DE69317044T2

DE69317044T2 - Mittel zur regulierung vom hautfettigkeitsgrad

Info

Publication number: DE69317044T2
Application number: DE69317044T
Authority: DE
Inventors: Gerard Frans Maria Cauwenbergh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1992-03-20
Filing date: 1993-03-12
Publication date: 1998-06-10
Anticipated expiration: 2013-03-13
Also published as: DE69317044D1; IL105110A0; DK0630228T3; ZA931983B; KR950700049A; ATE163259T1; FI944339A; FI944339A0; JPH07504904A; ES2113527T3; AU666535B2; KR100239002B1; SG48869A1; NO304945B1; HK1006208A1; MX9301536A; CY2088B1; AU3748493A; EP0630228B1; CA2132098C

Description

Der Mensch legt auf das Aussehen seiner Haut besonderen Wert. Fettige Haut, z.B. nach einem arbeitsreichen Tag oder nach dem Sport, wird oft als Ärgernis angesehen, wenngleich sie nur vorübergehend auftritt und kein Anzeichen für gesundheitliche Probleme darstellt. Die vorliegende Erfindung betrifft die kosmetische Verwendung eines Mittels zur Regulierung der Fettigkeit der Haut, insbesondere neue physikalische Formen dieses Mittels, es enthaltende kosmetische Zusammensetzungen, Verfahren zur Herstellung des Mittels und der Zusammensetzungen und ein Verfahren zur kosmetischen Regulierung der Fettigkeit der Haut.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die kosmetische Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R für Methyl oder Ethyl steht, oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze zur Regulierung der Fettigkeit der Haut von Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur kosmetischen Regulierung der Fettigkeit der Haut von Menschen, bei dem man auf die Haut der Menschen eine Verbindung der Formel (cis)-(I) oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze in einer zur kosmetischen Regulierung der Fettigkeit der Haut wirksamen Menge topisch appliziert.
Die Verbindung (I) kann auf die Haut aufgebracht werden, wenn es notwendig oder zweckmäßig ist, z.B. bei oder nach jedem Waschen. Die topische Applikation kann man so lange wiederholen, bis man eine kosmetisch vorteilhafte Verringerung der Fettigkeit der Haut erzielt. Dabei braucht man nur die normalerweise bei der Anwendung von Kosmetika üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Bei den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (I), (±)-cis-4-[4- [[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazincarbonsäuremethyl- oder -ethylester handelt es sich um bekannte Reagenzien, deren Herstellung und Eigenschaften in der US-PS 4,335,125 beschrieben werden.
Man setzt die Verbindung der Formel (I) vorzugsweise für sich alleine oder in einer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalz-Form ein. Diese Salzformen kann man zweckmäßigerweise dadurch herstellen, daß man die Basenform mit einer geeigneten Säure behandelt, wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2- Oxopropansäure, Ethandicarbonsäure, Propandicarbonsäure, Butandicarbonsäure, (Z)-2-Butendicarbonsäure, (E)-2- Butendicarbonsäure, 2-Hydroxybutandicarbonsäure, 2,3- Dihydroxybutandicarbonsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen.
Der Begriff Säureadditionssalz-Form umfaßt hier auch die Solvate, die die Verbindung (I) und ihre Säureadditionssalze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind z.B. die Hydrate und Alkoholate.
Die Verbindung (I) ist keratinophil und bindet an das Keratin in den oberen Epidermisschichten. Bei Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen in Konzentrationen von 0,05 bis 1 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der kosmetischen Zusammensetzungen), insbesondere von 0,1 bis 0,5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 0,2 Gew.-%, übt Verbindung (I) eine Hemmwirkung auf die Bildung von Sterinen, wie z.B. Cholesterin, in der Haut aus. Da dadurch der Lipidgehalt der Epidermis beeinflußt wird, führt die Applikation von Verbindung (I) auf die Haut zu einer vorteilhaften Änderung der Fettigkeit der Haut. Insbesondere wird anscheinend die Biosynthese einiger freier Fettsäuren verlangsamt und die Zusammensetzung der freien Fettsäuren verändert. Die Verbindung (I) beein flußt auch die Konzentration der Phospholipide in der Haut. Neben der Beeinflussung des Lipidgehalts übt die Verbindung der Formel (I) bei den angewandten Konzentrationen auch noch eine gewisse Hemmwirkung auf das Wachstum von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilzen, aus.
