JPS6339847A

JPS6339847A - ｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体およびこれを含有するメラニン抑制剤

Info

Publication number: JPS6339847A
Application number: JP18306886A
Authority: JP
Inventors: Kimihiko Hori; 公彦堀; Koichi Nakamura; 浩一中村; Michio Kawai; 通雄河合; Itsuro Mogi; 逸郎茂木; Genji Imokawa; 玄爾芋川; Naotake Takaishi; 高石　尚武
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1986-08-04
Filing date: 1986-08-04
Publication date: 1988-02-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体お
よびこれを有効成分として含有するメラニン抑制剤に関
する。

〔従来の技術およびその問題点〕

皮膚の色は主に表皮内メラニンの量によって左右される
もので、このメラニンはメラノ丈イト内で常に一定の速
度で産生された後、周囲の角化細胞に放出され、角化に
伴って脱落するため、一定の表皮内密度を保っている。

従って、皮膚色は均一で、−年中はとんど変化を認めな
い。しかし、紫外線、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳ
Ｈ）　ｓ加齢等によシ、メラニン産生機能が充進し、臨
床的に皮膚の黒化が生じ、これが局部的に発生した場合
、周囲の正常皮膚と明らかな差を生ずるため、しみ、そ
ばかす等の色素斑となることがある。

これらのしみ、そばかす、肝斑および日焼は後の色素沈
漬は、加齢に伴ない発生、増加し、あるいは消失しにく
くなり、代表的な中高年令層の肌の悩みの１つとなって
おシ、この色素斑を周囲の正常皮膚色に回復させる薬剤
が強く要望されている。

従来、斯かる目的のための棟々の薬剤が提案され、商品
化されている。例えば過酸化物類は産生されたメラニン
を漂白する作用があると言われておシ、過酸化水素、ベ
ンゾイル、９−オキサイド等の使用が試みられたが、そ
れらは極めて不安定な物質であり、また実用に供し得る
色素沈着の改善効果はほとんど認められなかった。また
近年、優れた還元作用を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコ
ルビン酸）を含有した化粧料も用いられてきたが、これ
も安定性に難があり、効果もほとんど認められないのが
現状であった。一方、欧米において、ハイドロキノン及
びその誘導体、各種カテコール類がしみの治療、黒人の
皮膚を白くする等の薬剤として用いられているが、これ
らも物質自体の安全性（刺激性、アレルギー性）に問題
があり、また白斑を生じさせるケースもあるためメラニ
ン抑制剤としての使用には問題がある。その他にも種々
のメラニン抑制剤（又は美白剤）が報告されているが、
安全でかつ実質的な色素沈着改善効果を認める物質はほ
とんどないのが現状である。

本発明者らは、先に次式（＆）（式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、
シクロアルキル基又はアルケニル基を示す）で表わされるｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体がメ
ラニン抑制作用１［することを見出し、特許出願した（
特開昭６０−１９０７１３号）。

しかしながら、これらの化合物は、化粧料等に配合する
際の他の成分との相溶性及び経皮吸収性等の点で、必ず
しも満足し得るものではなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

斯かる実状において、本発明者らは更に研究を行ってい
たところ、後記一般式（Ｉ）で表わされる新規なｐ−ヒ
ドロキシシンナムアミド誘導体が上記（ａ１式の化合物
に優るメラニン抑制作用を有し、化粧料等における他の
成分との相溶性がよく、更に皮膚刺激及びアレルギー性
の発現も全くないことを見出し１本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次式（りＲ１（式中％　　Ｒ１は水素原子又は２−ヒドロキシエチル
基金示す）で表わされるｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体及び
これを有効成分として含有するメラニン抑制剤を提供す
るものである。

