CH671577A5

CH671577A5 -

Info

Publication number: CH671577A5
Application number: CH814/87A
Authority: CH
Inventors: Serge Forestier; Alain Lagrange; Gerard Lang; Braham Shroot
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-03-06
Filing date: 1987-03-05
Publication date: 1989-09-15
Also published as: FR2596050B1; GB2187455B; NL194612C; NL8700505A; GB2187455A; NL194612B; JPH082890B2; DE3707245A1; IT8767158A0; BE1000427A4; US4775663A; CA1294971C; GB8705344D0; DE3707245C2; FR2596050A1; LU86345A1; JPS62221681A; US5055452A; IT1224226B

Description

DESCRIPTION

L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés benzofuranniques, ainsi que des procédés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit en médecine (humaine et vétérinaire) dans des préparations pharmaceutiques destinées au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différencia-tion-prolifération), au traitement des affections dermatologiques ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, au traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, au traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi que des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoïde, ainsi que dans des préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication «Experientia», volume 34, pages 1105-1119,1978); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues, sera désignée ci-après par l'expression générique «action de type rétinoïde». On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard «Eur. J. Med. Chem.», Chimica Therapeutica, janvier-février 1980,15, N° 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (i) :

c02c2h5

(i)

La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (i) est identique à celle de l'acide rétinoïque naturel de formule (ii):

25

(Ü)

30 On connaît également, par la demande de brevet allemand

N° 2437 607, une famille de composés à action rétinoïque correspondant à la formule générale (iii) :

35

(iii)

40 R"

formule dans laquelle les substituants R3 et R4, entre autres,

peuvent former ensemble un noyau benzénique accolé au premier. On note la présence d'une chaîne latérale diméthyl-3,7-tétraénique, qui est la même que celle des composés (i) et (ii) précités. 45 On connaît également, par le brevet allemand N° 3 121 091, un composé à action antiséborrhéique correspondant à la formule générale (iv):

r'

.coy

(iv)

55 formule dans laquelle R't et R'2 peuvent également former ensemble un noyau benzénique accolé au premier.

On connaît également, par le brevet américain N° 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-transpentanediénoïque de formule (v) :

60

cooh

(v)

65

On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer le noyau naphtalénique des formules (iii) et (iv) par un noyau de formule:

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qui consiste en un noyau 2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl-1H-3,9è-méthanodibenzofuranne (que l'on désignera dans ce qui suit par «TTMDBF»), sans perdre pour cela le bénéfice de l'action rétinoïque.

L'invention a pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (I) :

" " ~ 'R,

formule dans laquelle:

— a, b, c et d sont des nombres entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2;

ri, r2, r3, r4, r5 et r6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C2-Ctì;

—R, représente:

— un radical correspondant à la formule (II) :

-CH2ORS

formule dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cj, un radicaLmono- ou polyhydroxyalkyle en c2-c6,

— un radical correspondant à la formule (III)

C

- Il -Rs O

25

Parmi les radicaux alkyle en Ci-C20 particulièrement utilisables dans les significations du radical R10, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2-hexyle, octyle, dodécyle, hexydécyle et octadécyle.

Lorsque les radicaux R', R" et R10 représentent un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, celui-ci est, de préférence, un radical hydroxy-2-éthyle, dihydroxy-2,3-propyle ou le reste de pentaérythritol.

Parmi les radicaux alkényle en C3-C6 utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2-éthyl)-4-pipérazino.

Lorsque le groupement — ORi0 est dérivé d'un sucre, ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou l'érythritol.

Les composés de formule (I) ou leurs isomères peuvent se présenter sous forme de leurs sels; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhyrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.

Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux qui correspondent aux formules générales (la), (Ib), (le), (Id), (le):

O-R1O (la)

formule dans laquelle R9 représente:

— un atome d'hydrogène;

— un radical alkyle en Ci-Ce ;

— un radical

.R'

-n,

\ '

r"

où R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^Q, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical alkényle C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical

\

R"

pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé;

— un radical —OR10, où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C]-C20, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement — OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre;

ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.

