DE3884081T2

DE3884081T2 - Anti-Akne-Zusammensetzung.

Info

Publication number: DE3884081T2
Application number: DE88306436T
Authority: DE
Inventors: Darrell Gene Doughty; Alexandra Kowcz
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1988-07-14
Publication date: 1994-02-03
Anticipated expiration: 2008-07-15
Also published as: US4800197A; EP0299756A3; DE3884081D1; AU605349B2; EP0299756A2; AU2161888A; CA1319111C; JPH01199910A; EP0299756B1; ATE94380T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf verbesserte kosmetisch annehmbare Zusammensetzungen zur topischen Anwendung auf der Haut, insbesondere zur Vermeidung oder Behandlung von Akne.
Akne ist eine follikulare Hautkrankheit. Der die anfängliche Gewebsveränderung bei Akne darstellende Mitesser, der durch das Aufeinandertreffen von verhornten Zellen innerhalb des Talgfollikels entsteht, entwickelt sich in mehreren Stufen. Im wesentlichen entwickeln sich Mitesser zuerst als Mikrokomedonen, bei welchen das follikulare Ostium beginnt, durch horniges Material auf gebläht zu werden und einen Keratinpfropfen auszubilden. Die erste sichtbare Gewebsveränderung ist der geschlossene Mitesser oder Weißkopf. Die Ausdehnung des follikula-ren Ostiums durch dunkel pigmentiertes Hornmaterial zeigt den Beginn eines offenen Mitessers oder Schwarzkopfes an. Ein anschließender Riß im geschlossenen oder offenen Mitesser fuhrt zur Ausbildung von sekundären Mitessern, die im allgemeinen großer und unterschiedlich ausgebildet sind.
Die Bausteine der hornigen Struktur der Mitesser sind Corneocyten (d. s. einzelne abgestorbene Hautzellen), die durch eine zementartige Substanz von extrazellularen Lipiden zusammengehalten werden. Geschlossene und offene Mitesser entwickeln sich zu Knötchen und Pusteln, die fur entzundliche Akne kennzeichnend sind. Obgleich es verschiedene Faktoren gibt, die bei der Pathogenese von Akne entscheidend zu sein scheinen, ist die Bildung von Keratinpfropfen (d. h. Hyperkeratosespeicherung) der gemeinsame Nenner.
Es ist daher offensichtlich, daß eine auf Verhinderung oder Beseitigung solcher Keratinpfropfen (Keratolyse) gerichtete Behandlung den notwendigen Druck bei der Entstehung des Mitessers vermindert und gleichzeitig hilft, bestehende Mitesser zu beseitigen (Comedolyse).
Salicylsäure ist ein sehr bekanntes, wirksames Mittel gegen Akne, das eine Reduzierung der interzellularen Kohäsion der Corneocyten verursacht (siehe C. Huber et al., Arch. Derm. Res. 257, 293-297, 1977), wodurch die bestehenden Keratinpfropfen aufgelöst werden und die Ausbildung neuer Pfropfen verhindert wird. Um ihre keratolytische und comedolytische Wirkung am besten auszuüben, sollte die ideale Anti-Aknezusammensetzung optimale Konzentrationen von Salicylsäure im Stratum Corneum mit geringer Penetration durch die Haut und in dem generellen Kreislauf liefern und erhalten. Anti-Akne-Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Salicylsäure, Benzoylperoxid und oberflächenaktivem Mittel werden in der britischen Patentschrift GB-A-2 018 589 beschrieben.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Zusammensetzung gegen Akne geschaffen, in welcher beträchtliche Salicylsäuremengen mit minimaler Penetration durch die Haut im Stratum Corneum gespeichert werden können. Die entstehende, verstärkte Wirksamkeit von Salicylsäure erfolgt, wie durch verstärktes Abschuppen von Corneocyten bewiesen, mit weniger Potential für Reizung, Austrocknen der Haut und systemische Nebenwirkungen.
