JPH10194951A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 美白効果及び色素沈着症の予防・改善効果に
優れた安定で安全なメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供する。 【解決手段】 メラニン産生抑制剤はレゾルシンマルト
シド、レゾルシンセロビオシド、レゾルシンマルトトリ
オシドなどからなり、皮膚外用剤はこのメラニン産生抑
制剤を有効成分として好適には０．０１〜１０重量％含
む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はメラニン産生抑制剤
及び皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防
止するメラニン産生抑制剤、及び美白効果に優れた皮膚
外用剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年令層の肌の悩
みの一つになっている。一般に、メラニンは色素細胞の
中で生合成された酵素チロジナ−ゼの働きによってチロ
シンからド−パ、ドーパからド−パキノンに変化し、つ
いで５，６−ジヒドロキシインドフェノ−ル等の中間体
を経て形成されるものとされている。

【０００３】従って、色黒を防止又は改善するためには
メラニン生成過程を阻害すること、あるいは既に生成し
たメラニンを淡色漂白することが考えられる。このよう
な考え方に基づき、従来から種々の美白成分が提案され
てきた。例えば、チロジナ−ゼ活性を阻害してメラニン
生成を抑制するものとして、グルタチオンに代表される
硫黄化合物が挙げられる。又、生成したメラニンを淡色
漂白化するものとしては、過酸化水素、ヒドロキノンや
ビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の美白成分は、処方系中での安定性が極めて悪く、分解
による着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベル
における効果は、未だ不十分であった。又、ヒドロキノ
ンについては、強い美白作用を有する一方、非可逆的白
班、かぶれを引き起こす等安全性面で問題がある。

【０００５】このように、従来から用いられている美白
成分は効果、安定性、安全性のいずれかの点において、
真に実用的に満足できるものではない。そこで本発明者
はこれらの課題を解決すべく検討を行った結果、レゾル
シングルコシド（ｍ−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グ
ルコシド）に代表されるレゾルシン単糖配糖体群にメラ
ニン産生抑制作用や色素沈着症改善効果があることなど
を見い出し、これを特許出願した（特開平４−１１１６
号公報参照）。

【０００６】上記したレゾルシン単糖配糖体群は、相当
なメラニン産生抑制作用や色素沈着症改善効果を有する
ものであったが、未だ満足すべきものではなかった。本
発明はこのような実状に鑑みなされたものであって、メ
ラニン産生抑制剤、及びこのメラニン産生抑制剤を有効
成分として用いた、充分な皮膚色素沈着症の改善・治療
効果を有すると共に、安全性、安定性を実用的に満足し
得る皮膚外用剤を提供することを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するため更に研究を重ねた結果、レゾルシンの二糖
又は三糖配糖体が前記単糖配糖体よりも生きた色素細胞
のメラニン生成に対し更に強力な抑制効果を有すること
を突き止め、更にこれを基剤中に一定濃度以上で配合
し、皮膚外用剤として使用すると、皮膚に対するより優
れた美白効果を発現することを見いだし、本発明に至っ
た。

【０００８】すなわち、本発明は、下記化２の一般式
（Ｉ）で表されるレゾルシン配糖体からなるメラニン産
生抑制剤に関するものである。

【０００９】また本発明は、この上記メラニン産生抑制
剤の少なくとも１種以上を有効成分として皮膚外用剤全
量に対して好ましくは０．０１〜１０重量％含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤に関するものである。

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｒは二糖類残基又は三糖類残基を
表す。）

【００１２】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１３】＜１＞メラニン産生抑制剤 本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
されるレゾルシン配糖体からなる。

【００１４】ここで前記一般式（Ｉ）のＲ基としては、
二糖類残基又は三糖類残基例えばマルトース、イソマル
トース、セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオ
ース、ラミナリビオース、ニゲロース、サンブビオー
ス、ネオヘスペリドース、マルトトリオース、イソマル
トトリオース、セロトリオース及びゲンチオトリオース
等の残基などが挙げられ、好ましくはマルトース残基、
セロビオース残基、マルトトリオース残基が挙げられ
る。