Parmi les radicaux alkyle en Ci-C6 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux Rj à R9, R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle et, de préférence, pour R! à R6, le radical méthyle.

dans lesquelles R, et R3 représentent l'hydrogène ou un radical méthyle, R9 représente n:

/ \

R'

R"

65 ou OR10, R' et R" identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Q-Q, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C!-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

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6

Parmi les composés préférés de formule (la), on peut citer les deux composés suivants:

— tEthoxycarbonyl-4-méthyl-3-butadiène-l E,3E]-yl-2-TTMDBF,

— [Carboxy-4-méthyl-3-butadiène-l E,3E]-yl-2-TTMDBF. Parmi les composés préférés de formule (Ib), on peut citer les deux composés suivants:

— [Ethoxycarbonyl-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E, 6E]-yl-2-TTMDBF,

— [Carboxy-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6E]-yl-2-2TTMDBF. Parmi les composés préférés de formule (le), on peut citer les deux composés suivants:

— [(Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-2-méthyl-l-éthène-lE]-yl-2-TTMDBF.

— [(Carboxy-4'-phényl)-2-méthyl-l-éthène-lE]-yl-2-TTMDBF.

— [(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-2-méthyl-l-éthène-lE]-yl-2-TTMDBF.

— [(Ethoxycarbonyl-4'-phényl)-2-éthène-1 E]-yl-2-TTMDBF.

— [(Carboxy-4'-phényl)-2-éthène-lE]-yl-2-TTMDBF.

Parmi les composés préférés de formule (Id), on peut citer les deux composés suivants:

— [(Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-2-TTMDBF.

— [(Carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-2-TTMDBF.

— [(Carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-1 -butadiène-1 E,3E]-yl-2-TTMDBF.

— [(Méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-2-TTMDBF.

Parmi les composés préférés de formule (le), on peut citer le composé suivant:

— [Ethylaminocarbonyl-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6E]-yl-2-TTMDBF.

L'invention a également pour objet les procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I).

Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (I) consiste:

— ou bien à faire réagir un composé de formule (IV):

sur un composé de formule (V):

r r

r

— ou bien à faire réagir un composé de formule (VI) :

sur un composé de formule (VII):

b

Jd r

r formules dans lesquelles a, b," c, d, Rls R2, R3, R4, Rs, R6 et R, ont les significations indiquées précédemment, avec les conditions, d'une part, que les sommes b + c + detc + d, respectiement dans les formules (V) et (VII), soient chacune supérieure ou égale à 1 et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III):

-C-Rç, (III)

II

O

quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cj-C6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V); (VI) et (VII) ci-dessus représentant l'un un groupe oxo, alors que l'autre est:

a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII) :

-P[X]3®Ye (VIII)

formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;

b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX):

-PEU (IX)

4.

O

formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en Cj-Cö-

Lorsque A et B représentent, l'un un groupe oxo, l'autre un groupement triarylphosphonium, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII), en présence d'un al-coolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyllithium dans- uti solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l'iso-propanol, ou encore en présence d'un oxyde d'alkylène, éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre — 80° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Lorsque A et B représentent, l'un un groupe oxo, l'autre un groupement dialkoxyphosphinyle, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte; la réaction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-l,2-éthane, ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol; la condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. La réaction est, de préférence, effectuée dans un intervalle de température compris entre —80° C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

La condensation du composé de formule (IV) sur le composé de formule (V) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (la), (le) et de certains composés de formule (Id).

La condensation du composé de formule (VI) sur le composé de formule (VII) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (Ib) et de certains composés de formule (Id).

Les composés de formule (IV) à (VII) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues.

Le composé de formule (I) obtenu par les procédés de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant R7, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides

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et de leurs sels, d'amides à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés eis et trans ou isomériser en composés entièrement trans.