Da die Mikroorganismen auf in der Haut auftretende Lipide angewiesen sind, gewährleistet die Doppelwirkung der Verbindung (I) auf den Lipidgehalt der Haut und das Wachstum von Mikroorganismen, daß die Hautflora kontrolliert wird und sich keine unangenehmen Gerüche entwickeln.
Die Verbindung (I) kann gemäß der US-PS 4,335,125 hergestellt oder bevorzugt aus dem handelsüblichen Reagens cis-1-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H- imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin (II) erhalten werden. Insbesondere kann man die Verbindung (I) durch Hydrolyse von cis-1-Acetyl-4-[4-[[2- (2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin (II) und Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit einem Reagens der Formel W-C(=O)-O-R (III), worin R für Methyl oder Ethyl und W für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, bevorzugt Chlor, Methoxy oder Ethoxy, steht, herstellen.
Diese Hydrolyse kann man zweckmäßigerweise so durchführen, daß man eine Lösung von cis-1-Acetyl-4-[4- [[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin (II) in Wasser in Gegenwart einer Base oder einer Säure, bevorzugt in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, unter Rühren erhitzt. Man extrahiert das Hydrolyseprodukt mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, oder einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol und dergleichen, oder einem Gemisch aus derartigen Lösungsmitteln, aus der mit einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, neutralisierten Reaktionsmischung. Nach dem Eindampfen der organischen Schicht kann das rohe Hydrolyseprodukt ohne Zwischenreinigung direkt in Verbindung (I) überführt werden, indem man es in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, löst und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, mit Chlorameisensäuremethyl- oder -ethylester behandelt. Durch das Rühren der Reaktionsmischung wird die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht, so daß man die Umsetzung vorteilhafterweise bei Raumtemperatur durchführen kann.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man vorteilhaf terweise eine mikronisierte Form der Verbindung (I), insbesondere Material mit einer durchschnittlichen Teilchengröße unter 100 µm (Mikron), bevorzugt unter 75 µm (Mikron) und insbesondere mit einer mittleren Teilchengröße von höchstens 15 µm (Mikron).
Die mikronisierte Form der Verbindung (I) besitzt den Vorteil, daß sie sich aufgrund ihrer großen Oberfläche besser und schneller löst und gut in die oberen Epidermisschichten eindringt. Mikronisierte Formen der Verbindung (I) sind neu und können durch an sich bekannte Mikronisierungsmethoden hergestellt werden, z.B. durch Mahlen in entsprechenden Mühlen und Sieben durch entsprechende Siebe.
Die Form der freien Base der Verbindung (I), in der R für Ethyl steht, tritt in zwei polymorphen Formen auf; das höherschmelzende Polymorph I als im wesentlichen kristallographisch reine Substanz läßt sich durch sein DSC-Peakmaximum bei etwa 127,6ºC charakterisieren, das tieferschmelzende Polymorph II als im wesentlichen kristallographisch reine Substanz durch sein Peakmaximum bei 110,9ºC. Das Polymorph 1, das stabiler und etwas weniger löslich als das Polymorph II ist, stellt die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt verwendete polymorphe Form dar.