Die hier geschaffene Anti-Akne-Zusammensetzung umfaßt eine hydroalkoholische Salicylsäurelösung mit einem pH-Wert von 2 bis 3,5 als aktiven Bestandteil gegen Akne zusammen mit einer spezifischen anionischen oberflächenaktiven Komponente. Im spezielleren schafft die vorliegende Erfindung eine stabile, hydroalkoholische Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 2 bis 3,5 und einem Gehalt von 0,2 bis 5,0 Gew.-% Salicylsäure und von 0,2 bis 5,0 Gew.-% Natriummethylcocoyltaurat und/oder Natriummethyloleoyltaurat als anionische oberflächenaktive Komponente. Im allgemeinen ist eine ausreichende Menge einer kosmetisch annehmbaren alkalischen Komponente (d.h. eines Alkalisierungsmittels) zur Schaffung und Erhaltung der Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5 enthalten.
Als Alkoholkomponente des hydroalkoholischen Lösungsmittels werden 10 bis 60 Gew.-% Ethylalkohol, gemessen als C&sub2;H&sub5;OH-Gesamtgehalt, bevorzugt, obwohl auch eine gleiche Menge isopropylalkohol (C&sub3;H&sub7;OH) nutzbringend verwendet werden kann. Als wäßrige Komponente des hydroalkoholischen Lösungsmittels sind ebenfalls 30 bis 80 Gew.-% Wasser erforderlich.
Wie zuvor festgestellt, ist Salicylsäure ein sehr bekannter aktiver Anti-Akne- Bestandteil. Eine Aufzählung von handelsüblichen Anti-Akne-Produkten mit Salicylsäuregehalt kann in dem Bericht Physician's Desk Reference for Nonprescription Drugs, 7. Ausgabe, 1986, Seite 314, gefunden werden.
Die anionische oberflächenaktive Komponente der gegenständlichen Zusammensetzung, d.i. die oberflächenaktive Tauratkomponente, ist spezifisch auf Natriummethylcocoyltaurat und Natriummethyloleoyltaurat gerichtet, welche beide von verschiedenen Lieferanten leicht erhältlich sind, wie in The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA) Cosmetic Ingredient Dictionary, 3. Ausgabe, 1982, Seiten 286-287, bemerkt.
Der pH-Wert der gegenständlichen Zusammensetzung von 2 bis 3,5 kann durch Verwendung eines geeigneten kosmetisch annehmbaren primären oder dualen Puffersystems erreicht werden. In den meisten Fällen liegt der sich ergebende pH-Wert der hydroalkoholischen Lösung der Salicylsäure leicht unter dem oder am unteren Ende des angezeigten Bereichs, und man muß zur Einstellung des pH- Wertes auf einen gewünschten höheren Wert im angegebenen Bereich nur einen alkalischen Zusatz, wie er im allgemeinen in kosmetischen Formulierungen für solche Zwecke verwendet wird, zusetzen. Obwohl Natriumcarbonat bevorzugt wird, umfassen andere geeignete Alkalisierungsmittel Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethanolamin udgl. Wenn es notwendig erscheint, den pH-Wert auf einen niedrigeren Wert zu ändern oder einzustellen, kann ein geeignetes annehmbares Ansäuerungsmittel, wie Zitronensäure, verwendet werden.
Die folgende Tabelle führt die allgemeinen und bevorzugten Mengen der wesentlichen Komponenten der gegenständlichen Zusammensetzung an: Allgemein Bevorzugt Salicylsäure oberflächenaktives Taurat Alkoholkomponente Wasser pH-Wert
Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sehr wirksam direkt an der beabsichtigten Wirkungstelle, dem Stratum Corneum, Salicylsäure zur optimalen Wirksamkeit gegen Akne mit minimaler Penetration durch die Haut in den allgemeinen Kreislauf liefern und erhalten. Eine derartige überraschende Lokalisierung der Wirkung wird auf die selektive Verwendung des oben genannten oberflächenaktiven Taurats in den gegenständlichen Zusammensetzungen zurückgeführt. Hingegen führen andere allgemein verwendete oberflächenaktive Mittel in der identischen hydroalkoholischen Lösung von Salicylsäure (aktiver Bestandteil) zu einer verringerten Lokalisierung im Stratum Corneum und einer höheren Penetration dieses aktiven Bestandteils durch die Haut.
Das folgende "Versuchsprotokoll" wird befolgt, um die angegebenen Daten der Beispiele zu erhalten.

