JPS59196813A - メラニン抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメラニン抑制剤に関し、更に詳細には特許の桂
皮酸誘導体を有効成分として含有するメラニン抑制剤に
関する。

しみ、そばか丁、肝斑および日焼は後の色素沈着は、加
齢に伴ない発生、増加あるいは消失しにくくなり、甲高
年齢層の肌の悩みの１つとなっている。こ牡らの色素沈
着症の発症メカニズムは、今だ明確にはされてはいない
が、紫外線、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳ）１）な
どの作用によりメラノサイトのメラニン合成機能が元通
したためと考えられている。また、表皮角化細胞（ケシ
テノサイト）の加齢に伴なう角化遅延傾向も、メラニン
の表皮外への排泄速度？遅延させ、メラニン合成能の７
ｃ進と合せて、表皮内のメラニン顆粒密度の増加、丁な
わち臨床的に色素沈着が増強する症状を発現するものと
考えられる。さらにそれらの色素沈着部は局部的に存在
し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異が生ずることより
、表皮メラノサイトの局部的なメラニン合成亢進、ある
いけ、メラノサイトのメラニン合成音コントロールする
機構？変調せしめた結果とも考えられている。

これらの後天的な色素、丁なわちメラニンの沈着部を正
常々皮ｊ＃色にまで回復させる薬剤が強く要望さ扛てお
り、こｔまでにも多くの薬剤が開発され商品化さｎてき
た。例えば、過酸化物類はメラニンを漂白する作用があ
ると言わ扛ており、過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナ
トリウム等の使用が試みら′ｎたが、こｎらは極めて不
安定な化合物であり、了た実用に供し得る色素沈着の減
少効果は、はとんど認められなかった。また近年、優ｎ
た還元能會有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）を
用いた化粧料も用いらｎてきたカミ、これも安定性に難
があるとともに、外用では効果がほとんど認められない
のが現状であった。

一方、欧米において、ハイドロキノン、各種カテコール
類が、しみ等の治療、黒人の皮ＦＭ　ｆ白くする等の薬
剤として用いらｎているが、これらも物質自体の安全性
（刺激性、アレルギー性）に問題があり、ずた白斑を生
じさせるケースもある等の点から薬剤として配合するこ
とには問題かある。その他、種々のメラニン抑制が１（
又は美白剤）が報告されているが、実質的なメラニン抑
制効果を認める物ｆＲはほとんどないのが現状である。

不発明者らは、長年のメラ二／生成機構の他罪を通して
色素沈着？減少めるいは消失させる物質をイｎべく鋭意
探索′におこなった結果、物足の杆皮酸銹導体−７メラ
ニン抑？ｉｉ１作用？有し、しかも皮膚に対する例数性
、アレルギーの発現等が認められないこと？見出し、本
発明ヶ完成した。

丁なわち、本発明は次の一般式（１） （式中Ｒ′は水素原子又は炭素数１〜５のアシル基全示
し、ＲはＲ′が水素原子のとき（徒水素原子奮、Ｒ′が
炭素数１〜５のアシル基のときは水素原子又は炭素数１
〜６のアルキル基、シクロアルキル基若しくはアルケニ
ル基？示−ｒ） で表わされる桂皮酸誘導体全有効成分として含有するメ
ラニン抑制剤を提供するもの′Ｃるる。

不発明において用Ｖ）らｎる式（１）で表わさ扛る桂皮
酸誘導体としては、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸及びｐ−アシ
ロキシ桂皮酸エステルカ苧げられ、このうぢ、ｐ−アシ
ロキシ桂皮酸エステルとしては、Ｒ’が炭素数２〜６の
アシル基、Ｒが炭素数１〜６のアルキル基、シクロアル
キル基、アルキレフ基のものが良り、好ましいものとし
ては例えば、ｐ−アセチロキシ桂皮酸メチルエステル、
ｐ−アセチロキシ桂皮酸エテルエステル、ｐ−アセナロ
キシ桂皮酸Ｄ−プロピルエステル、ｐ−アセチロキンＫ
　皮酸ｉ−プロピルニスデル、ｐ−アセチロギシ桂皮酸
シクロヘキシルエステル、■）−プロピオニロキシ桂皮
？メチルエステル、ｐ−プ１１ピオニロキシ桂皮酸エチ
ルエステル、ｐ−プロピオニ１Ｊキシ桂皮酸Ｄ−プロピ
ルニスデル、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸１ｓｏ−プロ
ピルエステル、ｐ−グロピオニロキシ桂皮酸シクロヘキ
シルエステル、ｐ−ブテリロギシ桂皮酸メナルエステル
、ｐ−ブナリロキシ桂皮酸エチルエステル、ｐ−バレリ
ロキシ桂皮酸メチルエステル、ｐ−ヘキサノイロキシ桂
皮酸メチルエステル等が卒げられる。

本発明の桂皮酸誘導体は公知化合物であるか、あるいは
目体公知の方法で製造することができる。例えば、ｐ−
アシロギシ桂皮酸エステルは、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸と
一アルコールを酸か媒（硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等）の存在下エステル化してｐ−ヒドロキシ桂皮酸エス
テルとなし、こ牡に公知の方法によりアシル化すること
によって合成される。

また、甲間体のｐ−ヒドロキシ桂皮酸ニスデルは、ｐ−
ヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸モノエステルと
を縮合させるＣとによっても合成できる。

本発明のメラニン抑制剤は、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸又は
ｐ−アン０キシ桂皮酸エステルを組成物中の不揮発成分
の０．０１〜５０重量矛、好１しくけ１〜２０重量％重
量％上うに配合することにより製造される。

本発明のメラニン抑制剤１ｌ−１：種々の形態にするこ
とができるが、一般には、ローション状、乳液状、クリ
ーム状、軟膏状、スティック状、有機渭剤による溶液状
、バック状、ゲル状等とするのが好オしい。この場合、
ｐ−ヒドロキシ桂皮酸に対しては安定化に寄与するアル
ギニン等の塩基性アミノ酸を対イオンとして配合するの
が好ましい。また、その他の任意成分としては、化粧料
に通常配合して使用されている成分、（例えは油性物質
、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、香料、
乳化安定剤等を使用することができる。また、種々の有
効成分として、アラントイン、ビタミン沿アセデート、
グリチルリチン、ヨクイニン、各種植物抽出物等を添加
することにより、メラニン抑制効果の向上をはかること
ができる。更に、種々の紫外線吸収物＊全添加すること
により、日焼けの予防と治療効果を兼ね備えたメラニン
抑制剤とすることもできる。