On a constaté que les composés de formule (I) présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine dé-carboxylase après l'induction, par «tape Stripping», chez le rat nu (Martine Bouclier et coll., «Dermatologica», 169, N° 4,1984). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.

Les composés de formule (I) présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarci-nome embryonnaire de la souris (cellules F9: «Cancer Research», 43, page 5268, 1983).

Enfin, les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test de la souris rhino décrit par Bunne et coll. dans «International Journal of Cosmetic Science», 3, pages 23-28,1981.

Les composés de formule (I) conviennent donc particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que les affections dermatologiques ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation et, notamment, les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoïde; ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée, comme l'eczéma, ou de l'atopie respiratoire; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulbeuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultraviolets (carcinogenèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruci-forme et formes apparentées; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cor-néopathies.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmensionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance^) active(s), au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels.

Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ceux-ci sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque c'est rendu nécessaire par une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1 % en poids.

Les compositions topiques se présentent avantageusement sous forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.

Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 (ig jusqu'à 2 mg par jour et par kilo de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active(s).

Les substances pharmaceutiquement actives peuvent être administrées par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kilo de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance(s) active(s) par millilitre.

Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Les composés de formule (I), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux. Ils ont également un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogues.

La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et éliminant le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxylméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone; des agents antiacnéiques comme le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5-isothiazolo-nes-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le «Minoxidil» (diammo-2,4-pipéridino-6-pyrimidine-oxyde-3) et ses • dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le «Diazoxide» (chloro-7-méthyl-3-benzothiadiazine-l,2,4-dioxyde-l,l), le «Phénytoïn» (diphényl-5,5-imidazolidinedione-2,4) ou l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le p-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et -triynoïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabili-

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sants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A, des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytohiène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

Exemple 1

Préparation d'un composé de formule:

ch.

a) préparation du composé de formule:

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,96 H 8,20 Trouvé: C 80,01 H 8,20

s = 14230

O 11,84% O 11,68%

c) préparation du composé de formule:

10 g du composé obtenu en b) et 7,2 g de cyanométhylphospho-nate de diéthyle sont dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est ajoutée à une suspension de 4 g de potasse broyée dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis on dilue par 500 cm3 de toluène. On filtre sur célite. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— Spectre UV (chloroforme): Xmax = 313 nm

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,87 H 7,90 Trouvé: C 81,89 H 8,00

d) préparation du composé de formule:

O 5,45 N 4,77% 0 5,60 N 4,85%

cho

Ce produit est obtenu selon le mode opératoire décrit par J.L. Fry et W.J. West, «J. Org. Chem.», volume 46 (10), pages 2177-2179, 1981.

b) préparation du composé de formule:

On refroidit à —78° C une solution de 2,93 g de composé obtenu en c) dans 50 cm3 d'un mélange 50:50 toluène/hexane. On ajoute 12 cm3 de solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter à 0° C. On refroidit à —78° C et on ajoute 30 g de gel de silice désactivée par 6 cm3 d'eau en suspension dans un mélange 50:50 éther/hexane. On laisse revenir à température ambiante en 1 heure, puis on filtre. Le gel de silice est lavé à l'éther.

Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'éther iso-propylique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 102° C

— Spectre UV (chloroforme):

Xmax = 337 nm s = 20610

ch.

On ajoute lentement une solution de 9,2 g de composé obtenu en a) et 3,2 cm3 de chlorure d'acétyle dans 60 cm3 de dichlorométhane à une solution préalablement refroidie à —10° C de 6 g de chlorure d'aluminium dans 60 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures en laissant le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait la phase organique à l'éther. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol.

On obtient un composé possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 139° C

c <. TTtr/i-i e \ I A.max = 291 nm

— Spectre UV (chloroforme)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,04 H 8,16 Trouvé: C 81,08 H 8,21

e) préparation du composé de formule:

ch.

