DE3707245A1 - Benzofuranderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische und kosmetische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Benzofuranderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische und kosmetische mittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3707245A1 DE19873707245 DE3707245A DE3707245A1 DE 3707245 A1 DE3707245 A1 DE 3707245A1 DE 19873707245 DE19873707245 DE 19873707245 DE 3707245 A DE3707245 A DE 3707245A DE 3707245 A1 DE3707245 A1 DE 3707245A1
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Description

Die Erfindung betrifft Benzofuranderivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Weiter betrifft die Erfindung die kosmetische und medizinische Anwendung (bei Mensch und Tier) dieser Mittel in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung- Proliferation) verbunden sind, zur Behandlung von dermatologischen und anderen Affektionen mit inflammatorischer und/oder immunoallergischer Komponente, zur Behandlung von kutaner oder respiratorischer Atopie, zur Behandlung von Degenerationsschäden des Bindegewebes und von Tumoren, zur Behandlung rheumatoider Psoriasis sowie in pharmazeutischen Mitteln für den ophthalmologischen Bereich, insbesondere zur Behandlung von Korneopathie.
Die therapeutische Wirkung des Vitamins A in Form der Säure, des Aldehyds oder des Alkohols ist auf dem dermatologischen Gebiet bekannt (s. die Publikation "EXPERIENTIA", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978). Die Wirkung bei der Behandlung von kutanen Proliferationen, Akne, Psoriasis und analogen Affektionen wird im folgenden mit dem allgemeinen Ausdruck "retinoide Wirkung" bezeichnet. Man hat festgestellt, daß Verbindungen mit einer dem Vitamin A analogen Struktur ebenfalls retinoide Wirkung aufweisen; die als Nebenwirkung auftretende toxische Hypervitaminose wird aber bei bestimmten Verbindungen um einen Faktor multipliziert, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor für die gefundene retinoide Wirkung (s. "Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, Januar/Februar 1980, 15, Nr. 1, Seiten 9-15). P. Loeliger et al. haben in dieser Publikation ein Derivat der Formel (i):
Die beschriebene ungesättigte Seitenkette dieser Verbindung der Formel (i) ist identisch mit derjenigen der natürlich vorkommenden Retinoesäure der Formel (ii):
In der DE-OS 24 37 607 ist ebenfalls eine Gruppe von Verbindungen mit retinoider Wirkung beschrieben, die der allgemeine entsprechen. In dieser Formel können die Substituenten R3 und R4 unter anderem zusammen einen Benzolkern bilden, der mit dem anderen kondensiert ist. Auch hier ist, wie bei den oben beschriebenen Verbindungen (i) und (ii), eine 3,7-Dimethyl-tetraen-Seitenkette vorhanden.
Weiter beschreibt die DE-OS 31 21 091 Verbindungen mit Antiseborrhö- Wirkung, die der allgemeinen Formel (iv): entsprechen. In dieser Formel können R′1 und R′2 zusammen ebenfalls einen Benzolkern bilden, der an den bereits vorhandenen Benzolkern kompensiert ist.
Weiter ist in der US-PS 37 55 604 ein Verfahren zur Verminderung der Sebumproduktion mit Hilfe der 2-trans-4-trans- Pentadiensäure der Formel (v): beschrieben.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß man den Naphthalinrest der Formeln (iii) und (iv) durch einen Rest der Formel: ersetzen kann, ohne daß die retinoide Wirkung verlorengeht. Bei diesem Rest handelt es sich um den 2,3,4,4a-Tetrahydro- 4a,10,10-trimethyl-1H-3,9b-methandibenzofuran-Rest, der im folgenden mit "TTMDBF" bezeichnet wird.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb neue chemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin
a, b, c und d ganze Zahlen darstellen und unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß die Summe a + b + c + d größer oder gleich 2 ist; R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeuten; R7 für
  • - einen Rest der allgemeinen Formel (II): -CH2OR8,6(II)in der R8 ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-alkylrest bedeutet, oder
    - einen Rest der allgemeinen Formel (III): steht, in der R9 die folgenden Bedeutungen besitzt:
    • - ein Wasserstoffatom;
      - einen C1-C6-Alkylrest;
      - den Rest worin R′ und R″, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6- alkylrest oder einen C3-C6-Alkenylrest bedeuten oder worin R′ und R″ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, oder worin der Rest außerdem den Rest einer Aminosäure oder eines aminierten Zuckers bedeuten kann; oder
      - einen Rest -OR10, worin R10 ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder polyhydroxy- C2-C6-alkylrest bedeutet, wobei der Rest -OR10 auch von einem Zucker abgeleitet werden kann;
und die Salze und Isomere dieser Verbindungen.
Als C1-C6-Alkylreste, welche unter den Bedeutungen der Reste R1 bis R9, R′ und R″ besonders brauchbar sind, kann man die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und t-Butylgruppen nennen. Für die Reste R1 bis R6 ist die Methylgruppe besonders bevorzugt.
Als C1-C22-Alkylreste, welche unter den Bedingungen des Restes R10 besonders brauchbar sind, kann man vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe nennen.
Wenn die Reste R′, R″ und R10 einen Mono- oder Polyhydroxy- C2-C6-alkylrest bedeuten, dann ist dieser vorzugsweise eine 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder Pentaerythritgruppe.