【００１５】次に、本発明に係るレゾルシン配糖体は、
レゾルシンを常法に従い配糖体化することにより合成す
ることができる。以下、マルトシドを例にとってその合
成方法の一例を説明する。

【００１６】レゾルシンとオクタ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−マルトピラノシルブロミドをジクロロメタン中で、
テトラメチル尿素とシルバートリフレートとの混合触媒
下、氷冷しながら窒素気流中で２時間反応させる。その
後、ジクロロメタン層を蒸発乾固させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで反応物を分画単離した後、ナト
リウムメチラートを用いて脱アセチル化することによ
り、レゾルシンマルトシドを得た。

【００１７】その他の配糖体化合物も、相当するピラノ
シルブロミド誘導体を用いて上記方法に準じて製造する
ことができる。

【００１８】＜２＞皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤には、上記レゾルシン配糖体からな
るメラニン産生抑制剤の１種又は２種以上を、外用剤全
量に対し、好ましくは０．０１〜１０重量％、更に好ま
しくは０．１〜５重量％の範囲で含有する。皮膚外用剤
の内でも、特に日焼けによるシミ、雀斑、色黒の増悪の
予防改善を目的としたものでは、含有量は０．１重量％
以上であることが好ましい。

【００１９】含有量が０．０１重量％より少なくなる
と、メラニン生成抑制作用に基づく美白効果が低下し、
また１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちに
なるので、上記範囲で含有することが好ましい。

【００２０】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成
分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤
（乳化剤として）、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸
化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外
線防御剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、新陳代謝促進剤等の
薬剤を１種又は２種以上を配合することができる。

【００２１】水性成分としては、例えば水（精製水）、
低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール）等が挙げられる。

【００２２】油性成分としては、例えば高級脂肪酸類
（ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリ
ン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類
（セタノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコ
ール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類
（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セ
レシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロ
ウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等）、天然又は
合成油状物質（スクワラン、流動パラフィン、ラノリン
又はその誘導体、オリーブ油、椿油、綿実油、オレイル
アルコール、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエトキ
シエチルエステル、シリコンオイル、弗素オイル等）が
挙げられる。

【００２３】粉末成分としては、例えばアルミニウム粉
末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アク
リル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げ
られる。

【００２４】界面活性剤としては、例えばレシチン、ポ
リオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレン
セチルエーテル、ステアリン酸アルミニウム、オクチル
ドデカノール、新油型モノステアリン酸グリセリン、モ
ノステアリン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

【００２５】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブ
チレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ソ
ルビット又はその誘導体、ポリエチレングリコール等の
多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトー
ル、ショ糖、フルクトース、スレイトール、エリスリト
ール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチ
ン、カルボキシメチルキチン、カゼインソーダ、ムチ
ン、スフィンゴ糖脂質等が挙げられ、全体に対して０．
１〜３０重量％の範囲で配合される。

【００２６】増粘剤としては、例えばカルボキシビニル
ポリマー、ＣＰゼリー、カルボキシメチルセルロース、
カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、
ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。

【００２７】抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ）、トコフェロ−ルピロ亜硫酸ナトリウ
ム、ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール等が
挙げられる。

【００２８】ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳
酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。

【００２９】キレート剤としては、例えばＥＤＴＡ（エ
チレンジアミンテトラ酢酸）、チオグリコ−ル酸、チオ
乳酸、チオグリセリン等が挙げられる。

【００３０】防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香
酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル（それ
ぞれメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベンと呼ばれている）、ｏ−フェニルフ
ェノール、デヒドロ酢酸又はその塩、ｐ−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙
げられる。

【００３１】紫外線防御剤としては、例えばアスコルビ
ン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、オキ
シベンゾン又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸又はそ
の誘導体、ウロカニン酸又はその誘導体、コウジ酸、ジ
ベンゾイルメタン又はその誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸
又はその誘導体、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、
微粒子酸化鉄等が挙げられ、全体に対して０．０１〜３
０重量％の範囲で配合される。

