DE3740575C2 - Lipophile quaternäre Ammoniumsalicylate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel - Google Patents

Lipophile quaternäre Ammoniumsalicylate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft lipophile Salicylate mit mindestens einer quaternären Ammoniumgruppe, und diese Salicylate enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.
Im Stand der Technik ist die Verwendung verschiedener Hexa­ decyltrimethylammoniumsalze sowie des Salicylats als germizider Wirkstoff beschrieben, man vergleiche insbe­ sondere Shelton et al., J.A.C.S. (1946), 68, 753 sowie Gautier et al., Bull. Soc. Chim. France (1955), 634, und Broh-Kahn, Intern. Rec. Med. (1960), 173, 210.
Erfindungsgemäß werden neue lipophile quaternäre Ammonium­ salicylate bereitgestellt.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen insbesondere als Bakterizide und keratolytischer Wirkstoff bei der Be­ handlung infektiöser oder nicht-infektiöser Dermatosen wirksam sind, die durch Bakterien oder Pilze hervorgerufen werden können und/oder mit der Implantation bestimmter Hefen mit pathogenem Charakter verbunden sind. Die erfindungsge­ mäßen Verbindungen können insbesondere zur Behandlung von Akne, Comedonen und Psoriasis eingesetzt werden. Sie können ferner Hautinfektionen verhüten, die als sekundäres Phänomen auftreten, wenn die Haut Belastungen ertragen muß, beispiels­ weise durch Verletzungen, Verbrennungen, Sonnenerythemen und verschiedenen Entzündungen. Diese erfindungsgemäßen Ver­ bindungen besitzen außerdem ausgezeichnete Antischuppen und deodorierende Eigenschaften.
Es wurde ferner gefunden, daß bestimmte Verbindungen UV- Strahlen gut absorbieren können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner vorteil­ hafterweise in der Augenheilkunde und zur Behandlung buccaler Infektionen sowie nasaler Schleimhautentzündungen und im allgemeinen zur Behandlung von Viruserkrankungen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen be­ sitzen außerdem spermizide Eigenschaften.
Diese Verbindungen besitzen auch gute konservierende Eigen­ schaften. Einige dieser Verbindungen können aufgrund ihrer tensioaktiven und schaumstabilisierenden Eigenschaften An­ wendung finden.
Erfindungsgemäß wurde insbesondere gefunden, daß die er­ findungsgemäßen Verbindungen von besonderem Interesse sind zur Behandlung von Akne. Akne stellt bekanntlich eine poly­ morphe Hautstörung bzw. Hauterkrankung dar, die in der Pubertät auftritt und in der Hauptzahl der Fälle in einem Alter von 20 bis 25 Jahren spontan verschwindet. Bei den befallenen Patienten tritt Akne in allen Zonen auf, die reich an Talgdrüsen sind. Dazu zählen die Stirn, das Ge­ sicht, die Nasenflügel, der Rumpf und der Rücken, jedoch nicht die Kopfhaut.
Die Etiopathogenese von Akne, die mehr oder weniger gut bekannt ist, nimmt ihren Ursprung bei der Bildung einer charakteristischen Läsion, dem Comedo. Dieser bildet sich, wenn der Ausführungsgang der Talgdrüse infolge einer Diskeratinisation der infundibulären Zone des Kanals.
Diese Verstopfung bewirkt hauptsächlich, daß die Rheologie des Talgs und die physiko-chemischen Eigenschaften des Milieus, beispielsweise der pH-Wert, der Sauerstoff­ dampfdruck etc. verändert werden.
Diese Veränderungen ermöglichen eine Hyperproliferation der in der Haut vorhandenen Stämme, im wesentlichen das Propionibakterium Aknes, bei dem es sich um einen anaeroben oder lufttoleranten Stamm handelt.
Die bakterielle Hyperproliferation bewirkt, daß im Milieu bestimmte Proteasen und Hyaluronidasen bakteriellen Ur­ sprungs freigesetzt werden, die zu einer Lysis des Follikelsacks führen, so daß inflammatorische Verbindungen inmitten der Haut freigesetzt werden und den inflammatorischen Reaktions­ typ des Organismus auslösen.