Als C3-C6-Alkenylreste, welche unter den Bedingungen der Reste R′ und R″ besonders brauchbar sind, kann man insbesondere die Propenyl-, Butenyl- und Isopentenylgruppe nennen.
Wenn die Reste R′ und R″ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazinorest.
Wenn die Gruppe -OR10 ein Zuckerderivat darstellt, ist dieses beispielsweise Glucose, Mannit oder Erythrit.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Isomere können in Form ihrer Salze vorliegen. Dabei handelt es sich um die Zinksalze, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder um die Salze mit einem organischen Amin, wenn diese Verbindungen wenigstens eine freie Säurefunktion aufweisen. Wenn die Verbindungen wenigstens eine Aminofunktion aufweisen, handelt es sich um Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, insbesondere um die Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate.
Besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie): worin R1 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R9 für oder OR10 steht, R′ und R″, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeuten, R10 ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6- alkylrest bedeutet.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind die beiden folgenden Verbindungen bevorzugt:
2-[-4-Ethoxycarbonyl-3-methyl-butadien-1E]-yl-TTMDBF,
2-[4-Carboxy-3-methyl-butadien-1E,3E]-yl-TTMDBF.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) sind:
2-[7-Ethoxycarbonyl-6-methyl-heptatrien-2E,4E,6E]-yl- TTMDBF,
2-[7-Carboxy-6-methyl-heptatrien-2E,4E,6E]-yl-TTMDBF.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ic) sind:
2-[2-(4′-Methoxycarbonylphenyl)-1-methylethen-1E]-yl-TTMDBF,
2-[2-(4′-Carboxyphenyl)-1-methylethen-1E]-yl-TTMDBF,
2-[2-(4′-Ethylaminocarbonylphenyl)-1-methylethen-1E]-yl- TTMDBF,
2-[2-(4′-Ethoxycarbonylphenyl)-ethen-1E]-yl-TTMDBF,
2-[2-(4′-Carboxyphenyl)-ethen-1E]-yl-TTMDBF.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Id) sind:
2-[4-(4′-Methoxycarbonylphenyl)-3-methylbutadien-1E,3E]-yl- TTMDBF,
2-[4-(4′-Carboxyphenyl)-3-methylbutadien-1E,3E]-yl-TTMDBF,
2-[4-(4′-Carboxyphenyl)-1-methylbutadien-1E,3E]-yl-TTMDBF,
2-[4-(4′-Methoxycarbonylphenyl)-3-methyl-butadien-1E,3E]-yl- TTMDBF.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ie) sind:
2-[7-Ethylaminocarbonyl-6-methylheptatrien-2E,4E,6E]-yl-TTMDBF.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • - eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV): mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V): umsetzt, oder
    - eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI): mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII): umsetzt,
    wobei in obigen Formeln a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter der Voraussetzung, daß zum einen die Summen b + c + d und c + d in den Formeln (V) und (VII) jeweils größer oder gleich 1 sind, und daß zum anderen R7 nicht für einen Rest der Formel (III) steht, wenn R9 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, und
    wobei einer der Reste A und B in den Formeln (IV) und (V), (VI) und (VII) für eine Oxogruppe steht und der andere dann für:
    • (a) eine Triarylphosphoniumgruppe der allgemeinen Formel (VIII): -P[X]Y⊖ (VIII)worin X eine Arylgruppe und Y ein monovalentes Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeuten; oder
    • (b) eine Dialkoxyphosphinylgruppe der allgemeinen Formel (IX): worin Z einen C1-C6-Alkoxyrest bedeutet,
  • steht.
Wenn einer der Reste A und B eine Oxogruppe bedeutet und der andere für eine Triarylphosphoniumgruppe steht, führt man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) oder der Verbindungen (VI) und (VII) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, in Gegenwart von Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, in einem Alkohol, wie Isopropanol, oder in Gegenwart eines Alkylenoxids, das gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substiuiert ist, insbesondere in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durch, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -80°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegt.
Wenn einer der Reste A und B eine Oxogruppe und der andere eine Dialkoxyphosphinylgruppe bedeutet, führt man die Umsetzung der Verbindungen (IV) und (V) oder der Verbindungen (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durch; die Reaktion kann beispielsweise mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan oder mit Hilfe eines Alkoholats, beispielsweise mit Natriummethylat, in Methanol erfolgen. Die Kondensation kann auch unter Verwendung einer Mineralbase, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder unter Verwendung eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat in Wasser, oder unter Verwendung von Butyllithium in Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Man kann der Reaktionsmischung einen Kronenether zusetzen, der in der Lage ist, das in der Base vorliegende Metallkation zu komplexieren, so daß die Basenstärke erhöht wird. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von -80°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel (IV) mit den Verbindungen der Formel (V) ist zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), (Ic) und bestimmter Verbindungen der Formel (Id) besonders geeignet.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel (VI) mit den Verbindungen der Formel (VII) ist insbesondere zur Synthese der Verbindungen der Formel (Ib) und bestimmter Verbindungen der Formel (Id) geeignet.