【００３２】抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン
酸又はその誘導体、グリチルリチン酸又はその誘導体、
ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロエ抽
出物等が挙げられ、全体に対して０．０１〜５重量％の
範囲で配合される。

【００３３】創傷治癒剤としては、ローヤルゼリー抽出
物、当帰エキス、アラントイン又はその誘導体、ローズ
マリー抽出物、ロズマリン酸等が挙げられ、全体に対し
て０．０１〜５重量％の範囲で配合される。

【００３４】新陳代謝促進剤としては、胎盤抽出物、γ
−オリザノール、アミノ酸又はその誘導体、ビタミンＥ
又はその誘導体等が挙げられ、全体に対して０．０１〜
５重量％の範囲で配合される。

【００３５】これらの各成分又は薬剤はそれぞれ単独で
又は２種以上混合して使用することができる。

【００３６】本発明の皮膚外用剤には前述のレゾルシン
配糖体以外の他の美白成分（又は美白剤）の一種又は二
種以上を配合してもよい。他の美白成分としては、例え
ば、パンテテイン−Ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ
酸、アスコルビン酸又はその燐酸マグネシウム塩、アル
ブチン、コウジ酸、リノール酸、トラネキサム酸、エス
クリン、ビタミンＡ酸、レチノール等が挙げられる。

【００３７】本発明の皮膚外用剤の剤型には特に制限は
なく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられ
ているもの、例えば軟膏、クリ−ム、乳液、ロ−ショ
ン、パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。

【００３８】

【発明の実施の形態】以下に、本発明で使用される一般
式（Ｉ）で示されるレゾルシン配糖体の作用を、実験例
に基づいて説明する。

【００３９】（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制
作用 プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²）に５×１０⁴個
のＢ−１６メラノ−マ細胞を播種し、１０％血清を含む
イ−グルＭＥＭ培地中で、５％二酸化炭素の存在下、３
７℃の温度で培養した。２日後、テスト試料を培地中の
濃度で０．０５、０．１、０．５、１．０ｍＭになるよ
うに添加し、更に４日間培養した。

【００４０】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝塩
溶液（以下、ＰＢＳという）で洗浄後、トリプシン及び
ＥＤＴＡ含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離さ
せ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得
られた細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、一定量のＰＢＳ
を加え、細胞をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液
の一定量を採り、コールターカウンターで細胞数を計測
した。また、残りの懸濁液を再度遠心分離し、沈渣の白
色度を目視観察した。その結果を下記の基準により表１
に示す。尚、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代わ
りに溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００と
した時の細胞数（％）を表す。

【００４１】 − ：溶媒対照と同等 ＋ ：溶媒対照より僅かに白色化 ＋＋：溶媒対照より明らかに白色化

【００４２】

【表１】

【００４３】その後、更に沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠
心分離した。得られた上清を４００ｎｍの吸光度を測定
し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線よりメラ
ニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁴個の細胞あた
りの量として求めた。その結果を表２に示す。尚、表中
の抑制率は、下記式により求めた。 抑制率（％）＝［（コントロール品のメラニン量−テス
ト試料添加品のメラニン量）］×１００／（コントロー
ル品のメラニン量）

【００４４】

【表２】

【００４５】表１及び表２の結果から明らかなように、
本発明に係るレゾルシン配糖体（二糖体，三糖体）は単
糖配糖体であるレゾルシングルコシド（ｍ−ヒドロキシ
フェニル−β−Ｄ−グルコシド）に比し、溶媒対象（コ
ントロール）に対して色素細胞を白色化する作用を有
し、更には強力に色素細胞内のメラニン産生を抑制する
作用を有することが示された。

【００４６】（２）紫外線による色素沈着の抑制作用
（動物試験） 茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェ−バ−で除毛、剃毛し、この部位を１.５×１.５ｃｍ
の照射窓を左右対称に計６個有する黒布で覆い、この布
の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。