Obgleich die Art der inflammatorischen Verbindungen derzeit nicht bekannt ist, scheint es außer Frage zu stehen, daß sie bakteriellen Ursprungs sind. Dies erklärt, daß anti­ bakterielle Verbindungen, seien sie oral oder topisch ver­ abreicht, zur Behandlung inflammatorischer Akne erfolg­ reich eingesetzt werden können. Zu diesem Zwecke werden bei der Aknebehandlung auch sehr häufig antibakterielle Wirkstoffe eingesetzt, wozu Antibiotika zählen, wie Erythromycin, Tetracyclin und Clindamycin. Diese Ver­ bindungen führen zu ausgezeichneten Resultaten. Finden diese Verbindungen jedoch zu häufig Anwendung, dann werden die Propionibakterium Aknesstämme gegenüber diesen Antibiotika resistent, so daß sich eine wiederholte Behandlung als zu wenig wirksam erweisen kann.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten lipophilen Salicylate mit quaternären Ammoniumgruppen besitzen eine in vitro anti­ bakterielle Aktivität gegenüber dem Propionibakterium Aknes, die vergleichbar ist mit derjenigen der zuvor genannten Antibiotika, ohne daß jedoch die Phänomene bezüglich der bakteriellen Resistenz herbeigeführt werden.
Die erfindungsgemäßen lipophilen Salicylate mit quaternären Ammoniumgruppen sind gegen Propionibakterium Aknesstämme wirksamer als Hexadecyltrimethylammoniumsalicylat und auch wirksamer als andere bekannte quaternäre Ammoniumderivate mit einem organischen Gegenion.
Die erfindungsgemäßen lipophilen quaternären Ammonium­ salicylate zeichnen sich auch durch ihre geringe Haut­ aggressivität aus. Bei topischer Anwendung können sie außer­ dem in das Stratum corneum eindringen.
Gegenstand der Erfindung sind somit die nachstehend näher erläuterten lipophilen quaternären Salicylate.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Mittel zur therapeutischen Behandlung, welches die nachstehend definierten Verbindungen enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Mittel und ein Ver­ fahren zur kosmetischen Behandlung auf Basis der er­ findungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen lipophilen quaternären Ammonium­ salicylate besitzen die nachstehend gezeigte allgemeine Formel (I):
worin
  • (i) R₁, R₂, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Alkylcycloalkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, der durch eine oder mehrere Ether-, Thioether-, Sulfoxyd-, Ester-, Amid-, Sulfonamid-, Carbamat- und/oder Ureidogruppen unterbrochen sein kann und/oder am Kettenende oder an der Kette eine oder mehrere Hydroxy- oder Halogengruppe(n) tragen kann;
  • (ii) R₃ und/oder R₄ eine Gruppe der Formel: bedeutet (bedeuten), worin
    0 n 4 und p für 0 oder 1 steht,
    R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylcycloalkyl- oder Alkylarylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sein können und die ali­ phatischen oder aromatischen Cyclen gegebenenfalls einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen können,
    R₇ für H, CH₃ oder CH₂OH steht,
    wobei, falls R₇ für CH₂OH steht, R₈ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet und p für 1 steht und wobei in den anderen Fällen p für 0 steht, und
    die Gruppe (OC₂H₃R₇) für eines und/oder das andere der folgenden Glieder stehen kann: und
    R₁ und R₂ die oben unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzen;
  • (iii) R₄ die Gruppe bedeutet,
    worin
    n für 0 oder 1 steht,
    R₁, R₂ und R₃ die oben angegebenen Be­ deutungen besitzen und
    R₆ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (iv) R₁ und R₂ einen aromatischen Heterocyclus (in diesem Fall gibt es keinen Rest R₃) der folgenden Formel: bilden können, worin R₄ die oben angegebenen Be­ deutungen besitzt,
  • (v) R₁ und R₂ einen nicht-aromatischen Heterocyclus be­ deuten, der gesättigt oder ungesättigt ist und ge­ gebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, wobei dann
    R₄ eine wie oben definierte Gruppe bedeutet und
    R₃ eine wie oben unter (i) definierte Gruppe bedeutet;
  • (vi) R₁, R₂ und R₃ zusammen mit einem oder mehreren Stick­ stoffatomen polycyclische Derivate bilden, beispiels­ weise Diazabicyclo-octan oder Hexamethylentetramin, und
    R₄ in diesem Fall eine wie oben unter (i) und (iii) definierte Gruppe bedeutet.
Im allgemeinen weisen maximal zwei der Reste R₁ bis R₄ der Ammoniumgruppen 12 oder mehr als 12 aufeinanderfolgende Kohlenstoffatome auf.
In den oben aufgeführten verschiedenen Fällen bedeutet R₅ eine Gruppe:
worin n für 0 bis 10 einschließlich steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellt man vorzugsweise ausgehend von einem Salz und insbesondere von den entsprechenden quaternären Ammoniumcarbonaten her. Dazu löst man das Salz in einem alkoholischen Milieu, vorzugsweise Methanol und gibt das gewählte lipophile Salicylsäurederivat zu, das gleichfalls in einem Alkohol, wie Ethanol oder Methanol oder auch in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, gelöst ist. Die Umsetzung verläuft von selbst ab, wobei sich Kohlendioxidgas bildet.
