JP3195834B2 - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、メラニン産生抑制剤及
び皮膚外用剤に関し、詳しくはフェルラ酸−2,3−ジ
ヒドロキシプロピルを有効成分とするメラニン産生抑制
剤及び皮膚外用剤を提供するものである。
【0002】
【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、中高年令
層の肌の悩みの一つになっている。一般に、メラニンは
色素細胞の中で生合成された酵素チロシナーゼの働きに
よって、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノン
に変化し、ついで5、6−ジヒドロキシインドフェノー
ル等の中間体を経て形成されるものとされている。
【0003】従って、皮膚の色黒を防止、改善するため
には、メラニン産生過程を阻害すること、あるいは既に
産生したメラニンを淡色漂白することが考えられる。こ
のような考えに基づき、従来から種々の美白成分が提案
されてきた。
【0004】例えば、メラニン産生過程を阻害するもの
としては、グルタチオンに代表される硫黄化合物のよう
に、チロシナーゼ活性を抑制するものが挙げられる(他
に例えば、ハイドロキノン誘導体(特開昭63−246
311号公報)、イソフェルラ酸(特開昭62−120
312号公報)等)。また、既に産生したメラニンを淡
色漂白化するものとしては、過酸化水素、ヒドロキノ
ン、アルブチンあるいはアスコルビン酸等が用いられて
きた。
【0005】
【発明の解決しようとする課題】ところが、これらの美
白成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分解に
よる着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルに
おける効能・効果が未だ不十分であるなどの問題があっ
た。また、ヒドロキノンについては強い色白作用を有す
るものの、非可逆的白班、かぶれを引き起こす等安全性
面で問題がある。更に、アルブチンについては細胞毒性
の面での懸念が指摘されていた。
【0006】このように、従来用いられている美白成分
は、効能・効果、安定性、安全性の点に於いて真に実用
的に満足できるものは得られていない。本発明は、かか
る実状に鑑みてなされたものであって、上記問題点を克
服するために、実用的な安定性、安全性を有し、皮膚色
素沈着症の改善・治療効果を有するメラニン産生抑制剤
及び皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、フェルラ酸−
2,3−ジヒドロキシプロピル及びその塩が、生きた色
素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制作用を有し、皮
膚に対する優れた色白効果を発現すると共に安定性及び
安全性面においても優れていることを見出し、本発明を
完成した。
【0008】すなわち本発明は、フェルラ酸−2,3−
ジヒドロキシプロピル又は/及びその塩を有効成分とす
るメラニン産生抑制剤、及びこのメラニン産生抑制剤を
外用剤全量に対して0.01〜10重量%含有すること
を特徴とする皮膚外用剤に関するものである。以下、本
発明について詳細に述べる。
【0009】<1>本発明に用いるフェルラ酸−2,3
−ジヒドロキシプロピル 本発明のメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤は、化1で
表されるフェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプロピル又
は/及びその塩を有効成分として含有するものである。
【0010】
【化1】
【0011】フェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプロピ
ルは、リリュウムの鱗茎より単離、構造決定されたもの
であり、リリュウムの鱗茎から通常用いられている精製
手段、例えば、ODSカラムやXADカラムを用いたカ
ラムクロマトグラフィー等により単離することができ
る。また、フェルラ酸を原料として容易に合成できる。
【0012】例えば、フェルラ酸のフェノール性の水酸
基をウレタン基などで保護した後、フリーの水酸基をイ
ソプロピリデンなどで保護したアルファ−クロログリセ
ロールとアルカリ存在下で縮合させ、その後保護基をは
ずしカラムクロマトグラフィーで精製すれば、淡黄色の
粘稠な液体として容易かつ高収率で得られる。
【0013】<2>本発明のメラニン産生抑制剤及び皮
膚外用剤 本発明のメラニン産生抑制剤は、上記フェルラ酸−2,
3−ジヒドロキシプロピル又は/及びその塩を有効成分
として含有する。塩としては、生理学上許容できるもの
であればよく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、ア