斯くの如くして得られる本発明のメラニン抑制剤は、皮
膚面のしみ、そげかす、日焼は後の色素沈着部等の患部
に局所的に’１４用される。また、一般にその用量は、
クリーム状、軟膏状製剤の場合、皮膚面１　ｃｍ２当り
１＝２０ｘｙ、液状製剤の場合、同じく１〜１０■とす
るのが好ましいが、これに限定さｎるものでばな１Ｊ１
０ 蒸上の如く、不発明のメラニン抑制剤は、皮膚面のしみ
、そげかす、日焼は後の色素沈着部に局所的に適用する
ことにより、該部位全治療、改善し、正常な皮爪色に戻
すことができるものであり、予め日焼は全防止下る従来
のザノスクリーン等は全く異なる新し２いものである。

次に試験例、実施例及び歩考例才挙げて本発明を更に説
明する。

試験例１゜ モルモット紫外線色素斑に対下る効果：後天的な色素斑
會持つ実験動物を用い、色素沈着減少効果ｆｃ調べた。

この結果を第１表に示す。

〔試験方法〕

実験動物としてｉ：、：色モルモット（皮）客色が黄色
人種のものと類似し、人間と同様紫外線の照射後約４日
で色Ｚ　’５１　ｆ生じ始め、約８１１目で最も黒化す
るモルモット）？用い、該モルモットの背部毛全バリカ
ッにて刺毛し、更に電気カミソリにて刺毛した。このモ
ルモットの背部を、６カ所に２．５　Ｘ　２　ｏｎの長
方形の穴の開いたアルミ箔で覆い、旧′−＋３（ｓｕ：
う／プロ　４Ｃ、３，０ｌｎＷ／Ｃ１ｎ２）で１日１１
回５分間、３日１ｉＪ連続して照射した。照射後１４日
目から照射により生じた６カ所の色素沈着に化合物（１
）の１０％エタノール溶液７１日２１回−２５日間連続
して塗布し１ζ。皮膚色の黒化度は以下に示すごとく判
だ規準にて肉眼判定し、評価点を平均しその効果を測足
した。

判定規準　評価点　所見 一：　　０：　色素沈着全認めない。

±：　　１：　境界不明瞭だがわずか に色素沈着を認める。

一ト：　　　２：　　境界明瞭な中等度の色素沈Ｍを認
める。

〜ｔｌ：　　　３：　　境界明瞭な強度の色素沈着を６
２めるっ 〔結果〕 １リーＬ゛、ど　・ 第１表 試験例２゜ ヒト紫外線色素斑に対する効果： 人間について、本発明化合物（１）の色素沈着減少効果
？調べた。測足方法は１ず、健康男子１５名の背部に直
径ＩＣｒｎの丸穴を３ケ所開けた黒色ゴム板を固冗し、
ＩＪＶ−Ｂ（Ｓ囲うンプ４本、２，１ｍＷ）の照射？１
日１回１〜３分間、３日間連続し行なった。なお、この
ＵＶ−Ｂの強度は各被検者のＭｌ！ｌ、Ｄ’ｉ測定し、
約１．５　ＭＫＤの強度で行なった。次いで、照射後色
素沈着が生じ、皮膚色が最も黒化した１４日目上り化合
物（Ｉ）　全ｓ％含有するクリーム（処方は実施例４及
び５と同じ）金１日１回、約１５■７８０ｍＩＤ２塗布
した。塗布開始後６週間目にペースクリーム（化合物（
Ｄのみ含オないもの）を塗布した部分と比較した。この
結果を第２表に示す。

η）、下うミへ１３ 第２表 （注）評価基準は試験例１．におけると同一である。

なお、これらクリームの塗布部には何らの刺激反応及び
アレルギー反応も認めら扛なかつた。

試験例３゜ ヒト色素斑（シミ）に対する効果二 人間の色素斑（シミ）に対し、化合物（１）　’ｒ５％
含有するクリーム（実施例５のもの）を１日１回、約１
５Ｍｇ／　８０　ｍ　ｍ”の割合で６週間塗布し、８週
間経過後色素斑強度を１足した。

この結果全第３表に示す。

第３表 この結果から明らかな如く、色素斑は明瞭に減少した。

また、刺激性及びアレルギー性の反応は全く認められな
かった。

実施例１゜ 化粧水型メラニン抑制７！ｉ＋１： （組成） ｐ−ヒドロキシ桂皮酸　　　　　５，０％グリセリン　
　　　　　　　　４．０％エタノール　　　　　　　　
　　１０．０％ピロリドンカルボン酸ナトリウム　　　
　２．０％香料　　　　　　微量 精製水　　　　　　　　　　　残量 １００．０％ 実施例２゜ オイルエツセンス型メラニン抑ｆｆｉｌｊＭＳ＜ｍｌ１
Ｘ、＞ ｐ−７セテロキシ桂皮酸メチルエステル　　　５％ミ／
り油　　　　　　　　　　　　５５％小麦胚芽油　　　
　　　　　　　　４０．０％実施例 ノ？ウダーエッセ／ス型メラニ／抑ｆｆｌｔｌ１ＭＪ：
（組成） ｐ−ヒドロキシ桂皮酸　　　　　　５％マンニトール　
　　　　　　　　９５％実施例４゜ Ｗ１０型モイステユアクリーム型メラニン抑制剤： （組成） ｐ　−りｏ　ヒオニロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステル
　５（％）ワセリ／６．。

