DE3535039A1

DE3535039A1 - In 1-stellung substituierte 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel

Info

Publication number: DE3535039A1
Application number: DE19853535039
Authority: DE
Inventors: Serge Claye-Souilly Forestier; Alain Chatou Lagrange; Gerard Saint Gratien Lang; Braham Antibes Shroot
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1984-10-01
Filing date: 1985-10-01
Publication date: 1986-04-17
Also published as: FR2571050B1; GB2165246B; FR2571050A1; GB8524109D0; US4739099A; GB2165246A; LU85562A1

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTSfc *; DR; WERNFn.KiNZEBACH DR. ING. WOLFRAM ÖÜNTE <,_βΒ·-ι.7·)' ""**

/to

ItKlTSTuTTER. KINZCBACH Sr PARTNER POSTFACH 7βΟ, D-QOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF: RE

L'Oreal

14, rue Royale

F-75008 Paris

TELEFON: (089) 2 71 6B 83

CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: 0S2152O8 ISAR D TELEKOP: (Οββ) 271 80 03 (OR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN

München, den 1. Oktober 1985

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/26 185

In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3_/6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

M/26 185

Die Erfindung betrifft in 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.

Die pharmazeutischen Mittel können zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung er Keratinisation (Differenzieung - Proliferation) verbunden sind, zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente, zur Behandlung von Degenerationskrankheiten des Bindehautgewebes und von Tumoren und zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Mittel können ferner in der Augenheilkunde und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Kornea eingesetzt werden. Diese Produkte können zudem zur Behandlung von Hautatopie, wie Ekzemen, eingesetzt werden.

Die therapeutische Wirkung von Vitamin A in Form der Säure, des Aldehyds oder des Alkohols ist in der Dermatologie bekannt, man vgl. diesbezüglich die Veröffentlichung "EXPERIENTIA", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von Psoriasis und analogen Erkrankungen wird nachstehend mit dem allgemeinen Ausdruck "retinoide Wir-

>3535

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kung" bezeichnet. Man hat festgestellt, daß Produkte mit einer dem Vitamin A analogen Struktur auch eine retinoide Wirkung besitzen, daß jedoch die sekundäre Wirkung der toxischen Hypervitaminose bei bestimmten Verbindungen durch einen Faktor verstärkt wird, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor der erwünschten retinoiden Wirkung (man vgl. diesbezüglich "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICATHERAPEUTICA", Januar/Februar 1980, 15, Nr.1, Seiten 9-15). P. Loeliger et al beschreiben in letzterer Veröffentlichung ein Derivat der Formel I

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man die Substituentenkette der Verbindung der Formel I durch eine andere Substxtuentenkette ersetzen kann, die einen Naphthalinkern enthält, ohne die vorteilhafte retinoide Wirkung dieser Verbindungen .zu verlieren.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel II:

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worin

a für O oder 1 steht,

R₁ und R„ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C.-C.-Alkylrest bedeuten und

R-3 einen C= N-Rest;

einen Oxazolinylrest ',

einen Rest der allgemeinen Formel III

-CH₂OR₄

(III)

worin R. ein Wasserstoff atom, einen C..-C.-Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeutet, wobei -OR. außerdem einen Tetrahydropyrany!rest bedeuten kann/ oder einen Rest der allgemeinen Formel IV

Χ\£

Il

(IV)

worin R,

7 //f

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a) ein Wasserstoffatom, einen Cj-C.-Alkylrest oder einen Rest -NR¹R" bedeutet, wobei R¹ und R", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff-

atom, einen Cj-C.-Alkylrest, einen C₃~C₄-Alkenylrest, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls/substituierten Aralkyl- oder Arylrest bedeuten, wobei R¹ und R" auch mit jQ dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können und wobei der Rest -NR¹R" außerdem der Rest einer Aminosäure oder von Glucosamin sein kann,

b) einen Rest -OR, bedeutet, worin R, ein Wasser-

D O

stoff, einen C.-C.g-Alkylrest, einen Monohydroxyalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher 2 bis 5 Hydroxygruppen aufweist,

bedeutet,

sowie die entsprechenden Isomere und Salze davon.