Die Herstellung von Polymorph I erfolgt zweckmäßigerweise durch Umkristallisieren der Form der freien Base der Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton oder einem Ester, z.B. Aceton oder Essigsäureethylester. Dabei verfährt man im allgemeinen so, daß man die Form der freien Base der Verbindung der Formel (I) in einem heißen Lösungsmittel löst, die so erhaltene Lösung aufkonzentriert, das Konzentrat abkühlen läßt und die ausgefallenen Kristalle abtrennt. Vorzugsweise behandelt man die Lösung vor dem Aufkonzentrieren mit Aktivkohle. Ferner kann es von Vorteil sein, die übersättigte Lösung, aus der das Polymorph I auskristallisiert werden soll, mit geeigneten, bei vorhergehenden Läufen erhaltenen Kristallen des Polymorphs I zu beimpfen. Polymorph I kann, wie oben bereits beschrieben, durch Mahlen in einer entsprechenden Mühle und Sieben des so erhaltenen Produkts, beispielsweise mit einem Windsichter mit entsprechenden Sieben, wie z.B. 100- und 74-Mikrometer-Sieben, mikronisiert werden.
Polymorph II kann man andererseits durch Umkristallisieren der Form der freien Base der Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. 2- Propanol, Hexan oder Methylbenzol, herstellen. Man kann die selektive Kristallisation des Polymorphs II durch Beimpfen der übersättigten Lösung, aus der das Polymorph II auskristallisiert werden soll, induzieren. Polymorph II kann ebenfalls mikronisiert werden, jedoch sollte man dabei sorgfältig arbeiten, damit keine Umwandlung von Polymorph II in Polymorph I stattfindet.
Man bringt die Verbindung (I) ganz besonders bevorzugt in Form von geeigneten Zusammensetzungen, insbesondere kosmetischen Zusammensetzungen, auf die betroffenen Körperbereiche auf. Diese Zusammensetzungen enthalten die Verbindung (I), bevorzugt in einer Konzentration von 0,05 bis 1 Gew.-%, insbesondere von 0,1 bis 0,5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 0,2 Gew.-%, und einen beliebigen bekannten dermatologisch unbedenklichen Träger. Diese Zusammensetzungen können verschiedenste Formen annehmen, beispielsweise flüssige Formen, z.B. Lösungen, Emulsionen, Gele oder Suspensionen in wäßrigen, alkoholischen oder öligen Medien, wie z.B. Duftwässer, Packungen, Lotionen, Hautmilchprodukte und Shampoos; halbflüssige Formulierungen, z.B. Cremes, Hydrogele, Gele, Pasten, Salben, Tinkturen und dergleichen; oder feste Formulierungen, z.B. Pulver.
Die Zubereitungen können neben der Verbindung (I) auch noch für derartige Zubereitungen übliche Komponenten enthalten. Beispiele für derartige Komponenten sind Öle, Fette, Wachse, Tenside, Feuchthaltemittel, Penetrations verbesserer, Verdickungsmittel, Lipid-Absorptionsmittel, Antioxidantien, Viskositätsstabilisatoren, Chelatbildner, Puffer, Konservierungsmittel, Parfums, Riechstoffe, Farbstoffe, niedere Alkanole und ungesättigte Alkohole. Gewünschtenfalls können zusätzliche Wirkstoffe in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden, z.B. entzündungshemmende Mittel, antibakterielle und antimykotische Substanzen, Wundheilmittel, Desinfektionsmittel, Vitamine, Sonnenschutzmittel, Antibiotika oder Mittel gegen Schuppen.
Die Verbindung der Formel (I) wird zweckmäßig in kosmetischen Produkten verwendet, die sich für die Behandlung einer unreinen Haut oder für die Verhinderung von Hautverunreinigungen, wie z.B. Malen, Mitessern und Pickeln, eignen. Beispiele für derartige kosmetische Zusammensetzungen sind Sonnenschutzprodukte zur Verwendung vor, während oder nach Aufenthalt in der Sonne, Produkte zum Bräunen ohne Sonne, Entpigmentierungsprodukte, Antifaltenprodukte, hygienische Zubereitungen zur Reinigung und Pflege für den täglichen Gebrauch, wie z.B.