コレステロール　　　　　　　　　　０．６セタノール
　　　　　　　　　　　０．５％ソルビタ７セスキオレ
ート２．０ 液状ラノリン　　　　　　　　　　　４．０イングロピ
ルパＡ・ミテート　　　　８．０スクワラン　　　　　
　　　　　　１０．０固型パラフイン　　　　　　　　
　４．０ブナルパラベン　　　　　　　　　０．１メチ
ルバラベ１０．１ グリセリン　　　　　　　　　　　３．０香料　　　　
　　０．２ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　バラ、ス
実施例５゜ ０／Ｗモイステユアクリーム型メラニン抑制斧」　： （Ｍｌ成） ｐ−ヒドロキシ桂皮酸　　　　　　　５．０φ）ステア
リン酸　　　　　　　　　　　２．０セタノール　　　
　　　　　　　　　４・０ワセリン　　　　　　　　　
　　　　　５．０スクワラ／８，０ 硬化パーム油　　　　　　　　　　　４．０モノステア
レート（２０１ｎ、０） 親油型モノステアリノ酸ダリセリ７２．４ブナルバラベ
７０．１ メチルパラベン　　　　　　　　　　０．１グリセリン
　　　　　　　　　　３．０ジグロビレングリコール　
　　　　　　　３・ＯＬ−アルギニ７　　　　　　　　
１０．０水酸化カリウム　　　　　　　　　０・２香料
　　　　　　０．２％ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　バラ
、／ス実施例６゜ 乳液型メラニノ抑制剤： （組成） ｐ−アセチロキシ桂皮酸エテルエステル　５（％）ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　　１，０セタノール　
　　　　　　　　　　　２．０ワセリン　　　　　　　
　　　　　　　２・５スクワラン　　　　　　　　　　
　　　４．０硬化パーム油　　　　　　　　　　　２．
０ポリオキシエテレ／ソルビタン １．４ モノステアレート（２０［ｉ；、０） 親油型モノステアリン酸グリセリノ　　　　１．２ブナ
ルバラベン　　　　　　　　　　　０．１メチルパラベ
ン　　　　　　　　　０．１グリセリン　　　　　　　
　　　　３．０ジグロビレングリコール　　　　　　　
　　　　３．０水酸化カリウム　　　　　　　　　０．
２カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　０．２香
　刺　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２Ｆｆ製
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　バラ、ス実
施例 パンク型（ペースト状ヒールオフタイフ）メラニン抑制
剤： （組成） ｐ　−７セナｏ　キシ桂皮酸ｎ−プロピルエステルｉｏ
、ｏ％ポリビニルアルコール　　　　　　１２．０カル
ボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　３．０ジ
グロピレングリコール　　　　　　　　　　　２．０グ
リセリン２．０ エタノール　　　　　　　　　　５．０オリーブ油　　
　　　　　　　　　３．０酸化テタ／８．。

カオリ／６．。

香料　　　　　　０．１ メチルパラベン　　　　　　　　０．１精製水　　　　
　　　　　　　　　　　　　バランス実施例８゜ 軟膏型メラニン抑制剤： （組成） ｐ−７−ｔテロキシ桂皮酸シクロヘキシルエステル　１
０（→白色ワセリン　　　　　　　　　　９゜実施例９
゜ 液剤型メラニン抑制剤： （組成） ｐ−ヒドロキシ桂皮酸　　　　　　１ｏ←）エタノール
　　　　　　　　　　　９゜参考例１゜ ｐ−７セｆロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステルの製造 （１）ｐ−ヒドロキシ桂皮酸１９．７　ｙ（０，１２モ
ル）分、Ｄ−プロピルアルコール（８０ｍ、ｌ　）とエ
ーテル（１０ｍ）の混合溶媒に溶解し、これに水冷下ジ
シクロへキシルヵルホジイミド２５Ｆ（０，１２モル）
ノエーテル（２０ｍＱ溶液を約１５分がけ滴下する。氷
冷下１時間攪拌後、室温で５時間攪拌し、反応全完結さ
せる。終了後、反応混合物を大量の飽和増化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エテル３０　Ｑ　ｍｅを加えて十
分に攪拌する。結晶性のＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素
をＦ別後、有機層と水層を分離し、水層は更に一度酢酸
エチルで抽出する。有機層を無水硫酸す）　リウムで乾
燥後、溶媒？留去し、残留物を得る。この残留物？ヘキ
サンー酢酸エチル混合溶媒（４：１）に溶かし、不溶物
質を再度炉別後、高速液体クロマトグラフィー（シリカ
ゲル：３０ｃｒｎ。

溶離液：ヘキサン／酢酸エテル−４／１）’Ｔｈ用いて
、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステルを単離し
、更にこれ全メタノールより再結晶して精製した。収率
８７％。

融点ニア２．５〜７３℃ 元素分析（計算値）　　ｃ、ｎ、ｏ、として：Ｃ：６９
．６０（６９，８９）、Ｈ：　６．５５　（６，８４）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）　：　３２６０　（ＯＨ）
、１６７０（ＣＯ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ！、、ＴＭＳ内部
標準、δ）：０．９８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝ニア、５Ｈｚ、
ＯＨ，−１，７２（２Ｈ，ｑ　、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
Ｊ＝６．５Ｈｚ。

−ＣＨ，−） ４．１７（２Ｈ，Ｏ，Ｊ＝６−５Ｈｚ、−ＣＨ！−）６
．２６（＋１．Ｊ＝１６．０Ｈ２，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）７．６
７　（ｄ　、Ｊ＝＝１６．ＱＨｚ、　Ｃ＝Ｑ−Ｈ）６．
９２（２ｎ、ａ−ｍ、、ｒ−＝ｇ、□Ｈｚ、Ａｒ−ａ）
７．４１（２Ｈ，ｄ−ｍ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ
）（Ｉｆ）　　前記（１）で得らｎたｐ−ヒドロキシ桂
皮酸Ｄ−プロピルエステル９．７　ｙ　（０，０４７１
モル）とピリジン４．５　ｆ　（０，０５６５モル）全
無水ベノゼン５０ｍ１Ｋ溶かし、水冷下撹拌しながら、
アセナルクロライド４．４　ｆ　（０，０５６５モル）
のべ／ゼン（２０尼）溶液全１５分かけ滴下する１時間
水冷下で攪拌？続けた後、室温までケ１゜温し、更に４
時間攪拌音読は反応？完結させる。終了後、反応混合物
を大量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、１時間
攪拌下る。

これをエーテルで抽出し、エーテル層を１ＯＮ−ＨＯＩ
で洗浄し、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄す
る。得られたエーテル層？無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥後、溶媒を留去して、残留物會得る。この残留物を高
速液体クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：へキ
ーリ゛ン／酢酸エチル−５／１　）で分離し、目的のｐ
−アセチロキシ桂皮酸ロープ【】ビルエステル金単離し
た。収率９６％。

融点：６６．０〜６７．０　℃ 元素分析（計算値）　Ｃ７４Ｈ１６０４として＝Ｃ：　
６８．００（６７，７３）、Ｈ：６．７６（６，５０）
工Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”　）： １７ｏｏ（ｃｏ）、ｉ７４ｏ（ｃｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ内部標準、δ）：０．９８
　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０Ｈｓ−）１．７２
　　（２Ｈ，ｑ、ｔ、Ｊニア、ＯＨｚ、Ｊ＝５．５Ｈｚ
。