O 10,80% O 10,76%

co2c2h5

On refroidit à — 50° C une solution de 1,5 g de diisopropylamine 40 et 6 cm3 de butyllithium 2,5M dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 25 cm3 d'hexaméthylphosphoramide, puis 3,4 g d'éthoxy-carbonyl-3-méthyl-2-propen-2-yl-phosphonate de diéthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure à — 50° C, puis on refroidit à —78° C. On ajoute 3 g de composé obtenu en d). 45 Après 1 heure à — 78° C, on laisse revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est chromato-50 graphié sur gel de silice (solvant: hexane + 1 à 3% d'acétate d'éthyle). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 1,6 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 92° C

— Spectre UV (chloroforme) :

Xmax = 367 nm e = 39 390

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,76 H 8,43 Trouvé: C 79,78 H 8,45

60 f) préparation du composé de formule:

ch.

O 11,81% O 11,65%

On chauffe pendant 1 heure à 60° C une solution de 1,4 g de composé obtenu en e), 1 g de potasse dans 20 cm3 d'eau et 20 cm3

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d'éthanol. On distille l'éthanol, puis on acidifie par de l'acide chlor-hydrique 2N. On filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'acétone. On obtient 1 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 240° C

— Spectre UV (méthanol):

À,max = 352 nm s = 37000

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf), dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 2b). Il possède les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 160° C

— Spectre UV (chloroforme):

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,33 H 8,06 Trouvé: C 79,36 H 8,08

Exemple 2

Préparation d'un composé de formule:

O 12,68% O 12,58%

CO,H

a) préparation du composé de formule:

On refroidit à — 30° C une solution de 11 cm3 de tétrachlorure de titane dans 100 cm de dichlorométhane. On introduit en 40 minutes, en maintenant la température à —30° C, un mélange de 11,4 g de composé obtenu dans l'exemple la) et 4,4 cm3 de dichlorométhylmé-thyléther. On agite pendant 1 heure à —20° C, puis pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et la phase organique est lavée à l'eau. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6,7 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 140° C

— Spectre UV (chloroforme):

Xmax = 301 nm s = 16190

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,65 H 7,56 Trouvé: C 79,53 H 7,90

b) préparation du composé de formule:

O 12,48% O 12,33%

C°2C2H5

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple le), dans lequel le composé de l'exemple ld) est remplacé par le composé de l'exemple 2a). Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (solvant: hexane à 2% d'acétate d'éthyle). Il possède les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 73° C

— Spectre UV (chloroforme):

Xmax = 347 nm 8 = 22500

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,11 H 7,69

Trouvé: C 78,46 H 7,79

Exemple 3

O 14,20% O 14,43%

a) préparation du composé de formule:

25

c02ch3

50

Xmax = 347 nm s = 31400

On met en suspension 5,4 g de produit obtenu dans l'exemple lb) dans 30 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'eau. On ajoute 0,6 g de borohy-drure de sodium et on agite à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. Le précipité et la phase aqueuse sont extraits par trois fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. On obtient 5,7 g de produit que l'on redissout dans 50 cm3 d'éther de pétrole. La solution est refroidie vers —10° C et on ajoute, en 30 minutes environ, 1,83 g de tribro-mure de phosphore en maintenant la température au-dessous de — 10° C. Après l'addition du tribromure de phosphore, on agite pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. On extrait par trois fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, puis évaporation du solvant, on récupère 5,5 g de cristaux jaunes qui sont redissous dans 50 cm3 de toluène. On ajoute 4,1 g de triphénylphosphine, on agite pendant 12 heures à température ambiante, puis pendant 6 heures à 55° C. On laisse refroidir, puis on filtre le précipité, on le lave à l'hexane et on le sèche. On obtient 6,5 g de produit jaune pâle qui est redissous dans 100 cm3 d'isopropanol. On ajoute 1,7 g de paraformylbenzoate de méthyle et 2 g de carbonate de potassium. On chauffe pendant 4 heures au reflux. On refroidit, puis on filtre et concentre le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (solvant: hexane-acétate d'éthyle: 98-2).

