DE3415413A1

DE3415413A1 - Melanin-inhibitor

Info

Publication number: DE3415413A1
Application number: DE19843415413
Authority: DE
Inventors: Genji Utsunomiya Tochigi Imokawa; Michio Haga Tochigi Kawai; Itsuro Montegi; Koichi Haga Tochigi Nakamura; Naotake Utsunomiya Tochigi Takaishi
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1983-04-25
Filing date: 1984-04-25
Publication date: 1984-11-15
Also published as: FR2545355A1; US4978523A; DE3415413C2; GB8410127D0; GB2141626B; GB2141626A; FR2545355B1

Description

1A-4573

KAO CORPORATION Tokyo, Japan

Melanin-Inhibitor

Die vorliegende Erfindung betrifft Melanin-Inhibitoren, und zwar insbesondere Melanin-Inhibitoren, welche einen speziellen Typ eines Zimtsäurederivats als Wirkstoff enthalten.

Mit zunehmendem Lebensalter besteht eine verstärkte Neigung zur Ausbildung von Sommersprossen, Chloasma und Pigmentablagerungen im Anschluß an einen Sonnenbrand. Derartige Pigmentierungsstörungen der Haut sind darüber hinaus mit zunehmendem Lebensalter immer schwieriger zu entfernen und stellen somit für Personen im mittleren oder fortgeschrittenen Lebensalter eines der schwieri-

rigen Hautpflegeprobleme dar. Der kritische Mechanismus dieser Pigmentierungen ist zur Zeit noch nicht bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß die Melanogenese des Melanozyts erleichtert wird durch die Wirkung von Ultraviolettstrahlen und Melanozyt-stimulierenden Hormonen. Darüber hinaus wird angenommen, daß die mit zunehmendem Lebensalter einhergehende Tendenz zur Verzögerung der Keratinisierung von Keratinozytenzellen das Ausscheiden von Melanin zur Außenseite der Epidermis hin verzögert. Dadurch entwickeln sich, einhergehend mit der Beschleunigmgder Melanose(Melanogenese) ,Symptome einer zunehmenden Dichte von Melaninkörnern in der Epidermis oder es kommt zu einer klinisch bedeutsamen Steigerung der Pigmentablagerungen.

Es besteht somit ein großer Bedarf nach Medikamenten, welche im Sinne einer Rückbildung der erworbenen Ablagerung eines Pigments, d.h. Melanins, unter Wiederherstellung der normalen Hautfarbe wirken. Bisher wurde eine Anzahl derartiger Medikamente entwickelt und praktisch angewendet. Von Peroxiden wird beispielsweise angenommen, daß sie Melanin bleichen. Es wurden folglich Versuche gemacht, Wasserstoffperoxid, Zinkperoxid, Natriumperoxid, Benzoylperoxid und dergl. zu verwenden. Diese Peroxide sind jedoch instabile Verbindungen, und es wurden unter den praktischen Applikationsbedingungen nur geringe Effekte im Sinne einer Reduzierung der Pigmentierung beobachtet. In jüngster Zeit sind Kosmetika vorgeschlagen worden, welche Vitamin C (L-Ascorbinsäure) umfassen, deren Fähigkeit im Sinne einer Verringerung der Pigmentierung gut ist. Diese Kosmetika zeigten jedoch bei externen Anwendungen nur geringe Wirksamkeit. Darüber hinaus ist Vitamin C ziemlich instabil und weist bei seiner Verwendung in Kosmetika unvorteilhafte Eigenschaften auf.

Andererseits sind in Europa und den Vereinigten Staaten Hydrochinon und Derivate desselben sowie verschiedene Catechine zur Behandlung von Muttermalen oder zum Bleichen der Haut von Farbigen verwendet worden. Diese Verbindungen sind jedoch mit Sicherheitsproblemen behaftet (z.B. Schwierigkeiten im Sinne einer hohen Reizwirkung und allergischer Reaktionen oder dergl.) und können manchmal weiße Flecken verursachen. Die Formulierung dieser Substanzen als Medikament ist somit mit vielen Nachteilen behaftet. Es wurde auch bereits über die Verwendung verschiedener Melanin-Inhibitoren berichtet. Fast alle diese Substanzen zeigten jedoch nur kleine Melanin-Inhibierungseffekte.

Ausgehend von diesem Stand der Technik, wurden von den Erfindern intensive Forschungen im Zuge von Langzeituntersuchungen des Mechanismus der Melanose durchgeführt, mit dem Ziel, Substanzen aufzufinden, welche fähig sind, Pigmentablagerungen zu verringern oder vollständig zu entfernen. Dabei wurde festgestellt, daß Zimtsäurederivate eines speziellen Typs eine Melanin-Inhibierungswirkung aufweisen und mit ihrer Verwendung nur geringe oder überhaupt keine Schwierigkeiten hinsichtlich Reizwirkung und allergischer Reaktionen einhergehen.