−ａＨ，−） ２．２７　　（３Ｉ（、ｓ、ＯＨ，Ｃ０）４１７　　　
（２Ｈ，ｔ、、丁ニー６．５　Ｈｚ　　、　　−ＣＨ，
−）６．４０　　（ＩＨｌＣ）Ｃ−Ｈ） ７．７１　　（ＩＨ，ｃｍｃ−ｇ） ７．１２　　（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ７．５６　　（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） 参考例２゜ ｐ−グロビロキシ桂皮酸１−プロピルエステルの製造 （ｉ）　　参考例１．の（ｉ）において、Ｄ−プロピル
アルコールに代工て、１−プロピルアルコールを用い、
他は同一の条件で反応させた。同様の後処理後、ｐ−ヒ
ドロキシ桂皮酸１−プロピルエステル？得た。収率９２
％。

融点ニア０〜７１℃ 元素分析（計算値）、Ｃ，、ＨオＯ１として：０ニア０
．１６（６９，８９）、Ｈニア、０１（６，８４）工Ｒ
（ＫＢｒ、ｃｍ−”）：３３７５（ＯＲ）、１６７０（
Ｇｏ）ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、ＴＭ８内部標準、δ）：１
．３３　　（６ｎ、ａ　、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ　、　Ｃ
Ｈ，−）５．１７　　（ＩＨ，ｓｅｐ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、ンｃｎ−）６．２７（１）（、ｄ、Ｊ＝１６．ＯＨ２
，Ｃ＝Ｃ−Ｈ）７．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０１（
ｚ、Ｃ＝Ｃ−Ｈ）６．９０（２Ｈ，ｄ−ｍ、Ｊ＝９．Ｏ
Ｈ２，Ａｒ−Ｈ）７．４２（２Ｈ，ｄ−ｍ、Ｊ＝９．０
Ｈ２，Ａｒ−Ｈ）（１１）　　前記（１）で得られたｐ
−ヒドロキシ桂皮酸ｊ−プロピルエステル９，７ダ（０
，０４７１モル）に、グロビオニルクロライド５．２９
　（０，０５６５モル）を、参考例１の（１１）と同様
にして反応させた。

同様な後処理後、ｐ−グロピオニロキシ桂皮酸ｊ−プロ
ピルエステル會得た。収率９５％。

融点３３．５〜３４．０℃ 元素分析（計算値）　　Ｃｌ５ＨＩＦ１０４：ｃ：　６
８．６５（６８，６９）　、　Ｈ：　６．９８（６，９
２）工Ｒ（ＫＴ３ｒ、　Ｃｍ’）　：　１７０５　（Ｃ
ｏ）、１７５５（Ｃｏ）ＮＭＲ（ＣＤＯＡ’、、ＴＭＳ
内部標準、δ）：１．２４　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝−７
，ＯＨｚ　　ｃｐ、ｃｎ、−）１．３２（６Ｈ，ｄ、Ｊ
＋＝５．５Ｈｚ　　ｃ、１．ｃｎ−０児３ ２．５８　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ：＝７．０Ｈｚ　　ＣＨ
，−ｃＨ，−）５．３５（ＬＨ２ｓｅｐ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ＞ｃｕ、−）６．３７　（ＩＨ、ｃ＝ｃ−Ｈ） ７．７０　ＣＩＨ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ７．１３（２Ｈ，ａｒ−Ｈ） ７．５６（，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） 参考例３゜ 参考例１又は２と同様にして第４表及び第５表に示す化
合物を得た。

：゛７１′へゝ゛−一 手　イ売　７山　正　−１！：（自発）ｊ　事件の表示 昭和５８年　特　　許　願第７１５０１　　υ２　発明
の名称 メラニン抑制剤 ３１山止をする名 １１件との関係　　　出ｊψｒｉへ ｆ上　所　米永都中矢凶日本橋茅」易町１ゴ目１４番１
０−号名　称　（０９１）花王石し株式会社 代懺名ル田芳部 ・１　　代　　１１１１　　　人 氏　名　（８６３２）弁理士小野　伯　呑　　置６、　
補正の対訟 明細書の「発明の評細な肌明」の抛 ７、　補止のビＪ谷 （１）　　明細書中、第１１負、第８行「サンスクリー
ン等は」とめるを、 ［−ザンスクリーン剤匂とは」と削正する。

（２ン　　１”Ｊ　Ｎ　　第　３０　負、　第　２　行
Ｉ’　ｐ　−〕〕′ロピＩＺキシ桂皮＋！−−−とある
をｔｐ−フ′ロビ′オニロキシ杆反嘔−−−」と訂正す
る。

丁　イー゛、神　１１、’：（自発） ｉ１７ｊ　（，１１５９イ１４　月、・／１．１１４１
ｊ’　ｔｊ’ｌ’　Ｉ’ｊ”　’ｉ’（ｆＸ　　若杉和
夫１・１ブ１　　　　・１・１　　イ′１　〕）表　小
昭和５８年　特　　許　ｊｌ、ｊ（４第　７１５０１’
−じ２　発明の名称 メラニン抑制剤 ３　？重重を−Ｖる名 巾イ′１との関６ｉつ　　　ｌ中ＩＱ１人（−１所　東
京都中央区日本橋茅場町１丁目１４祁１０号名　（ブｊ
、　（０９１）花王石鹸株式会社代表者　　丸　　１）
　芳　　部 ４　　代　　Ｊ：ｌｊ　　　人 住　所　　同　　　　上　　　　□　　　　　　　　　
−９氏名（８６３２）升埋士小野信夫 ６、　補正の対象 明細書全文 ７、補正の内容 別紙のとおシ 明　　　　細　　　　　書（訂正） １、発明の名称 メラニン抑制剤 ２、特許請求の範囲 １、一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｒ′は炭素数２−８のアシル基を示し、Ｒは水
素原子又は炭素数１〜６ｏ−アルキル基、シクロアルキ
ル基若しくはアルケニル基を示す） で表わされる桂皮酸誘導体を有効成分として含イイする
メラニン抑制剤。

