FR2759368A1 - Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés biaromatiques qui présentent comme formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi que l'utilisation de ces derniers dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire (affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculaires et ophtalmologiques notamment) , ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés biaromatiques. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particuliérement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.

On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.

Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante

dans laquelle:
R1 représente (i) le radical -CH3
(ii) le radical -CH2-O-R5
(iii) le radical -Q-R5
(iv) le radical -CO-R6
R5 et R6 ayant les significations données ci-après,
Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:

R7 et n ayant les significations données ci-aprés,
Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:

R8 ayant la signification donnée ci-après,
X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement,

étant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors
Y ne peut pas représenter le radical de formule (a),
R7 et Rg ayant les significations données ci-aprés,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome ou un radical choisi parmi
(i) un atome d'hydrogéne,
(ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant del à 20 atomes de carbone,
(iii) un radical -OR5,
(iv) un radical -SR5,
R5 ayant la signification donnée ci-après,
avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii),
étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogéne, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical -OR5,
R5, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR10,
R10 ayant la signification donnée ci-après,
R6 représente un atome ou un radical choisi parmi
(a) un atome d'hydrogène,
(b) un radical alkyle inférieur,
(c) un radical de formule

R' et R" ayant les significations données ci-après,
(d) un radical -OR1 î
R1 1 ayant la signification donnée ci-après,
R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogéne ou un radical alkyle inférieur,
n est égal à 0,1 ou 2,
R10 représente un radical alkyle inférieur,
R1 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.

R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogéne, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, par addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit préférentiellement de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.

Selon la présente invention, parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer avantageusement les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, nonyle, 2-éthyl-hexyl et dodécyle. De préférence, ces radicaux présentent de 1 à 12 atomes de carbone.

Losqu'il est inférieur, le radical alkyl comprend généralement de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer, comme radical alkyle inférieur, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertiobutyle, hexyle.

Parmi les radicaux alkyle linéaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.

Parmi les radicaux alkyle ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylhexyle, 3méthylheptyle.

Par radical alkényle, on entend un radical ayant de 2 à 20 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons.

Parmi les radicaux alkényle, on préfère un radical contenant de 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.

Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles.

Parmi les radicaux monohydroxyalkyle, on préfère un radical contenant de préférence 1 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux hydroxyméthyl, 2hydroxyéthyl, 2 ou 3-hydroxypropyle.

Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.

Parmi les radicaux aryle, on préfère un radical phényle, thiophène ou pyridine, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction amine éventuellement substituée. On préfère le radical phényle éventuellement substitué.

Parmi les radicaux aralkyle, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy.

Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.

Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de l'un des acides aminés tels que la lysine, la glycine ou l'acide aspartique, et par reste de peptide, on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.

Par hétérocycle. on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino.

pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.

Lorsque les radicaux R4 et R8 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor. de brome ou de chlore.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants:
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxyjbenzoïque,
- Acide 4.[3-(5,6.7.8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino] benzoïque.

- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoylOxy] benzoïque.

- Acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino]benzoïque.

- Acide 4-[3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoïque.

- Acide 3-[3-(5,6,7 ,8-tétrahydro-5,5,8,8-tètraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque
- Acide 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtylOxyCarbonylvinyl) benzoïque.

- Acide 4-[3-(5,6 ,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy] benzoïque.

- 4-[3-(5 ,6 7 ,8-tétrahydro-5 ,5 ,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzaldehyde.

- 4-[3-(5,67 , 8-tétrahydro-5,5,8,84étraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy benzenemethanol.

Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées
R1 représente le radical -CO-R6,
Ar représente le radical de formule (d) ou (f)
X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o)
R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle a ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle etiou éventuellement interrompu par un atome d'oxygéne ou de soufre.

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés a la figure 1
Les dérivés bromés (1) peuvent etre transformés:
- en dérivés aldéhydiques (4) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec
DMF.

- en dérivés cétoniques (2) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec C pour former des dérivés acide carboxylique et réaction avec le méthyllithium.

- en dérivés acétyiéniques (6) par réaction avec le triméthylsilylacétyléne en prése d'acétate de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant tel la triéthylamine pu désilylation en présence de carbonate de potassium ou de fluorure tétrabutylammonium.