Zu den C₁-C₁g-Alkylresten gehören vorzugsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylreste. Dies gilt insbesondere für den Substituenten Rg.

Zu den bevorzugten C.- C.-Alkylresten zählen Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste. Dies gilt insbesondere für die Substituenten R₁, R₂, R., R¹ und R". Die Substituenten R₁ und R- bedeuten insbesonders bevorzugt den Methylrest.

ein- oder mehrfach

M/26 185

Bedeutet der Substituent R, oder Rg einen Monohydroxyalkylrest, dann handelt es sich vorzugsweise um einen 2-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxypropylrest.

Bedeutet der Substituent R. oder R_g einen Polyhydroxyalkylrest, dann handelt es sich vorzugsweise um einen 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl- oder 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylrest oder den Pentaerythritrest.

Als gegebenenfalls substituierte Arylreste, die insbesondere als Substituenten R¹ und R" eingesetzt werden können, zählen der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder eine C.-C.-Alkoxygruppe substituierten Phenylrest.

Zu den Aralkylresten, die insbesondere als Substituenten R^{1 un<}ä R" eingesetzt werden können, zählen vorzugsweise der Benzylrest oder der Phenethylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe substituiert sind.

Bilden die Substituenten R¹ und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, dann ist dieser vorzugsweise ein Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxyethyl) -piperazinorest.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere solche bevorzugt, bei denen a für 0 oder 1 steht, R₁ und R„ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und R-, einen Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Formyl-, Hydroxymethyl- oder Amino-

M/26 185 carbonylrest bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre Isomere können in Form ihrer Salze vorliegen. Es kann sich um Salze mit Zink, einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall oder einem organischen Amin handeln, falls die Verbindungen mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen. Es kann sich auch um Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure, insbesondere um Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate handeln, wenn die Verbindungen mindester.s eine Aminfunktion aufweisen.

Erfindungsgemäß sind auch alle Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II und der Salze davon umfaßt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Herstellungsverfahre für die Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

1 M/26 185

(VI)

umsetzt, wobei in diesen Formeln R

R- und a die

zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß R- keine Gruppe der allgemeinen Formel IV bedeuten kann, wenn R₅ ein Wasserstoffatom oder einen C^C.-Alky Ire st bedeutet.

¹^ den allgemeinen Formeln V und VI bedeutet eine der Gruppen B und B₁ eine Carbonylgruppe und die andere Gruppe

a) entweder eine Methylen-triarylphosphoniumgruppe der allgemeinen Formel VII

CH,

•P [ X ]

(VII)

worin X eine Arylgruppe und Y ein monovalentes Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeuten,

b) oder eine Methylen-dialkoxyphosphinylgruppe der allgemeinen Formel VIII

CH,

■P [ Ψ O

(VIII)

M/26 185

worin Z eine C₁-C.-Alkoxygruppe darstellt.

Bedeutet eine der Gruppen B oder B eine Carbonylgruppe und die andere eine Methylen-triarylphosphoniumgruppe, dann führt man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Alkylenoxide, insbesondere in einemLösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid, durch. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Bedeutet eine der Gruppen B oder B eine Carbonylgruppe und die andere eine Methylen-dialkoxyphosphinylgruppe, dann führt man die Umsetzung in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durch. Man kann die Umsetzung beispielsweise mit Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder auch mit Hilfe eines Alkoholats, beispielsweise Natriummethylat, in Methanol durchführen. Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem Temperaturbereich von O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch. Die Kondensation kann man auch durchführen, indem man eine anorganische Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, einsetzt. Zum Reaktionsgemisch kann man einen Kronenether geben, der das in der Base vorhandene Metallkation komplexiert, wodurch die Reaktionsfähigkeit der Base erhöht wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Ver-

^f 4

M/26 185

fahren hergestellt werden.