２、　桂皮酸誘導体＜１）全０．０１〜５０１量多含有
する特許請求の範囲第１項記載のメラニン抑制、剤。

３発明の詳細な説明 本発明はメラニン抑制剤に関し、更に詳５１には特定の
桂皮酸訪導体を有効成分として含有するメラニン抑制剤
に関する。

しみ、そば力・す、肝斑および日焼は後の色素沈着は、
加齢に伴ない発生、増加あるいは消失しにくくなし、中
高年齢層の肌の悩みの１つとなっている。これらの色素
沈着症の発症メカニズムは、今だ明確にはされてはい表
いが、紫外線、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）な
どの作用によりメラノサイトのメラニン合成機能が元通
したためと考えられてイル。また、表皮角化細胞（ケラ
チノサイト）の加齢に伴なう角化遅延傾向も、メラニン
の表皮外への排泄速度を遅延させ、メラニン合成能の光
通と合せて、表皮内のメラニン顆粒密度の増加、すなわ
ち臨床的に色素沈着が増強する症状全発現するものと考
えられる。さらにそれらの色素沈着部は局部的に存在し
、周囲の正常皮膚色と明らかな差異が生ずることエフ、
表皮メラノサイトの局部的ガメラニン合成冗進、あるい
は、メラノサイトのメラニン合成をコントロールする機
構ｆｃ変調せしめた結果とも考えられている。

これらの後天的々色素、すなわちメラニンの沈着部・を
正常な皮ｊ＾色にまで回復させる薬剤が強く要望されて
おシ、これまでにも多くの薬剤が開発され商品化されて
きた。例えば、過酸化物類はメラニンを漂白する作用が
あると言われてお夕、過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化
す）ＩＪヮム等の使用か試みられｆｃが、これら１ｉ：
＆めて不安定々化合物で套シ、また集用に供し得る色素
沈着の減少効果は、はとんど認められ々かった。また近
年、優れた還元能を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビ
ン酸）を用いた化粧料もハｊいられできたが、これも′
／１：定性Ｋ　ｍ１１があるとともに、外ノｌ’、ｌ　
−ＣＩｄ効果がｅｆＪ、とんと認められないのが現状で
βっだ。

一方、欧Ｘｉおいて、ハイドロキノン、各種カテコール
類が、しみ等の治療、黒人皮Ｊ鍔を白くする等の薬剤と
して用いられているが、これらも物質自体の安全性（＄
ｌ」直性、アレルギー性）に問題があ多、また白斑を生
じさせるケースもめる等の点から薬剤として配合するこ
とには問題がある。その他、種々のメラニン抑制剤（又
は美白剤）が報告されているが、実質的なメラニン抑制
効果を認める物質はほとんどないのが塊状でおる。、 本発明者らは、長年のメラニン合成機構のイｌＪｔ究全
通して色素沈着を訣少必るいに消失させる物質會得べく
鋭意探索をおこなっ／ヒ結果、ｔｐｈ定の杆皮酸訪導体
りメラニン抑制作用を有し、しかも皮、鳴に対する刺激
性、アレルギーの発現６′か認めらオフ、ないことをＲ
出し、本発明を完成した。

ターなわち、本発明は次の−Ｖ式（１）％式％（１） （式中Ｒ′は炭素数２〜８のアシル基金示し、Ｒは水素
原子又は炭素数１〜６のアルキル基、シクロアルキル基
若しくはアルケニル基金示す） で表わされる桂皮酸誘導体？有効成分として含有するメ
ラニン抑制剤を提供するものである。

本発明において用いられる式（１）で表わされる＋１皮
酸訪導体としては、Ｒ′が炭素数２〜６のアシル基、Ｒ
が炭素数１〜６のアルキル基、シクロアルキル基、アル
キレン基のものが良く、好ましいものとしては例えは、
ｐ−アセチロギシ桂皮酸メチルエステル、ｐ−アセテロ
キン桂皮酸エチルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸Ｄ
−グロビルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸１−７’
ロビルエスｆ　西、ｐ　−アセチロキシ桂皮酸シクロヘ
キシルエステル、ｐ−７′）Ｉ：Ｉピオニロキシ杆皮酸
メチルエステル、ｐ−−ｆロピオニロキシ絆皮酸エチル
エステル、ｐ−グロビオニロキシ桂皮敲Ω−ゾコピルエ
ステル、ｐ−グロピオニロキシ桂皮醒ｉ８ｏ　−ゾロピ
ルエステル、ｐ−プロピオニロキシ桂皮酸シクロヘヤシ
ルエステル、ｐ−ブチリロキシ桂皮酸メチルエステル、
ｐ−ブチリロキシ桂皮酸エテルエステ／”、ｐ−’レリ
ロキシ桂皮酸メチルエステル、ｐ−一＼キサノイロキシ
桂皮酸メチルエステル、ｐ−アセチロキシ桂皮酸、ｐ−
グロピオニロキシ桂皮収、ｐ−インゾロビオニロキシ桂
皮醒、ｐ−ブチリロキシ桂皮Ｗ、ｐ−インブチリロキシ
桂皮酸、ｐ−バレリロキシ桂皮醒、ｐ−ヘキサノイロキ
シ桂皮酸等が挙けられる。

本発明の桂皮酸誘導体は公知化合物であるｔ・、らるい
は自体公知の方法でｆｆ４ノ造することカーできる。例
えば、ｐ−ヒドロキシ打皮酸と７　／Ｌ−コールを酸Ｍ
：媒（硫酸、ｐ−）／Ｉ・エンスルホン酸等）の存在下
エステ）乳化してｐ−ヒドロキシ杆皮酊″エステルとな
し、こ′１１．’ｆ：分知の方法によりアシル化するこ
とによって合成て＼れる。−ｊだ　、ｔ、　ｌＨｊ体の
ｐ−ヒドロモア村皮酸エステルは、ｐ−ピドロキシベン
ズアＡデヒ１゛とマ［１ン敏千ノエスデルとを縮合させ
ることによっても台地できる。

本発明のメラニン抑ｉ１ｉ’ｊ剤は、Ｉ’−アンロキシ
桂皮紙エステルをｒ口成牝甲の不（オフ発成分のＵ、（
１１〜５０ｍｊ４　％、Ｑｆｌ　シ＜　ｉｊ　ｌ　〜２
０　寅ｉｉｉチになるように配合することにより製造さ
れる。

本発明のメラニン抑制剤（は種々の形態にすることがで
きるが、一般ンこは、ロー／ヨソ状、乳液状、クリーム
状、軟・Ｈ状、ステインク状、有機溶剤による溶液状１
．Ｑツク状、ゲル状等とするのが好ましい。また、その
他のＨ水成分としでは、化粧料に通常６１合し７て使用
されている成分、（ｆｌｌえは油・ビト物質、必湿剤、
増粘剤、防騙剤、乳化剤、薬効Ｌ・２．りｒ、、子、和
、乳化安定剤も全便用することかできるっ’：ｔ、　ｆ
ｃ、種々の有効成分としで、アラントイン、ヒクミン′
題アセデート、クリブールリチン、円りイニン、谷抛植
物抽出＊等（（冷加することにより、メラニン抑匍」訪
米の向上上ζ−かることができる。更に、種々の紫外線
吸収物質を添加することにより、日焼けの予防と治療効
果を兼ね備えたメラニン抑制剤とすることもできる。