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen sind bevorzugt:
Hexadecyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat,
Hexadecyltrimethylammonium-5-dodecanoylsalicylat,
Hexadecylpyridinium-5-octanoylsalicylat,
Hexadecylpyridinium-5-decanoylsalicylat,
Hexadecylpyridinium-5-dodecanoylsalicylat,
Benzyldimethylhexadecylammonium-5-octanoylsalicylat,
Benzyldimethylhexadecylammonium-5-decanoylsalicylat,
Benzyldimethylhexadecylammonium-5-dodecanoylsalicylat,
Benzyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat,
Hexadecyldimethylhydroxyethylammonium5-decanoylsalicylat,
Tetramethylammonium-5-dodecanoylsalicylat,
1′-Azonia-4′-azabicyclo-[2′.2′.2′]octylhexadecan-5- dodecanoylsalicylat,
Benzethonium-5-dodecanoylsalicylat,
Benzethonium-5-octanoylsalicylat.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel zeichnen sich im wesentlichen dadurch aus, daß sie topische Mittel sind, die in einem pharmazeutisch verträglichen und für eine topische Anwendung geeigneten Milieu mindestens eine der Verbindungen der oben ge­ zeigten Formel (I) enthalten.
Diese Mittel sind insbesondere zur Behandlung verschiedener Dermatosen, beispielsweise Akne, geeignet.
Die Mittel können als wäßrige oder wasserfreie Lösung oder Dispersion oder als Emulsion oder Suspension vorliegen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Konzentrationen von 0,001 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise von 0,05 bis 5% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Diese Mittel können Träger und pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien enthalten, die im Stand der Technik bekannt sind. Man kann beispielsweise Lösungen herstellen, indem man ein oder mehrere in physiologischer Hinsicht verträgliche organische Lösungsmittel einsetzt. Dazu zählen insbesondere Wasser und Azeton, Ethanol, Isopropylalkohol, Glykolether, wie die unter der Bezeichnung "Dowanol" vertriebenen Produkte, Polyglykole und Polyethylenglykole, Ester, vor­ zugsweise Ethyl- oder Isopropyllactate, mit C₁-C₄-Alkyl und mit kurzkettigen Säuren, Triglyceride von Fettsäuren, wie die unter der Bezeichnung "Miglyol" vertriebenen Produkte, Isopropylmyristat, tierische, mineralische und pflanzliche Öle und Polysiloxane.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Verdickungsmittel enthalten.
Dazu zählen beispielsweise Cellulose und/oder Cellulose­ derivate, die in Anteilen von 0,5 bis 20 Gew.-% vorhanden sind, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Die Mittel können auch Gummis, Xanthangummi, Guargummi, Karoubagummi, Gummi arabikum oder Polyethylenglykole, Bentone und Montmorillonite enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Kombination Antiaknemittel, wie Retinoederivate, antibakterielle Mittel, anti-inflammatorische Mittel und Steroide mit nicht-hormonaler Wirkung enthalten, beispielsweise Pregnenolon, das bereits zur Behandlung und zur Pflege der Haut bekannt ist und dessen Eigenschaften in der US-A- 2 791 534 beschrieben sind.
Man kann auch erforderlichenfalls ein Adjuvans hinzugeben, das ausgewählt ist unter Antioxydantien, grenzflächen­ aktiven Mitteln, weiteren Konservierungsmitteln, film­ bildenden, keratolytischen oder comedolytischen Mitteln, Parfüms und Farbstoffen.
Als Antioxydantien kann man beispielsweise t-Butyl­ hydroxychinon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol und α-Tocopherol und die Derivate davon nennen.
Man setzt im allgemeinen solche galenischen Formen ein, die zur topischen Verabreichung konditioniert sind und als Creme, Milch, Gel, Dispersion oder Mikroemulsion, als mehr oder weniger verdickte Lotion, getränkter Tampon, Pomade, Stift oder als Aerosol in Form eines Sprays oder Schaums oder auch in Form eines Seifenstücks vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die erfindungs­ gemäßen Mittel können auch zur kosmetischen Behandlung der Haut eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen dabei insbesondere als comedolytische Wirkstoffe, keratolytische Wirkstoffe, Wirkstoffe zum Schutz vor Sonnen­ strahlen, Wirkstoffe zur Behandlung von Warzen und als pflegende Wirkstoffe für die Haare oder die Kopfhaut.
Diese Mittel können in ähnlicher Form vorliegen wie die oben beschriebenen und können üblicherweise in der Kosmetik in Mitteln zur Pflege oder kosmetischen Behandlung der Haut ein­ gesetzte Adjuvantien enthalten.
Das kosmetische Behandlungsverfahren besteht darin, daß man ein derartiges Mittel auf die Haut aufträgt.