- en dérivés d'acide acrylique (5) par une réaction de type Heck avec un ester l'acide acrylique en présence de triéthyamine ou de carbonate de potassium et d'acéta de palladium et de triphénylphosphine puis saponification de la fonction ester avec soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.

Les dérivés (3) et (5) peuvent être obtenus respectivement à partir des dérivés (2) et par une réaction de type Horner-Emmons avec le triéthylphosphonoacétate en présen d'une base telle l'hydrure de sodium puis saponification de la fonction ester avec la sou ou la potasse dans un solvant alcoolique.

Les dérivés (7) peuvent être obtenus à partir des dérivés acétyléniques (6) par lithiati puis réaction avec CO2.

Les dérivés cyclopropanecarboxylique (8) peuvent être obtenus par une suite de réactio à partir des dérivés (7) estérification de la fonction acide puis réaction avec diazométhane en présence d'acétate de palladium (J. Valîgarda J. Med. Chem. 1996, 3 1485-1493 et U. Appelberg Bioorg. & Med. Chem. Letters 1996, Vol 6, Nit4) saponification en présence de soude ou de potasse. Il peuvent être aussi obtenus par u suite de réactions comprenant la réduction de la fonction acide en alcool puis protection cette fonction avec par exemple le tétrahydropyran, réaction ensuite avec le chlorofor en présence de soude, déprotection de la fonction alcool et oxydation par exemple avec réactif de Jones (Y. Tanabe Synthesis 1996, 388-92).

Les composés de formule (I) peuvent être ainsi obtenues a partir des dérivés (3), (5), (7) (8) par réation avec des composés (9) dans lesquels W peut représenter un radical amin ou hydroxy soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence d dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant, tel que le THF o le dichlorométhane.

Lorsque R1 représente le radical -COOH, les composés sont préférentiellement préparé en protégeant R1 par un groupe protecteur de type allylique, benzylique ou tert-butylique.

Le passage à la forme libre peut être éffectué
- dans le cas d'un groupe protecteur allylique. au moyen d'un catalyseur, tel qu certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire.

- dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présenc d'hydrogéne, au moyen d'un catalyseur, tel que le palladium sur charbon.

- dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure d tnméthylsilane.

Lorsque R1 représente une fonction alcool les composés peuvent être obtenus à partir d dérivés aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin, tel que borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol).

Lorsque R1 représente une fonction amide les composés peuvent être obtenus à partir d dérivés carboxyliques correspondants par réaction avec des amines aliphatique aromatiques, hétérocycliques soit par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide ou en présen de dicyclohexylcarbodiimide ou de carbonyldiimidazole.

Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d'autres composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés sont obtenus selon les méthodes classiques de synthése employées en chimie, telles que celles décrites dans "Advanced Organic Chemistry" de J.

March; John Willey and Sons, 1985.

Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles du groupe R1 comme indiqué ci-dessous: acide carboxylique - > ester ester - > acide carboxylique acide - > chlorure d' acide chlorure d' acide - > amide acide - > amide acide - > alcool alcool - > aldéhyde amide - > amine
Les composés selon l'invention présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de lornithine décarboxylase aprés induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p.

793-801, 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire Dans le test ae différenciation des cellules (F9). il est possible d'évaluer une activité agoniste, comme une activité antagoniste aux récepteurs de l'acide rétinoïque. En effet, un antagoniste est inactif lorsqu'il est seul dans ce test, mais inhibe partiellement ou totalement l'effet produit par un rétinoïde agoniste sur la morphologie et sur la sécrétion de l'activateur plasminogéne. Certains de ces composés présentent donc également une activité dans un test qui consiste à identifier des molécules antagonistes des RARs, tel que décrit dans la demande de brevet français n" 95-07302 déposée le 19 juin 1995 par la Demanderesse.

Ce test comprend les étapes suivantes . (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifére une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifére d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être inhibée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule antagoniste des RARs. En outre, certains de ces composés peuvent apporter une synergie à l'activité biologique de produits se liant aux récepteurs nucléaires.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnée solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atonie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atonie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires,
5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagéne,
6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies,
7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique,
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures,
10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,
11) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires;
12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite,
13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané, telle que le syndrome de Kaposis, ou général,
14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie,
15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant,
17) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V..

Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent etre avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroides, avec des anti-radicaux libres, des u-hydroxy ou cx-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par antiradicaux libres, on entend par exemple I'a-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le
Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.

La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.

La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I),
I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.

L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.

Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphéres ou nanosphéres ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée.

Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, I'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.

Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroides, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment ' des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azélaïque, I'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la Scarboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme ltérythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthyléne-4,5 isothiazolidones3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoin (5,4-diphényl imidazolidine 2.4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoides et. notamment. le p-caroténe; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dénvés; et enfin les acides eicosa-5,8.11,14-tétoeynoïque et eicosa-5,8,11-trynolque, leurs esters et amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzolque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique. des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l' -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluéne.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractére limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.

A. EXEMPLES DE COMPOSES
EXEMPLE 1 Acide 4-E3-(5. 6. 8- té trahvdro-5. 5. 8.8-tétraméth vi- 2-naohtvI)acty/o vIox v] benzoïque (a) 3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,8 g (60 mmoles) d'hydrure sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 1 ml (60 mmoles) de triéthylphosphonoacétate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessati du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydr 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalénecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extr avec de l'ét (c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.

Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3-(5,6,7.

tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichlorométhane anhyd et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On sajou ensuite 800 ul (10 mmoles) de chlorure de thionyle et agite une heure. On évapore à se reprend par l'éther éthylique anhydre, filtre le sel de dicyciohexylamine et évapore le filtr
On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite la synthése.

(d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de te butyle.

Dans un ballon, on introduit 1,94 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-buty 50 ml de THF et 1,4 ml (11 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte u solution de 2,8 g (10 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment et agite température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'ea extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne silice élué avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4 (92%) de l'ester tert-butylique attendu de point de fusion 125-6"C.

(e) acide 4-[3-(5,6 ,7, 8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.

Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 2,8 g (6,4 mmoles) de l'ester te butylique précédent 50 ml de tétrachlorure de carbone et ajoute goutte à goutte tout refroidissant à 0 C 920 Cil (6,4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane. On laisse remonter température ambiante, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éth éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore.

résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec de l'éth éthylique. Après évaporation des solvants, on recueille 2,3 g (96%) d'acide 4-[3-(5,6,7, tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyl oxy]benzoïque de point de fusion 20 1 C.

EXEMPLE 2
Acide 4-J3-(5. 6.7 8-tétrahvdro-5. 5.8 8-té tramé 1h vl-2-naDh tvl)a crvlo vlamino] benzoïque.

(a) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoate méthyle
De maniére analogue a l'exemple 1(d) par réaction de 1.5 g (10 mmoles) de aminobenzoate de méthyle avec 2.8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6.7,8-tétrahydr 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 3,2 g (82%) de l'ester méthyliq attendu (b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)acryloylamino] benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 (b) à partir de 3,2 g (8 mmoles) de l'est éthylique préparé précédemment, on obtient 2,8 g (91%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydr 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 268-9 C.

EXEMPLE 3
Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïqu (a) 4-[3-(5,6,7 , 8-tétrahydro-5,5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de benzyle
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,3 g (10 mmoles) de hydroxybenzoate de benzyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydr 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1,7 9 (37%) de l'ester benzyliq attendu de point de fusion 97-9 C.

(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïque.

Dans un réacteur, on introduit 1,7 g (3,7 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de benzyle 40 ml de dioxanne et 340 mg de palladium sur charbon (10%). On hydrogène å 40 C et sous une pression de 7 bars pendant trois heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueille 1,2 g (85%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy] benzoïque de point de fusion 183-4 C
EXEMPLE 4
Acide 4-[N-mélhvl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthvl-2-naphtyl) acryloylamino]benzoïque.