斯くの如くして得られる本発明のメラニン抑制剤は、皮
膚のしみ、そばかす、日焼は後の色素沈着部等の患部に
局所的に適用される。

４た、一般にその用量ば、クリーム状、軟膏状製剤の場
合、皮）１１面１　ｃｍ２当シ１〜２０ｗｒｔｉ。

液状製剤の場合、同じく１〜］０℃ｇとするのが好まし
いが、これに限定されるものではない。

蒸上の如く、本発明のメラニン抑制剤は、皮膚の１７み
、そばかす、日焼は後の色素沈着部に局所的に適用する
ことによシ　該部位を治療、改善し、正常な皮膚色に戻
すことができるものであり、予め日焼けを防止する従来
のサンスクリーン剤等とは全く異々る新しいものである
。

また、本発明で用いる桂皮識肪導体（１）は、例えばｐ
−ヒドロキシ桂皮酸等の他の化合物と比べ、穐々のキャ
リアー等との相溶性が曖れているので、長期間安定に保
存することのできるメラニン抑制剤を得ることができる
。

次に試験例、実施例及び参考例を挙けて本発明を更に説
明する。

試験例１゜ モルモット紫外線色素斑に対する効果：後天的々色素斑
を持つ実験動物を用い、色素沈着減少効果音調べた。こ
の結果全第１表に示す。

〔試験方法〕

実験動物として黄色モルモット（皮膚色が黄色人種のも
のと類似し、人間と同様紫外線の照射後約４日で色素斑
を生じ始め、約８目上で最も黒化するモルモッ））１−
用い、該モルモットの背部型をバリカンにて別宅し、更
に′電気カミソリにて刺毛した。このモルモットの背部
金、６カＰｌｉに２．５Ｘ２副の長方形の穴の開いたア
ルミ箔で投い、［ＪＶ−８（８１１０ランフ°６本、　
３．０　ｍ　Ｗ　７ｃｍ２で１日１回５分間、３日間連
続して照射した。照射後１４日目上らｊ世射によシ生じ
た６カ所の色素沈着に化合物（１ンの１０％エタノール
溶ｇを１日２回２５日間連続して塗亜した。皮膚色の点
化度は以下に示すごとく判定規準にて肉眼判定し、評価
点を平均しその効果全測定した。

判定規準　　評価点　　所見 ｍ：　　　〇二　　色素沈漬音間めない。

士：　　　１：　　境界不明瞭だがわずかに色素沈着音
間める。

＋：　　　２：　　境界明瞭な中等度の色素沈着全認め
る。

」）：　　　　　３：　　　境界明瞭な強度の色索沈氷
を１ｇめる。

〔結果〕

以下余白 第１表 試験例２゜ ヒト紫外線色素斑に対する効果： 人間について、本発明化合物（１）の色素沈着減少効果
を調べた。測定方法は１ず、健康男子１５名の背部に直
（ｉｉ　ｌ　ｃｍの丸穴を３ケ所開けた黒色ゴム板を固
定し、ＵＶ−Ｂ（ＳｉＵランプ４本、　２．１　ｍｗ　
）の照射ｉ１日１回１〜３分間、３日間連続し行なった
。なお、との０Ｖ−ａの強度は各扱検者のＭＦｌ、Ｄを
測定し、約１．５Ｍ１ｌ！：Ｄの強度で行なった。次い
で、照射後色素洗浴が生じ、皮膚色が最も黒化した１４
日１よシ化合物（１）金５％含有するクリーム（処方は
実施例５と同じ）を１日１回、約１５　ｈ：９　／　８
０　ｍｍ”塗布した。塗布開始後６週間目にベースクリ
ーノ・（化合物（１）のみ含まないもの）ｆ：塗亜した
部分と比較した。この結果を第２表に示す。

以下余白 第２表 （注）評価基準は試験例１．におけると同一である。

なお、これらクリームの塗イｂ部には何らの刺激反応及
びアレルギー反応も認めらＪＬ々かった。

試験例３゜ ヒト色素斑（シミ）に対する効果二 人間の色素斑（シミ）に対し、化合物（１）を５％含有
するクリーム（実施例５のもの）全１日１回、約１５　
ｍｇ／　８０　ｍｍ２の割合で６週間塗布し、８週間経
過後色素斑強度全一’ｉｌｌ定した。この結果を第３表
に示す。

第３衣 この結果から明ら〃・な如く、色素斑は明瞭に減少した
８−また、刺激性及びアレルギー性の反応は全く認めら
ｎなかった。

試験例４゜ 本発明で用いる桂皮酸誘導体について、種々キャリアー
との相溶性をル・１べた。試験は、キャリアー９０ｆ中
に１０７の抜検化合物を加え、被検物置の溶Ｍ性ケ次の
糸鋸に従って判定することに↓シおこなつ／Ｃつ　この
結果を第４表に示す。