本発明のｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体（Ｉ）の
製造法は特に限定されないが、例えば、次の反応式に従
って、ｐ−アセトキシケイ皮酸ハログニド（璽）にモノ
又はジェタノールアミン−）全反応せしめ、次いで脱ア
セチル化することによシ製造される０ｌｌｌ＋　　　　　　ＨＮ−Ｃ１（、ＣＨ，ＯＨ（ｍ）（■）（式中、Ｘはハロゲン原子を示し％　　ＲＩは前記の意
味を有する）化合物（ｆｉｌと（Ｉ［）の反応は公知のアミド合成反
応に従って行われる。反応は脱酸剤としての３級アミン
の存在下行なうか、または（ＩＩ）ｔ−２倍モル以上使
用して脱酸剤を兼ねさせるのが好ましい。ここで用いら
れる３級アミンとしては、ぎリシン、トリエチルアミン
、トリブチルアミン、ピコリン、キノリン等が挙げられ
る。反応に用いる溶媒としては、例えば、［化メチレン
、クロロホルムなどが挙げられるが、その他反応に不活
性な溶媒であればいずれも用いることができる。反応温
度は一２０℃〜１００℃の範囲で良好であるが、この反
応は発熱反応であるため一１０℃〜３０℃に冷却しなが
ら行なうのが好ましい０斯くして得られる（ｆｆｌは単
離することもできるが、単離することなく次の脱アセチ
ル化反応に付すのが好ましい。脱アセチル化は、メタノ
ール、エタノール等の反応に不活性な溶媒中、アンモニ
ア％　１級もしくは２級アミン′１ｔＯ〜１００℃、好
ましくは３０〜６０℃の温度で作用させることによって
行わｎる。１級又は２級アミンとしては、例えばメチル
アミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン等が使用される。

本発明のメラニン抑制剤はｐ−ヒドロキシシンナムアミ
ド誘導体（Ｉｌｉｏ、０１〜５０重量％（以下率に％で
示す）、好ましくは１〜２０％、特に好ましくは５〜１
０％になるように配合した組成物が好ましい。メラニン
抑制剤は種々の形態にすることができるが、一般には、
ローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティッ
ク状％有機溶剤による溶液状、ノＱツク状、ゲル状等と
するのが好ましい。

これには他の任意成分全配合することができ、任意成分
としては、化粧料に通常配合して使用されている成分、
例えば、油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、
薬効成分、香料、乳化安定剤等を使用することができる
。

また、種々の有効成分として、アラントイン、ビタミン
Ｅアセテート、グリチルリチン、サリチル酸、尿素、ヨ
クイニン、各種植物抽出物等全添加することによシ、メ
ラニン抑制効果の向上をはかることができる。本発明の
ｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体（１１自体も紫外
線吸収能を有するが、更に１種々の紫外線吸収物質を添
加することにより、日焼けの予防と治療効果を兼ね備え
たメラニン抑制剤とすることもできる。

ルｆくの如くして得られる本発明のメラニン抑制剤は、
皮膚面のしみ、そばかす、日焼は後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用される。一般にその用量は、クリーム
状、軟膏状製剤の場合には皮膚面１１２当り１〜２０■
、また液状製剤の場合には同じく１〜１０ｍｇとするの
が好ましい。

〔作用及び発明の効果〕

本発明にがかるｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体（
１）のメラニン抑制効果の詳しい作用機序は未だ不明で
ある０しかしながら叙上の如く、本発明のメラニン抑制
剤は、皮膚面のしみ、そばかす、日焼は後の色素沈着部
に局所的に適用することにより、該部位を治療、改善し
、正常な皮膚色に戻すことができるものであυ、予め日
焼けを防止する従来のサンスクリーン剤とは全く異なる
ｌｒ　Ｌいものである０〔実施例〕次に試験例及び実施例を挙げて本発明を更に説明する。