(a) 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,84étraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino] benzoa de méthyle.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 300 mg (10 mmoles) d'hydrure sodium (80% dans l'huile) et 30 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (4,8 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé naphtyl)acryloylamino]benzoate de méthyle (préparé à l'exemple 2(a)) dans 50 ml de D et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 750 pl (12 mmole d'iodométhane et agite à température ambiante quatre heures. On verse le mili réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, séc sur sulfate de magnésium. évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèch
On recueille 1,6 g (83%) de l'ester méthylique attendu de point de fusion 167-8"C.

(b) acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)acryloyl amino]benzolq ue.

De manière analogue à l'exemple 1 (b) à partir de1,6 g (4 mmoles) de l'est méthylique préparé précédemment, on obtient 600 mg (39%) d'acide 4-[N-mèthyl- (5,6.7,8.tétrahydro-5,5,8,8.tétramèthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point fusion 252-3 C.

EXEMPLE 5
Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoïque.

(a) 3-(5,6,7,8-tétrahyd ro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-acetylnaphtalène avec 11,9 ml (60 mmole trièthylphosphonoacétate, on obtient 10,2 g (68%) de l'ester éthylique attendu sous for d'une huile incolore.

(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.

De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 10,3 g (34 mmoles) de l'est éthylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4 C.

(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.

De manière analogue à l'exemple 1(c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de l'acide (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 Cll de chlorure thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour suite de la synthèse.

(d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoate de te butyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,9 g (10 mmoles) de hydroxybenzoate de tert-butyle avec 2,9 g (10 mmoles) du chlorure d'acide prépa précédemment, on obtient 3,5 g (80%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'u huile jaune (e) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,84étraméthyl2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoique
De maniére analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 3,5 g (7,8 mmoles) de 4-[3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoate de tert-butyl avec 1.1 ml (10 mmoles) d'iodure de triméthylsilane. on obtient 2.3 g (75%) d'acide 4-3 (5,6.7.8-tétrahyd ro-5.5.8. 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxyl benzoïque de point d fusion 170-2 C.

EXEMPLE 6
Acide 3-E3-(5. 6. 7. 8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzoïque.

(a) 3-[3-(5,6,7.8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyi)acryioyloxy]benzoate d'allyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,8 g (10 mmoles) de chloru de 3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,B ,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle avec 1,8 g (10 mmoles) 3-hydroxybenzoated'allyle, on obtient 2,6 g (62%) de l'ester allylique attendu sous for d'une huile incolore.

(b) acide 3-[3-(5,6,7,8-tètrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyi)acryloyloxy] benzoïque.

Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 210 mg (6,8 mmoles) d'hydrur de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 1 m (6,8 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à cessation du dégement gazeux
Cette solution est introduite goutte à goutte dans un mélange de 2,6 g (6,2 mmoles) de 3 [3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5 ,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxy]benzoate d'allyle 50 m de THF et 400 mg de tétrakis (triphényl phosphine)palladium(0) et agite à températur ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec d l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec u mélange d'éther éthylique et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, o recueille 1,5 g (64%) d'acide 3-[3-(5,6,7,8-tètrahydro-5,5,8,8-tétramèthyl-2 naphtyl)acryloyloxy benzoïque de point de fusion 134-5"C.

EXEMPLE 7 Acide 4-(5 6 7. 8- 8-tetrahvdro-5. 5. 8,8tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoiqu (a) 4-formylbenzoate d'allyle.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 3,8 g (12 mmoles) d'hydrure sodium (80% dans l'huile) et 100 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de g (10 mmoles) d'acide 4-formylbenzoïque dans 100 ml de DMF et agite jusqu'a cessati du dégagement gazeux On ajoute ensuite 10 ml (12 mmoles) de bromure d'allyle et agi à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extr avec de l'éther éthylique, décante la phase organique. sèche sur sulfate de magnésiu évapore. On recueille í7,2 g (90%) de l'ester allylique attendu sous forme d'une hu jaune.

(b) acide 4-allyloxycarbonylbenzolque.

Dans un ballon on introduit 17,2 g (90,5 mmoles) de 4-formylbenzoate d'allyle 24 (230 mmoles) d'acide malonique 8 ml de pipéridione et 100 ml de pyridine. On chauffe 100 C pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend par l'eau et dichlorométhane. acidifie à pH1, décante la phase organique, sèche sur sulfate magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueil 16,7 g (80%) d'acide 4-allyloxycarbonylbenzolque de point de fusion 205-6"C.