ンモニウム塩等が挙げられる。これらは単独で、あるい
は任意の混合物として使用することができる。
【0014】本発明の皮膚外用剤は、前記メラニン産生
抑制剤を、外用剤全量に対して好ましくは0.01〜1
0重量%、さらに好ましくは0.1〜5重量%含有す
る。皮膚外用剤の内でも、特に日焼によるシミ、ソバカ
ス、色黒の憎悪の予防改善を目的としたものでは、配合
量は0.1重量%以上であることが好ましい。
【0015】配合量が0.01%より少ないと、メラニ
ン産生抑制作用に基づく効果が低下する。一方、10重
量%を越える量を用いても構わないが、効果が頭打ちに
なる。
【0016】本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限はな
く、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、
パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。
【0017】また、本発明の皮膚外用剤には、前記有効
成分の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各
種基剤及び薬剤等、例えば水性成分、油性成分、粉末成
分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化
剤、pH調整剤、キレート剤、防腐剤、紫外線防御剤、
抗炎症剤、他の美白成分などを配合することができる。
これらのうち美白成分としては、例えばパントテイン−
s−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸リ
ン酸マグネシウム塩、アルブチン、コージ酸、リノール
酸等が挙げられる。
【0018】
【作用】以下に、本発明に用いるフェルラ酸−2,3−
ジヒドロキシプロピルの作用を、各種実験例を挙げて説
明する。
【0019】<1>色素細胞に対する細胞毒性作用及び
メラニン産生抑制作用 プラスチック培養フラスコ(75cm2)に、5×104
のB−16メラノ−マ細胞を播種し、10%血清を含む
イーグルMEM培地を用い、5%二酸化炭素存在下、3
7℃で培養した。培養2日後に、フェルラ酸−2,3−
ジヒドロキシプロピル、ハイドロキノン、アルブチンの
各試料を、培地中の濃度で0(コントロール)、25、
50、75、100μmolになるように添加し、更に
4日間培養した。
【0020】培養終了後、培地を除去し、平衡リン酸緩
衝塩溶液(PBS)でフラスコ内を洗浄後、トリプシン
及びEDTA含有培地を使用して細胞をフラスコから剥
離させ、ガラス遠心管に集め遠心分離により細胞を回収
した。得られた細胞をPBSで1回洗浄した後、一定量
のPBSを加え、細胞をフラッシングにより懸濁させた
後、この細胞懸濁液の一定量を取り、コールターカウン
ターにて細胞数を計測した。
【0021】各試料につき、コントロールを100とし
たときの各濃度における細胞数の比を算出した。また、
残りの懸濁液は、再度遠心後回収し、沈渣の白色度を下
記の基準により目視観察した。これらの結果を表1に示
す。
【0022】(評価基準) − : コントロールと同等 + : コントロールより弱度に白色化 ++: コントロールより明らかに白色化
【0023】
【表1】
【0024】次に、細胞中のメラニン量を測定し、メラ
ニン産生抑制率を調べた。前記で得られた沈渣に1N水
酸化ナトリウムを加え加熱溶解し、冷却後クロロホルム
を加えて再び遠心分離した。得られた上清の400nm
における吸光度を測定し、予め合成メラニンを用いて作
成した検量線を用いてメラニン量を求めた。尚、メラニ
ン量は104個の細胞あたりの量として求めた。また、
抑制率は下記式により求めた。これらの結果を表2に示
【0025】抑制率(%)=(コントロール品のメラニ
ン量−テスト試料添加品のメラニン量)×100/(コ
ントロール品メラニン量)
【0026】
【表2】
【0027】以上の結果から明らかなように、本発明に
用いるフェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプロピルは、
色素細胞内のメラニン産生を顕著に抑制する作用を有す
ることが実証された(表2)。また、従来美白成分とし
て用いられているハイドロキノンやアルブチン(4−ハ
イドロキシフエニル−β−D−グルコシド)に比べて細
胞増殖抑制作用は弱く、細胞毒性が低いと認められる
(表2)。
【0028】<2>紫外線による色素沈着抑制作用 茶色モルモット(7匹)の背部皮膚を、電気バリカンと
シェーバーで除毛、剃毛し、この部位を1.5×1.5
cmの照射窓を左右対照に計6個有する黒布で覆い、こ
の布の上からFL20S・E30ランプを光源として1
mW/cm2/secの紫外線を4分20秒間照射し
た。