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 130° C

— Spectre UV (chloroforme):

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,69 H 8,20 0 13,11% Trouvé: C 78,53 H 8,23 O 13,24%

c) préparation du composé de formule:

60

Analyse élémentaire:

Calculé: C 80,56 H 7,51 Trouvé: C 80,61 H 7,49

A,max = 325 nm s = 22000

O 11,92% O 11,97%

b) préparation du composé de formule:

CH.

65

671577

10

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf), dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 3a).

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 240° C

— Spectre UV (acide acétique):

tanax = 312 nm s = 22900

Analyse élémentaire:

Calculé: C 80,38 H 7,26 O 12,35%

Trouvé: C 80,19 H 7,30 0 12,65%

Exemple 4

Préparation d'un composé de formule:

CH. CH, c

>nhc2H5

Xmax = 353 nm s = 43 800

Analyse élémentaire de C27H3SN02,0,25H20:

Calculé: C 79,08 H 8,73 Trouvé: C 78,91 H 8,61

Exemple 5

Préparation d'un composé de formule:

N 3,42 N 3,39

O 8,78% O 8,56%

nhc2H5

Xmax = 311 nm v s = 23900 Analyse élémentaire de C28H33N02:

Calculé: C 80,93 H 8,00 N3,37 Trouvé: C 80,45 H 8,15 N3,24 Exemple 6

Préparation d'un composé de formule:

O 7,70% O 8,40%

On chauffe pendant 30 minutes à 60° C un mélange de 0,384 g d'hydrure de sodium, 2,52 g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle et une goutte de penta-oxa-l,4,7,10,13-cyclopentadécane dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2,5 g de composé s obtenu à l'exemple ld) et on agite pendant 1 heure à 60° C. Le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite.

io L'huile jaune ainsi obtenue est dissoute dans 100 cm3 de solution hydroalcoolique de potasse (2 g de potasse dans 100 cm3 d'éthanol à 90%). On chauffe à 80° C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié. Le précipité est filtré et, après recristallisation, on obtient 2 g de produit attendu sous forme de cristaux 15 jaunes possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 250° C

— Spectre UV (méthanol) :

Àmax = 358 nm 8 = 37700

On agite pendant 15 minutes un mélange de 0,6 cm3 de chlorure de thionyle et 2,2 g d'imidazole dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On filtre, puis on lave le précipité avec 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat et le solvant de lavage sont réunis. On ajoute 2 g de composé obtenu à l'exemple lf) et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 1 cm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. Après extraction à l'éther, distillation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,87 g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 141° C

— Spectre UV (méthanol):

Analyse élémentaire de C28H30O3: 20 Calculé: C 81,13 H 7,29 Trouvé: C 81,12 H 7,32

Exemple 7

Préparation d'un composé de formule:

O 11,58% O 11,45%

On agite pendant 15 minutes à 40° C un mélange de 1,8 g de car-bonyldiimidazole et 3,5 g de composé obtenu à l'exemple 3b) dans 50 cm3 de dichlorométhane. Le solvant est distillé sous pression réduite, puis on ajoute 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 3 cm3 d'éthylamine. On agite pendant 15 minutes puis on distille le solvant sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice, puis recristallisé dans l'éthanol à 95%. On obtient 2,2 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 130° C

— Spectre UV(MeOH):

c02C2H5

30

On agite pendant 1 heure à 30° C un mélange de 0,5 g d'hydrure de sodium, 3 g d'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle et une goutte de penta-oxa-l,4,7,10,13-cyclopentadécane dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2,56 g de composé obtenu à l'exem-35 pie 2a) en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure à 30° C. Le mélange réactionnel est dilué par du toluène, puis filtré sur céKte. Le solvant est distillé sous pression réduite. L'huile obtenue est redissoute dans le toluène et filtrée sur gel de silice. Après distillation du solvant sous pression réduite et re-40 cristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 114° C

— Spectre UV(CH2C12):

45

Xmax = 352 nm 8 = 35500

Analyse élémentaire de C27H30O3 :

Calculé: Trouvé:

C 80,56 C 80,43

H 7,51 H 7,52

011,92% O 11,66%

50

Exemple 8

Préparation d'un composé de formule:

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf), dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 7.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

— Point de fusion: 250° Cr ,

o * Tri? Àmax = 350 nm

- Spectre UV(EtOH): j g _ 34000

65

Analyse élémentaire de C25H2603:

Calculé: C 80,18 H 7,00 0 12,82% Trouvé: C 80,06 H 7,20 0 12,75%

11

671577

Exemple 9

Préparation d'un composé de formule:

co2ch3

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3a), dans lequel le composé de l'exemple lb) est remplacé par le composé de l'exemple 2a) et le paraformylbenzoate de méthyle est remplacé par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-mêthyl-2-propénal.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 124-126°,C

Xmax = 360 nm

Spectre UV (CH2C12):

s = 38600

Analyse élémentaire de C29H3203 :

Calculé: C 81,31 H 7,48 011,21%

Trouvé: C 81,25 H 7,44 011,25%

Exemple 10

On prépare des comprimés non solubles de 0,5 g chacun, ayant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple 3b) 0,050 g

— Lactose 0,082 g

— Acide stéarique 0,003 g

— Talc purifié 0,015 g

— Edulcorant q.s.

— Colorant q.s.

— Amidon de riz q.s. 0,500 g On obtient ces comprimés, renfermant chacun 0,05 g de principe actif, par compression directe à sec du mélange des différents constituants. Ces comprimés sont administrés à raison de 2 à 4 par jour dans le traitement du psoriasis. L'amélioration est visible le 30e et le 60e jour de traitement, suivant la gravité des cas traités. On peut remplacer le composé de l'exemple 3b) par la même quantité de composé de l'exemple 7 ou 9.

Exemple 11

On prépare un gel pour une application topique en réalisant la formulation suivante:

— Composé de l'exemple lf) 0,05 g

— Ethanol 43,00 g

— a-Tocophérol 0,05 g

— Polymère de l'acide acrylique à haut poids moléculaire, vendu sous la dénomination «Carbopol 941 » par la société Goodrich Chemical Co 0,50 g

— Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,80 g

— Eau 9,30 g

— Propylèneglycol q.s. 100,00 g

On peut remplacer le composé de l'exemple lf) par la même quantité de composé de l'exemple 6 ou 8.

Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou sur une peau acnéique à raison de 1 à 3 fois par jour, et l'on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 4 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Exemple 12

On prépare une composition cosmétique antisolaire en réalisant la formulation suivante:

4g

1,8 g

30

35

55

— Acide stéarique 2,00 g

— Alcool cétylique 1,20 g

— Lanoline 4,00 g

— Conservateurs 0,30 g

— Propanediol 2,00 g

— Triéthanolamine 0,50 g

— Parfum 0,40 g

— Eau déminéralisée q.s. 100,00 g

On applique cette composition sur le visage et le corps d'un sujet à peau sensible avant exposition au soleil. On renouvelle l'application plusieurs fois au cours de l'exposition au soleil. On constate que cette composition confère une excellente protection à la peau traitée.

Exemple 13

On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:

— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE) vendu sous le nom de «MYRJ 52»

par la société Atlas

— Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE vendu sous le nom de «Tween 20» par la société Atlas

— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Geleol» par la société Gattefosse

— Propylèneglycol

— Butylhydroxyanisole

— Butylhydroxytoluène

— Alcool cétostéarylique

— Conservateurs

— Perhydrosqualène

— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par la société

Dynamit Nobel 4

— S-carboxyméthylcystéine 3

— Triéthanolamine 99% 2,5

— Composé de l'exemple 4) 0,02

— Eau q.s.p. 100 g

Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exemple 4 par la même quantité de composé de l'exemple 5.