Die Verbindungen der Formel (IV) bis (VII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Der Substituent R7 der nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann funktionell modifiziert werden. Derartige funktionelle Modifikationen des Substituenten R7 sind beispielsweise die Herstellung von Alkoholen, Säuren und Salzen davon sowie von Amiden aus den entsprechenden Estern. Alle funktionellen Modifikationen können nach an sich bekannten Verfahren erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden als cis/trans-Mischung erhalten, die gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die cis- und trans-Verbindungen aufgetrennt oder vollständig zu den trans-Verbindungen isomerisiert werden kann.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) hinsichtlich der Inhibierung der Ornithin-Decarboxylase nach Induktion durch "tape stripping" bei nackten Ratten (Martine Bouclier et al., Dermatologia 169, Nr. 4 (1984)) eine hohe Aktivität besitzen. Dieser Test ist ein Maß für die Wirkung der Retinoide bei der Zellproliferation.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen auch eine hohe Aktivität hinsichtlich der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen bei Mäusen (Zellen F9: "Cancer Research" 43, S. 5268 (1983)).
Schließlich besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete komedolytische Aktivität in dem von Bunne et al. in International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981) beschriebenen Test bei Rhinomäusen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind deshalb insbesondere brauchbar zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierungs- Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Infektionen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente und insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Comedonica oder polymorpher Akne, Acne sinilis, solaris und Acne medicamentosa oder professionalis, ausgebreiteten und/oder schweren Formen der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung, und insbesondere zur Behandlung von Ichtyosien und ichtyosieartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, palmo-plantaren Keratodermien, Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, Lichen plan und allen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch gegen rheumatoide Psoriasis und sind weiter zur Behandlung von kutanen Atopien, wie Ekzemen oder respiratorischer Atopie brauchbar; sie können auch bei dystropher Blasenepidermolyse und bei der Molekularpathologie des Kollagens eingesetzt werden, und sie sind auch gegen Karzinome, die durch UV-Strahlen induziert werden (Sonnenkarzinogenese), gegen Epidermodysplasia verruciformis und scheinbare Formen davon angezeigt. Schließlich finden die erfindungsgemäßen Verbindungen im ophthalmologischen Bereich, insbesondere zur Behandlung von Korneopathien, Anwendung.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der oben erwähnten Affektionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es, ggf. in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, als Wirkstoff(e) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder wenigstens ein Isomeres davon und/oder wenigstens ein Salz davon enthält.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) topisch verabreicht werden, besitzen sie auch in sehr großer Verdünnung noch eine gute Aktivität. Die Konzentrationen an Wirkstoff(en) kann deshalb insbesondere 0,0005 Gew.-% bis 2 Gew.-% betragen. Man kann die Verbindungen auch in höheren Konzentrationen anwenden, wenn dies für einen besonderen therapeutischen Zweck erforderlich ist. Vorzugsweise liegen die Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0,002-1 Gew.-%.
Die topischen Mittel liegen vorzugsweise als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Puder, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray, getränktes Pflaster oder getränkter Tupfer vor. Die Verbindungen werden zu diesem Zweck mit nicht- toxischen, inerten Trägern, die im allgemeinen flüssig oder pastenförmig und zur topischen Behandlung geeignet sind, vermischt.
Die oben erwähnten pharmazeutischen Wirkstoffe können auch enteral verabreicht werden. Oral verabreicht man diese Wirkstoffe in einer Menge von ungefähr 2 µg bis 2 mg pro Tag und pro Kilo Körpergewicht. Eine exzessive Dosierung manifestiert sich als Vitamim A-Hypervitaminose, die an ihren Symptomen erkennbar ist und bei der eine toxische Wirkung auf die Leber zu befürchten ist, welche eine biologische Kontrolle der Leberfunktionen erfordert. Die erforderliche Dosis kann in einer oder mehreren Gaben verabreicht werden. Geeignete Formen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Granulate. Vorzugsweise verwendet man Kapseln mit 0,1 mg bis ungefähr 1 mg Wirkstoff(en).
Die pharmazeutischen Wirkstoffe können auch parenteral als Lösung oder Suspension zur intavenösen oder intramuskulären Infusion oder Injektion verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man die Wirkstoffe in einer Menge von ungefähr 2 µg bis 2 mg pro Tag und pro Kilo Körpergewicht. Vorzugsweise verwendet man Lösungen oder Suspensionen mit ungefähr 0,01 mg bis 1 mg Wirkstoff(en) pro ml.
Wenn die pharmazeutischen Wirkstoffe in das Auge verabreicht werden, liegen sie vorteilhafterweise als Lösung oder Pulver zum Verdünnen für Augentropfen vor. Geeignete pharmazeutische annehmbare Träger sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talkum, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykole und Magnesiumstearat. Die Tabletten, Pulver, Dragees, Granulate oder Kapseln können Bindemittel, Füllstoffe und pulverförmige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und Verdickungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze und Isomere dieser Verbindungen finden auch im kosmetischen Bereich, insbesondere bei der Körper- und Haarhygiene und im speziellen bei der Behandlung von Haut mit Neigung zur Akne und von physiologisch trockener Haut, zur Behandlung von Seborrhoe, Haarausfall, für das Nachwachsen der Haare und bei der Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare Anwendung. Sie besitzen auch vorbeugende und heilende Wirkung bei der Bekämpfung der schädlichen Einwirkung der Sonne.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein kosmetisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem kosmetisch annehmbaren Träger als Wirkstoff(e) wenigstens eine Verbindung der Formel (I) und/oder wenigstens ein Isomeres davon und/oder wenigstens ein Salz davon enthält.
