veegum K von 2 bis 3 : 1 einsetzen.

Zweckmäßig verwendet man 1 bis 3 Gew.-% Xanthan zusammen mit einem halben bis 1 Gew.-% Veegum K.

Beispiel 2T

Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei man anstelle des Veegum K und des Methocel A 4M eines der nachfolgenden Verdickungs- und Suspendiermittel einsetzt:

(i) 4 Gew.-% Polyäthylenoxid (mit einem mittleren Molekular gewicht von ungefähr 400 000 - Polyox WSRN-3000 - Union Carbide);
(ii) 6 Gew.-% Polyäthylenoxid (Polyox WSRN-3000);
(iii) 5 Gew.-% Polyäthylenoxid (mit einem mittleren Molekular gewicht von ungefähr 300 000 - Polyox WSRN-750 - Union Carbide);
(iv) 7 Gew.-% Polyäthylenoxid (Polyox WSRN-750);
(v) 3 Gew.-% Polyäthylenoxid (mit einem mittleren Molekular gewicht von ungefähr 600 000 - Polyox WSRN-205 - Union Carbide);
(vi) 5 Gew.-% Polyäthylenoxid (Polyox WSR-205);
(vii) 1 Gew.-% Pectin N. F. (Hercules);
(viii) 3 Gew.-% Pectin N. F.
(ix) 1 Gew.-% Polyacrylamid (beispielsweise Gelamide 250 - American Cyanamide);
(x) 3 Gew.-% Polyacrylamid;
(xi) 1 Gew.-% einer 1 : 1-Mischung aus Hectorit und Hydroxy äthylcellulose (Bentone LT - National Lead); und
(xii) 3 Gew.-% einer 1 : 1-Mischung aus Hectorit und Hydroxy äthylcellulose.

Alle Formulierungen (i) bis (xii) ergaben akzeptable und stabi le Gele.

Beispiel 3 Aufeinanderfolgende Anwendung von Benzoylperoxid und Salicyl säure bei der Behandlung von Akne vulgaris Methode

Es wurden drei Behandlungen bei drei Gruppen zu 50 Jugendlichen mit mäßiger Akne vulgaris verglichen. Die Versuchspersonen hatten zahlreiche offene und geschlossene Komedone und eine unterschiedliche Anzahl an Papeln und Pusteln. Die Mittel wurden zweimal täglich 8 Wochen lang verabreicht; die Wirkung der Behandlung wurde nach einem allgemein angewendeten, üblichen Schema global erfaßt:

mäßig = weniger als 25% Besserung oder Verschlechterung
mittel = 26 bis 30% Verbesserung
gut = 51 bis 75% Verbesserung
ausgezeichnet = größer als 75% bis rein.

Die Behandlung wurde mit folgenden Mitteln durchgeführt: (1) 5% Salicylsäure in 75%igem wäßrigen Äthanol (Mittel A, Beispiel 1); (2) 5%iges Benzoylperoxidgel (Mittel B, Bei spiel 1); (3) 5% Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1), unmittel bar gefolgt von einem 5%igen Benzoylperoxidgel (Mittel B, Beispiel 1).

Ergebnisse und Folgerungen

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.

Benzoylperoxid alleine war etwas wirksamer als Salicylsäure alleine. Beide waren mäßig wirksam. Die Sequenz Salicylsäure und Benzoylperoxid war der Wirkung eines jeden Mittels alleine deutlich überlegen. Auch das Ansprechen war beschleunigt. Das Letztere ist wichtig, um beim Patienten die Bereitschaft zur Behandlung aufrecht zu erhalten. Mit der Kombination erzielte man insbesondere ein schnelleres Zurückgehen der Papeln bzw. Pusteln. Auch der Austrocknungseffekt war größer. Dies wurde im Hinblick auf die Abnahme des öligen Charakters der Haut als wünschenswert aufgefaßt.

Alle drei Behandlungen wurden gut vertragen, obgleich kurz zeitige Rötungen häufiger mit der Kombination auftraten. Keine Versuchsperson mußt die Untersuchung abbrechen oder empfand die Behandlung als zu unangenehm.

Tabelle I

Vergleich der Wirksamkeit bei der Behandlung von Akne

Wie bereits zuvor ausgeführt, ist eines der Merkmale der Pathologie von Akne vulgaris die Bildung von Komedonen. Jegliche Therapie mit einer komedolytischen Wirkung sollte daher der Behandlung dieses Zustandes förderlich sein. Das nachfolgende Beispiel belegt die komedolytische Wirkung einer Therapie unter Verwendung von Salicylsäure und Benzoylperoxid und belegt über dies die gesteigerte Wirksamkeit für diesen Zweck im Vergleich zur Anwendung der Einzelkomponenten.