Seifen, Shampoos, Bade- und Duschprodukte, Rasiercremes, -schäume oder -lotionen, Babypflegeprodukte, Hygienetücher, Produkte für die Intimpflege, z.B. Intimreinigungsprodukte, und kosmetische Zubereitungen für den täglichen Gebrauch, wie z.B. Cremes, Emulsionen, Gele, Öle, Lotionen, Hautmilchprodukte, Milchgele, getönte Milchgele, Gesichtsmasken, Deodorants, Antitranspirante, Parfüme, Duftwässer, Eau de Cologne, Enthaarungsmittel, Aftershaves, Makeup-Erzeugnisse, z.B. Cremes, getönte Grundmassen, Puder, Lippenstift, Abdeckstift, Eyeliner; Produkte zum Abschminken von Gesicht und Augen; Haarpflegeprodukte, z.B. Haartönungen und -bleichen, Produkte zum Wellen, Glätten und Frisieren, Festiger, Reinigungsprodukte, Pflegespülungen oder Haarwässer; und dergleichen.
Die flüssigen Formulierungen können zweckmäßigerweise in einer beliebigen Spendevorrichtung für die topische Verabreichung verpackt werden, beispielsweise in Flacons, Flaschen oder auch als Spray, entweder unter Verwendung eines komprimierten Inertgases als Treibmittel, wie z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid, oder alternativ dazu mit einer Pumpe zur Lieferung eines Aerosols. Feste Formulierungen kann man mit Puderquasten oder direkt mit einem Abdeckstift auf die Haut aufbringen. Alternativ dazu können feste Formulierungen, wie z.B. Granulat, Tabletten oder Pulver, in Bädem aufgelöst werden. Halbflüssige Formulierungen können in geeigneten, an sich bekannten Behältern, wie z.B. Kunststoff-, Glas- oder Keramiktöpfen oder Tuben, z.B. PVC-beschichteten Aluminiumtuben, verpackt werden.
Weitere im einzelnen zu nennende Zusammensetzungen sind diejenigen, in denen die Verbindung (I) in liposomenhaltigen Zusammensetzungen formuliert ist. Dabei können verschiedene Liposomentypen eingesetzt werden, wie z.B. Grobliposomen (Mehrschichtliposomen) oder unilamellare Liposomen und dergleichen, die sich beispielsweise mit Phosphatidylcholinen, Ethanolaminen, Serinen, Sphingomyelinen, Cardiolipinen, Plasmalogenen, Phosphatidsäuren und Cerebrosiden bilden. Die Viskosität der Liposomen läßt sich durch Zusatz eines oder mehrerer geeigneter Verdickungsmittel wie zum Beispiel Xanthangummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und deren Mischungen erhöhen. Die wäßrige Komponente kann entweder nur aus Wasser bestehen oder gegebenenfalls Elektrolyte, Puffer und weitere Bestandteile, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, enthalten. Zu den bevorzugten Elektrolyten gehören Calcium-, Natrium- und Kaliumchlorid. Die organische Komponente kann aus einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Glycerin, Propylenglykol oder einem Polyethylenglykol, sowie einem geeigneten Phospholipid, wie beispielsweise Lecithin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit, Lysophosphatidylcholin oder Phosphatidylglycerin, bestehen. Zur selektiven Abänderung der Liposomeneigenschaften kann man weitere lipophile Additive, z.B. Stearylamin, Phosphatidsäure, Tocopherol, Cholesterin oder Lanolin, zusetzen.