Die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen wurde mit Hilfe der Verdünnungsmethode zur Be­ stimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) gemäß der Methode bestimmt, die von G.A. Denys et al., (Anti­ microbial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337), und J.J. Leyden et al., (J.Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5) beschrieben und angewandt ist, wobei als Propionibakterium Aknesstamm der Stamm ATCC 6919 eingesetzt wurde.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) sind ausgedrückt als µg/ml (DMSO) der erfindungsgemäßen lipophilen quaternären Ammoniumsalicylate. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.
Obige Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen lipophilen Salicylate wesentlich wirksamer sind gegen den Propionibakterium Aknestamm als die aus dem Stand der Technik bekannten Salicylate. Diese Tabelle zeigt auch, daß die Verbindungen, in denen R₄ eine Benzylgruppe ist, besonders wirksam sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern einerseits die Her­ stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und andererseits die erfindungsgemäß zur Anwendung gebrachten pharmazeutischen und kosmetischen Mittel.
Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von N-Hexadecyl-N,N,N-trimethylammonium-5- octanoyl-salicylat: (Verbindung Nr. 4 in der Tabelle I)
Zu einer Lösung aus 2,62 g (4,16 mmol) Hexadecyltrimethyl­ ammoniumcarbonat, gelöst in 15 ml Methanol, gibt man 2 g (7,57 mmol) zuvor in 15 ml Methanol gelöste 5-Octanoyl­ salicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel ab und kristallisiert den er­ haltenen weißen Feststoff aus einem Aceton/Diethylether­ gemisch um, wobei man 3,8 g (91,5% Ausbeute) Hexadecyl­ trimethylammonium-5-octanoyl-5-salicylat erhält mit Fp. = 130°C (Aceton/Diethylether).
Elementaranalyse für C₃₄H₆₁NO₄; M = 547,9
berechnet: % C 74,54; H 11,22; N 2,56;
gefunden: % C 74,48; H 11,31; N 2,62.
Die charakteristischen Werte der ¹H-NMR- und ¹³C-Spektren bestätigen die erwartete Struktur des Ammoniumkations und des 5-Octanoylsalicylat-anions.
Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von N-Hexadecyl-N,N,N-trimethylammonium-5- decanoylsalicylat: Verbindung Nr. 5
Zu einer Lösung aus 2,2 g (3,5 mmol) Hexadecyltrimethyl­ ammoniumcarbonat, gelöst in 15 ml Methanol, gibt man 2 g (6,85 mmol) 5-Decanoylsalicylsäure, die man zuvor in 15 ml Ethanol gelöst hat. Man rührt die Mischung 1 h bei Raum­ temperatur, zieht dann die Lösungsmittel ab und kristallisiert den erhaltenen weißen Feststoff aus einem Gemisch Aceton/ Diethylether um, wobei man 3,8 g (96% Ausbeute) Hexadecyl­ trimethylammonium-5-decanoyl-salicylat erhält, Fp. = 130°C (Aceton/Diethylether).
Elementaranalyse für C₃₆H₆₅NO₄; M = 575,9
berechnet: % C 75,08; H 11,37; N 2,43;
gefunden: % C 75,05; H 11,42; N 2,44.
Die charakteristischen Werte der ¹-HNMR- und ¹³C-Spektren bestätigen die erwartete Struktur des quaternären Ammonium­ kations und des 5-Decanoylsalicylat-anions.
Herstellungsbeispiel 3 Herstellung von N-Hexadecyl-N,N,N-trimethylammonium-5- dodecanoyl-salicylat: Verbindung Nr. 6
Zu einer Lösung von 2 g (3,18 mmol) Hexadecyltrimethyl­ ammoniumcarbonat in 15 ml Methanol gibt man 2 g (6,25 mmol) zuvor in 15 ml Ethanol gelöste 5-Dodecanoylsalicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, zieht dann die Lösung vom Mittel ab und kristallisiert den erhaltenen weißen Feststoff aus einem Gemisch Aceton/Diethylether um, wobei man 3,5 g (93% Ausbeute) Hexadecyltrimethylammonium- 5-dodecanoyl-salicylat erhält, Fp. = 130°C (Aceton/Di­ ethylether)
Elementaranalyse für C₃₈H₆₉NO₄; M = 604
berechnet: % C 75,57; H 11,52; N 2,32;
gefunden: % C 75,17; H 11,61; N 2,5.
Die charakteristischen Werte des ¹³C-NMR-Spektrums be­ stätigten die erwartete Struktur des quaternären Ammonium­ kations und des 5-Dodecanoylsalicylat-anions.
Das UV-Spektrum (Ethanol) zeigt eine Absorption bei λmax = 280 nm. Der molare Extinktionskoeffizient beträgt ε = 14080.