(c) chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle.

De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 2,3 g (10 mmoles) d'acide allyloxycarbonylbenzolque, on obtient 2,5 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui se utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

(d) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoate d'allyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,5 g (10 mmoles) de chloru de 4-allyloxycarbonylbenzoyle avec 2 g (10 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, tétraméthyl-2-naphtol, on obtient 3,2 g (78%) de l'ester allylique attendu de point de fusi 114-5"C.

(e) acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.

De manière analogue à l'exemple 6(b) à partir de 3,2 g (7,6 mmoles) de l'est allylique précédent, on obtient 1,8 g (62%) d'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzolque de point de fusion 226-7"C.

EXEMPLE 8 Acide 4-13-(5. 6. 7. té trahvdro-5. 5. 8- tétraméth vl-2-naDh tvl)ro vno vloxvl benzol'au (a) 5,6,7,8-tètrahydro-5 ,5 ,8,8-tétraméthyl-2.triméthylsilylethynylnaphtalène.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 26,7 g (0,1 mole) de 2-bromo 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène, 200 ml de triéthylamine et un mélang de 200 mg d'acétate de palladium et de 400 mg de triphénylphosphine. On ajoute ensuit 20 g (0,204 mole)de triméthylsilylacétylène, chauffe progressivement à 90"C durant heure et laisse à cette température pendant 5 heures. On refroidit le milieu réactionnel filtre le sel.et évapore.On reprend le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique (5%) et 40 ml d'éther éthylique. On décante la phase éthérée, lave à l'eau, sèche sur sulfate d magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d silice, élué avec de l'hexane. Après évaporation des solvants, on recueille 18,8 g (66% du produit attendu sous forme d'une huile incolore.

(b) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène.

Dans un ballon, on introduit 5,7 g (0,02 mole) du produit précèdent, 75 ml de méthanol et ajoute 100 mg de carbonate de potassium. On agite à température ambiante pendant 3 heures, évapore à sec, reprend le résidu par l'eau et l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore On recueille 4,1 g (100%) du dérivé acétylènique attendu sous forme d'une huile jaune.

(c) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyi-2-naphtyl)propargylique.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit une solution de 4,1 g (19 mmole de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène dans 75 ml de THF et à 78"C on ajoute goutte à goutte 13,3 ml (21 mmoles) de nbutyllithium (2,5M) et lais remonter à température ambiante. A -78 C on introduit un courant de CO2 pendant 30' laisse remonter à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans une soluti saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la pha organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré da l'hexane, filtré, séché. On recueille 3,5 g (73%) de l'acide propargylique attendu de poi de fusion 175-7"C.

(d) chlorure de 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyle.

De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 1,28 g (5 mmoles) de l'aci précédent, on obtient 1,4 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel po la suite de la synthèse.

(e) 4-[3-(5,6, 7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxyjbenzoate de te butyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,4 g (5 mmoles) de chloru de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)propynoyle avec 950 mg (4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle, on obtient 1,75 g (83%) de l'ester te butylique attendu sous forme d'une huile jaune.

(f) acide 4-l3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoylOxy] benzoïque.

De manière analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 1,7 g ( 4 mmoles) de 4-[3 (5,6,7,8-tétrahyd ro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoate de tert-butyl avec 580 pi (4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane, on obtient 510 mg (34%) d'acide 4-[3 (5,6,7, 8-tétrahyd ro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy] benzoïque de point d fusion 200-1"C.

EXEMPLE 9 4-E3-f5 6 7.8-tétrahvdro-5 5 8 8- té traméth vI-2-nahtvflacrvIo vloxvl benzaldehvde
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,5 g (20 mmoles) de hydroxybenzaldéhyde avec 5,5 g (20 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tètrahydro-5,5,8, tétraméthyl-2-naphtyI)acryloyle, on obtient 5,6 g (75%) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, tétraméthyi-2-naphtyl)acryloyioxy]benzaldehyde de point de fusion 109-10"C.