Bei den nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man die funktioneilen Gruppen des Substituenten R^ modifizieren. Zu diesen funktioneilen Modifikationen des Substituenten R., zählen beispielsweise die Verseifung eines Esters einer Carbonsäure oder die Reduktion der Estergruppe einer Carbonsäure zu einer Hydroxymethylgruppe. Die Hydroxymethylgruppe kann auch zu einer Formylgruppe oxidiert werden oder verestert oder verethert werden. Zudem kann man eine Carboxylgruppe in ein Salz, einen Ester, ein Amid, einen Alkohol, eine Acetylgruppe oder in ein entsprechendes Säurechlorid umwandeln. Eine Estergruppe einer Carbonsäure kann man in eine Acetylgruppe umwandeln. Die Acetylgruppe kann man durch Reduktion in eine sekundäre Alkoholgruppe umwandeln ^un(ä die sekundäre Alkoholgruppe wiederum kann man nach bekannten Verfahren alkylieren oder acylieren. Alle diese funktionellen Modifikationen können nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man als cis/trans-Mischungen, die man gewünschtenfalls auf bekannte Weise in die eis- und trans-Verbindungen auftrennen oder zu reinen trans-Verbindungen isomerisieren kann.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verbindungen

der allgemeinen Formel II eine retinoide Wirkung besitzen und insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Dif- ^c ferenzierung - Proliferation) sowie zur Behandlung von

M/26 185

. .:.■ .LL. ■ --..··;L':3535O39

Io

dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente, insbesondere zur Behandlung von Akne, Degenerationserkrankungen des Bindehautgewebes, zur Behandlung von ausgedehnten und/oder schweren Formen von Psoriasis, von anderen Keratinisationsstörungen und insbesondere von Ichthyosen oder Ichthyosezuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, Leukoplakie und Leukoplakiezuständen, Liehen (flach) sowie zur Behandlung aller anderen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen geeignet sind. Diese Verbindungen können auch zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis eingesetzt werden. Zudem können sie bei der Behandlung von Hautatopie, wie Ekzemen, eingesetzt werden. Schließlich finden diese Verbindungen auch eine Anwendung in der Augenheilkunde und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Kornea.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Mittel, das insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen dient, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder ein Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch ein, dann stellt man fest, daß sie in einem sehr großen Verdünnungsbereich eine sehr gute Wirkung zeigen. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in einer Wirkstoffkonzentration von 0,0005 - 2 Gew.-% einsetzen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Es ist natürlieh auch möglich, höhere Konzentrationen zu verwenden,

χ M/26 185 ZA

wenn dies für eine therapeutische Anwendung erforderlich ist. Die bevorzugte Konzentration an Wirkstoff liegt jedoch zwischen 0,002% und 1 Gew.-%.

Die topisch anzuwendenden Mittel liegen vorteilhafterweise als Salbe, Pomade, Tinktur, Lösung, Gel, Creme, Suspension, Emulsion, Lotion, Pulver, Spray, Pflaster oder getränkter Tampon vor. Die erfindungsgemäße Verbindungen vermischt man mit inerten, nicht-toxischen Trägern, die im allgemeinen flüssig oder pastenartig und zur topischen Behandlung geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch enteral 15

verabreicht werden. Auf dem oralen Wege verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 2 ug bis 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Eine zu exzessive Verabreichung kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, die an ihren Symptomen und einer hepatischen Toxizität erkennbar ist, so daß gegebenenfalls eine biologische Kontrolle der Leberfunktion erforderlich ist. Die erforderliche Dosis kann auf einmal oder in mehreren Gaben verabreicht werden. Zur oralen

Verabreichung geeignete Formen sind beispielsweise 25

Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver, Kügelchen. Bei einer bevorzugten Verabreichung setzt man Kügelchen ein, die 0,1 mg bis etwa 1 mg des Wirkstoffs enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 μα

Μ/26 185

bis etwa 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Eine bevorzugte Verabreichungsart besteht darin, daß man Lösungen oder Suspensionen einsetzt, die etwa 0,01 mg bis etwa 1 mg des Wirkstoffs pro ml enthalten.

Verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Augen, dann können sie vorteilhafterweise in Form von Lösungen oder zu Augentropfen zu verdünnenden Pulvern vorliegen.

Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykol und/oder Magnesiumstearat aufweisen.