Herstellungsbeispiel 4 Herstellung des N-Hexadecylpyridinium-5-octanoyl-salicylat- Monohydrats: Verbindung Nr. 7
Zu einer Lösung aus 2,5 g (3,79 mmol) Hexadecylpyridinium­ carbonat in 15 ml Methanol gibt man 2 g (7,57 mmol) zuvor in 15 ml Methanol gelöster 5-Octanoylsalicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, filtriert dann den erhaltenen kastanienfarbenen Rohrückstand und engt das Filtrat zur Trockene ein, wobei man 4,2 g (98% Ausbeute) Hexadecylpyridinium-5-octanoylsalicylat erhält.
Elementaranalyse für C₃₆H₅₇NO₄,·1H₂O; M = 585,9
berechnet: % C 73,8; H 10,15; N 2,39;
gefunden: % C 73,22; H 9,77; N 2,31.
Die charakteristischen Werte des ¹³C-NMR-Spektrums bestätigen die erwartete Struktur des quaternären Ammoniumkations und des 5-Octanoylsalicylat-anions.
Das UV-Spektrum (Ethanol) zeigt eine Absorption bei λmax = 279 nm. Der molare Extinktionskoeffizient beträgt ε = 21450.
Herstellungsbeispiel 5 Herstellung von N-Hexadecylpyridinium-5-decanoylsalicylat- Sesquihydrat: Verbindung Nr. 8
Zu einer Lösung aus 2,3 g (3,44 mmol) Hexadecylpyridinium­ carbonat in 15 ml Methanol gibt man 2 g (6,85 mmol) zuvor in 15 ml Ethanol gelöster 5-Decanoylsalicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, zieht dann die Lösungsmittel ab und kristallisiert den erhaltenen kastanien­ farbenen Rückstand aus einem Gemisch aus Aceton/Diethyl­ ether um, wobei man 3,9 g (96% Ausbeute) Hexadecyl­ pyridinium-5-decanoylsalicylat erhält, Fp. = 730 (Aceton/ Diethylether).
Elementaranalyse für C₃₈H₆₁NO₄, 1,5·H₂O; M = 622,9
berechnet: % C 73,27; H 10,36; N 2,25;
gefunden: % C 73,64; H 9,64; N 1,82.
Die charakteristischen Werte des ¹³C-NMR-Spektrums be­ stätigen die erwartete Struktur des quaternären aromatischen Ammoniumkations und des 5-Decanoylsalicylats.
Herstellungsbeispiel 6 Herstellung von N-Hexadecylpyridinium-5-dodecanoylsalicylat- Hydrat: Verbindung Nr. 9
Zu einer Lösung aus 2,1 g (3,14 mmol) Hexadecylpyridinium­ carbonat in 15 ml Methanol gibt man 2 g (6,25 mmol) zuvor in 15 ml Ethanol gelöster 5-Dodecanoylsalicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, zieht dann die Lösungsmittel ab und kristallisiert den erhaltenen kastanien­ farbenen Rückstand aus einem Gemisch Aceton/Diethylether um, wobei man 3,7 g (95% Ausbeute) Hexadecylpyridinium- 5-dodecanoylsalicylat erhält, Fp. = 79°C (Aceton/Di­ ethylether).
Elementaranalyse für C₄₀H₆₅NO₄, 1 H₂O; M = 642
berechnet: % C 74,84; H 10,52; N 2,18;
gefunden: % C 74,61; H 10,12; N 1,96.
Die charakteristischen Werte des ¹³C-NMR-Spektrums be­ stätigen die erwartete Struktur des quaternären aromatischen Ammoniumkations und des 5-Dodecanoylsalicylats.
Das UV-Spektrum (Ethanol) zeigt eine Absorption bei λmax = 279 nm. Der molare Extinktionskoeffizient beträgt ε = 18910.
Herstellungsbeispiel 7 Herstellung von N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-hexadecylammonium- 5-octanoylsalicylat: Verbindung Nr. 10
Zu einer Lösung aus 3 g (3,84 mmol) Benzyldimethylhexa­ decylammoniumcarbonat in 15 ml Methanol gibt man 2 g (7,57 mmol) zuvor in 15 ml Methanol gelöster 5-Octanoyl­ salicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, zieht dann das Lösungsmittel ab und kristallisiert den weißen Rückstand aus einem Gemisch Aceton/Diethylether um, wobei man 4,5 g (95% Ausbeute) Benzyldimethylhexadecylammonium- 5-octanoylsalicylat erhält, Fp. = 114°C (Aceton/Diethyl­ ether).
Elementaranalyse für C₄₀H₆₅NO₄; M = 623,9
berechnet: % C 77,00; H 10,50; N 2,24;
gefunden: % C 77,02; H 10,58; N 2,38.
Das ¹³C-NMR-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur und zeigt die charakteristischen Signale für das quaternäre Ammoniumkation und das 5-Octanoylsalicylat.
Die Verbindungen der Beispiele 8 bis 21 stellt man in analoger Weise gemäß den Beispielen 1 bis 7 her.