Es ist somit Ziel der vorliegenden Erfindung, Melanin-Inhibitoren zu schaffen, welche eine wirksame Menge eines Zimtsäurederivats der allgemeinen Formeln (I) oder (II) umfassen:

R¹O-/ ο N-CH=CH-COOR₁ (I)

ΗΟ-/0Λ-CH=CH-CONH-R₂ (II)

wobei R¹ für eine Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und R₂ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkenylgruppe stehen.

Bei den Zimtsäurederivaten der Formel (I), welche erfindungsgemäß verwendet werden, handelt es sich vorzugsweise um solche der Formel, bei der R¹ eine Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkylengruppe bedeutet. Bevorzugte Beispiele umfassen Methyl-p-acetoxycinnamat, Ethyl-p-acetoxycinnamat, n-Propyl-p-acetoxycinnamat, Isopropyl-pacetoxycinnamat, Cyclohexyl-p-acetoxycinnamat, Methyl-ppropionyloxycinnamat, Ethyl-p-propionyloxycinnamat, n-Propyl-p-propionyloxycinnamat, Isopropyl-p-propionyloxycinnamat, Cyclohexyl-p-propionyloxycinnamat, Methyl-pbutyryloxycinnamat, Ethyl-p-butyryloxycinnamat, Methylp-valeryloxycinnamat, Methyl-p-hexanoyloxycinnamat, p-Acetyloxyzimtsäure, p-Propionyloxyzimtsäure, p-Isoproprionyloxyzimtsäure, ρ-Butyryloxyzimtsäure, p-Isobutyryloxyzimtsäure, p-Valeryloxyzimtsäure, p-Hexanoyloxyzimtsäure und dergl.

Die Zimtsäurederivate der Formel (II) sind solche der Formel, bei der R₂ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Capryl, Lauryl, Myristyl, Palmityl, Stearyl, Isostearyl, Isostearyl vom Emery-Typ, Behenyl, Lignoceryl, 2-Propenyl, Isobutenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, Caproleyl, Linderyl, Myristoleyl,

Valmitoleyl, Oleyl, Gadoleyl, Erucyl, Selacholeyl und dergl. steht.

Die physiko-chemischen Eigenschaften typischer Verbindungen der Formel (II) sind wie folgt.

Tabelle 1 Physikalische Werte der Verbindung (II) R₉ Fp. . IR (Nujol) (cm"¹)

A (OC) (Q-H) (N-H) (C=O)

Me	197,3	3060(b)	3460	1650
Et	165,6	3O5O(b)	3350	1645
n-Pr	142,7	3100(b)	3380	1650
n-Hexyl	98,6	3200(b)	-	1640
Cyclohexyl	209,5 _%	3000(b)	3380	1645
	(Zers.)

Elementaranalyse (%)

Analyse für berechnet CHON gefunden

C HN

Me	10	11	2	1	67,78 67,79	6,26 6,55	7,90 8,02
Et	11	13	1	1	69,09 69,35	6,85 6,57	7,33 7,29
n-Pr	12	15	2	1	70,22 70,24	7,37 7,29	6,82 6,74
n-Hexyl	15	21	2	1	72,84 72,88	8,56 8,43	5,66 5,60
Cyclohexyl	15	19	2	1	73,44 73,44	7,81 7,69	5,71 6,00

(b) breit

Tabelle 2
H-NMR- und UV-Daten der Verbindung (II)

2.

R2

,t,
»q»

J=8.
J=8.

H-NMR

CCD OD) 6 ppm aUS"

C=C-H

TMS

Ar-H

6(4H

UV

(EtOH)

4.34
4.32

R₂ in
ι Form .
(ID

1.
3.

80(3H,s)

rt,
»q*
,t,

36(IH,
46(1H,

a)

6.7-7.

6(4H

λ max löge
(nm)

4.37
4.36

Me

O.
1.
3.

17 (3H
30 (2H

rt,
(8H
,t,

6.
7.

35(1H,
46(1H,

d)
d)

6.6-7.

5(4H

292
308

4.41
4.40

Et

0.
0.
3.

92 (3H
53 (2H
26 (2H

OHz)
OHz)

6.
7.

25(IH,

d)
d)

6.6-7

.6(4H

292
308

4.37
4.36

n-Pr

0.
3.

88 (3H
8-1.9
27 (2H

J=6.0Hz)
t,J=6.0,7
J=7.0Hz)

6.
.0Hz) 7.

38(1H,
47(IH,

d)
d)

6.6-7

.6(4H

292
308

4.40
4.39

n-Hexyl

5-2.2
1-4.2

J=5
,in)
J=7

6.
7.

42(1H₁
63(IH,

d)
d)

6.5-7

293
308

cyclo-
Hexyl
(DMSO)

(1OH,m)
(IH,m)

6.
7.

d)
d)

293
310

.2Hz)
.0Hz)

,m)

,m)

,m

a) Die Kopplungskonstante zwischen zwei benachbarten Vinylprotonen (J=16,O Hz) zeigt an, daß diese Protonen in trans-Positionen zueinander stehen.