実施例１ジェタノールアミン２４−ｓ？（２３３ミリモル）およ
びトリエチルアミン２９．５ｆ（２９１ミＩＪモル）を
塩化メチレン１５０ｄに溶かし、１５〜２０℃に保ちな
がら攪拌を行なう。この溶液にｐ−アセトキシケイ皮酸
クロライド４３．６ｆ（１９４ミリモル）の塩化メチレ
ン２００ｘＪ溶液ヲ滴下する。滴下の際発熱するので周
囲を冷却すると同時に滴下速度をコントロールし液温を
１５〜２０℃に保つようにする。滴下が終了したら室温
で１時間攪拌し、その後加熱還流および攪拌を１時間続
は反応を完結させる。減圧下で塩化メチレンを留去し、
得られる粘稠な油状物にエタノール１００Ｋｌ’ｊｉ加
え、はぼ均一な溶液とする。この溶液に４０％メチルア
ミン水溶液２９．５ｆ（３８０ミリモル）を一度に加え
。

４０〜５０℃に加温して３０分攪拌する０反応浴″ｐ２
ｉ、は減圧下でエタノールを留去した後に水３５０１で
希釈し、さらに１２％塩酸水溶液全ｐＨが３程度になる
まで〃口える。生成してくる結晶を戸別し、エタノール
／酢酸エチル混合溶媒系から再結晶して、無色ないしは
微黄色結晶としてｐ−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ビス（２−
ヒドロキシエチル）シンナムアミド３７．４　ｆを得た
。

収率ニア７％Ｏｍ１１１４８〜１５０°ＣＮＭＲ（ＤＭ
Ｓ　Ｏ−ａ、　）６３．３０−３．７０（８Ｈ，ｍ　、−Ｎ（ＣＨ，ＣＨ
，ＯＨ）、）４．７２　（１−Ｈ、ｂｓ　、　−ＣＨ２
０片）４．８４（ＩＨ，ｂｉｔ−ＣＭ２０Ｈ）６．７９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　、ベンゼン核水素）６．９４
（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝１５Ｈｚ　、　Ｃ＝ＣＨ−）７．
４０　（２）１　、　ａ　、　Ｊ＝１５　Ｈｌ　、　Ｃ
＝ＣＨ−）７．５０（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、ベン
ゼン核水素）９．３Ｑ（ＩＨ，ｂｓ、Ａｒ−０Ｈ）ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−’ ３５３０．３２８０１１６５０，１５８０　。

１５２５．１４７５，１３９０．１３２０　。

１２８０．１２５０，１２２０．１１８０゜１０９５．
１０５５．１０２０元素分析値（ＣＨ３■■Ｉ？Ｎｌ　ｏ４として）計算値
：　Ｃ，６２，１；Ｈ，６，８；Ｎ、５．６実測値：　
Ｃ＋　ｆ’ｉ１．９　；Ｉ（Ｉ　７．１　；Ｎ＋　５．
８実施例２ｐ−アセトキシケイ皮酸クロライド４３．６１　（１９
４ミリモル）を塩化メチレン２００ａｔに加え、４０°
Ｃに加温して均一な溶液にする０浴液を１５〜２０℃に
冷却した後にモノエタノールアミン３ｓ、５ｒ（ｓｓ２
ミリモル）を滴下する。この際発熱するので周囲を冷却
すると同時に滴下速度をコントロールし液温を１５〜２
０℃に保つようにする。滴下が終了したら室温で１時間
攪拌しその後加熱還流および攪拌を１時間続は反応を完
結させる。

減圧下で塩化メチレンを留去した後にエタノール５Ｑｍ
を加えほぼ均一な溶液とする。このものに４０％メチル
アミン水溶液３０．ＩＰ（３８８ミリモル）全−屁に加
え、４０〜５０℃に加温して１時間攪拌する。反応溶液
は、水８００ｄに注ぎ、１２％塩酸水溶液をｐＨが３程
度になるまで加える。生成してくる結晶ｔＰ別し、アセ
トンから再結晶し、無色ないしは微黄色結晶としてｐ−
ヒドロそシーＮ−（２−ヒドロキシエチル）シンナムア
ミド２４．９　ｆを得た。