Herstellungsbeispiel 8 Herstellung von N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-hexadecylammonium- 5-decanoylsalicylat: Verbindung Nr. 11
Fp. = 113°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₄₂H₆₉NO₄; M = 652
berechnet: % C 77,37; H 10,67; N 2,15;
gefunden: % C 77,22; H 10,69; N 2,25.
Herstellungsbeispiel 9 Herstellung von N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-hexadecylammonium- 5-dodecanoylsalicylat: Verbindung Nr. 12
Fp. = 117°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₄₄H₇₃NO₄; M = 680,08
berechnet: % C 77,71; H 10,82; N 2,06;
gefunden: % C 77,15; H 10,81; N 2,08.
Das UV-Spektrum (Ethanol) zeigt eine Absorption bei λmax = 281 nm. Der molare Extinktionskoeffizient beträgt ε = 17720.
Herstellungsbeispiel 10 Herstellung von N-Benzyl-N,N,N-trimethylammonium-5- decanoylsalicylat: Verbindung Nr. 13
Fp. = 135°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₂₇H₃₉NO₄; M = 441,6
berechnet: % C 73,43; H 8,9; N 3,17;
gefunden: % C 73,01; H 8,74; N 3,18.
Herstellungsbeispiel 11 Herstellung von N-Hexadecyl-N,N-dimethyl-N,β-hydroxy­ ethylammonium-5-decanoylsalicylat: Verbindung Nr. 14
Elementaranalyse für C₃₇H₆₈NO₅, 1/2 H₂O; M = 615,96
berechnet: % C 72,15; H 11,29; N 2,12;
gefunden: % C 72,51; H 10,85; N 2,27.
Herstellungsbeispiel 12 Herstellung von N,N,N,N-Tetramethylammonium-5-dodecanoyl­ salicylat: Verbindung Nr. 15
Fp. = 97°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₂₃H₄₀NO₄; M = 390,15
berechnet: % C 70,8; H 10,33; N 3,59;
gefunden: % C 70,27; H 9,87; N 3,38.
Herstellungsbeispiel 13 Herstellung von Trimethyl-β-hydroxyethylammonium-5- dodecanoylsalicylat: Verbindung Nr. 18
Fp.: 67°C (Methanol/Diethylether)
Elementaranalyse für C₂₄H₄₁NO₅ M = 423,6
berechnet: % C 68,05; H 9,76; N 3,31;
gefunden: % C 68,0% H 9,59; N 2,69.
UV-Spektrum (Ethanol): λmax = 280 nm; ε = 16640.
Herstellungsbeispiel 14 Herstellung von Trimethyl-β-hydroxyethylammonium-5-decanoyl­ salicylat: Verbindung Nr. 17
Elementaranalyse für C₂₂H₃₅NO₅ 3/4 H₂O; M = 407,6
berechnet: % C 64,82; H 9,51; N 3,43;
gefunden: % C 64,75; H 9,36; N 3,01.
Herstellungsbeispiel 15 Herstellung von Dimethylethyldodecylammonium-5-decanoyl­ salicylat: Verbindung Nr. 16
Fp. = 65°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₃₃H₅₉NO₄, H₂O; M = 551,9
berechnet: % C 71,8; H 11,14; N 2,62;
gefunden: % C 72,07; H 10,74; N 2,33.
Herstellungsbeispiel 16 Herstellung von N-Hexadecyl-N-methylimidazolinium-5- dodecanoylsalicylat: Verbindung Nr. 20
Fp. = 82°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₃₉H₆₆N₂O₄, 1,5 H₂O; M = 654
berechnet: % C 71,62; H 10,62; N 4,28;
gefunden: % C 71,82; H 10,68; N 4,02.
UV-Spektrum (Ethanol): λmax = 281 nm; ε = 15385.
Herstellungsbeispiel 17 Herstellung von 1′-Azonia-4′-azabicyclo[2′.2′.2′.]octyl­ hexadecan-5-dodecanoylsalicylat: Verbindung Nr. 23
Fp. = 96° (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₄₁H₇₂N₂O₄, H₂O; M = 675
berechnet: % C 72,95; H 11,04; N 4,15;
gefunden: % C 72,57; H 10,93; N 4,3.
Herstellungsbeispiel 18 Herstellung von N-Methyl-N-octylpiperidinium-5-dodecanoyl­ salicylat: Verbindung Nr. 22
Fp. = 45°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₃₃H₅₇NO₄, 0,5 H₂O; M = 540,9
berechnet: % C 73,28; H 10,81; N 2,59;
gefunden: % C 73,31; H 11,02; N 2,7.