Exemple 14

On prépare une crème antiacnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants

— Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous le nom de «Gelot 64» par la société Gattefosse

— Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'OE vendue sous le nom de «Labrafil M 2130 CS» par la société Gattefosse

— Perhydrosqualène

— Colorant

— Conservateurs

— Parfums

— Tioxolone

— Polyéthylèneglycol 400

— Eau purifiée

— Sel disodique de l'acide éthylène-diamine tétracétique

— Composé de l'exemple lf)

4,2 10 0,01 0,02 6,2

q-

18

g

15 g

10 g q.s. q.s. q.s. 0,4 g 8g 58,5 g

0,05 g 0,02 g

Composé de l'exemple 2b) Benzylidène camphre Triglycérides d'acides gras (Cs-C,2) Monostéarate de glycérol

1,00 g 4,00 g 31,00 g 6,00 g

; Exemple 15

On prépare une lotion capillaire contre la chute des cheveux et favorisant leur repousse en procédant au mélange des ingrédients suivants:

671577

12

— Propylèneglycol 20 g

— Ethanol 34,92 g

— Polyéthylèneglycol 400 40 g

— Eau 4 g

— Butylhydroxyanisole 0,01 g 5

— Butylhydroxytoluène 0,02 g

— Composé de l'exemple lf) 0,02 g

— Minoxidil 1 g

Exemple 16

10

Il s'agit d'un kit antiacnéique comprenant deux parties, a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

— Alcool éthylique 48,4 g

— Propylèneglycol 50 g 15

— «Carbopol» 940 1 g

— Diisopropanolamine 99% 0,3 g

— Butylhydroxyanisole 0,05 g

— Butylhydroxytoluène 0,05 g

— a-Tocophérol 0,1 g

— Composé de l'exemple 3b) 0,02 g b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:

— Alcool éthylique . 5 g

— Propylèneglycol 5 g

— Sel disodique de l'acide éthylène-

diamine tétracétique 0,05 g

— «Carbopol» 940 1 g

— Triéthanolamine 99% 1 g

— Laurylsulfate de sodium 0,1g

— Eau purifiée 75,05 g

— Peroxyde de benzoyle hydraté à 25% 12,8 g

Le mélange des deus gels se fera extemporanément, poids pour poids.

Claims

671577 REVENDICATIONS

1. Composé chimique correspondant à la formule générale (I):

formule dans laquelle:

— a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 et 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2;

— R,, R2, R3, R4 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ct-Ce;

— R7 représente:

— un radical correspondant à la formule (II):

-CH2ORs

(ii)

formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

— un radical correspondant à la formule (III):

-C-R9 II

O

formule dans laquelle R9 représente:

— un atome d'hydrogène;

— un radical alkyle en Cj-Q ;

— un radical

(III)

\

•R"

où R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cj-Cj, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un radical alkényle en C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auxquels ils se rattachent, le radical

-N

V

— les radicaux alkényle en C3-Cs, qui y interviennent pour les définitions de R' et R", sont choisis parmi les radicaux propènyle, butényle et isopentényle;

— les hétérocycles, qui y interviennent pour la définition de

-N

\ '

R"

io sont choisis parmi les cycles pipéridinique, pipérazinique, morpholi-nique, pyrrolidinique, et (hydroxy-2-éthyl)-4-pipérazinique;

— le groupement OR10, lorsqu'il est dérivé d'un sucre, est un reste de glucose, de mannitol ou d'érythritol.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que:

— les radicaux alkyle en Q-Cg, qui y interviennent pour les significations des radicaux Rj à R9, R' et R", sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle;

— les radicaux alkyle en Q-Qjo, qui y interviennent pour les significations du radical R10, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2-hexyle, octyle, docécyle, hexadécyle et octadécyle;

— les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, qui y interviennent pour la définition de R', R" et R10, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy-2-éthyle, dihydroxy-2,3-propyle et le reste de pentaérythritol;

45 formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C2o ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

3

671577

3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel au 15 moins l'un parmi les radicaux Ri à R6 est un radical alkyle, caractérisé par le fait que ledit radical alkyle est un radical méthyle.