EXEMPLE 10 4-[3-(5 6 7. 8-tétrah vdro-5. 5. 8. té traméth vI-2-naohtv!)acrylo viox vi benzenemethanol
Dans un ballon, on introduit 3,1 g (8,5 mmoles) de 4-!3-(5.6,7, 8-tétrahydro-5,5,8, tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldehyde 50 ml d'un mélange de THF et méthanol (50-50). On ajoute par petites portions 163 mg (4,25 mmoles) de borohydrure sodium et agite à température pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel da l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate magnésium, filtre, évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange d'éth diisopropylique et d'hexane. On recueille après filtration et séchage 1,6 g (53%) de 4-[ (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzenemethanol de point fusion 140-50"C.

B. EXEMPLES DE FORMULATION 1) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,8 g
Composé de l'exemple 1 . .. 0,005 g
Amidon prégélatinisé. .0,265 g
Cellulose microcristalline. .0,300 g
Lactose.. 0,200 g
Stéarate de magnésium.. .0,030 g
Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 à 3 comprimés par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité.

(b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml
Composé de l'exemple 2. 0,050 g
Glycérine. .0,500 g
Sorbitol a 70 % 0,500 g
Saccharinate de sodium. .0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle. .0,040 g
Arôme q.s.

Eau purifiée q s.p. .5 ml
Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 ampoule par jour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité.

(c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules
Composé de l'exemple 3. .. 0,025 g
Amidon de maïs.. ..0,060 g
Lactose q.s.p.. .. 0,300 g
Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.

Dans le traitement du psoriasis, on administrera à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 30 jours.

2) VOIE TOPIQUE (a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante:
Composé de l'exemple 6.. .. 0,100 g
Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles
raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination
"Eucérine anhydre" . ..39,900g
Parahydroxybenzoate de méthyle... 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle.. .. 0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p... .. 100,000 g
Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours.

(b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante
Composé de l'exemple 8.. 0,050 g
Erythromycine base.. .. 4,000 g
Butylhydroxytoluène . . 0,050 g
Hydroxypropylcellulose vendue par la
société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" . 2,000 g
Ethanol (à 95 ) q.s.p.. .100,000 g
Ce gel sera appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.

(c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants
Composé de l'exemple 5. .0,0309
Propylène glycol. . 5,000 g Butyhydroxytoluène. ..0,100g
Ethanol (à 95 ) q.s.p.. . 100,000 g
Cette lotion sera appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.

(d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants Composé de l'exemple 7.. .. 1,000g
Benzylidène camphre.. ..4,000g
Triglycérides d'acides gras . 31,000 g
Monostéarate de glycérol. .6,000 g
Acide stéarique.. .. 2,000 g
Alcool cétylique. .. 1,200 g
Lanoline.. ..4,000g
Conservateurs. .. 0,300 g
Propylène glycol. .. 2,000 g
Triéthanolamine.. .. 0,500 g
Parfum. .0,400 g
Eau déminéralisée q.s.p.. .100,000 g
Cette composition sera appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit.

(e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante
Composé de l'exemple 10. .0,500 g
Vitamine D3. .0,020 g
Alcool éthylique .4,000 g
Monostéarate de glycérol.. .2,500 g
Stéarate de PEG 50.. .. 2,500 g
Beurre de Karité. . 9,200 g
Propylène glycol. .2,000 g
Parahydroxybenzoate de méthyle .. . 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle.. . 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p.. 100,000 g
Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 Jours.

(f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants
Composé de l'exemple 9.. .. 0,050g
Ethanol .. ...43,000g
a -tocophérol . .0,050 g
Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941" par la société "Goodrich" .0,500 g
Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids.. .. 3,800 g
Eau . . 9,300 g
Propylène glycol qsp... . 100,000 g
Ce gel sera appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.

(g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants
Composé de l'exemple 1 . ..0,05g
Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil". . 1,00 g
Propyléne glycol. .. 20,00g
Ethanol . .. 34,92 g
Polyéthylèneglycol (masse moléculaire =400).. .40,00 g
Butylhydroxyanisole... .0,01 g
Butylhydroxytoluène .0,02 g
Eau qsp. .100,00 g
On appliquera cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu importante.