Zur Herstellung von Salben, Cremes, Duftwässsern, Hautmilchprodukten und dergleichen wird die Verbindung (I) innig mit einem kosmetisch unbedenklichen Träger vermischt. In Salben oder Cremes setzt sich der Träger zum Beispiel aus 1 bis 20%, insbesondere 5 bis 15%, Feuchthaltemittel, 0,1 bis 10%, insbesondere 0,5 bis 5%, Verdickungsmittel und Wasser zusammen; der obengenannte Träger kann sich jedoch auch aus 70 bis 99%, inbesondere 80 bis 95%, Tensid, 0 bis 20%, insbesondere 2,5 bis 15%, Fett; oder aus 80 bis 99,9%, insbesondere 90 bis 99%, Verdickungsmittel; oder 5 bis 15% Tensid, 2-15% Feuchthaltemittel, 0 bis 80% Öl, kleinen (0 bis 52%) Mengen Konservierungsmittel, Farbstoff und/oder Parfum, sowie Wasser, zusammensetzen. Bei einem Duftwasser setzt sich der Träger zum Beispiel aus 2 bis 10% niederem Akohol, 0,1 bis 10%, inbesondere 0,5 bis 1%, Tensid, 1 bis 20%, insbesondere 3 bis 7%, Feuchthaltemittel, 0 bis 5% Puffer, Wasser sowie kleinen Mengen (0 bis ≤2%) Konservierungsmittel, Farbstoff und/oder Parfum zusammen. Bei einem Milchgel setzt sich der Träger üblicherweise aus 50-80% Wasser, vorzugsweise 70 bis 80% Wasser, 8 bis 20%, vorzugsweise 10 bis 15% Alkohol, 1 bis 10%, vorzugsweise 2 bis 5%, Tensid, 0,5 bis 2% eines oder mehrerer Verdickungsmittel und 0 bis 3% Konservierungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Nahrungsfaktoren, Vitaminen, Adstringentien und/oder Parfümen zusammen. Weitere Wirkstoffe können in Dosierungen von 0,005% bis 0,5%, insbesondere von 0,01% bis 0,1%, eingearbeitet werden.
Typische Milchgel-Formulierungen enthalten den Wirkstoff in den obengenannten Konzentrationen, Wasser, ein oder mehrere Gelierungsmittel oder Verdickungsmittel, wie beispielsweise Cellulosederivate, z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, oder Carboxyvinylpolymere, in einer Konzentration von 0,02 bis 4%, insbesondere 0,2 bis 2% und vorzugsweise etwa 0,2 bis 1,5%, und einen oder mehrere Alkohole, wie beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Glycerin, Propylenglykol oder Dodecatrienol, in einer Konzentration von 0,02 bis 50%, insbesondere 0,5 bis 30% und vorzugsweise etwa 0,5 bis 20%. Diese typische Milchgel-Formulierung kann zusätzlich auch noch Pflanzenextrakte, z.B. von Abe, Arnika, Birke, Blasentang, Enzian, Ginseng, Hamamelis (Zaubernuß), Weißdorn, Kina, Zitrone, Kresse, Rosmarin und dergleichen, in einer Konzentration von 0,1 bis 35%, vorzugsweise von 0,5 bis 12% und insbesondere von 1 bis 3%, Fettbestandteile, wie z.B. Paraffine, in einer Konzentration von 0,1 bis 30%, vorzugsweise von 0,2 bis 10% und insbesondere von 1 bis 5%, Vitamine, wie beispielsweise Vitamin E (Tocopherol) und dessen Derivate, z.B. Tocopherylacetat, Panthenol und dergleichen, in einer Konzentration von 0,01 bis 10%, vorzugsweise von 0,1 bis 8% und insbesondere von 0,5 bis 2%, entzündungshemmende Produkte synthetischen oder natürlichen Ursprungs, z.B. Bisabolol, in einer Konzentration von 0 bis 5%, vorzugsweise von 0,1 bis 3% und insbesondere von 0,2 bis 0,5%, Riechstoffe in einer Konzentration von 0 bis 2%, vorzugsweise von 0,1 bis 1% und insbesondere von 0,3 bis 0,5%, sowie gegebenenfalls Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien in einer zur Verhinderung des Abbaus der fertigen Zusammensetzung ausreichenden Menge enthalten.