Versuchsprotokoll

A. Hautpenetration/Ablagerung:

Es werden menschliche Hautproben bei der Autopsie erhalten und bis zur Verwendung unter sterilen Bedingungen gehalten. Der Diffusionszellenaufbau und die bei den Hautpenetrationsstudien verwendete Methodik wurde schon früher von S. Nacht et al., J. Am. Acad. Dermatol. 4(1):31-37, 1981, beschrieben; siehe auch "Percutaneous Adsorption", herausgegeben von R. L. Bronaugh & H. I. Maibach, veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc., N. Y., 1985, Kapitel 29, "Artifical Membranes and Skin Permeability" von S. Nacht & D. Yeung. Die Diffusionszelle besteht aus zwei Teilen: die untere Kammer besteht aus Plexiglas und der Oberteil besteht aus Teflon. Die Hautprobe wird so montiert, daß die Stratum Corneum-Seite der Luft ausgesetzt und an der Teflonoberseite mit einem Gummi-O-Ring festgehalten wird; eine feste Dichtung zwischen den beiden Kammern wird durch Anziehen des Schraubensatzes erreicht. Die Zelle hat eine wirksame Diffusionsfläche von 5,08 cm², und die Dermisseite der Haut wird durch Füllen der Rezeptorkammer mit 40 ml isotonischer Kochsalzlösung ständig gebadet. Ein entsprechendes Vermischen der Rezeptorphase erfolgt mit einem magnetisch betriebenen, Teflon-beschichteten, durch einen geeigneten, unterhalb des Zellbades lokalisierten Motor bewegten Rührstab. Die gesamte Diffusionszellenkonstruktion wird in ein auf 30º C gehaltenes Wasserbad eingetaucht, wobei ein zirkulierendes Wasserbad verwendet wird. Die Testformulierung (0,25 ml) mit einem Gehalt an radioaktiv markierter Salicylsäure wird auf die Oberseite der Epidermis aufgebracht. In stündlichen Intervallen während eines Zeitraums von sieben Stunden wird eine Einmilliliterprobe der Rezeptorflüssigkeit entnommen und durch eine Flüssigkeitsszintillationszählvorrichtung (Modell Packard Tri-Carb Nr. 460) auf den radioaktiven Gehalt analysiert. Die Probenvolumina werden durch gleiche Volumina isotonischer Kochsalzlösung ersetzt. Alle Versuche laufen doppelt, und die Ergebnisse werden gemittelt. Jede Versuchsreihe wird mit der Spenderhaut einer gleichen Hautstelle durchgeführt.
Am Ende des Sieben-Stunden-Zeitraums wird die Hautprobe aus der Diffusionszelle entfernt, von überschüssiger Haut befreit und mit Cyanoacrylatkleber auf eine Glasplatte geklebt. Die Oberfläche der Haut wird mit einem Methanol-getränkten Tupfer abgewischt, um jeden Produktrückstand auf der Hautoberfläche zu entfernen. Zehn Klebebandabzüge werden dann hintereinander vorgenommen, und der Salicylsäuregehalt je Streifen wird bestimmt. Eine detailliertere Besprechung und Beschreibung der Klebebandabzüge zum Messen der Stratum Corneum-Ablagerung wird von H. Schaefer et al. in "Skin Permeability", veröffentl. im Springer- Verlag, N. Y., 1982, Seiten 554-58, gegeben.