Die erfindungsgemäßen Zimtsäurederivate sind an sich bekannt oder können nach beliebigen, bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel (I) gemäß den folgenden Reaktionsformeln hergestellt. Danach wird p-Hydroxyzimtsäure und ein Alkohol einer Veresterungsreaktion unterworfen, und zwar in Gegenwart eines Säurekatalysators (Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergl.), um einen p-Hydroxyzlmtsäureester zu erhalten. Der Ester wird in beliebiger, bekannter Weise acyliert.

HO-Zo VcH=CH-COOH + R₁OH >

HO-ZoVcHaCH-COOR₁ RΌ-ΖοΛ-CH=CH-COOR₁ (I)

wobei R¹ und R₁ jeweils die oben angegebene Bedeutung haben. Das Zwischenprodukt, nämlich der p-Hydroxyzimtsäureester, kann hergestellt werden, indem man p-Hydroxybenzaldehyd und Malonsäure-monoester einer Kondensationsreaktion unterwirft.

Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise gemäß der nachfolgenden Reaktionssequenz hergestellt werden.

HO- /ON-CH=Ch-COOCH₃ + NH₂-R₂

HO-Zo VcH=CH-CONHR₂ + CH₃OH ^Sl-^J (HD

CH₃COO-ZoN-CH=CH-COCI

(HD +

HO-Z ο VcH=CH-CONHR₂ + R₂NHOCCH₃ + R₂NH₃Cl"

(II)
wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung hat.

Die erfindungsgemäßen Melanin-Inhibitoren sollten vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.% (im folgenden einfach als % bezeichnet), vorzugsweise 1 bis 20#, des Zimtsäurederivats der Formel (I) oder (II) enthalten.

Der Melanin-Inhibitor kann in verschiedenen Präparationsformen vorliegen. Diese umfassen Lotionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Stifte, Lösungen in organischen Lösungsmitteln, Packungen und Gel. Der Melanin-Inhibitor kann

vermischt sein mit beliebigen Hilfsbestandteilen, wie sie herkömmlicherweise in Kosmetika verwendet werden. Dabei handelt es sich beispielsweise um ölige Substanzen, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel, Konservierungsstoffe, Emulgatoren, medizinisch wirksame Bestandteile, Parfüm, Emulsionsstabilisatoren und dergl. Der Melanin-Inhibierungseffekt kann weiter gesteigert werden, indem man die Zimtsäurederivate in Kombination mit anderen Bestandteilen verwendet, wie z.B. Allantoin, Vitamin E-acetat, Glycyrrhizin, Salicylsäure, Harnstoff, Coixsaat und verschiedenen Pflanzenextrakten. Darüber hinaus kann der Zusatz verschiedener UV-Absorber wirkungsvoll sein zur Schaffung von Melanin-Inhibitoren, welche sowohl eine Wirksamkeit im Sinne der Verhinderung von Sonnenbrand als auch einen Heileffekt aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Melanin-Inhibitoren werden lokal auf die betroffenen Hautbereiche, wie Hautflecken und Pigmentablagerungen nach Sonnenbrand, appliziert. Im Falle von Creme- oder Salbenpräparationen werden sie vor-

zugsweise in einer Menge von 1 bis 20 mg/cm der Haut appliziert. Im Falle flüssiger Präparationen liegt die Menge im Bereich von 1 bis 10 mg/cm .

Durch die lokale Applikation des Melanin-Inhibitors der Erfindung kann bei dem betroffenen Bereich eine Wiederherstellung des normalen Hautzustands erreicht werden. Der Inhibitor der vorliegenden Erfindung unterscheidet sich vollständig von den existierenden Sonnenabschirmmitteln (sun screens), welche zur Verhinderung von Sonnenbrand dienen.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Zimtsäurederivate der Formel (I) besser mit verschiedenen Trägertypen

kompatibel sind als andere Verbindungen, wie p-Hydroxyzimtsäure. Es werden somit Melanin-Inhibitoren geschaffen, welche über einen längeren Zeitraum stabil gehalten werden können und daher eine verbesserte Lagerstabilität aufweisen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Testbeispielen, Beispielen und Bezugsbeispielen näher erläutert.