【0029】この操作を1日1回の割合で3日間連続し
て行った。照射終了翌日から、フェルラ酸−2,3−ジ
ヒドロキプロピルを0(コントロール)、0.3%、
0.5%となるようにプロピレングリコール/エタノー
ル(3:1)に溶解した試料溶液0.02mlを1日1
回、計20日間連続塗布した。実験開始21日目に処置
部の色素沈着の程度を下記の判定基準に従い、肉眼観察
により判定した。結果を平均値として表3に示す。
【0030】(判定基準) 0 : 色素沈着なし 0.5: 境界不明瞭な微弱な色素沈着 1 : 境界明瞭な弱度の色素沈着 2 : 境界明瞭な中等度の色素沈着 3 : 境界明瞭な強度の色素沈着
【0031】
【表3】
【0032】この結果から明らかなように、フェルラ酸
−2,3−ジヒドロキプロピルは、皮膚に塗布した場
合、少なくとも0.3%濃度で紫外線によるメラニン産
生を抑制した。
【0033】以上の実験結果から、本発明に用いるフェ
ルラ酸−2,3−ジヒドロキプロピルは、優れたメラニ
ン産生抑制作用を有し、しかも細胞生育阻害作用が少な
いことがわかる。
【0034】
【実施例】以下に本発明の実施例を示す。尚、実施例中
の配合割合は重量部である。
【0035】
【実施例1】水中油型クリーム 本発明の皮膚外用剤として、水中油型クリームにおける
実施例を説明する。表4A、Bの各成分を、それぞれ混
合し、80℃に加熱する。Aの処方分をBの処方分を加
えて撹拌乳化し、その後冷却する。
【0036】
【表4】
【0037】
【実施例2】乳液 次に、乳液における実施例を説明する。表5A、Bの各
成分を、70℃で各々撹反しながら溶解した後、Bの処
方分にAの処方分を加え予備乳化を行い、ホモミキサー
で均一に乳化する。この後、撹拌しながら30℃まで冷
却する。
【0038】
【表5】
【0039】
【実施例3】化粧水 次に、化粧水おける実施例を説明する。表6Aの各成分
を合わせ、室温下で溶解する。一方、Bの各成分も室温
下で溶解し、これをAの処方分に加えて可溶化する。
【0040】
【表6】
【0041】
【実施例4】パック料 さらに、パック料における実施例を説明する。表7Aの
各成分を室温にて分散溶解する。これにBの各成分を加
えて均一に溶解する。
【0042】
【表7】
【0043】<本発明の皮膚外用剤の評価>本発明の皮
膚外用剤の効果を、実使用テストにより評価した。実施
例1で得られた、フェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル0.5%を含む本発明のクリ−ムと、実施例1中
のフェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプロピルを水に置
き換えた比較例のクリームとを、統計的に同等な40名
の色黒、シミ、ソバカスに悩む女性集団に3ケ月連用さ
せ、改善効果を評価した。結果を表8に示す。
【0044】
【表8】
【0045】この結果から明らかなように、フェルラ酸
−2,3−ジヒドロキシプロピルを含む本発明品は、フ
ェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプロピルを含まない比
較例に対し、格段に有効な色黒、シミ、ソバカスの改善
効果を有することが証明された。尚、本発明品塗布部位
において、皮膚に好ましくない反応は全く観察されなか
った。
【0046】
【発明の効果】本発明によれば、美白効果に優れ、かつ
安定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用
剤を提供することができる。本発明の皮膚外用剤は、シ
ミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症、並びにアジソン氏病などの全身性色素沈着症の予
防、改善、治療用に利用できる。しかも、安全性にも優
れるため長期連用使用が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 指田 豊 東京都八王子市南陽台3−20−7 (56)参考文献 特開 昭64−13016(JP,A) 特開 平4−266807(JP,A) 特開 昭62−120312(JP,A) 特開 平5−310526(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 7/00 - 7/50 CA(STN)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 フェルラ酸−2,3−ジヒドロキシプロ
    ピル又は/及びその塩を有効成分として含有するメラニ
    ン産生抑制剤。
  2. 【請求項2】 請求項1記載のメラニン産生抑制剤を、
    外用剤全量に対して0.01〜10重量%含有する皮膚
    外用剤。
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