Dieses Mittel kann als Lotion, Gel, Creme, Seife, Shampoo oder einer analogen Formulierung vorliegen.
Die Menge an kosmetisch wirksamer(n) Substanz(en) liegt zwischen 0,0005 Gew.-% und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 Gew.-% und 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Bei der Behandlung der oben erwähnten Störungen wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen in den oben erwähnten Mitteln angewandt, insdem sie die follikuläre epitheliale Produktion der nicht-adhärenten Zellen steigern, die auf diese Weise den Inhalt der Aknekomedone verdrängen oder einen Teil davon bilden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verringern den Umfang der Talgdrüsen und inhibieren teilweise die Sebumsekretion.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch inerte Additive oder auch andere pharmakodynamische oder kosmetische Wirkstoffe enthalten. Insbesondere handelt es sich dabei um Hydratisierungsmittel, wie Thiamorpholinon oder dessen Derivate, oder Harnstoff; Anti-Seborrhoe-Mittel, wie S-Carboxylmethylcystein, S-Benzylcysteamin und die Salze und Derivate davon und Thioxolon; Anti-Akne-Mittel, wie Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und dessen Ester, Neomycin, Tetracycline und 4,5-Polymethylen-3- isothiazolone; Mittel die das Nachwachsen der Haare fördern, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin- 3-oxid) und dessen Derivate, Anthralin und dessen Derivate, "Diazoxid" (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxid), "Phenytoin" (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion) oder Oxapropaniumjodid; steroide und nicht-steroide anti- inflammatorische Mittel; Karotinoide und insbesondere β-Karotin, Anti-Psoriasis-Mittel, wie Anthralin und dessen Derivate, 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure und 5,8,11-Eikosatriinsäure und deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, die Feuchtigkeit regulierende Mittel, pH-Regulatoren, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B- Filter, Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung der Verbindung der Formel:
Diese Verbindung enthält man nach dem von J. L. Fry und W. J. West, J. Org. Chem. 1981, Band 46 (10), 2177-2179, beschriebenen Verfahren.
b) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man gibt langsam eine Lösung von 9,2 g der nach a) erhaltenen Verbindung und 3,2 ml Acetylchlorid in 60 ml Dichlormethan zu einer vorher auf -10°C gekühlten Lösung von 6 g Aluminiumchlorid in 60 ml Dichlormethan. Man rührt 2 h und läßt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen. Man gießt auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert die organische Phase mit Ether. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
Die erhaltene Verbindung besitzt die nachfolgenden Eigenschaften:
Schmp.: 139°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 291 nm, e = 14 230.
Elementaranalyse:
c) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man löst 10 g der nach b) erhaltenen Verbindung und 7,2 g Diethylcyanomethylphosphonat in 40 ml Tetrahydrofuran. Diese Lösung gibt man zu einer Suspension von 4 g vermahlenem Kaliumhydroxid in 60 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 2 h bei Umgebungstemperatur und verdünnt anschließend mit 500 ml Toluol. Man filtriert durch ein Celite-Bett und verdampft das Lösungsmittel. Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol ergibt 8 g des gewünschten Produktes, das die nachfolgenden Eigenschaften besitzt:
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 313 nm.
Elementaranalyse:
d) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man kühlt eine Lösung von 2,93 g der nach c) erhaltenen Verbindung in 50 ml einer 50 : 50-Toluol/Hexan-Mischung auf -78°C. Dazu gibt man 12 ml einer 1M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Man rührt während 3 h, wobei man die Temperatur auf 0°C kommen läßt. Man kühlt auf -78°C und gibt 30 g Kieselgel, das mit 6 ml Wasser desaktiviert ist und in einer Mischung von 50 : 50 Ether/Hexan suspendiert ist, zu. Man läßt während 1 h auf Umgebungstemperatur kommen und filtriert anschließend. Das Kieselgel wird mit Ether gewaschen.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropylether erhält man das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 102°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 337 nm; e = 20 610.
Elementaranalyse:
e) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man kühlt eine Lösung von 1,5 g Diisopropylamin und 6 ml 2,5M Butyllithium in 25 ml Tetrahydrofuran auf -50°C. Dazu gibt man 25 ml Hexamethylphosphoramid und anschließend 3,4 g 3-Ethoxycarbonyl-2-methyl-propen-2-yl-phosphonatdiethylester in 5 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 1 h bei -50°C, kühlt anschließend auf -78°C und gibt 3 g der nach d) erhaltenen Verbindung zu. Nach 1 h bei -78°C läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur kommen. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung. Die wäßrige Phase extrahiert man mit Ether. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Lösungsmittel: Hexan + 1-3% Ethylacetat) chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 1,6 g des gewünschten Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 92°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 367; ε = 39 390.
Elementaranalyse:
f) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man erhitzt eine Lösung von 1,4 g der nach e) erhaltenen Verbindung und 1 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Ethanol während 1 h auf 60°C. Man destilliert das Ethanol ab und säuert anschließend mit 2N Salzsäure an. Man filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Aceton um. Man erhält 1 g des gewünschten Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 240°C
UV-Spektrum (Methanol): λ max = 352 nm; ε = 37 000.