Testbeispiel 1

Wirkung auf UV-Pigmentflecken bei Meerschweinchen:

Es werden Labortiere mit erworbenen Pigmentflecken verwendet, um den Effekt hinsichtlich der Verringerung der Pigmentierung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Testverfahren

Als Labortiere wurden gelbe Meerschweinchen verwendet, da die gelben Meerschweinchen hinsichtlich der Hautfarbe gelbhäutigen Personen ähnlich sind. Bei diesen Tieren bilden sich etwa 4 Tage nach der Bestrahlung mit UV-Strahlen, ähnlich wie beim Menschen, Pigmentflecke und die Tiere litten an Melanose, deren Maximum in etwa 8 Tagen erreicht war. Am Rücken jedes Meerschweinchens wurde das Haar mittels eines Haarschneiders entfernt und mit einem Elektrorasierer abrasiert. Der auf diese Welse rasierte Rücken des Meerschweinchens wurde mit einer Aluminiumfolie abgedeckt, die sechs rechteckige Öffnungen mit einer Größe von 2,5 x 2 cm aufwies. Anschließend wurde ein Mal am Tag während 5 min an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit UV-B bestrahlt (sechs SE-Lampen, 3,0 mW/ cm ). Ab dem 14. Tag nach der Bestrahlung wurden die sechs gebildeten Pigmentablagerungsstellen mit einer 1Otfigen ethanolischen Lösung der Verbindung (I) behandelt,

und zwar zweimal am Tag während 25 aufeinanderfolgender Tage. Der Grad der Melanose (Melanismus) der Haut wurde visuell gemäß dem nachfolgenden Beurteilungsstandard bewertet. Der Effekt wurde ausgedrückt durch einen Durchschnitt der Bewertungspunkte.

Standard Bewertungspunkt

0 keine Pigmentablagerungen beobachtet

+ 1 geringfügiger Grad an Pigment- ~ ablagerungen, jedoch ohne deut

liche Grenzen

+ 2 mäßiger Grad an Pigmentablagerungen mit klaren Grenzen

++ 3 dichte Pigmentablagerungen mit

klaren Grenzen

Ergebnisse Tabelle 1

Testverbindungen Vor der An- Nach

wendung 20 Tagen

n-Propyl-p-acetoxycinnamat 1096 2,8+0,42 1,2+0,52

Isopropyl-p-acetoxy-

cinnamat 1096 2,7+0,48 1,2+0,79

Cyclohexyl-p-acetoxy-

cinnamat 1096 2,6+0,52 1,3+0,67

Isopropyl-p-propionyloxy-

cinnamat 10% 2,6+0,52 1,3+0,67

Kontrolle (Ethanol allein) 2,7+0,48 2,5+0,71

Testbeispiel 2

Wirkung auf UV-Pigmentflecken bei Meerschweinchen:

Es wurden Labortiere mit der Fähigkeit zur Ausbildung von erworbenen Pigmentflecken verwendet und die Pigment flecken wurden bei den Tieren zur Bewertung von verbesserten Effekten erzeugt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Testverfahren

Gelblich-braune Meerschweinchen werden als Labortiere verwendet, da die gelben Meerschweinchen hinsichtlich der Hautfarbe gelbhäutigen Personen ähnlich sind. Bei den Tieren begann, ähnlich wie beim Menschen, die Bildung von Pigmentflecken etwa 4 Tage nach der Bestrahlung mit UV-Strahlen und der Melanismus erreichte sein Maximum in etwa 8 Tagen. Das Haar am Rücken jedes Meerschweinchens wurde mit einem Haarschneider geschnitten und mittels eines Elektrorasierers rasiert. Der auf diese Weise rasierte Rücken des Meerschweinchens wurde mit einer Aluminiumfolie abgedeckt, die sechs quadratförmige öffnungen mit einer Größe von 1,5 χ 1,5 cm aufwies. Anschließend wurde ein Mal am Tag während 5 min an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit UV-B-Strahlen bestrahlt (sechs SE-Lampen, 3,0 mW/cm ). Ab dem 14. Tag nach der Bestrahlung wurde den sechs Pigmentablagerungsstellen zweimal am Tag während 30 aufeinanderfolgender Tage eine 10#ige ethanolische Lösung der Verbindung (II) appliziert. Der Grad des Melanismus der Haut wurde gemäß dem Bewertungsstandard von Testbeispiel 1 visuell bewertet. Der beobachtete Effekt wird angegeben als Durchschnitt der Bewertungspunkte.

Ergebnisse Tabelle 2

Testverbindungen Vor der Nach Applikation 30 Tagen

N-Methyl-p-hydroxycinnamamid 2,5+0,53 1,3+0,48

N-Ethyl-p-hydroxycinnamamid 2,6+0,52 1,5+0,53

N-Propyl-p-hydroxycinnamamid 2,6+0,52 1,6+0,52

N-Hexyl-p-hydroxycinnamamid 2,4+0,52 1,4+0,52

N-Cyclohexvl-p-hvdroxvcinnamamid 2,5+0,53 1,7+0,67

Kontrolle (Ethanol allein) 2,5+0,53 2,3+0,67

Testbeispiel 5

Effekt auf UV-Pigmentflecken beim Menschen:

Die Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurde an Testpersonen untersucht. Eine schwarze Gummiplatte, die drei runde Öffnungen mit einem Durchmesser von 1 cm aufwies, wurde bei 15 gesunden Männern jeweils am Rücken befestigt. Anschließend wurde mit UV-B-Strahlen (vier SS-Lampen, 1,2 mW/cm ) ein Mal am Tag während 1 bis 3 min an drei aufeinanderfolgenden Tagen bestrahlt. Der MED-Wert jeder Testperson wurde bestimmt und die Energie der UV-B-Strahlen wurde ebenfalls ermittelt, wobei ein Wert von etwa 1,5 MED festgestellt wurde. Nach der Bestrahlung entwickelten sich Pigmentflecken (Pigmentablagerungen) . Vom 14. Tag nach der Bestrahlung ab, also zu einem Zeitpunkt, zu dem die Pigmentflecken ihre dunkelste Farbe angenommen hatten, wurde eine Creme, enthaltend 596 der Verbindung (I) (mit einer Formulierung gemäß Beispiel 5) ein Mal am Tag in einer Menge von 15 mg/80 mm appliziert. Innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Applikation wurde die Farbe der Pigmentflecken, bei denen eine die Verbindung (I) enthaltende Creme appliziert wurde, verglichen mit einem Kontrollfleck [einem Fleck, bei dem eine Creme ohne die Verbindung (I) appliziert wurde]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle

Versuchs- Vor der Mit der Basis- Mit der 5% n-Pro-

person Nr. Applikation creme appliz. pylacetoxycinnamat

Stelle enthalt.Creme appli-

zlerte Stelle

5 ++

11 + +

12 ++ +

13 ++ +

14 ++ +

Durchschn.2.8+0.41 1.67+0.62 0.67+0.49

Bemerkung: Der Bewertungsstandard ist der gleiche wie bei Testbeispiel 1. Die mit der erfindungsgemäßen Creme behandelten Stellen zeigten weder eine Reizreaktion noch allergische Reaktionen.

Testbeispiel 4

Wirkung auf UV-Pigmentflecken beim Menschen:

Der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen (II) wurde bei Testpersonen untersucht. Bei 20 gesunden Männern wurde jeweils die Flexorseite einer Hand mit einer Aluminiumfolie abgedeckt, die quadratische öffnungen mit einer Größe von 1,5 x 1,5 cm aufwies. Anschließend wurde mit UV-B-Strahlen (vier SE-Lampen, 2,1 mV) bestrahlt, und zwar ein Mal am Tag während 1 bis 3 min an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Vom 14. Tag nach der Bestrahlung an, d.h. zu einem Zeltpunkt, zu dem die entwickelten Pigmentablagerungen ihre dunkelste Farbe angenommen hatten, wurde eine Ethanollösung und eine Creme, jeweils enthaltend 1096 der Verbindung (II) (mit den Formulierungen gemäß Beispiel 12 bzw. 13), jeweils zweimal am Tag in einer Menge von 20 mg/225 mm appIiziert. 4 Wochen nach Beginn der Applikation werden die behandelten Stellen mit Kontrollstellen verglichen, auf die Ethanol allein bzw. eine Basiscreme [ohne Gehalt an Verbindung (II)] appliziert wurden. Die Bewertung wurde auf gleiche Weise wie bei Testbeispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

3A15A13

Tabelle 4

Versuchs- Vor der Nach Applikation während 40 Tagen

person Applik. 10% N-Me- 10% N-Propyl- Ethanol

thyl-p- p-hydroxy-

hydroxy- cinnamamid cinnamamid

χ & τ — "■ τ

15 + - +

16 + + +

Durchschn. 2.75+0.44 0,45+0.51 0.70+0.57 1.85+0.67

Testbeispiel 5

Effekt auf Pigmentflecken (Chloasma) beim Menschen:

Auf menschliche Pigmentflecken (Chloasma) wurde eine Creme, enthaltend 5% der Verbindung (I),(mit einer Formulierung gemäß Beispiel 5) ein Mal am Tag in einer Menge von 15 mg/80 mm über einen Zeitraum von 6 Wochen appliziert. 8 Wochen nach der Applikation wird die Intensität der Farbe der Pigmentflecken bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5

Versuchsperson Nr.	Vor der Applikation	Nach 8 Wochen
1	3	2
2	3	1
3	2	1
4	CVJ	1
5	3	1

Durchschnitt 2,6 1,2

Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die Intensität der Farbe der Pigmentflecken verringert wird. Es werden weder Reizreaktionen noch allergische Reaktionen beobachtet.