〔判定基準〕

０：完全に透明となる。

△：やや白濁する。

×；白濁ないし沈澱が生じる。

実施例１゜ 化粧水型メラニン抑制剤： （組成） ｐ−アセチロギシ桂皮酸　Ｄ−≠ロヒ゛ルエステル　　
５．０％グリセリン　　　　　　　　　　　　４０％ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油１．５％エタノ−、ｖｉ
　ｏ、ｏ％ ピロリドンカルダン酸ナトリヮム　　　　　　　　　　
　２．０　％噛　　料　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｌ精製水　　　　　　　　　　　　残寒 １００．０％ 実施例２゜ オイルエツセンス型メラニン抑制Ａｌｊ　：（組成） ＩＪ−／−（ｆｉｌ’シ桂皮師こメナルエステル　　　
　　　　５％ミンク油　　　　　　　　　　　　５５チ
小麦＋１ｆ芽油　　　　　　　　　　４０．０％実施例
３゜ Ｗ１０型モイステユアクリーム型メラニン抑制剤： （組成） ｐ−グロビオニロキーシ桂皮酸　ｎ−グロとプレエステ
ル　　　５（％）ワセリン　　　　　　　　　　　　　
　６．０（％）コレステロール　　　　　　　　　　　
　０６セクノール　　　　　　　　　　　　　０５ソル
ビタンセスキオレート　　　　　　　　　　　　２０液
状ラノリン　　　　　　　　　　　　　・・Ｏイソノ′
ロビルノＱルミテート　　　　　　　　　　　　８，０
スクワラン　　　　　　　　　　　　１０．０固型ノ♀
ラフイン　　　　　　　　　　４．０ブチルノＱラベン
　　　　　　　　　　　０．１メチルノＱラベン　　　
　　　　　　　　０１グリセリン　　　　　　　　　　
　　３０香料　　　　　　　０．２ ！δ製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　・ぐランス実施例」４゜ Ｏ／Ｗモイステユアクリーム型メラニン碧ｊ制剤： （組成） ｐ−アセチロキシ桂Ｂびｆｉｎ−フ０ロビルエステル　
　　　　　５．０　（％　）ステアリｙｌ！　　　　　
　　　　　　２．０セタノー／Ｉ／４．０ ワセリン　　　　　　　　　　　　　５．０スクワラン
　　　　　　　　　　　８゜０硬化パーム油　　　　　
　　　　　４．０フｊ！′リメキシエチレンソルビタン １゜４ モノスデアレー）（２０１ｒ、、０） 親油型モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　２
．４ブチルノＱラベン　　　　　　　　　０．１メチル
ノＱラベン　　　　　　　　　０，１グリセリン　　　
　　　　　　　３．０ゾゾロピレングリコール　　　　
　　　３，０Ｌ−アルギニン　　　　　　　　　１０．
０　（％）水酸化カリワム　　　　　　　　　　０．２
香料　　　　　　　０．２ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
バランス実施例５゜ 乳液型メラニン抑制剤： （組成） Ｐ−アセチロキシ桂皮酸エチルエステル　　　　　　　
　　５（％）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　１
．０セタノール　　　　　　　　　　　　２・０ワセリ
ン　　　　　　　　　　　　　　２．５スクワラン　　
　　　　　　　　　　４０（臭化）Ｑ−ム油　　　　　
　　　　　　　２，０ポリオキシエテレンソルビクン １．４ モノステアレート（２０６，０） 親油型モノステアリン設グリセリン　　　　　　　　　
１２（％）プチルノＱラベン　　　　　　　　　０．１
メチルノＱラベン　　　　　　　　　０．１グリセリン
　　　　　　　　　　３０ シブ′ロピレングリコール　　　　　　　　３．０水酸
化カリワム　　　　　　　　　０．２ノノルポギシビニ
ルホ′リマ−０，２ 査　　料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
，２鞘製氷　　　　　　　　　　　　　　　　　　バラ
ンス実施例６゜ ／♀ラック（ペースト状ビールオフタイ７’）メラニン
抑制剤： （組成） ｐ−アセテコキシ桂皮酸ｎ−ゾロのトエステル　　　　
１０．０％」Ｐリビニルアルコール　　　　　　　　　
　　１２．０力ル分キシメテルセルロースッートリヮム
　　　　　　　　　　　　３．０％ジプロピレングリコ
ール　　　　　　　　　　　　　２．０グリセリン　　
　　　　　　　２．０ エタノール　　　　　　　　　　　５．０オリーブ油　
　　　　　　　　　　３．０−リオキシエチレン硬化ヒ
マシ油 ０．５ （巳、０付加３０モル） 酸化チタン　　　　　　　　　　　　８．０カオリン　
　　　　　　　　　　　　６．０香料　　　　　　。□ メチルノＱラペン　　　　　　　　　０１精製水　　　
　　　　　　　　　　　　　　バランス実施例７゜ 軟膏型メラニン抑制剤： （組成） Ｐ　−’ｙセテｏ＊シ桂皮酸シクロヘキシルエステル　
　　　１ｏ（％）白色ワ七リン　　　　　　　　　　９
゜実施例８゜ 液剤型メラニン抑制剤： （組成） ｐ−アセチロキシ桂皮酸エテルエステル　　　　　　　
１ｏ（％）エタノール　　　　　　　　　　　９０に考
例１゜ ｐ−ｙセチロキシ桂皮酸ｎ−ゾロピルエステ”ルの製造 （１）ｐ−ヒドロキシ桂皮Ｗ　１９．７　？　（０，１
２モル）を、ｎ−ゾロピルアルコール（８０ｍ６）とエ
ーテル（１０ｔｎｌ）の混合溶媒に浴解し、こｊＬに水
冷下ジシクロへキシルヵルホソイミド２５　ｙ　（ｏ、
ｉ　２モ＃）のエーテル（２０ｍ７）溶液を約１５分か
け滴下する。水冷下１時間攪拌後、室温で５時間攪拌し
、反応を完結させる。終了後、反応混合物を大量の飽和
地化アンモニワム水溶液に注ぎ、酢酸エチル３００ｔｕ
ｇ　ｋ加えて十分に債拌する。結晶性のＮ、Ｎ−ジシク
ロヘキシル尿累をＰ別後、有機層と水層全分離し、水層
は更に一度酢酸エチルで抽出了る。南機層を無水硫酸ナ
トリワムで乾燥後、溶媒全留去し、残留物を得る。この
残留ＩＩ　ｋ　へギサンー酢酸エチル混合溶媒（４：１
）に溶かし、不溶物質を再ＵＰ別後、高速液体クロマト
グラフィー（シリカゲル：３０の。

溶離液：ヘキサン／酢酸エチル−４／１）を用いて、ｐ
−ヒドロキシ桂皮酸ｎ−プロピルエステル全単離し、更
にこれをメタノールよシ再結晶して精製した、収率８７
％。

融点ニア２．５〜７３℃ 元累分析（計算値）Ｃ１□Ｈ１４０３として二Ｃ：　６
９．６０（６９，８９）、Ｈ：６．５５（６，８４）工
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｒｌｌ−’）　：　３２６０（ＯＨ）、
１６７０（ｃｏ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、ＴＭ＆内部標準
、δ）：［）、９８　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝＝７．５　
Ｈｚ　、　０１１３−　）１．７２（２Ｈ、ｑ　、　ｔ
　、　Ｊ＝　７．５Ｈｚ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ。