Elementaranalyse:
Beispiel 2 Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man kühlt eine Lösung von 11 ml Titantetrachlorid in 100 ml Dichlormethan auf -30°C. Dazu gibt man während 40 min unter Halten der Temperatur bei -30°C eine Mischung von 11,4 g der nach Beispiel 1a) erhaltenen Verbindung und 4,4 ml Dichlormethylmethylether. Man rührt 1 h bei -20°C und anschließend 2 h bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung gießt man auf Eiswasser und die organische Phase wäscht man mit Wasser. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan erhält man 6,7 g des gewünschten Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 140°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 301 nm; ε = 16 190
Elementaranalyse:
b) Herstellung der Verbindung der Formel:
Diese Verbindung erhält man nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch die Verbindung des Beispiels 1d) durch die Verbindung des Beispiels 2a) ersetzt. Das gewünschte Produkt reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel (Lösungsmittel: Hexan mit 2% Ethylacetat). Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmp.: 73°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 347 nm; ε = 31 400
Elementaranalyse:
c) Herstellung der Verbindung der Formel:
Diese Verbindung erhält man nach dem in Beispiel 1f) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch die Verbindung des Beispiels 1e) durch die Verbindung des Beispiels 2b) ersetzt. Die erhaltene Verbindung besitzt besitzt folgende Eigenschaften:
Schmp.: 160°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 347 nm; ε = 22 500.
Elementaranalyse:
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung der Formel: a) Herstellung der Verbindung der Formel:
Man suspendiert 5,4 g des nach Beispiel 1b) erhaltenen Produktes in 30 ml Methanol und 2 l Wasser. Dazu gibt man 0,6 g Natriumborhydrid und rührt 16 h bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen. Der Niederschlag und die wäßrige Phase werden dreimal mit 60 ml Ether extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 5,7 g des Produkts, das man erneut in 50 ml Petrolether löst. Man kühlt die Lösung auf -10°C und gibt während ungefähr 30 min 1,83 g Phosphortribromid zu, wobei man die Temperatur unterhalb von -10°C hält. Nach der Zugabe des Phosphortribromids rührt man 12 h bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung gießt man auf Eis und extrahiert dreimal mit 60 ml Ether. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,5 g gelber Kristalle, die in 50 ml Toluol erneut gelöst werden. Dazu gibt man 4,1 g Triphenylphosphin und rührt 12 h bei Umgebungstemperatur und anschließend noch 6 h bei 55°C. Man läßt abkühlen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Hexan und trocknet ihn. Man erhält 6,5 g schwach-gelbes Produkt, das in 100 ml Isopropanol erneut gelöst wird. Dazu gibt man 1,7 g p-Formylbenzoesäuremethylester und 2 g Kaliumcarbonat und erhitzt 4 h unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Lösungsmittel: Hexan/Ethylacetat 98/2) gereinigt. Das erhaltene Produkt besitzt folgende Eigenschaften:
Schmp.: 130°C
UV-Spektrum (Chloroform): λ max = 325 nm; ε = 22 000.
Elementaranalyse:
b) Herstellung der Verbindung der Formel:
Diese Verbindung erhält man nach dem in Beispiel 1f) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch die Verbindung des Beispiels 1e) durch die Verbindung des Beispiels 3a) ersetzt.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 240°C
UV-Spektrum (Essigsäure): λ max = 312 nm; ε = 22 900.
Elementaranalyse:
Beispiel 4 Herstellung der Verbindung der Formel:
Man rührt eine Mischung von 0,6 ml Thionylchlorid und 2,2 g Imidazol in 20 ml Tetrahydrofuran 15 min. Man filtriert und wäscht den Niederschlag mit 10 ml Tetrahydrofuran. Das Filtrat und das Waschwasser werden zusammengegeben. Man gibt 2 g der nach Beispiel 1f) erhaltenen Verbindung zu und rührt 2 h bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man 1 ml Ethylamin zu und rührt 15 min. Die Reaktionsmischung gießt man in Wasser. Nach Extraktion mit Ether, Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 1,87 g des gewünschten Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 141°C
UV-Spektrum (Methanol): λ max = 353 nm; ε = 43 800.
Elementaranalyse für C27H35NO2, 0,25 H2O:
Beispiel 5 Herstellung der Verbindung der Formel:
Man rührt eine Mischung von 1,8 g Carbonyldiimidazol und 3,5 g nach Beispiel 3b) erhaltenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan 15 min bei 40°C. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und gibt anschließend 50 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Ethylamin zu. Man rührt 15 min und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und anschließend aus 95%igem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g des gewünschten Produktes als weiße Kristalle mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 130°C
UV-Spektrum (MeOH): λ max = 311 nm; ε = 23 900.
Elementaranalyse für C28H33NO2:
Beispiel 6 Herstellung der Verbindung der Formel:
Man erhitzt eine Mischung aus 0,384 g Natriumhydrid, 2,52 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl-benzylphoshonat und einen Tropfen 1,4,7,10,13-Pentaoxa-cyclopentadecan in 50 ml Tetrahydrofuran 30 min auf 60°C. dazu gibt man 2,5 g der nach Beispiel 1d) erhaltenen Verbindung und rührt 1 h bei 60°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert das Produkt mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene gelbe Öl löst man in 100 ml einer wäßrig-alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxid (2 g Kaliumhydroxid in 100 ml 90%igem Ethanol) und erhitzt 1 h auf 80°C. Nach dem Abkühlen säuert man die Reaktionsmischung an. Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn um und erhält auf diese Weise 2 g des gewünschten Produktes als gelbe Kristalle mit folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 250°C
UV-Spektrum (Methanol): λ max = 358 nm; ε = 37 700.