Die Tabletten, Pulver, Dragees, Kügelchen oder Gelatinekapseln können Bindemittel, Füllstoffe und pulverige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Verdickungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II, ihre Isomere und ihre Salze können auch in der Kosmetik und insbesondere in der Körper- und Haarhygiene eingesetzt werden. Sie dienen insbesondere zur Behandlung von Akne, Seborrhö, gegen Haarausfall und zur Förderung des Nachwachsens von Haaren, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut und der Haare sowie zur Behandlung von physiologisch trockener Haut. Schließlich können

go sie auch zur präventiven und heilenden Therapie gegen die durch die Sonne hervorgerufenen nachteiligen Wirkungen eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein kosmetisches gt- Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens

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eine Verbindung äer allgemeinen Formel II und/oder ein Salz davon gegebenenfalls zusammen mit einem kosmetisch verträglichen Träger enthält. Dieses Mittel kann als Lotion, Gel, Creme, Seife, Shampoo oder in analogen Formen vorliegen.

Bei dem kosmetischen Mittel kann man die erfindungsge-2Q mäßen Verbindungen in einem sehr großen Verdünnungsbereich einsetzen. Vorteilhafterweise setzt man eine Wirkstoff konzentration von 0,0005 - 2 Gew.-% ein, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Die Wirkstoffkonzentration beträgt vorzugsweise 0,01 - 1 Gew.-%.

Bei der Behandlung der oben genannten Störungen bewirken die in den oben definierten Mitteln eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Zunahme der follikulären Epithelproduktion von nicht-adhärenten Zellen. Dadurch wird erreicht, daß der Inhalt des akneartigen Mitessers heraustreten kann. Die Verbindungen reduzieren die Größe der Sebumdrüsen und inhibieren teilweise die Sebumsekretion.

„c Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte oder sogar pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Additive enthalten, je nachdem, ob es sich um ein kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel handelt. Zu diesen Additiven zählen insbesondere Befeuchtungsmittel, wie Thia-

„~ morpholinon und die Derivate davon oder Harnstoff; Antiseborrhömittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und die Derivate davon sowie Tioxolon; Antiaknemittel, wie Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester davon, Neomycin, Tetracycline

_-. oder 4 , 5-Polymethylen-3-isothiazolone ; Mittel, welche

M/26 185

das Nachwachsen der Haare begünstigen/ wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und die Derivate davon, Diazoxid (3-Chlormethyl-i,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion) oder Oxapropaniumjodid; antiinf laminatorische Mittel (Steroide oder Nicht-Steroide), Karotinoide, insbesondere ß-Karotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und die Derivate davon, Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und 5,8,11-triinsäure sowie die Amide und Ester davon.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-B- und ÜV-A-Filter und Antioxidationsmittel, wie a-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung der Formel:

M/26 185

Zu einer Suspension von 10,1 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid in 50 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei -30⁰C unter Stickstoffatmosphäre 10 cm³ einer 2,5 M Lösung von Butyllithium. Man läßt die Temperatur während 30 min auf 0°C ansteigen. Man kühlt auf -78⁰C ab, gibt dann 3,13 g 6-Methoxycarbonylnaphthaldehyd zu, das in einer minimalen Menge Dichlormethan gelöst ist, rührt 1 h bei -78⁰C und läßt dann die Temperatur auf 0°C ansteigen. Nach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Ether, trocknet die organische Phase und destilliert das Lösungsmittel ab. Nach Chromatographie an Silikagel (Eluierungsmittel: Toluol) erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 60%. Dieses Produkt besitzt folgende Eigenschaften:

Schmp.: 169⁰C

UV-Spektrum:λ = 333 nm; t = 24000 (Chloroform)

^max

Elementaranalyse:

25 30

	79	C	6	H	1	3	0
ber. :	79	,97	6	,71	1	3	,32
gef. :	,80	,80		,06

35

1 Beispiel 2

Herstellung der Verbindung der Formel

CH

1,3 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in 100 cm³ Methanol und 20 cm³ 3N Natr iuinhydr oxidlö sung erhitzt man 2 h am Rückfluß. Man gibt dann 30 cm³ Wasser zu und destilliert das Methanol ab. Nach Abkühlen säuert man mit 3N Salzsäure an. Man filtriert das erhaltene Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und kristallisiert es aus Essigsäure um, Ausbeute = 62%. Dieses Produkt besitzt folgende Eigenschaften:

Schmp.: 252⁰C

UV-Spektrum: λ = 335 nm; £ 25600 (Dimethylsulfoxid) max

Elementaranalyse:

	79	C	6	H	13	0
ber.:	79	,74	6	,40	13	,86
gef. :	,90	,44	,96

M/26

Vh

Beispiel 3

Herstellung der Verbindung der Formel:

,CH₂OH CH₃ ^ ^ ^⁵T

r I Il J

HxC

Eine Lösung von 3,3 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung in 30 cm³ Tetrahydrofuran gibt man langsam zu einer Suspension von 0,35 g Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Unter einer Stickstof f atmosphäre rührt man 1 h bei 0°C. Am Ende der Umsetzung gibt man 5 cm³ Ethylacetat zu und verdünnt dann langsam mit Wasser. Man filtriert die Suspension durch Celite. Man zieht das Lösungsmittel ab und erhält 3 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen Flüssigkeit, die schnell kristallisiert.

Dieses Produkt besitzt folgende Eigenschaften:

Schmp.: 138°C

UV-Spektrum: /\₌„ = 310 nm; £ = 20000 (Chloroform)

lud X

Elementaranalyse:

	C	10	7	H	9	0
ber. :	83,	20	7	,28	9	,63
gef. :	83,		,30	,85

1 M/26 185

ZS

Beispiel 4

Herstellung der Verbindung der Formel:

CH₃O

CHO

2,8 g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung und 2,2 g Pyridiniumchlorchromat in 50 cm³ Dichlormethan rührt
man 3 h bei Raumtemperatur. Man filtriert die Reaktionsmischung durch Celite, zieht das Lösungsmittel ab und
reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Ethanol. Man erhält 1,7 g des gewünschten Produkts, das folgende Eigenschaften besitzt:

Schmp.: 143⁰C UV-Spektrum: A

max

= 350 nm; £ = 22400 (Chloroform)

Elementaranalyse:

	C	60	6	H	9	0
ber. :	83,	80	6	,71	9	,68
gef. :	83,		/70	,85

35

1 M/26 185

29

Beispiel 5

Herstellung der Verbindung der Formel:

CH

.CO₂C₂H₅

Man löst 1,2 g Triethylphosphonoacetat in 30 cm³ Tetrahydrofuran und gibt 0,6 g gestoßenes Kaiiumhydroxid zu und rührt 15 min bei Raumtemperatur. Man gibt langsam eine Lösung von 1,5 g der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Tetrahydrofuran zu, rührt 2 h bei Raumtemperatur, gibt 50 cm³ Toluol zu und filtriert das Reaktionsgemisch dann durch Celite. Das Filtrat wäscht man mit Wasser und zieht dann das Lösungsmittel ab. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 1,1 g des gewünschten Produkts, welches folgende Eigenschaften be-

25 sitzt:

Schmp.: 148⁰C UV-Spektrum: λ

max

= 348nm; £ = 32000 (Chloroform)

30 Elementaranalyse;

	80	C	7	H	11	0
ber. :	81	,97	7	,05	11	,98
gef. :	,14	,09	,68

1 M/26 185

Beispiel 6

Herstellung der Verbindung der Formel;

CH

Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise, worin man die Verbindung des Beispiels 1 durch die Verbindung des Beispiels 5 ersetzt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 82%. Dieses Produkt besitzt folgende Eigenschaften:

Schmp.: 21O⁰C UV-Spektrum: λ

max

= 348 nm; £= 30000 (Chloroform)

25 Elementaranylse:

	80	C	6	H	0	,89
ber. :	80	,62	6	,49	12	,77
gef. :	,55	,54	12

3/!

M/26 185

Beispiel 7

Man stellt folgende Formulierung her, die in einer Gelatinekapsel konditioniert werden soll:

Verbindung des Beispiels 1 0,05 g

Maisstärke 0,06 g

Lactose q.s.p. 0,3 g

Die eingesetzten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.