Bei typischen getönten Formulierungen kann es sich um Emulsionen handeln, die den Wirkstoff in den obengenannten Konzentrationen, Wasser, einen oder mehrere Emulgatoren, wie beispielsweise ethoxylierte Fettalkohole, z.B. Ceteth, Laureth, Myreth, Oleth, Steareth, Trideth, in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,5 bis 5%, eine oder mehrere Fettkomponenten, wie z.B. einen C&sub8;&submin;&sub2;&sub2;-Fettalkohol, vorzugsweise einen C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;- Fettalkohol, in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,5 bis 5%, oder ein Mineralöl (Petrolatum) in einer Konzentration von 0,1 bis 80%, vorzugsweise 1 bis 30%, oder einen polyoxyethylierten oder -propylierten Fettalkoholether, z.B. polyoxypropylierten Stearylether, in einer Konzentration von 1 bis 40%, vorzugsweise 5 bis 30% und insbesondere 10 bis 20%, einen oder mehrere Alkohole, wie beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Glycerin, Propylenglykol, Butylenglykol oder Dodecatrienol, in einer Konzentration von 0,1 bis 25%, vorzugsweise 0,5 bis 20%, enthalten. Die getönten Formulierungen enthalten offensichtlich zusätzlich auch noch ein oder mehrere Pigmente, wie z.B. Zinkoxid, Kaolin, Glimmer, Eisenoxid oder Titandioxid. Die getönten Formulierungen können zusätzlich auch noch Pflanzenextrakte, z.B. von Abc, Arnika, Birke, Blasentang, Enzian, Ginseng, Hamamelis (Zaubernuß), Weißdorn, Kina, Zitrone, Kresse, Rosmarin und dergleichen, in einer Konzentration von 0,1 bis 35%, vorzugsweise von 0,5 bis 12% und insbesondere von 1 bis 3%, ein Geliermittel, wie z.B. ein Cellulosederivat oder ein Carboxyvinylpolymer, in einer Konzentration von 0,1 bis 1%, Vitamine, wie beispielsweise Vitamin E (Tocopherol) und dessen Derivate, z.B. Tocopherylacetat, Panthenol und dergleichen, in einer Konzentration von 0,01 bis 10%, vorzugsweise von 0,1 bis 8% und insbesondere von 0,5 bis 2%, entzündungshemmende Produkte synthetischen oder natürlichen Ursprungs, z.B. Bisabolol, in einer Konzentration von 0 bis 5%, vorzugsweise von 0,1 bis 3% und insbesondere von 0,2 bis 0,5%, Verdickungsmittel, z.B. Xanthangummi, in einer Konzentration von 0,1 bis 1%, vorzugsweise 0,2 bis 0,5%, Riechstoffe in einer Konzentration von 0 bis 2%, vorzugsweise von 0,1 bis 1% und insbesondere von 0,3 bis 0,5%, sowie gegebenenfalls Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien in einer zur Verhinderung des Abbaus der fertigen Zusammensetzung ausreichenden Menge enthalten. Die obigen Formulierungen haben vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 7,5, insbesondere von 5,5 bis 7. Der pH-Wert kann durch Zusatz einer Base, z.B. Natriumhydroxid, einer Säure, z.B. Milchsäure, Zitronensäure oder Phosphorsäure, oder eines Puffers, z.B. eines Citrat-, Phosphat-, Lactat- oder Acetatpuffers, eingestellt werden.
Eine typische Abdeckstift-Formulierung enthält den Wirkstoff in den obengenannten Konzentrationen, eine oder mehrere Fettsubstanzen, wie z.B. ein Mineralöl (Petrolatum) in einer Konzentration von 1 bis 70%, vorzugsweise 30 bis 60% oder ein Paraffin in einer Konzentration von 0,1 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 20%, Triglyceride in einer Konzentration von 0,1 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 10%, einen C&sub8;&submin;&sub2;&sub2;-Fettalkohol, vorzugsweise einen C&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Fettalkohol, in einer Konzentration von 0,1 bis 40%, vorzugsweise 1 bis 10%, ein Wachs in einer Konzentration von 0,1 bis 10% sowie gegebenenfalls Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien in einer zur Verhinderung des Abbaus der fertigen Zusammensetzung ausreichenden Menge sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie z.B. Riechstoffe, Wundheilungsprodukte und Pigmente.