【００４７】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からエタノ−ルを溶媒として所
定量のテスト試料を溶解した試験溶液２０μｌを１日１
回、計２０日間連続塗布した。また、エタノールのみを
対照として同様に実験を行った。実験開始２１日目に処
置部の色素沈着の程度を下記の判定基準に従い、肉眼観
察により判定した。結果を平均値として表３に示す。

【００４８】 ０ ：色素沈着なし ０．５ ：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり １ ：境界明瞭な弱度の色素沈着あり ２ ：境界明瞭な中等度の色素沈着あり ３ ：境界明瞭な強度の色素沈着あり

【００４９】

【表３】

【００５０】表３に示した如く、本発明に係るレゾルシ
ン配糖体（二糖体，三糖体）は単糖配糖体であるレゾル
シングルコシド（ｍ−ヒドロキシフェニル−β−Ｄ−グ
ルコシド）に比し、皮膚に塗布した場合、溶媒対照を塗
布した場合と比較して０．３％濃度で紫外線によるメラ
ニン色素の沈着をより強力に抑制した。

【００５１】以上に示したように、本発明に係るレゾル
シン配糖体（二糖体，三糖体）は、メラニン産生を抑制
する作用、紫外線照射後の色素沈着を抑制する作用を有
する。その結果、これを皮膚外用剤基剤中に一定割合以
上に配合したものは、皮膚に対し優れた美白効果をもた
らし、シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色
素沈着症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈
着症の改善、治療に利用できる。しかも、前記化合物は
レゾルシン配糖体（単糖体）と同様に安全性や安定性に
も優れるため、長期連続使用が可能である。

【００５２】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。尚、実
施例中の配合量は重量部である。

【００５３】 実施例１．水中油型クリーム (Ａ) ＰＯＥ（３０）セチルエ−テル ２．０ グリセリンモノステアレ−ト １０．０ 流動パラフィン １０．０ ワセリン ４．０ セタノール ５．０ γ−トコフェロ−ル ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ ブチルパラベン ０．１ (Ｂ) プロピレングリコ−ル １０．０ レゾルシンマルトシド ０．３ 精製水 ５８．５４

【００５４】（製法）(Ａ)，(Ｂ)の各成分を、８０℃で
それぞれ撹拌しながら溶解する。これらを加えて撹拌乳
化し、その後冷却する。

【００５５】＜色素沈着改善効果の実使用テスト＞上記
実施例１で得られた本発明のクリームと比較品１のクリ
ーム（実施例１のクリームにおいてレゾルシンマルトシ
ドをレゾルシングルコシドに置き換えたもの）、比較品
２のクリーム（実施例１のクリームにおいてレゾルシン
マルトシドを除き精製水を増量したもの）とを、統計的
に同等な各２０名の色黒、シミ、ソバカスに悩む女性集
団に３ヶ月連用させ、実使用による色素沈着改善効果を
評価した。その結果を表４に示す。

【００５６】

【表４】

【００５７】表４の結果から明らかな如く、レゾルシン
マルトシドを含む本発明品は、レゾルシングルコシドを
含む比較品１やレゾルシンマルトシドを含有しない比較
品２に対し、格段に有効な色素沈着改善効果を有するこ
とが確認された。尚、本発明品の塗布部位において、皮
膚に好ましくない反応は全く観察されなかった。

【００５８】 実施例２．乳液 (Ａ) 合成ゲイロウ ２．５ セタノール １．０ スクワラン ４．０ ステアリン酸 １．０ ＰＯＥ(25)モノステアリン酸エステル ２．２ モノステアリン酸グリセリン ０．５ ブチルパラベン ０．１ γ−トコフェロール ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ (Ｂ) １，３−ブチレングリコール ３．０ プロピレングリコール ７．０ レゾルシンマルトトリオシド １．０ 苛性カリ ０．２ 精製水 ７７．４４