Testbeispiel 6

Die Kompatibilität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) mit verschiedenen Trägern wurde untersucht. Der Test wurde folgendermaßen durchgeführt: 10 g einer zu untersuchenden Verbindung werden zu 90 g eines Trägers gegeben und die Kompatibilität wird gemäß dem folgenden Bewertungsstandard beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Ag *- yr -*	Bewertungsstandard:	3A15413	X
O vollständig klar		X
Δ geringfügig trübe		X
X trübe oder präzipitiert
Tabelle 6
-	JL
Träger ErfindungSÄemäße Verbindungen Versi.Verb.	5,0
Ethyl-p-acet- p-t2-E-fchyi;- p-Hydroxy- oxycinnamat butyloxyzimt- zimtsäure säure	4,0
Isopropylmyristat 0 0	1,5
Neopentylglykol-di- 2-ethylhexyl 0 0	10,0
Diisostearylmalat 0 0	2,0
Beispiel 1	geringe Menge
Melanin-Inhibitor vom Lotions-Tvp	Rest
Formulierung	100,096
n-Propyl-p-acetoxycinnamat
Glycerin
Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl	JL
Ethanol	5,0
Natriumpyrrolidoncarboxylat	55,0
Parfüm	40,0
gereinigtes Wasser

Beispiel 2
Melanin-Inhibitor vom Ölessenz-Tvp
Formulierung
Methyl-p-acetoxycinnamat
Nerzöl
Weizenkeimöl

Beispiel 5

Melanin-Inhibitor vom Yf/O-Typ Feuchtigkeitscreme-Tvp

Formulierung %

n-Propyl-p-propionyloxycinnamat 5,0

Vaseline 6,0

Cholesterin 0,6

Cetanol 0,5

Sorbitan-sesquioleat 2,0

flüssiges Lanolin 4,0

Isopropylpalmitat 8,0

Squalen 10,0

festes Paraffin 4,0

Butylparaben 0,1

Methylparaben 0,1

Glycerin 3,0

Parfüm 0,2

gereinigtes Wasser Rest

Beispiel 4 Melanin-Inhibitor vom 0/tf-Tvp Feuchtigkeitscreme-Typ

Formulierung %

n-Propyl-p-acetoxycinnamat 5,0

Stearinsäure 2,0

Cetanol 4,0

Vaseline 5,0

Squalen 8,0

gehärtetes Palmöl 4,0

Polyoxyethylen-sorbitan-monostearat

(20 E.O.) 1,4

oleophiles Glycerin-monostearat 2,4

Butylparaben 0,1

Methylparaben 0,1

Glycerin 3,0

Dipropylenglykol 3,0

L-Alginin 10,0

Calciumhydroxid 0,2

Parfüm 0,2

gereinigtes Wasser Rest

Beispiel 5 Melanin-Inhibitor vom Emulsions-Typ

Formulierung %

Ethyl-ρ-acetoxyc innamat 5,0

Stearinsäure 1,0

Cetanol 2,0

Vaseline 2,5

Squalen 4,0

gehärtetes Palmöl 2,0

Polyoxyethylen-sorbitan-monostearat (20 E.0.) 1/4

oleophlles Glycerin-monostearat 1,2

Butylparaben 0,1

Methylparaben 0,1

Glycerin 3,0

Dipropylenglykol 3,0

Calciumhydroxid 0,2

Carboxyvinyl-Polymerisat 0,2

Parfüm 0,2

gereinigtes Wasser Rest

Beispiel 6

Melanin-Inhibitor vom Packungs-Typ (Typ eines pastenförmlgen. abziehbaren Materials)

Formulierung %

n-Propyl-p-acetoxycinnamat 10,0

Polyvinylalkohol 12,0

Natriumcarboxymethylcellulose 3,0

Dipropylenglykol 2,0

Glycerin 2,0

Ethanol 5,0

Olivenöl 3,0

Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl

(E.0.-Zugabe 30 Mol) 0,5

Titanoxid 8,0

Kaolin 6,0

Parfüm 0,1

Methylparaben 0,1

gereinigtes Wasser Rest

Beispiel 7 Melanin-Inhibitor vom Salben-Typ

Formulierung %

Cyclohexyl-p-acetoxycinnamat 10

weiße Vaseline 90

Beispiel 8 Melanin-Inhibitor vom Flüssigkeits-Tvp

Formulierung %

Ethyl-p-acetoxycinnamat 10

Ethanol 90

Beispiel 9

Melanin-Inhibitor vom Lotions-Typ	JL
Formulierung	5,0
N-M^thyT -p-hyfiroxvoi npnm«ini Λ.	4,0
Glycerin	1,5
Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl	10,0
Ethanol	2,0
Natriumpyrrolidoncarboxylat	geringe Menge
Parfüm	Rest
gereinigtes Wasser