4

"4 "6

formules dans lesquelles a, b, c, d, Rb R2, R3, R4, R5, R6 et R, ont les significations indiquées à la revendication 1, avec les conditions, d'une part, que les sommes b + c + detc + d, respectivement,

dans les formules (V) et (VII), soient chacune supérieures ou égales à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III):

P

-PJ.[Z]2 O

(IX)

-c-r9 o

(III)

formule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en Ci-C6.

4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (I) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I)

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule :

30

0-RiO (la)

formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un 35 radical alkyle en Q-Cjo ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

6. Composé selon la revendication I, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule :

pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé;

— un radical — OR1Q, où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cj-C^, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement —OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre;

ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.

7. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule:

50 O

\Rc

(le)

formule dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R9 représente

65

ou OR10, R' et R" désignant l'hydrogène ou un radical alkyle en Q-Cfi, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6.

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule :

sur un composé de formule (V) R-, R

— ou bien on fait réagir un composé de formule (VI):

sur un composé de formule (VII):

b.

R

quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Q-Q, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V); (VI) et (VII) ci-dessus représentant l'un un groupe oxo, alors que l'autre est:

a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII):

-P[X]3®Ye (VIII)

formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un anion monovalent d'une acide organique ou inorganique;

b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX) :

formule dans laquelle ri et r3 représentent l'hydrogène ou un radical méthyle, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cj-Cjo ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. *"

9. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule:

i j-

-c^

R"

(le)

formule dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en Cj-C^.

10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait que:

— ou bien on fait réagir un composé de formule (IV):

(IV)

(V)

(VI)

(VII)

11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel A et B représentent, l'un un groupe oxo, l'autre un groupement triarylphosphonium, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofu-ranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l'iso-propanol, ou encore en présence d'un oxyde d'alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre —80° C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

12. Procédé selon la revendication 10, dans lequel A et B représentent, l'un un groupe oxo, et l'autre un groupement dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII), en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, la température de réaction étant comprise entre —80° C et la tempéra-

35 ture d'ébullition du mélange réactionnel.

13. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9.

40

14. Composition selon la revendication 13 destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kérati-nisation et des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, des acnés 45 séniles, solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératinisation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosifor-mes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmo-plantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes so proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; au traitement du psoriasis rhumatoïde; au traitement de l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, et de l'atopie respiratoire; au traitement des épidermolyses bulleuses dystrophiques, de la pathologie moléculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultravio-55 lets, comme la carcinogenèse solaire, dans l'épidermodysplasie ver-ruciforme et formes apparentées; ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des cornéopathies.

15. Composition selon l'une des revendications 13 et 14, destinée à l'administration par voie topique, caractérisée par le fait que la*

6o concentration en substance(s) active(s) est comprise entre 0,0005% et 2% en poids.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 10 est comprise entre 0,002 et 1% en poids.

65

17. Composition selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé.

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18. Composition selon l'une des revendications 13 à 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie oculaire, notamment sous forme de collyre.

19. Composition selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à l'administration par voie entérale, notamment sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, suspensions, solutions, poudres, granulés et émulsions, ou par voie parentérale, notamment sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou pour injections.

20. Composition selon l'une des revendications 13 à 19, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable et la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les épaississants.

20 comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amine organique; et que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, no-25 tamment, le chlorhydrate, bromhydrate ou citrate.

21. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs pris dans le groupe formé par les antibiotiques, les agents antiinflammatoires, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les . agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants et les antioxydants.

22. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance^) active(s), au moins un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 9.

23. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, au traitement des peaux à tendances ac-néiques, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, à la repousse des cheveux, au traitement et à la prévention des effets néfastes du soleil et à la lutte contre l'aspect gras de la peau et des cheveux.

24. Composition selon la revendication 22 ou 23, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) active(s) est (ou sont) présente^) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids.

25. Composition selon l'une des revendications 22 à 24, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

26. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou cosmétiquement actifs,

pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les agents antiacnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les caroténoïdes, les agents antipsoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.