Herstellungsbeispiel 19 Herstellung von N-Dodecyl-N-methylmorpholinium-5-decanoyl­ salicylat: Verbindung Nr. 21
Fp. = 78°C (Aceton/Diethylether)
Elementaranalyse für C₃₄H₅₉NO₅; M = 561,8
berechnet: % C 72,68; H 10,58; N 2,49;
gefunden: % C 72,58; H 10,68; N 2,6.
Herstellungsbeispiel 20 Herstellung von Benzethonium-5-octanoylsalicylat
Zu einer Lösung aus 3,7 g (4,2 mmol) Benzethoniumcarbonat in 100 ml Ethanol gibt man 2,2 g (8,4 mmol) zuvor in 100 ml gelöste 5-Octanoylsalicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, filtriert dann die Lösung und engt das Filtrat zur Trockene ein, wobei man 5,5 g (98% Ausbeute) Benzethonium-5-octanoylsalicylat erhält.
Elementaranalyse für C₄₂H₆₁NO₆, 2 H₂O; M = 712
berechnet: % C 70,85; H 9,20; N 1,97;
gefunden: % C 70,93; H 9,07; N 2,07.
Das ¹³C-NMR-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur und zeigt die charakteristischen Werte für das quaternäre Ammoniumkation und das Octanoylsalicylatanion.
Herstellungsbeispiel 21 Herstellung von Benzethonium-5-dodecanoylsalicylat
Zu einer Lösung aus 2,82 g (3,2 mmol) Benzethoniumcarbonat in 100 ml Ethanol gibt man 2 g (6,4 mmol) zuvor in 100 ml Ethanol gelöste 5-Dodecanoylsalicylsäure. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, filtriert die Lösung dann und engt das Filtrat zur Trockene ein, wobei man 4,5 g (97% Ausbeute) Benzethonium-5-dodecanoylsalicylat erhält.
Elementaranalyse für C₄₆H₆₉NO₆, H₂O; M = 750
berechnet: % C 73,66; H 9,54; N 1,87;
gefunden: % C 73,60; H 9,48; N 1,85.
Das ¹³C-NMR-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur und zeigt die charakteristischen Werte für das quaternäre Ammoniumkation und das 5-Dodecanoylsalicylatanion.
Der benutzte Ausdruck "Benzethonium" steht für:
N,N-Dimethyl, N-[2-2-[4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxy] ethoxy]ethyl]benzolmethaminium oder
Benzyldimethyl-[2-[2-(p-1,1,3,3-tetramethylbutylphenoxy) ethoxy]ethyl]ammonium.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Mittel.
Beispiel 1
Man stellt folgendes Mittel her:
Hydroxypropylcellulose|1,5 g
Hexadecyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat 3,0 g
Ispropanol, qsp 100 g
Beispiel 2
Man stellt folgendes Mittel her:
Hydroxypropylcellulose|1,5 g
Ethyllactat 15,0 g
Hexadecyltrimethylammonium-5-dodecanoylsalicylat 2,0 g
Isopropanol, qsp 100 g
Beispiel 3
Man stellt folgendes Mittel her:
Hydroxypropylcellulose|1,0 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Benzyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat 0,5 g
Ethanol, qsp 100 g
Beispiel 4
Man stellt folgendes Mittel her:
Hydroxypropylcellulose|1,5 g
Butylhydroxytoluol 0,01 g
C₈-C₁₂-Fettsäuretriglyceride 10,0 g
Hexadecylpyridinium-5-dodecanoylsalicylat 5,0 g
Ispropanol, qsp 100 g
Die Mittel der Beispiele 1 bis 4 liegen als Gel vor und dienen insbesondere zur topischen Aknebehandlung.
Beispiel 5
Man stellt folgendes Mittel her:
Isopropanol|46,0 g
Hexadecyltrimethylammonium-5-dodecanoylsalicylat 5,0 g
C₈-C₁₂-Fettsäuretriglyceride 49,0 g
Beispiel 6
Man stellt folgendes Mittel her:
Ethanol|69,0 g
Ethyllactat 10,0 g
Hexadecylpyridinium-5-decanoylsalicylat 1,0 g
C₈-C₁₂-Fettsäuretriglyceride 20,0 g
Beispiel 7
Man stellt folgendes Mittel her:
Isopropanol|47,0 g
Aceton 10,0 g
Ethyllactat 10,0 g
Benzyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat 3,0 g
C₈-C₁₂-Fettsäuretriglyceride 30,0 g
Beispiel 8
Man stellt folgendes Mittel her:
Ethanol|95,08 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Hexadecyltrimethylammonium-5-octanoylsalicylat 4,0 g
Die Mittel der Beispiele 5, 6, 7 und 8 liegen als Lotion vor und sind insbesondere bei der Aknebehandlung wirksam.