100,096

Beispiel 10 Melanin-Inhibitor vom Ölessenz-Tvp

Formulierung %

N-Ethyl-p-hydroxycinnamamid 5

Nerzöl 55

Weizenkeimöl 40

10096

Beispiel 11 Melanin-Inhibitor vom Pulveressenz-Tvp

Formulierung %

N-Propyl-p-hydroxycinnamamid 5

Mannit 95

10056

Beispiel 12

Melanin-Inhibitor vom ¥/O-Typ Feuchtigscreme-Typ

Formulierung %

N-Hexyl-p-hydroxycinnamamid 5,0

Vaseline 6,0

Cholesterin 0,6

Cetanol 0,5

Sorbitan-sesqui-oleat 2,0

flüssiges Lanolin 4,0

Isopropylpalmitat 8,0

Squalen 10,0

festes Paraffin 4,0

Butylparaben 0,1

Methylparaben 0,1

Glycerin 3,0

Parfüm 0,2

gereinigtes Wasser Rest

100,056

23 - 22 -	Beispiel 13	34154	JL
	5,0
Melanin-Inhibitor vom O/tf-Tvp Feuchtigkeitscreme-Tvp	2,0
Formulierung	4,0
N-Methyl-p-hydroxycinnamamid	5,0
Stearinsäure	8,0
Cetanol	4,0
Vaseline	1,4
Squälen	2,4
gehärtetes Palmöl	0,1
Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monostearat	0,1
oleophiles Glycerin-monostearat	3,0
Butylparaben	3,0
Methylparaben	0,2
Glycerin	0,2
Dipropylenglykol	Rest
Calciumhydroxid	10096
Parfüm
gereinigtes Wasser

Beispiel 14
Melanin-Inhibitor vom Emulsions-Tvp

Formulierung %

N-Cyclohexyl-p-hydroxycinnamamid 5,0

Stearinsäure 1,0

Cetanol 2,0

Vaseline 2,5

Squalen 4,0

gehärtetes Palmöl 2,0

Polyoxyethylen(20)-sorbltan-monostearat 1,4

oleophiles Glycerin-monostearat 1,2

Butylparaben 0,1

Methylparaben 0,1

	Glycerin	34154
- 25 -	Dipropylenglyko1
Calciumhydroxid	3,0
Carboxyvinyl-Polymerisat	3,0
Parfüm	0,2
gereinigtes Wasser	0,2
	0,2
Beispiel 15	Rest
Melanin-Inhibitor vom Packungs-Typ (Typ	100,0#
förmieen. abziehbaren Materials)
Formulierung	eines pasten-
N-Methyl-p-hydroxycinnamamld
Polyvinylalkohol	JL
Natriumcarboxymethylcellulose	10,0
Dipropylenglyko1	12,0
Glycerin	3,0
Ethanol	2,0
Olivenöl	2,0
Polyoxyethylen-gehärtetes Öl (30 E.O.)	5,0
Titanoxid	3,0
Kaolin	0,5
Parfüm	8,0
Methylparaben	6,0
gereinigtes Wasser	0,1
	0,1
Beispiel 16	Rest
Melanin-Inhibitor vom Salben-Typ	10054

Formulierung %

N-Hexyl-p-hydroxycinnamamid 10

weiße Vaseline 90

Beispiel 17

Melanin-Inhibitor vom Flüsslgkeits-Tvp

Formulierung %

N-Methy1-p-hydroxyc innamamid 10

Ethanol 90

Bezugsbeispiel 1 Herstellung von n-Propyl-p-acetoxvcinnamat

(1) 19,7 g (0,12 Mol) p-Hydroxyzimtsäure werden in einem gemischten Lösungsmittel von 80 ml n-Propylalkohol und 10 ml Ether aufgelöst. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 25 g (0,12 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Ether während etwa 15 min unter EiskUhlungsbedingungen. Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlungsbedingungen wird das Gemisch 5 h bei Zimmertemperatur gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Nachfolgend wird das Reaktionsgemisch in eine große Menge von wäßriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung eingegossen. Dazu gibt man 300 ml Ethylacetat. Das Gemisch wird ausreichend gerührt. Der resultierende, kristalline Ν,Ν-Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration entfernt, woraufhin die Lösung in eine organische Phase und in eine wäßrige Phase getrennt wird. Die wäßrige Phase wird ein Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus Hexan und Ethylacetat (4:1) gelöst und unlösliche Bestandteile werden durch Filtration entfernt. N-Propyl« p-hydroxycinnamat wird mittels Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie (Silikagel: 30 cm, Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1)) isoliert. Das

isolierte Cinnamat wird zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 87%.

Fp. 72,5 bis 73°C
Elementaranalyse: für C₁₂H₁AO,

berechnet: C 69,89% H 6,84%
gefunden : 69,60 6,55

IR (KBr, cm'¹): 3260 (OH), 1670 (CO) NMR (CDCl,), TMS-Innenstandard,(i:

0.98 (3H, t, J=7.5Hz, CH3-)

1.72 (2H, q, t, J=7.5Hz, J=6.5Hz, -CH₂-)

4.17 (2H, t, J=6.5Hz, -CH₂-)

6.26 (d, J=16.0Hz, C=C-H)

I 7.67 (d, J=16.0Hz, C=C-H)

6.92 (2H, d-m, J-9.0HZ, Ar-H)

7.41 (2H, d-m, J-9.0HZ, Ar-H)