B. Keratolytische/Abschuppungswirksamkeit

In der Literatur wird berichtet, daß die Wirksamkeit von Salicylsäure in verschiedenen Formulierungen zur Steigerung des Abschuppens der Haut in vivo durch Quantifizierung der Anzahl der aus der Hautoberfläche entfernten Corneocyten beurteilt werden kann (siehe D. Roberts et al., Br. J. Dermatol., 103, 191-196, 1980; und M.C. Christensen et al., J. Invest. Dermatol., 71:289:294, 1978). Eine solche Quantifizierung der dabei gemessenen entfernten Corneocyten verwendet einen Klebebandabzug der behandelten Stelle nach zweimaliger täglicher Anwendung (im 6-Stunden-Abstand) während eines Zeitraums von sieben Tagen. Die relative Dichte der Corneocyten je Abzug ist mit der Anzahl der entfernten Corneocyten korrelierbar. Die Dichte der entfernten Corneocyten wird durch Verwendung eines Chromameters bestimmt, welches den Lichtwert (L*) des vom Klebebandabzug wegreflektierten Lichtes mißt, wenn dieser Abzug auf einen schwarzen Hintergrund gelegt wird. Je höher der L*Wert, desto größer die Corneocytenanzahl auf dem Klebebandabzug. Jede Formulierung wird auf der Innenseite des Unterarms einer menschlichen Versuchsperson in einer Dosierung von 4 ul/cm² zweimal täglich (mit 6 Stunden Abstand) sieben Tage lang angewendet. Etwa 6 Stunden nach der letzten Anwendung wird die behandelte Stelle einmal mit Klebeband gestrippt. Der Versuch wird mit vier Personen durchgeführt und die Ergebnsse werden gemittelt. Die Ergebnisse werden als prozentuelle Abnahme der entfernten Corneocyten im Vergleich zur unbehandelten Haut angeführt. Eine Reduktion der Corneocyten zeigt ein stärkeres Abschuppen an.
Die gegenständlich Zusammensetzungen können auch fakultative Additive wie beispielsweise antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien und Konservierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure; Adstringentien wie Hamamelis; Duftstoffe und Sensate wie Kampher oder Menthol; Farbstoffe und andere kosmetisch annehmbare, allgemein verwendete Hilfsstoffe in opischen Zusammensetzungen gegen Akne umfassen. Obwohl die Verwendung des oberflächenaktiven Taurats als alleiniges oberflächenaktives Mittel in den gegenständlichen Zusammensetzungen bevorzugt wird, können andere oberflächenaktive Mittel eingearbeitet werden, wobei der nicht-ionische Typus gegenüber dem anionischen Typus wegen der relativen Reizfreiheit des erstgenannten für die Haut bevorzugt wird. Kationische oberflächenaktive Mittel, welche die Haut sehr stark reizen, sind außerdem aufgrund ihrer deutlichen Hydrolyseempfindlichkeit bei dem niedrigen sauren pH-Wert der gegenständlichen Zusammensetzungen ungeeignet. Offensichtlich sollte die Wahl und die Menge jedes zusätzlichen Bestandteils derart sein, daß dieser Bestandteil die günstigen oben beschriebenen Eigenschaften des oberflächenaktiven Taurats nicht ungünstig beeinflußt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher eine verbesserte kosmetisch annehmbare hydroalkoholische Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 2 bis 3,5 und mit einer gegen Akne wirksamen Salicylsäuremenge (0,2-5,0 Gew.-%Gew.) zusammen mit einem anionischen oberflächenaktiven Mittel geschaffen, worin die Verbesserung die Verwendung von Natriummethylcocoyltaurat oder Natriummethyloleoyltaurat als dieses anionische oberflächenaktive Mittel (0,2- 5,0 Gew.-%/Gew.) umfaßt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Beispiel 1 Grundformel: Salicylsäure Oberflächenaktives Mittel Natriumcarbonat, bis pH-Wert 3 Wasser...auf 100 %
Entsprechende hydroalkoholische Salicylsäurelösungen werden jeweils durch Substituieren der folgenden anionischen oberflächenaktiven Mittel, gekennzeichnet durch ihre in den CTFA aufgenommenen Namen, in der Grundformel:
A = Natriummethylcocoyltaurat
B = Natriumdodecylbenzylsulfonat
C = Natrium- C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkohole-Sulfat
hergestellt.