Beispiel 4 Komedolytische Wirkung bei Kaninchenohren Methode

In den beiden externen Ohrkanälen von Albinokaninchen wurden durch 2wöchige tägliche Anwendung einer 5%igen Salbe mit rohem Kohleteer Komedone induziert.

Dann wurden zwei Wochen lang auf gegenüberliegenden Seiten die Testmittel einmal täglich angewendet. Für jeden Test wurde eine Gruppe von 5 Kanninchen verwendet. Mit dem Gewebe wurde eine Biopsie durchgeführt und man führte horizontale Schnitte durch. Die Größe der Komedone (follikulare Hyperkeratose) wurde unter dem Mikroskop nach der folgenden Skala bestimmt:

0 = keine Komedone
1 = etwas Komedone
2 = mäßige Komedone
3 = große Komedone

Die Gruppen wurden wie folgt behandelt: (1) 5%iges Benzoyl peroxidgel (Mittel B, Beispiel 1) gegen 5%ige äthanolische Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1), unmittelbar gefolgt von 5%igem Benzoylperoxidgel (Mittel B, Beispiel 1); (2) 5%ige äthanolische Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1) gegen 5%ige äthanolische Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1) unmittelbar gefolgt von 5%igem Benzoylperoxid (Mittel B, Beispiel 1).

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen II und III zusammengestellt. Bei beiden Vergleichen waren die Komedone auf der Seite, die mit der Kombination behandelt wurde, ein deutig kleiner. Es ist ersichtlich, daß Salicylsäure alleine stärker komedolytisch wirksam ist als Benzoylperoxid.

Tabelle II

5%iges Benzoylperoxid gegen aufeinanderfolgende Behandlung mit 5%iger Salicylsäure und 5%igem Benzoylperoxid

Tabelle III

5%ige Salicylsäure gegen aufeinanderfolgende Behandlung mit 5%iger Salicylsäure und 5% Benzoylperoxid

Wie ebenfalls oben angegeben, ist ein weiteres Kennzeichen der Pathologie der Akne vulgaris die Entzündung, die von der Ruptur der Komedone herrührt. Der Akne-Bazillus Propionibacterium acnes spielt eine wichtige kausale Rolle, indem er zuerst zur Bildung von Komedonen beiträgt und dann toxische Produkte bildet, die zu deren Ruptur führen. Jedes Mittel, das die Population dieser Organismen in den Follikeln reduziert, sollte daher die Behand lung von Akne fördern. Das folgende Beispiel zeigt, daß die Kombination von Salicylsäure und Benzoylperoxid zu einer be trächtlichen Verminderung der Menge an Propionibacterium acnes auf der Haut führt. 5%iges Benzoylperoxid alleine ist ein sehr wirksames Mittel zur Verminderung der Dichte von Propionibacterium acnes, mit einer Wirksamkeit von mehr als 95%. Es wäre kaum zu erwarten, daß die Kombination von Salicyl säure und Benzoylperoxid dem Benzoylperoxid alleine überlegen ist. Die Kombination müßte hinsichtlich der Verminderung von Propionibacterium acnes mindestens so wirksam wie das Benzoyl peroxid alleine sein. Dies ist in der Tat der Fall, wie im nachstehenden Beispiel 5 belegt ist (vgl. Tabellen IV und V) Obgleich jedoch das Benzoylperoxid alleine der Kombination als antibakterielles Mittel äquivalent ist, handelt es sich hierbei nur um einen Gesichtspunkt zur Bestimmung der Wirksam keit dieser Materialien bei der Behandlung von Akne vulgaris. Wie zuvor bereits unter Bezugnahme auf die mindestens zwei anderen Parameter, die bei der Behandlung von Akne vulgaris bedeutsam sind, herausgestellt wurde, hat sich die Kombination von Salicylsäure und Benzoylperoxid der Salicylsäure bzw. dem Benzoylperoxid alleine als überlegen erwiesen.

Beispiel 5 Vergleich der antimikrobiellen Wirksamkeit von 5%igem Benzoyl peroxid alleine und 5%igem Benzoylperoxid gefolgt von einer 5%igen äthanolischen Lösung von Salicylsäure Methode

Es wurden zwei Gruppen von jeweils 10 gesunden jugendlichen Negern untersucht. Diese wurden wegen ihrer Gesichtsmerkmale in Ver bindung mit hohen Spiegeln an Propionibacterium acnes gewählt, nämlich wegen einer starken follikulären Fluoreszenz unter der Wood′schen Lampe und wegen übermäßiger Öligkeit der Haut.