収率：ｉ３２％ｏｍｐ１４９〜１５１℃ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、） δ３．１０−３．７０　（４Ｈ，ｍ、　−Ｎ−ＣＨ，Ｃ
Ｈ，−０−）４−１７　（Ｉ　Ｈｌｂｓ　、−ＣＨｔＯ
Ｈ）６５０　（２Ｈ＋　ｄ　、Ｊ”１５　Ｈｚ　−（＝
＝（：ｌ（−）６．８２　（２Ｈ、ｄ　ｒ　Ｊ＝８Ｈｚ
　、ベンゼン核水素）７．３７　（２Ｈ，ａ　、　Ｊ＝
１５Ｈｚ　、　Ｃ＝ＣＨ−）７．４１　（２Ｈ，ｄ　、
Ｊ＝８Ｈｚ　、ベンゼン核水素）８．００（ＩＨ，ｂｓ
、ＮＨ）９．８０　（１１（、Ｓ　、入ｒ−ＯＨ）ＩＲνｍａｚ
　（ＫＢｒ）ｃｍ−＋３２５０　、１６５０　、１６１０　、１５７５゜１５
１０．１４６０，１３７５．１３４０Ｉ１２７５．１２
２０，１１６５，１０９５゜１０７０．９８０元素分析値（ＣＩｌ　ｆｔ１３Ｎ１０３として）計算値
：　Ｃ，（ｉ３．８；Ｈ，６，３；Ｎ１６．８実測値：
ｃ、６４．１；Ｈ・６．１　；　Ｎ　ｔ　ｂ、９試験例
１後天的なメラニン色素斑形成能を有する黄褐色モルモツ
）？実験動物として用い、色素沈着を作成鏝、色素沈着
に対する改善効果を調べた。この結果′に第１表に示す
。

試験方法：黄褐色モルモット（皮膚色が黄色人種のものと類似し、
入間と同様紫外線の照射後約４日で色素斑が生じ始め、
約８白目に最も黒化するモルモット）の背部皮膚金柑い
、該モルモットの背部毛全バリカンにて別宅し、更に電
気カミソリにて刺毛した。このモルモットの背部全６ケ
所に１．５ａａＸ１．５ｃｍの正方形の穴の開いたアル
ミ箔で覆い、ＵＶＢ　（ＳＥランプ６本、３．Ｑ　ｍＷ
／ｃｍ２ａｔ　３０５　ｎｍ　）　ｋ　１日１回５分間
、計３日間連続して照射した。

最終照射後約３週開目から照射によυ生じた色素沈着部
位に化合物（１）の１０％溶液（エタノール８０％、水
２０％）を１日２回計３Ｂ日間連続して塗布した。皮膚
色の黒化度は以下に示す規準により肉眼判定し評価点を
乎均しその効果を測定した。

判定規準：一二〇二色累沈増を認めない。

±：１：境界不明瞭なわずかな色素沈Ｍを認める。

＋：２＝境界明瞭な中等度の色素沈Ｍを認めるＯＧ　：　３　：境界明瞭な強度の色素沈Ｍを認めるＯ第１表試験例２ヒト紫外線色素斑に対する効果：ヒトにおいて、本発明化合物（１）の色素沈着軽減効果
を調べた。測定方法はまず、健康男子１４名の前腕屈側
部に１．５α×１．５二の正方形の穴の開いたアルミ箔
で覆い、　　ＵＶＡｌＵＶＢ　（オスラムランプ４本ｓ
　２．６　ｒｎＷ　／　ｃｍｌ　）の照射を１日１回、
１〜３分間分間計量連続照射した。次に、　　ＵＶ照射
による色素斑が最も黒化した１４日目上り化合物（１）
ｅ　１０％含有する８０％エタノール溶液及び１０％含
有するクリーム（処方は実施例４及び５と同じ）全１日
２回ｓ　２０ｍ９／　２’ｌ　５６Ｈ”塗布し、塗布開
始後４週間目に、エタノール（８０％）塗布コントロー
ル部及びベースクリーム（化合物（１）のみ含まないも
の）全塗布した部分と比較した。判定は試験例１に示し
た規準に従って行った。その結果を第２表に示す。