Beispiel 2

Die entsprechenden Zusammensetzungen von Beispiel 1 werden in vitro gemäß Versuchsprotokoll A getestet, und die entstehenden Daten zeigen die verbesserte Lokalisierung von Salicylsäure im Stratum Corneum mit dem oberflächenaktiven Mittel A. Im Gegensatz zu den oberflächenaktiven Mitteln B und C bewirkt das oberflächenaktive Mittel A ein deutliches Ansteigen der Ablagerung von Salicylsäure im Stratum Corneum, gemessen in Mikrogramm (ug), zusammen mit einer deutlichen Abnahme bei der Penetrationsgeschwindigkeit durch das Stratum Corneum, gemessen in ug/cm² /h. Die in der Tabelle angeführten Daten für die Ablagerung stellen den Durchschnitt von zwei Reihen von zehn aufeinanderfolgenden Klebebandabzügen und für die Penetrationsgeschwindigkeit den Durchschnitt von zwei Diffusionszellen dar. Salicylsäure Grundformel mit oberflächenaktivem Mittel Ablagerung (ug) Penetrationsrate (mg/cm² /h)

Beispiel 3

In diesem Beispiel wird die Grundformel von Beispiel 1 durch den angegebenen Prozentsatz von Natriummethylcocoyltaurat (oberflächenaktives Mittel A) verändert, und die entstandenen Zusammensetzungen werden wie in Beispiel 2 getestet. Salicylsäure % Gew./Gew. des oberflächenaktiven Mittels A in der Grundformel Ablagerung (ug) Penetrationsrate (ug/cm² /h)

Beispiel 4

Dieses Beispiel zeigt die durch ein anderes anionisches oberflächenaktives Mittel, Natriumlaurylsulfat (oberflächenaktives Mittel D), eingetretene Wirksamkeitsabnahme. Es zeigt auch die relative Wirksamkeit der beiden oberflächenaktiven Taurate, Natriummethylcocoyltaurat (oberflächenaktives Mittel A) und Natriummethyloleoyltaurat (oberflächenaktives Mittel E). Die Grundformel von Beispiel 1 wird auf ähnliche Weise verändert und gemäß Versuchsprotokoll A getestet. Salicylsäure %-Gew./Gew. des oberflächenaktiven Mittels in der Grundformel Ablagerung (ug) Penetrationsrate (ug/cm² /h)
Die in der Tabelle angeführten Ergebnisse zeigen die ähnliche Wirkung zwischen den oberflächenaktiven Mitteln A und E, den beiden oberflächenaktiven Tauraten der vorliegenden Erfindung. Hingegen führt die Verwendung des oberflächenaktiven Mittels D, eines häufig in kosmetischen Präparaten verwendeten anionischen oberflächenaktiven Mittels, zu einer deutlichen Abnahme der Salicylsäureablagerung im Stratum Corneum und einem deutlichen Ansteigen in der Penetrationsrate durch die Haut.

Beispiel 5

In diesem Beispiel wird Natriummethylcocoyltaurat (oberflächenaktives Mittel A) mit dem anionischen oberflächenaktiven Mittel Natriumlaurylsulfat (oberflächenaktives Mittel D) und dem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel Polysorbat 20 (oberflächenaktives Mittel F) in einer äquivalenten Konzentration gemäß den vorherigen Beispielen verglichen. Die Ergebnisse zeigen wieder die deutliche Überlegenheit des oberflächenaktiven Taurats. Salicylsäure % Gew./Gew. des oberflächenaktiven Mittels in der Grundformel Ablagerung (ug) Penetrationsrate (ug/cm² /h)

Beispiel 6

Die drei hydroalkoholischen Salicylsäurelösungen mit der oberflächenaktiven Mitteln A, B bzw. C von Beispiel 1 werden in vivo gemäß Versuchsprotokoll B getestet. Die in der Tabelle angeführten Daten zur prozentuellen Reduktion bei den Corneocyten zeigen neuerlich die deutliche Überlegenheit des oberflächenaktiven Mittels A. Grundformel mit oberflächenaktivem Mittel % Reduktion bei den Corneocyten