Elementaranalyse für C28H30O3:
Beispiel 7 Herstellung der Verbindung der Formel:
Man rührt eine Mischung von 0,5 g Natriumhydrid, 3 g Diethyl- 4-ethoxycarbonyl-benzylphosphonat und einem Tropfen 1,4,7,10,13-Pentaoxa-cyclopentadecan in 25 ml Tetrahydrofuran 1 h bei 30°C. Dazu gibt man 2,56 g der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 1 h bei 30°C, verdünnt die Reaktionsmischung mit Toluol und filtriert anschließend durch ein Celite-Bett. Das Lösungsmittel destilliert man unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene Öl löst man erneut in Toluol und filtriert durch Kieselgel. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Petrolether erhält man 2,4 g des gewünschten Produktes als gelbe Kristalle mit den folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 114°C
UV Spektrum (CH2Cl2): λ max = 352 nm; ε = 35 500.
Elementaranalyse für C27H30O3:
Beispiel 8 Herstellung der Verbindung der Formel:
Diese Verbindung erhält man nach dem in Beispiel 1f) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch die Verbindung des Beispiels 1e) durch die Verbindung des Beispiels 7 ersetzt.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 250°C
UV-Spektrum (EtOH): λ max = 350 nm; ε = 34 000.
Elementaranalyse für C25H26O3:
Beispiel 9 Herstellung der Verbindung der Formel:
Diese Verbindung erhält man nach dem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch die Verbindung des Beispiels 1b) durch die Verbindung des Beispiels 2a) und den p-Formylbenzoesäuremethylester durch 3-(4-Methoxycarbonylphenyl)- 2-methylpropenal ersetzt.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:
Schmp.: 124-126°C
UV-Spektrum (CH2Cl2): λ max = 360 nm; ε = 38 600.
Elementaranalyse für C29H32O3:
Beispiel 10
Man stellt nicht-lösliche Tabletten von je 0,5 g mit folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 3b)0,050 g Lactose0,082 g Stearinsäure0,003 g Talkum gereinigt0,015 g Süßungsmittel, q. s.
Farbstoff, q. s.
Reisstärke, q. s.0,500 g
Man erhält Tabletten mit jeweils 0,05 g Wirkstoff, indem man die Trockenmischung der einzelnen Bestandteile direkt komrpimiert. Man verabreicht 2-4 dieser Tabletten pro Tag zur Behandlung von Psoriasis. Eine Verbesserung dieser Krankheit wird zwischen dem 30. und 60. Tag der Behandlung, je nach der Schwere des Falles, sichtbar. Man kann die Verbindung des Beispiels 3b) durch die gleiche Menge der Verbindung der Beispiele 7 oder 9 ersetzen.
Beispiel 11
Man stellt ein Gel zur topischen Anwendung mit folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 1f)  0,05 g Ethanol 43,00 g α-Tocopherol  0,05 g Acrylsäurepolymerisat mit hohem Molekulargewicht,
vertrieben unter der Bezeichnung
"CARBOPOL 941" von der Fa. GOODRICH CHEMICAL CO.  0,50 g Triethanolamin in 20%iger wäßriger Lösung  3,80 g Wasser   9,30 g Propylenglykol, q. s.100,00 g
Man kann die Verbindung des Beispiels 1f) durch die gleiche Menge der Verbindungen der Beispiele 6 oder 8 ersetzen.
Dieses Gel wird auf die Haut mit Dermatosis oder Akne ein- bis dreimal pro Tag aufgetragen. Man stellt eine signifikante Verbesserung nach 4-12 Wochen, je nach der Schwere des Falls, fest.
Beispiel 12
Man stellt ein Sonnenschutzmittel folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 2b)  1,00 g Benzylidenkampfer  4,00 g C8-C12-Fettsäuretriglyceride 31,00 g Glycerinmonostearat  6,00 g Stearinsäure  2,00 g Cetylalkohol  1,20 g Lanolin  4,00 g Konservierungsmittel  0,30 g Propandiol  2,00 g Triethanolamin  0,50 g Parfüm  0,40 g entsalztes Wasser, q. s.100,00 g
Man trägt dieses Mittel auf das Gesicht und den Körper einer Person auf, die eine gegen Sonnenstrahlen empfindliche Haut besitzt.
Das Mittel wird dann noch mehrere Male aufgetragen, solange die Person den Sonnenstrahlen ausgesetzt ist. Man stellt fest, daß dieses Mittel die Haut ausgezeichnet vor den Sonnenstrahlen schützt.