Zur Bestimmung der Dichte der Propionibacterium acnes auf den Wangen wurde die Detergens-Abriebmethode angewendet. Vor und nach einer bzw. zwei Wochen Behandlung wurden Proben genommen.

Die erste Gruppe erhielt über das gesamte Gesicht zweimal täglich zwei Wochen lang ein 5%iges Benzoylperoxidgel (Mit tel B, Beispiel 1). Bei der zweiten Gruppe wurde zweimal täg lich eine 5%ige Salicylsäurelösung (Mittel A, Beispiel 1), jedesmal unmittelbar gefolgt durch 5%iges Benzoylperoxidgel (Mittel B, Beispiel 1) angewendet.

Es ist noch festzuhalten, daß eine dritte Gruppe von 10 Test personen 5%ige Salicylsäure alleine erhielt. Hierbei wurde kein Einfluß auf die Dichte von Propionibacterium acnes erzielt; aus diesem Grund sind die hierbei erzielten Ergebnisse nicht aufgeführt.

Tabelle IV

5%iges Benzoylperoxidgel

Dichte von Propionibacterium acnes (Millionen/cm²)

Tabelle V

Aufeinanderfolge von 5%iger Salicyl säure und 5%igem Benzoylperoxidgel

Dichte von Propionibacterium acnes (Millionen/cm²)

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Brauchbarkeit der gleichzeitigen Anwendung von 5% Salicylsäure und 5% Benzoyl peroxid in einem wäßrigen Gelmittel. Bei diesen Untersuchungen wurde die antibakterielle Wirksamkeit dieser Kombination gegen über Propionibacterium acnes untersucht.

Beispiel 6 Methode

Zwei Wochen lang wurde das Mittel gemäß Beispiel 2A zweimal täglich auf die Gesichter 10 gesunder, jugendlicher männlicher Neger mit öliger Haut aufgebracht. Vor und nach einer bzw. zwei Wochen Behandlung wurden die Dichten an Propionibacterium acnes bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammenge stellt.

Ergebnisse

Diese zeigen, daß die Verminderung an Propionibacterium acnes mit der Kombination sehr ähnlich der mit der zuvor erzielten Verminderung unter Anwendung eines jeden Mittels in Aufein anderfolge war. Im Durchschnitt wurde die Population an Propioni bacterium acnes um 95% oder mehr vermindert. Durch Vermischen der zwei Bestandteile in einer Formulierung ergibt sich kein Verlust an gewünschter Wirksamkeit, obgleich es bisweilen etwas länger dauern kann, diese Wirksamkeit zu erzielen.

Tabelle VI

Kombination von 5% Salicylsäure und 5% Benzoylperoxid in einem Gelprodukt (Millionen/cm²)

Claims

1. Topisches therapeutisches Mittel, enthaltend 3 bis 7% Salicylsäure und 3 bis 20% Benzoylperoxid, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 5% Salicylsäure und 5% Benzoylperoxid.

3. Mittel nach Ansprüchen 1 oder 2 in Form eines wäßrigen Gels, das als Gelier- und Verdickungsmittel Magnesium aluminiumsilikat, Methylcellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, Pektin, Xanthangummi, Polyoxyäthylen mit mittlerem Molekulargewicht, Polyacrylamid oder eine 1 : 1-Mischung aus Montmorrillonitton und Hydroxyäthyl cellulose, oder deren Mischungen enthält.

4. Mittel nach Anspruch 3, worin das Gelier- und Verdickungs mittel eine Mischung aus 1 bis 3 Gew.-% Magnesiumaluminium silikat und 1 bis 3 Gew.-% Methylcellulose ist, wobei die Gesamtmenge an Magnesiumaluminiumsilikat und Methyl cellulose nicht mehr als 5 Gew.-% ausmacht.

5. Mittel nach Anspruch 4, worin das Gelier- und Verdickungs mittel eine Mischung von 2 Gew.-% Magnesiumaluminiumsili kat und 1,25 Gew.-% Methylcellulose ist.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, zusätzlich enthaltend ungefähr 1 Gew.-% modifizierte, kaltquellende Stärke.

7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zusätzlich enthaltend 3 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, einer Verbindung der Formel CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)_nOHworin n einen Mittelwert von 4 besitzt.

8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das in zwei zu einer Applikationseinheit zusammengefaßten Teilen konfektioniert ist, wobei der eine Teil eine alkoholische Lösung von Salicylsäure und der andere Teil ein wäßriges Gel von Benzoylperoxid umfaßt.