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit einem Gehalt an zusätzlichen fakultativen Bestandteilen. Jeder Bestandteil wird durch seinen chemischen Gattungsnamen oder durch seinen in den CTFA aufgenommenen Namen gekennzeichnet. Bestandteile 1. Salicylsäure 2. Na Methylcocoyltaurat 3. Na Methyloleoyltaurat 4. C&sub2;H&sub5;OH (95 % Ethanol) 5. Hamamelisdestillat 6. Quaternium-22 7. Aloe Vera Gel 8. Allantoin 9. wasserfreies Na&sub2;CO&sub3; 10. wässerige Zitronensäure 11. Menthol 12. Kampher 13. Geschmacks und Sensatöle 14. Wasser detto auf 100%
Gib in ein Gefäß von entsprechender Größe Bestandteile 4 und 5 unter Rühren mit mäßiger Geschwindigkeit zu. Setze Bestandteile 1, 11 und 12 zu und stelle sicher, daß jeder Bestandteil vor der nächsten Zugabe vollständig in Lösung ist. Erhitze in einem separaten Gefäß das oberflächenaktive Taurat (Bestandteil 2 oder 3) auf 35-40º C bis zum Klarwerden und setze dann Bestandteil 13 unter Rühren bis zum Homogenwerden zu. Gib unter Rühren das Tauratgemisch zum alkoholischen Salicylsäuregemisch zu. Gib langsam Bestandteil 14 zu und dann Bestandteile 6 und 7 und in den Zusammensetzungen B und C den Bestandteil 8 zu. Prüfe den pH-Wert und stelle ihn durch Zugabe von Bestandteil 9 (zur Hebung desEP 0 pH-Werts) und 10 (zur Senkung des pH-Werts) unter Rühren auf etwa 3 ein.

Claims

1. Kosmetisch annehmbare Zusammensetzung zur Behandlung von Akne, welche Zusammensetzung umfaßt:

a) 0,2 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% Salicylsäure;

b) 10 Gew.-% bis 60 Gew.% C&sub2;H&sub5;OH oder C&sub3;H&sub7;OH;

c) 30 Gew.-% bis 80 Gew.-% Wasser; und

d) 0,2 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% Natriummethylcocoyltaurat oder Natriummethyloleoyltaurat; wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 2 bis 3,5 aufweist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin b) C&sub2;H&sub5;OH und d) Natriummethylcocoyltaurat ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin b) C&sub2;H&sub5;OH und d) Natriummethyloleoyltaurat ist.

4. Kosmetisch annehmbare Zusammensetzung zur Behandlung von Akne, welche Zusammensetzung umfaßt:

a) 0,5 Gew.-% bis 2,5 Gew.-% Salicylsäure;

b) 20 Gew.-% bis 50 Gew.-% C&sub2;H&sub5;OH oder C&sub3;H&sub7;OH:

c) 50 Gew.-% bis 75 Gew.-% Wasser; und

d) 0,2 Gew.-% bis 2,5 Gew.-% Natriummethylcocoyltaurat oder Natriummethyloleoyltaurat; wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 2 bis 3,5 aufweist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin b) C&sub2;H&sub5;OH und d) 0,7 Gew.-% Natriummethylcocoyltaurat ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin b) C&sub2;H&sub5;OH und d) 0,7 Gew.-% Natriummethyloleoyltaurat ist.

7. Kosmetisch annehmbare Zusammensetzung zur Behandlung von Akne, welche Zusammensetzung umfaßt: Bestandteile Salicylsäure Na-Methylcocoyltaurat oder Na-Methyloleoyltaurat C&sub2;H&sub5;OH (95 %iges Ethanol) "Witch-Hazel"-Destillat Quaternium-22 Aloe-Vera-Gel Allantoin wasserfreies Na&sub2;CO&sub3; Zitronensäure, wässerig Menthol Kampher Aromazusatz und sinnlich wahrnehmbare Öle Wasser auf 100 %