(2) 9,7 g (0,0471 Mol) des in Stufe (1) erhaltenen n-Propyl-p-hydroxycinnamats und 4,5 g (0,0565 Mol) Pyridin werden in 50 ml Benzol gelöst. Dazu gibt man tropfenweise während 15 min unter Rühren und Eiskühlungsbedingungen eine Lösung von 4,4 g (0,565 Mol) Acetylchlorid in 20 ml Benzol. Die Mischung wird 1 h unter Eiskühlungsbedingungen und 4 h bei Zimmertemperatur gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Dann wird die Reaktionsmischung in eine große Menge wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarboaatlösung gegossen und 1 h gerührt. Die Mischung wird mit Ether extrahiert und die Etherphase wird mit 1ON HCl und dann mit wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.Die so behandelte Etherschicht wird über wasserfreiem Natri-

umsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung eines Rückstands abdestilliert. Der Rückstand wird durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie abgetrennt (Silikagel; Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1), wobei man das angestrebte n-Propyl-p-acetoxycinnamat in reiner Form erhält; Ausbeute 96#.

Fp. 66,0 bis 67,O⁰C Elementaranalyse: für C^ELr-O^ berechnet: C 67,7396 H 6,5096 gefunden : 68,00 6,76 IR (KBr, cm"¹): 1700 (CO), 1740 (CO) NMR (CDCl,, TMS-Innenstandard, 6):

! ;.?8 (3H, t, J=7.0Hz, CH₃-)

1.72 (2H, q, t, J=7.0Hz, J=6.5Hz, -CH₂-)

2.2T' (3H, S, CH₃CO)

4.17 (2H, t, J=6.5Hz, -CH₂") j 6.40 (IH, C=C-H) 7.71 (IH, C=C-H)

7.12 (2H_r Ar-H)

7.56 (2H_r Ar-H)

Bezugsbeispiel 2 Herstellung von Isopropvl-p-propvloxvcinnamat

(1) Das Verfahren von Bezugsbeispiel 1(1) wird unter Verwendung von Isopropylalkohol anstelle von n-Propylalkohol wiederholt, wobei man Isopropyl-p-hydroxycinnamat erhält; Ausbeute 9296.

Fp. 70 bis 71⁰C

Elementaranalyse: für C₁₂H₁^O, berechnet: C 69,89% H 6,84% gefunden : 70,16 7,01 IR (KBr, cm"¹): 3375 (OH), 1670 (CO) NMR (CDCl₃, TMS-Innenstandard, 6 ):

1.33 (6H, d, J=6.5Hz, CH₃-) 5.17 (IH, sep, J=6.5Hz, -CH^ ) 6.17 (IH, d, J=16.0Hz, C=C-H) 7.68 (IH, d, J=Ie.OHz, C=C-H) 6.90 (2H, d-m, J=9.0Hz, Ar-H) 7.42 (2H, d-m, J=9.0Hz, Ar-H)

(2) 9,7 g (0,0471 Mol) des in Stufe (1) erhaltenen Isopropyl-p-hydroxycinnamats werden auf gleiche Weise wie in Stufe (2) des Bezugsbeispiels 1 mit 5,2 g (0,0565 Mol) Propionylchlorid umgesetzt, wobei man Isopropyl-p-propionyloxycinnamat erhält; Ausbeute 95%.

Fp. 33,5 bis 34,0⁰C
Elementaranalyse: für C-JrH₁₈O^ berechnet: C 68,69% H 6,92% gefunden : 68,65 6,98

IR (KBr, cm"¹): 1705 (CO), 1755 (CO) NMR (CDCl,, TMS-Innenstandard, S ): ^; 1.24 (3H, t, J=7.0Hz, CH₃CH2-) 1.32 (6H, d, J=6.5Hz, CH₃CH-)

CH

2.58 (2H, q, J=7.0Hz, CH₃CH2~) 5.35 (IH, sep, J=6.5Hz, -CH^)

- 2β -

6,37 (1Η, C=C-H), 7,70 (1Η, C=C-H), 7,13 ( H, Ar-H), 7,56 (2Η, Ar-H).

Bezugsbeispiel 3

Die allgemeinen Verfahren der Bezugsbeispiele 1 und 2 werden wiederholt, wobei man die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhält.

Tabelle 7

Verbindung(I) Ausbeu- Fp. IR(KBr) Elementaranalyse

te(#) (oc) , -1> (Ji)

^^cm ' berechnet gefunden

R¹ R CH

CH₃CO 93 82.0-82.5 1705 (C=O) 70.81 6.99

,H / 1745 (C=O) 70.99 7.08

CH₃ 1700 (C=O) 67.73 6.50

CH₃CO -CH 96 öl 1750 (C=O) 67.55 6.24 CH₃ Film

Claims

Patentansprüche

1. Melanin-Inhibitor, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge eines Zimtsäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder (II)

(D

HO-/οΛ-CH=CH-CONH-R₂ (II)

wobei R¹ für eine Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R₁ ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeutet; und R₂ für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkenylgruppe steht.

2. Melanin-Inhibitor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zimtsäurederivat in einer Menge von 0,01 bis 50 Gew.% enthalten ist.