Beispiel 13
Man stellt eine Antiseborrhoe-Creme mit folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid),
vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung
"MYRJ 52"  4 g Mischung der Laurinsäureester von Sorbit und
Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol
Ethylenoxid, vertrieben von der Fa. ATLAS
unter der Bezeichnung "TWEEN 20"  1,8 g Glycerinmono- und distearat-Mischung, vertrieben
von der Fa. GATTEFOSSE unter der Bezeichnung
"GELEOL"  4,2 g Propylenglykol 10 g Butylhydroxyanisol  0,01 g Butylhydroxytoluol  0,02 g Ketostearylalkohol  6,2 g Konservierungsmittel  q. s. Perhydrosqualen 18 g Caprylsäure-/Caprinsäure-Triglycerid, vertrieben
von der Fa. DYNAMIT NOBEL unter der Bezeichnung
"MIGLYOL 812"  4 g S-Carboxymethylcystein  3 g Triethanolamin 99%  2,5 g Verbindung des Beispiels 4  0,02 g Wasser q. s. p.  100 g
Man kann in diesem Beispiel die Verbindung des Beispiels 4 durch die gleiche Menge an Verbindung des Beispiels 5 ersetzen.
Beispiel 14
Man bereitet eine Anti-Akne-Creme durch Vermischen der folgenden Bestandteile:
Glycerin- und Polyethylenglykol (75 Mol
Ethylenoxid)-Stearatmischung, vertrieben von
der Fa. GATTEFOSSE unter der Bezeichnung
"GELOT 64"15 g Nußöl, mit 6 Mol Ethylenoxid polyoxyethyleniert,
vertrieben von der Fa. GATTEFOSSE unter der
Bezeichnung "LABRAFIL M 2130 CS" 8 g Perhydrosqualen10 g Farbstoffq. s. Konservierungsmittelq. s. Parfümq. s. Tioxolon 0,4 g Polyethylenglykol 400 8 g gereinigtes Wasser58,5 g Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g Verbindung des Beispiels 1f) 0,02 g.
Beispiel 15
Man bereitet eine Haarlotion, die gegen Haarausfall wirkt und das Nachwachsen der Haare fördert, indem man die folgenden Bestandteile vermischt:
Propylenglykol20 g Ethanol34,92 g Polyethylenglykol 40040 g Wasser 4 g Butylhydroxyanisol 0,01 g Butylhydroxytoluol 0,02 g Verbindung des Beispiels 1f) 0,02 g. Minoxidil 1 g
Beispiel 16
Bei den nachfolgenden Mitteln handelt es sich um ein Anti- Akne-Kit, das zwei Teile umfaßt:
a) ein Gel folgender Zusammensetzung:
Ethylalkohol48,4 g Propylenglykol50 g CARBOPOL 940 1 g Diisopropanolamin 99% 0,3 g Butylhydroxyanisol 0,05 g Butylhydroxytoluol 0,05 g α-Tocopherol 0,1 g Verbindung des Beispiels 3b) 0,02 g
b) ein Gel folgender Zusammensetzung:
Ethylalkohol 5 g Propylenglykol 5 g Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g CARBOPOL 940 1 g Triethanolamin 99% 1 g Natriumlaurylsulfat 0,1 g gereinigtes Wasser75,05 g Benzoylperoxid, auf 25% hydratisiert12,8 g
Die Mischung der beiden Gele erfolgt bei Gebrauch in gleichen Gewichtsteilen.

Claims (26)

1.Benzofuranderivate der allgemeinen Formel (I): worin
a, b, c und d ganze Zahlen darstellen und unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, mit der Maßgabe, daß die Summe a + b + c + d größer oder gleich 2 ist;
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeuten;
R7 für
  • - einen Rest der allgemeinen Formel (II): -CH2OR8 (II)in der R8 ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest
    oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-alkylrest bedeuten, oder
    - einen Rest der allgemeinen Formel (III): steht, in der R6 die folgenden Bedeutungen besitzt:
    • - ein Wasserstoffatom;
      - einen C1-C6-Alkylrest;
      - den Rest worin R′ und R″, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6- alkylrest oder einen C3-C6-Alkylenrest bedeuten
      oder worin R′ und R″ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, oder worin der Rest außerdem den Rest einer Aminosäure oder
      eines animierten Zuckers bedeuten kann;
      - einen Rest -OR10, worin R10 ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy- C2-C6-alkylrest bedeutet, wobei der Rest -OR10 auch von einem Zucker abgeleitet sein kann;
      und die Salze und Isomere dieser Verbindung.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:
  • - die C1-C6-Alkylreste der Substituenten R1 bis R9, R′ und R″ ausgewählt sind unter einem Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und t-Butylrest;
    - die C1-C20-Alkylreste des Substituenten R10 ausgewählt sind unter einem Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylrest;
    - die Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-Alkylreste ausgewählt sind unter einem 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- und Pentaerythritrest;
    - die C3-C6-Alkenylreste der Substituenten R′ und R″ ausgewählt sind unter einem Propenyl-, Butenyl- und Isopentenylrest;
    - die zu den Bedeutungen von zählenden Heterocyclen ausgewählt sind unter einem Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin- und 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazinrest; und
    - die Gruppe OR10, wenn sie für ein Zuckerderivat steht, einen Glucose-, Mannit- oder Erythritrest bedeutet;
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei wenigstens einer der Reste R1 bis R6 für eine Methylgruppe steht.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) oder eines Isomeren davon, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz, wenn die Verbindung der Formel (I) wenigstens eine freie Säurefunktion aufweist, ausgewählt ist unter Zinksalzen, Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen oder organischen Aminsalzen; und daß das Salz, wenn die Verbindung der Formel (I) wenigstens eine Aminfunktion aufweist, ausgewählt ist unter Salzen einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, insbesondere dem Hydrochlorid, Hydrobromid oder Citrat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel (Ia): worin R10 ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-alkylrest bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel (Ib): worin R10 ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-alkylrest bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel (Ic): worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R9 für oder OR10 steht, wobei R′ und R″ ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeuten und R10 für ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-Alkylrest steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel (Id): worin R1 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und R10 ein Wasserstoffatom, einen C1-C20-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxy-C2-C6-alkylrest bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, entsprechend der allgemeinen Formel (Ie): worin R′ und R″, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeuten.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man:
  • - eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV): mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V): umsetzt, oder
    - eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI): mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII): umsetzt,
    wobei in obigen Formeln a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, unter der Voraussetzung, daß zum einen die Summen b + c + d und c + d in den Formeln (V) und (VII) jeweils größer oder gleich 1 sind, und daß zum anderen R7 nicht für einen Rest der Formel (III) steht, wenn R9 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, und
    wobei einer der Reste A und B in den Formeln (IV) und (V), (VI) und (VII) für eine Oxogruppe steht und der andere dann für:
    • (a) eine Triarylphosphoniumgruppe der allgemeinen Formel (VIII): -P[X]Y⊖,6(VIII)worin X eine Arylgruppe und Y ein monovalentes Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeuten; oder
    • (b) eine Dialkoxyphosphinylgruppe der allgemeinen Formel (IX): worin Z einen C1-C6-Alkoxyrest bedeutet,
steht.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei einer der Reste A und B eine Oxogruppe und der andere eine Triarylphosphoniumgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen (IV) und (V) oder der Verbindungen (VI) und (VII) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, in Gegenwart von Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, in einem Alkohol, wie Isopropanol, oder in Gegenwart eines Alkylenoxids, das gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist, insbesondere in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -80°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei einer der Reste A und B für eine Oxogruppe und der andere für eine Dialkoxyphosphinylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen (IV) und (V) oder der Verbindungen (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -80°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man an den durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder der Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) erhaltenen Verbindungen anschließend funktionelle Änderungen am Substituenten R7 vornimmt.
14. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, als Wirkstoff oder als Wirkstoffe wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
15. Mittel nach Anspruch 14, zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, und zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Affektionen mit inflammatorischer und/oder immunoallergischer Komponente, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, comedonika oder polymorpher Akne, Acne senilis, Acne solaris, Acne medikamentosa oder Acne professionalis, ausgebreiteten und/oder schweren Formen der Psoriasis, und von anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere von Ichtyosien und ichtyosinartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, palmoplantaren Keratodermien, Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, Lichen plan, allen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen, zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis, zur Behandlung von kutanen Atopien, wie Ekzemen, und respiratorischen Atopien, zur Behandlung dystropher Blasenepidermolyse, der Pathologie des molekularen Kollagens, von Karzinomen, die durch UV-Strahlen hervorgerufen wurden, wie Sonnenkarzinogenese, Epidermodysplasie verruciformis und scheinbarer Formen davon, sowie zur Behandlung von ophtalmologischen Störungen, insbesondere von Korneopathien.
16. Mittel nach einem der Ansprüche 14 oder 15 in zur topischen Verabreichung geeigneter Form, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Wirkstoff(en) 0,0005 Gew.-% bis 2 Gew.-% beträgt.
17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 0,002-1 Gew.-% beträgt.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß es als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Pulver, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray, getränktes Pflaster oder getränkter Tupfer vorliegt.
19. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß es okular, insbesondere in Form von Augentropfen, verabreicht wird.
20. Mittel nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß es enteral, insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granulaten und Emulsionen oder partenteral, insbesondere in Form von Lösungen oder Suspensionen für Infusionen oder Injektionen, in einer Menge von 2 µg bis 2 mg an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bi 9 pro Tag und Kilo Körpergewicht verabreicht wird.
21. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche Träger ausgewählt ist unter wenigstens einem der folgenden Produkte: Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talkum, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykolen, Magnesiumstearat, Bindemitteln, Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln und Verdickungsmitteln.
22. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff(e) enthält.
23. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Körper- und Haarbehandlung und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Neigung zu Akne, physiologisch trockener Haut, Seborrhö, Haarausfall, neusprießenden Haaren, zur Behandlung und Vorbeugung vor den schädlichen Einwirkungen der Sonne und zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut und der Haare dient.
24. Mittel nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß der (die) Wirkstoff(e) in einer Menge von 0,0005-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,01-1 Gew.-%, vorhanden ist (sind).
25. Mittel nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.
26. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es inerte Additive oder pharmakodynamische oder kosmetische Wirkstoffe enthält, ausgewählt unter hydratisierenden Mitteln, Antiseborrhö- Mitteln, Antiakne-Mittel, Antibiotika, Mitteln, die das Nachwaschen der Haare fördern, anti-inflammatorische Mitteln, Karotinoiden, Antipsoriasis-Mitteln, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Mitteln, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgiermitteln, UV-A- und UV-B-Filtern und Antioxidantien.
DE3707245A 1986-03-06 1987-03-06 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten Expired - Lifetime DE3707245C2 (de)

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