第２表実施例３化粧水型メラニン抑制剤：グリセリン　　　　　　　　　　　　　４、ｌｅ　ＩＪ
オキシエチレン硬化ヒマシｌ　　　　　　　　　１．５
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ピロリドンカルボン酸ナトリウム　　　　　２．０香料
　　　　　　微量精製水　　　　　　　　　　　　　残量１００．０％実施例４オイルエツセンス型メラニン抑制剤：ｐ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ　　　　　５エ
チル）シンナムアミドミンク油　　　　　　　　　　　　　　　　５５小麦胚
芽油　　　　　　　　　　　　　４０１００．０％実施例５ノ♀ウダーエツセンス型メラニン抑制剤：マンニトール
　　　　　　　　　　　　　　９５ｉ　ｏ　ｏ、ｏ％実施例６ｗ１０型モイスチュアクリーム型メラニン抑制剤：ワセ
リン　　　　　　　　　　　　　　　　　　６コレステ
ロール　　　　　　　　　　　　　　　０．６セタノー
ル　　　　　　　　　　　　　　　０．５ンルビタンセ
スキオレート　　　　　　　　　　　２液状ラノリン　
　　　　　　　　　　　　４イソデロビルノＱルミテー
ト　　　　　　　　　　　　８スクワラン　　　　　　
　　　　　　１０固型ノＱラフイ／　　　　　　　　　
４ブチルパラベン　　　　　　　　　０．１メチルノＱ
ラペン　　　　　　　　０．１グリセリン　　　　　　
　　　　３香料　　　　　　０．２精製水　　　　　　　　　　　　　バランス１００．０
％実施例７ｏ／ｗｇモイスチュアクリーム型メラニン抑制剤：ｐ−ヒドロキン−Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ　５エ
チル）シンナムアミドステアリン酸　　　　　　　　　　　　２セタノール　
　　　　　　　　　　　　　４ワセリン　　　　　　　
　　　　　　　　　５スクワラン　　　　　　　　　　
　　　　　８硬化ノ？−ム油　　　　　　　　　　　　
４ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ　　　　
１．４ステアレート親油型モノステアリン酸グリセリン　　　　２．４ブチ
ル／Ｑラベン　　　　　　　　　　　０．１メチルノＱ
ラベン　　　　　　　　　　　０．１グリセリン　　　
　　　　　　　　　３ゾゾロビレングリコール　　　　
　　　　　３水酸化カリウム　　　　　　　　　　　０
．２香料　　　　　　　０．２精製水　　　　　　　　　　　　　　　　パラ７ユｉ　
ｏ　ｏ、ｏ％実施例８乳液型メラニン抑制剤：ｐ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ　　　　　５エ
チル）シンナムアミドステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　１セタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　２ワセリン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２．５スクワラン　
　　　　　　　　　　　　　　４硬化ノＱ−ム油　　　
　　　　　　　　　　　２ポリオキシエチレン（２０）
ソルビタンモノステアレート１．４親油型モノステアリ
ン酸グリセリン　　　　　　１．２ブチル／Ｑラベン　
　　　　　　　　　　　　　　　０・１メチルパラベン
　　　　　　　　　　　　　　　　０．１グリセリン　
　　　　　　　　　　　　　　　３ゾ１０ピレングリコ
ール　　　　　　　　　　　３水酸化カリウム　　　　
　　　　　　　　　　０．２カルボキシビニルホリマー
　　　　　　　　　　０．２香料　　　　　　　　０．
２精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ノぐランス手続補正書（自発）昭和６１年　９月３日

Claims

【特許請求の範囲】１、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子又は２−ヒドロキシエチル基
を示す）で表わされるｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体。２、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子又は２−ヒドロキシエチル基
を示す）で表わされるｐ−ヒドロキシシンナムアミド誘導体を有
効成分として含有するメラニン抑制剤。