【００５９】（製法）(Ａ)及び(Ｂ)の成分を７０℃で各
々攪拌しながら溶解する。(Ｂ)の成分に(Ａ)の成分を加
え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化
後かき混ぜながら３０℃まで冷却する。

【００６０】 実施例３．乳液 (Ａ) 合成ゲイロウ ２．５ セタノール １．０ スクワラン ４．０ ステアリン酸 １．０ ＰＯＥ(25)モノステアリン酸エステル ２．２ モノステアリン酸グリセリン ０．５ ブチルパラベン ０．１ γ−トコフェロール ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ (Ｂ) １，３−ブチレングリコール ３．０ プロピレングリコール ７．０ レゾルシンセロビオシド ０．５ 苛性カリ ０．２ 精製水 ７７．９４

【００６１】（製法）(Ａ)及び(Ｂ)の成分を７０℃で各
々攪拌しながら溶解する。(Ｂ)の成分に(Ａ)の成分を加
え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化
後かき混ぜながら３０℃まで冷却する。

【００６２】 実施例４．化粧水 (Ａ) ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル １．５ ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５ エタノール １０．０ γ−トコフェロール ０．０２ (Ｂ) グリセリン ５．０ プロピレングリコール ４．０ レゾルシンゲンチオビオシド ０．０５ クエン酸 ０．１５ クエン酸ナトリウム ０．１ 精製水 ７８．６８

【００６３】（製法）(Ａ)の各成分を合わせ、室温下で
溶解する。一方、(Ｂ)の各成分も室温下で溶解し、これ
を(Ａ)の成分に加えて可溶化する。

【００６４】 実施例５．化粧水 (Ａ) ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル １．５ ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５ エタノール １０．０ γ−トコフェロール ０．０２ (Ｂ) グリセリン ５．０ プロピレングリコール ４．０ レゾルシンマルトシド ０．０１ クエン酸 ０．１５ クエン酸ナトリウム ０．１ 精製水 ７８．７２

【００６５】（製法）(Ａ)の各成分を合わせ、室温下で
溶解する。一方、(Ｂ)の各成分も室温下で溶解し、これ
を(Ａ)の成分に加えて可溶化する。

【００６６】 実施例６．パック料 (Ａ) ポリビニルアルコ−ル １５．０ 精製水 ４０．０ (Ｂ) エタノ−ル ４．０ １，３−ブチレングリコ−ル ４．０ ポリオキシエチレン（８）ポリオキシ プロピレングリコ−ル（５５） ３．０ ビサボロ−ル ０．５ トコフェロ−ル ０．０２ レゾルシンセロトリオシド ３．０ 精製水 ３０．４８

【００６７】（製法）(Ａ)の成分を室温にて分散溶解す
る。これに(Ｂ)の成分を加えて均一に溶解する。

【００６８】尚、実施例２〜６についても色素沈着改善
効果の実使用テストを行い、実施例１と同様な結果が得
られた。

【００６９】

【発明の効果】本発明により、美白効果に優れ、且つ安
定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供することができる。また本発明の皮膚外用剤は、
シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈着症の
予防、改善、治療に利用できる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１の一般式（Ｉ）で表されるレゾ
   ルシン配糖体からなるメラニン産生抑制剤。 【化１】 （式中、Ｒは二糖類残基又は三糖類残基を表す。）
2. 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）のＲで表される二糖類
   残基又は三糖類残基が、マルトース、イソマルトース、
   セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラ
   ミナリビオース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘ
   スペリドース、マルトトリオース、イソマルトトリオー
   ス、セロトリオース及びゲンチオトリオースから選ばれ
   る１種であることを特徴とする請求項１記載のメラニン
   産生抑制剤。
3. 【請求項３】 請求項１又は請求項２の何れかに記載の
   メラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外
   用剤。
4. 【請求項４】 請求項１又は請求項２の何れかに記載の
   メラニン産生抑制剤の含有量が、全量に対して０．０１
   〜１０重量％である請求項３記載の皮膚外用剤。