Zur Behandlung eines erwachsenen Patienten mit Psoriasis wurden 1-3 Gelatinekapseln täglich verabreicht. Nach etwa 30 Tagen wurde eine signifikante Verbesserung festgestellt.

Beispiel 8

Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:

Verbindung des Beispiels 2 0,01 g

Erythromycinbase 4 g

Butylhydroxytoluol 0,05 g

Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der

Fa. HERCULES unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" 2 g

Ethanol (zu 95°) q.s.p. 100 g

Dieses Gel wurde auf erkrankte Haut oder auf Haut mit Akne ein- bis dreimal täglich aufgetragen, Je nach der Schwere des behandelten Falles wurde nach 6-12 Wochen eine signifikante Verbesserung festgestellt.

25

3£

1 M/26 185

Beispiel 9

Man stellt eine Antiseborrhölotion folgender Zusammensetzung her:

Verbindung des Beispiels 5 0,01 g

Propylenglykol 5 g

Butylhydroxytoluol 0,1 g

Ethanol (zu 95°) q.s.p. 100 g

Diese Lotion wurde zweimal täglich angewandt. Nach 2-6 Wochen wurde eine signifikante Verbesserung festgestellt.

Beispiel 10

Man stellt ein kosmetisches Sonnenschutzmittel folgender Zusammensetzung her:

Verbindungs des Beispiels 2	0,5 g
Benzylidencampher	4 g
Triglyceride von Fettsäuren (C₀ bis C₁-)	31 g
Glycerinmonostearat	6 g
Stearinsäure	2 g
Cetylalkohol	1,2 g
Lanolin	4 g
Konservierungsmittel	0,3 g
Propandiol	2 g
Triethanolamin	0,5 g
Parfüm	0,4 g

30

entsalztes Wasser q.s.p. 100

35

Claims

M/26185

Patentansprüche

1. In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl benzolverbindungen der allgemeinen Formel II:

worin

a für O oder 1 steht,

R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C.-C.-Alkylrest bedeuten und

R- einen C=N-Rest; einen Oxazolinylrest; einen Rest der allgemeinen Formel III

-CH₂OR₄

(III)

worin R₄ ein Wasserstoffatom, einen C.-C₄-Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-

Μ/26 185 °

oder Cyclohexylrest bedeutet, wobei -OR. außerdem einen Tetrahydropyranylrest bedeuten kann/ oder
einen Rest der allgemeinen Formel IV

i~~^R5 (IV)

worin R₁.

a) ein Wasserstoffatom, einen C₁-C.-Alkylrest oder einen Rest -NR¹R" bedeutet, wobei R' und R",
die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C.-Alkylrest, einen C,-C₄-Alkenylrest, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls/substituierten

Aralkyl- oder Arylrest bedeuten, wobei R¹ und R" auch mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können und wobei der Rest -NR¹R" außerdem der Rest einer Aminosäure oder von Glucosamin sein kann,

b) einen Rest -OR,- bedeutet, worin R, Wasser-

D D

stoff, einen C₁-C₁„-Alkylrest, einen Monohydroxyalkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
einen Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher 2 bis 5 Hydroxy

gruppen aufweist,

bedeutet,

sowie die entsprechenden Isomere und Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet , daß
a für 0 oder 1 steht,

R₁ und R» unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und

*
ein- oder mehrfach

-jr-

M/26 185

R₃ einen Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Formyl-, Hydroxymethyl- oder Aminocarbonylrest bedeutet.

Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Verbindungen als Salze der Verbindungen der Formel II oder eines der Isomeren davon vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Salzen um Zink-, Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze oder um Salze mit einem organischen Amin, falls die Verbindungen der allgemeinen Formel II mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen, oder um Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure, insbesondere Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate handelt, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II mindestens eine Aminfunktion aufweisen.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

1 M/26 185

(VI)

worin R., R- / R₃ und a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt,

mit der Maßgabe, daß R, keine Gruppe der allgemeinen Formel IV

Il

(IV)

bedeuten kann, wenn

R₅ ein Wasserstoffatom oder einen C.-C₄-Alkylrest bedeutet,

wobei eine der Gruppen B und B₁ in den oben gezeigten allgemeinen Formeln V und VI eine Carbonylgruppe bedeutet und die andere Gruppe dann:

a) entweder eine Methylen-triarylphosphoniumgruppe der allgemeinen Formel VII

CH₂ P [X]₃

(VII)

worin X eine Arylgruppe und Y ein monovalentes Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet,

b) oder eine Methylen-dialkoxyphosphinylgruppe der

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allgemeinen Formel VIII

CH₉ P [ Z ]

² ; ²

(VIII)

bedeutet, worin Z eine C₁-C.-Alkoxygruppe darstellt.