−０１１宜−） ４．１７（２Ｈ，ｏ　、　Ｊ＝＝６．５Ｈｚ、−ＣＨ２
−）６．２６　（ｄ　、　Ｊ＝１６．ＯＨｚ、　Ｃ＝Ｃ
−Ｈ）７．６７　（ｄ　、　Ｊ＝　１６．ｏ　）（Ｚ、
　ｃ　＝ｃ　−Ｈ）６．９２　（２Ｈ、ｄ−ｍ、　Ｊ＝
＝９．０）１ｚ　、　Ａｒ　−１１）７．４１（２Ｈ，
ｄ−＋ｎ、Ｊ＝９．０Ｈｇ、Ａｒ−Ｈ）（１１）　　前
記（１）で得られｆＣｐ−ヒドロキシ桂皮ｍｕ−ゾロビ
ルエステル９．７１（ｃ、ｏ４７１モル）とピリシン４
．、５　ｒ　（０，０５６５モル）全無水ベンゼン５０
ｍｅに溶かし、水冷下排拌しながら、アセチルクロライ
ド４．４　Ｆ　（０，０５６５モル）のベンゼン（２０
ｍｇ　）溶液を１５分かけ滴）する。１時間水冷下で攪
拌を続けた後、室温まで昇温し、更に４時間攪拌′？ｒ
：続は反応を完結させる。終了後、反応混合物を大量の
飽和炭酸水素ナトリワム水溶液に注ぎ、１時間（介拝す
る。これ全エーテルで抽出し１、エーテル層全１規定Ｈ
ＣＡで洗浄し、更に飽和炭酸水素ナトリヮム水溶液で洗
浄する０、得られたエーテル層上無水ＶｉＬ醒ナトリワ
ムで乾燥後、溶媒を留去して、残留物を得る。この残留
物を高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル・溶離液
：ヘキサン／酢酸エチ／ｌ−＝　５７１　）で分離し、
目的のｐ−アセチロキシ桂皮ｉｎ−プロピルエステルを
単離した。収率９６％。

融点：６６．０〜６７．０℃ 元素分析＜　ｉｔ算値）　ＣＩ４”＋６０４として：０
　：　６８．００（６７，７３’）、Ｈ：　６．７６　
（６−５０）ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ　　）　： １７００（Ｃｏ）、１７４０（（！Ｏ）Ｎ　ＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　　、　ＴＭ　Ｓ内部椋錦、δ）０．９８（３Ｉ
（、ｔ、　Ｊ　＝＝７−ＯＨｚ、−ＣＨ５−）１．７：
２（２Ｈ，ｑ、ｔ、Ｊ＝７．旧Ｉ　Ｚ　、　Ｊ−６，５
Ｈ７゜−ａｎ２−） ２、２７　（３Ｈ、Ｉ］、　（ｊ（３Ｃ０）４．１７　
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈ２，−０Ｈ２−）６．４０
（ＬＨ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ７．７１（ＬＨ，ｃ＝Ｃ−Ｉ（） ７．１２　（２Ｈ、Ａｒ−Ｈ） ７．５　６　　（２王（、Ａｒ−１（）参考例２゜ ｐ−１０ビオニロキシ桂皮畝１−プロピルエステルの製
造 （１）　　参考例１．の（１）において、Ｄ−プロピル
エルコールニ化えて、１−ｆロビルアルコールを用い、
他は同一の条件で反応させた。同様の後処理後、ｐ−ヒ
ドロキシ杆皮酸１−ノ′ロピルエステルを得た。収率９
２％。

融点ニア０〜７１℃ 元素分析（計算値）、Ｃｌ２Ｈ１４０３として二〇：　
７０．１６　（６９，８９）、　Ｈニア、０１　（６，
８４）工Ｒ（ＫＢｒ　、ｃｔｎ−’　）　：　３３７５
　（ＯＢ）、　１６７０（Ｃｏ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ；３
．ＴＭＳ内部標準、δ）１．３３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６，
５Ｈ２，０Ｈ３−）５．１７（１Ｂ　、ｓｅｐ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ、＞Ｃ１（−）６．２７（ＩＪ（、ｄ、Ｊ＝１
６．ＯＨｚ、Ｃ＝ｃ−）（）７．６８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１６．０Ｈｚ、Ｃ−＝Ｃ−Ｈ）６．９０（２Ｈ，ｄ−ｍ
、Ｊ−＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）７．４．２　（２Ｅ　
、　ｄ、−ｍ、　Ｊ＝９．０）！ｚ　、　Ａｒ　−Ｈ）
（１１）　　前ｄ己（１）でイむられたｐ−ヒドロギシ
源４二皮１没１−１０ビルニスデル９．７　ｒ　（０，
０４７１モル）に、ゾロピオニルクロライド５．２７　
（０，０５６５モル）全、参考例１．の（１１）と同様
にして反応させた。

同様な後処理後、ｐ−ノ′ロビオニロキシ什皮［ｉ−プ
ロピルエステルを得た。収率９５矛。

融点：３３，５〜３４．０℃ 元素分析（計算値）　Ｃｌ５ＨＩ８０４　：Ｃ：　６８
．６５（６８，６９）、Ｈ：　６．９８　（６，９２）
工Ｒ（ＫＢｒ、ｍ−１）　：　１７０５（００）、１７
５５（Ｃｏ）ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３，Ｔ　）Ａ　Ｓ内部
怜準、δ）：１．２４　（３１１、ｔ　、　Ｉ−７，Ｏ
Ｈ２ＣＨ３ＣＨ２−）２゜５８（２Ｂ、、ｑ　、Ｊ−ニ
ア、ＯＨｚ　ＣＨ３−０９−）５．３５　（Ｉ　Ｈ、ｓ
ｅｐ、Ｊ＝６．５Ｈｚンｃｎ２−　）６．３７（ＬＨ，
Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ７．７０（Ｉ　Ｈ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ７．１３（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ７．５６　（２Ｈ、ｐ、ｒ−Ｈ） 参考例３゜ 参考例１又は２．と同様にして第４表に示す１ヒ合物を
侍７ｔ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １４　一般式（１） （式中、１１′は水素原子又は炭素数１〜５のアシル基
   を示し、■りはＲ′が水素原子のときは水素原子ｋ、Ｒ
   ’が炭素数１〜５のアシル基のときは水素原子又は炭素
   数１〜６のアルキル基、シクロアルキル基若しくはアル
   ケニル基ｒ示す） で表わされる桂皮酸誘導体全有効成分として含有するメ
   ラニン抑制剤。 ２、　桂皮酸誘導体（１）ｋ　０．０１〜５０重量％含
   有する特許請求の範囲第１項記載のメラニン抑制剤。