Beispiel 9
Man stellt folgendes Mittel her:
Weiße Vaseline|50,0 g
Vaselinöl 15,0 g
raffiniertes Paraffin 32,0 g
Hexadecyltrimethylammonium-5-dodecanoylsalicylat 3,0 g
Dieses Mittel liegt als Stift vor, der zur Aknebehandlung geeignet ist.
Beispiel 10
Weiße Vaseline|50,0 g
Vaselinöl 13,0 g
raffiniertes Paraffin 32,0 g
Trimethyl-β-hydroxyethylammonium-5-dodecanoylsalicylat 5,0 g
Dieses Mittel liegt als Stift bzw. Stick vor, der zum Schutz der Lippen vor Sonnenlicht Anwendung finden kann.

Claims (6)

1. Lipophile quaternäre Ammoniumsalicylate der allgemeinen Formel (I): worin
  • (i) R₁, R₂, R₃und R₄, die gleich oder verschieden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Alkylcycloalkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, der durch eine oder mehrere Ether-, Thioether-, Sulfoxyd-, Ester-, Amid-, Sulfonamid-, Carbamat- und/oder Ureido­ gruppen unterbrochen sein kann und/oder am Kettenende oder an der Kette eine oder mehrere Hydroxy oder Halogengruppe(n) tragen kann,
  • (ii) R₃ und/oder R₄ eine Gruppe der Formel: bedeutet (bedeuten), worin
    0 n 4 und p für 0 oder 1 steht,
    R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylcycloalkyl oder Alkylarylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkyl­ gruppen linear oder verzweigt sein können und die aliphatischen oder aromatischen Ringe ge­ gebenenfalls einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen tragen können,
    R₇ für H, CH₃ oder CH₂OH steht,
    wobei, falls R₇ für CH₂OH steht, R₈ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet und p für 1 steht und wobei in den anderen Fällen p für 0 steht, und
    die Gruppe (OC₂H₃R₇) für stehen kann und
    R₁ und R₂ die oben unter (i) angegebenen Be­ deutungen besitzen;
  • (iii) R₄ die Gruppe: bedeutet, worin
    n für 0 oder 1 steht,
    R₁, R₂ und R₃ die oben unter (i) angegebenen Be­ deutungen besitzen und
    R₆ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, oder Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (iv) R₁ und R₂ einen aromatischen Heterocyclus (in diesem Fall gibt es keinen Rest R₃) der folgenden Formel: bilden können, worin R₄ die oben angegebenen Be­ deutungen besitzt,
  • (v) R₁ und R₂ einen nicht-aromatischen Heterocyclus be­ deuten, der gesättigt oder ungesättigt ist und ge­ gebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist,
    R₄ eine wie oben definierte Gruppe bedeutet und
    R₃ eine wie oben unter (i) definierte Gruppe be­ deutet;
  • (vi) R₁, R₂ und R₃ mit einem oder mehreren Stickstoff­ atomen, an die sie gebunden sind, polycycli­ sche Derivate bilden,
    R₄ eine wie oben unter (i) und (iii) definierte Gruppe bedeutet und
    R₅ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet: worin n eine ganze Zahl von 0 bis 10 darstellt.
2. Salicylate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), worin R₄ eine Benzylgruppe bedeutet und R₁₁ R₂ und R₃ die oben unter (i) angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Salicylate-nach Anspruch 1 oder 2, nämlich
Hexadecyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat,
Hexadecyltrimethylammonium-5-dodecanoylsalicylat,
Hexadecylpyridinium-5-octanoylsalicylat,
Hexadecylpyridinium-5-decanoylsalicylat,
Hexadecylpyridinium-5-dodecanoylsalicylat,
Benzyld imethylhexadecylammonium-5-octanoylsalicylat,
Benzyldimethylhexadecylammonium-5-decanoylsalicylat,
Benzyldimethylhexadecylammonium-5-dodecnoylsalicylat,
Benzyltrimethylammonium-5-decanoylsalicylat,
Hexadecyldimethylhydroxyethylammonium-5-decanoyl­ salicylat,
Tetramethylammonium-5-dodecanoylsalicylat,
1′-Azonia-4′-azabicyclo-[2′.2′.2′]octylhexadecan-5- dodecanoylsalicylat,
Benzethonium-5-octanoylsalicylat und
Benzethonium-5-dodecanoylsalicylat.
4. Topisches Mittel zur Behandlung von Dermatosen und Haut­ störungen und insbesondere von Akne, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es mindestens ein Salicylat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält, gegebenenfalls in einem pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Träger.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es neben der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mindestens einen Antiaknewirkstoff, ausgewählt unter Pregnenolon, Retinoederivaten, Antibiotika und anti-inflammatorischen Wirkstoffen, enthält.
6. Mittel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösung oder wasserfreie Dispersion, Emulsion oder Suspension vorliegt und das lipophile quaternäre Ammoniumsalicylat in einer Konzentration von 0,001 bis 15 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
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