Verfahren nach Anspruch 4, worin eine der Gruppen B oder B₁ eine Carbonylgruppe und die andere Gruppe eine Methylen-triarylphosphoniumgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines Alkylenoxide, das gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist, insbesondere in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid durchführt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt.

Verfahren nach Anspruch 4, wobei eine der Gruppen B oder B₁ eine Carbonylgruppe bedeutet und die andere Gruppe eine Methylen-dialkylphosphinylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet/ daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels in einem Temperaturbereich von O°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, d a durch gekennzeichnet, daß man bei der durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI erhaltenen Verbindung anschließend Veränderungen der funktioneilen Gruppen des Substituenten R-, durchführt.

8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß es zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung Proliferation) verbunden sind, zur Behandlung dermatologischer oder anderer Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente und insbesondere zur Behandlung von Akne, Degenerationskrankheiten des Bindehautgewebes, von ausgebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis, von Ichthyosen und ichthyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakie und leukoplakieartigen Zuständen, von Liehen (flach), von allen benignen oder malignen,

go schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen, von rheumatischer Psoriasis, zur Behandlung von Hautatopie, wie Ekzemen, sowie zur ophthalmologischen Behandlung, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Kornea, dient.

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10. Mittel nach einem der Ansprüche 8 oder 9 zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer Konzentration von 0,0005% bis 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,002% bis 1 Gew.-% vorliegt (vorliegen).

11· Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß es als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Pulver, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray und als Pflaster und als getränkter Tampon vorliegt.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 8 oder 9 zur oralen

Verabreichung, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form von Gelatinekapseln vorliegt, die 0,1 mg bis etwa 1 mg der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthalten.

13. Mittel nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als parenteral zu verabreichende Lösung oder Suspension vorliegt.

14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß es 0,01 - 1 mg der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 pro ml Lösung oder Suspension enthält.

15. Mittel nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnt, daß es in

3g die Augen verabreicht wird, insbesondere in Form

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von Augentropfen.

16. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der pharmazeutisch verträgliche Träger aus Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykolen, Magnesiumstearat, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln und/oder Verdickungsmitteln besteht.

17. Verwendung der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur oralen Verabreichung in einer Menge von etwa 2 μg bis etwa 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht.

18. Verwendung der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer Menge von 2 μg bis 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht zur parenteralen Verabreichung, insbesondere in Form einer Lösung oder Suspension.

19. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.

20. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung(en)

QQ nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer Konzentration von 0,0005 - 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 - 1 Gew.-% vorhanden ist (sind).

21. Mittel nach einem der Ansprüche 19 oder 20, d a ge durch gekennzeichnet, daß es

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zur Körper- oder Haarhygiene, bei der Behandlung von Akne, Seborrhö, Haarausfall, zur Unterstützung des Nachwachsens der Haare, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Behandlung und zum Schutz von den durch

die Sonne hervorgerufenen nachteiligen Effekten eingejQ setzt wird.

22. Mittel nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.

23. Mittel nach einem der Ansprüche 8 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Additiv enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Befeuchtungsmitteln, Antiseborrhömitteln, Antiaknemitteln, Antibiotika, Mitteln, welche das Nachwachsen der Haare fördern, antiinflammatorischen Mitteln, Karotinoiden, Antipsoriasismitteln, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, die Feuchtigkeit regulierenden Mitteln, den pH-Wert regulierenden Mitteln, den osmotischen Druck modifizierenden Mitteln, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filtern und Antioxidationsmitteln .