(h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants
Composé de l'exemple 3. 0,050 g
Acide rétinoique.. 0,010 g
Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthyléne glycol
(75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" .. par la société
"GATTEFOSSE" . . 15,000 g
Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène
vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société
"GATTEFOSSE" . 8,000 g
Perhydrosqualène .. 10,000 g
Conservateurs.. qs
Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400).. 8,000 g
Sel disodique de l'acide éthylene-diamine tétracétique.. 0,050 g
Eau purifiée qsp.. 100,000g
Cette crème sera appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines.

(i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante
Composé de l'exemple 7. 0,020 g
17-valérate de bétamethasone . 0,050 g
S-carboxyméthyl cystéine.. 3, 000 g
Stéarate de polyoxyéthyléne (40 moles d'oxyde d'éthylène)
vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS".. 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde
d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société
"ATLAS" . 1,800 g
Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la
dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE" 4,200 g
Propylène glycol. 10,000 g
Butylhydroxyanisole.. 0,010 g
Butylhydroxytoluène. 0,020 g
Alcool cétostéarylique.. 6,200 g
Conservateurs. q.s.

Perhydrosqualène . 18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la
dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4,000 g
Triéthanolamine (99 % en poids).. 2,500 g
Eau q.s.p. 100,0009
Cette crème sera appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose pendant 30 jours.

(j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante
Acide lactique.. 5,000 g
Composé de l'exemple 2. 0,020 g
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène)
vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" . 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde
d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société
"ATLAS". 1,800 g
Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la
dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE".. 4,200 g
Propylène glycol.. 10,000 g
Butylhydroxyanisole 0,010 g
Butylhydroxytoluène. 0,020 g
Alcool cétostéarylique.. 6,200 g
Conservateurs q.s.

Perhydrosqualène 18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous
la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT
NOBEL" 4,000 g
Eau q.s.p.. 100,000 g
Cette crème sera appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1/ Composés stilbéniques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante

dans laquelle:

R1 représente (i) ie radical -CH3

(ii) le radical -CH2-O-R5

(iii) le radical -O-R5

(iv) le radical -C O-R6

R5 et R6 ayant les significations données ci-après,

Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:

R7 et n ayant les significations données ci-après,

Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:

R8 ayant la signification donnée ci-après,

X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement,

étant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors

Y ne peut pas représenter le radical de formule (a),

R7 et Rg ayant les significations données ci-après,

R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome ou un radical choisi parmi

(i) un atome d'hydrogène,

(ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant del à 20 atomes de carbone,

(iii) un radical -OR5,

(iv) un radical -SR5,

R5 ayant la signification donnée ci-après,

avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii),

étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,

R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical -ORg,

R5, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR10,

R10 ayant la signification donnée ci-après,

R6 représente un atome ou un radical choisi parmi

(a) un atome d'hydrogène,

(b) un radical alkyle inférieur,

(c) un radical de formule

R' et R" ayant les significations données ci-après,

(d) un radical -OR11

R1 î ayant la signification donnée ci-après,

R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

n est égal à 1 ou 2,

R10 représente un radical alkyle inférieur,

R1 î représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.

R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.

2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc, d'une amine organique, d'un acide minéral ou organique.

3/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par:

- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylOxy] benzoïque,

- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino] benzoïq ue.

- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoylOxy] benzoïque.

- Acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino]benzoïque.

- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- butenoyloxy] benzoïque.

- Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylOxy] benzoïque.

- Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.

- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoylOxy] benzoïq ue.

- 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylOxy] benzaldehyde.

- 4-[3-(5,6,7,8-tètrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy] benzenemethanol.

4/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes

R1 représente le radical -CO-R6,

Ar représente le radical de formule (d) ou (f),

X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o)

R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, 5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament.

6/ Composés selon la revendication 5 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atonie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atonie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires; pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroides locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures; pour favoriser la cicatrisation, pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie; pour le traitement d'affections dermatologiques à composante immunitaire; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant, pour le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V..

7/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.

8/ Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendication 1 à 4 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.

9/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.

10/ Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.

11/ Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 9 ou 10 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.