Bei den obengenannten Zubereitungen bedeutet % Gewichtsprozent. Bei dem in den obengenannten Präparaten erwähnten Feuchthaltemittel, Tensid, Öl, weiterem Wirkstoff usw. kann es sich um irgendeine derartige Komponente handeln, die in der Kosmetiktechnik verwendet wird. Stellen weiterhin bei den obengenannten Zusammensetzungen eine oder mehrere Komponenten den Hauptteil der Zusammensetzung dar, so können die anderen Bestandteile natürlich nicht in den angegebenen Maximalkonzentrationen vorliegen und machen daher den Rest der Zusammensetzungsbestandteile aus.

Experimenteller Teil

Beispiel 1: Herstellung von Verbindung (I)

a) Eine geruhrte Mischung aus 50 Gramm cis-1-Acetyl-4-[4- [[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin, 105 Gramm Wasser und 35 Gramm konzentrierter Salzsäure wurde 16 Stunden auf 80-90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 20-25ºC) wurde die Reaktionsmischung mit 70 ml Dichlormethan und 30 ml Methanol versetzt. Dann wurden unter Rühren 25 ml einer Natriumhydroxid-Lösung (50% in Wasser) zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlen mit Eiswasser unter 30ºC gehalten wurde. Nach einer halben Stunde Rühren wurden weitere 130 ml Dichlormethan und 170 ml Methanol zugesetzt. Nach einer weiteren halben Stunde Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Dichlormethan aufgenommen.
b) Der Rückstand wurde mit 52 Gramm Kaliumcarbonat versetzt, wonach 12,25 Gramm Chlorameisensäureethylester zugetropft wurden, wobei die Reaktionstemperatur unter 25ºC gehalten wurde. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 112 Gramm Wasser zugesetzt, wonach weitere vier Stunden gerührt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Erhitzen in 60 ml 4-Methyl-2-pentanon gelöst und durch spontanes Abkühlenlassen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kristallisiert. Nach weiteren vier Stunden Kühlung mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, was 44,84 Gramm (84,9%) (f)-cis-4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H- imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazincarbonsäureethylester ergab.
c) Ein Gemisch aus 6,5 Gramm (±)-cis-4-[4-[[2-(2,4- Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester und 51,5 ml Aceton wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit 3,23 Gramm Aktivkohle (Norit A supra) versetzt. Nach einer halben Stunde Rückfluß wurde die Reaktionsmischung heiß über Kieselgur filtriert. Das Filter wurde mit heißem Aceton gewaschen, wonach die vereinigten Filtrate auf ein Endvolumen von etwa 25 ml aufkonzentriert wurden.
Die Reaktionsmischung wurde auf 40ºC abkühlen gelassen und mit Polymorph I beimpft. Dann wurde die Reaktionsmischung weiter auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann unter Eiswasserkühlung eine Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, was 5,35 Teile (82,1%) (±)-cis-4-[4-[[2-(2,4- Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (Polymorph I), Fp. 127,6ºC, ergab.

Zusammensetzungsbeispiele

Die folgenden Formulierungen stellen Beispiele für tyische erfindungsgemäße Zusammensetzungen dar. Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Beispiel 2: 0.1%ige Creme

In einem doppelwandigen, ummantelten Behälter werden 75 mg Stearylalkohol, 2 mg Cetylalkohol, 20 mg Sorbitanmonostearat und 10 mg Isopropylmyristat vorgelegt und erhitzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist. Diese Mischung wird dann unter Verwendung eines Homogenisators für Flüssigkeiten einer separat hergestellten Mischung aus gereinigtem Wasser, 200 mg Propylenglykol und 15 mg Polysorbat 60 mit einer Temperatur von 70 bis 75ºC zugesetzt. Die erhaltene Emulsion wird unter kontinuierlichem Mischen auf unter 25ºC abkühlen gelassen. Dann setzt man der Emulsion unter kontinuierlichem Mischen 1 mg A.S., 1 mg Polysorbat 80 und gereinigtes Wasser und eine Lösung von 2 mg wasserfreiem Natriumsulfit in gereinigtem Wasser zu. Die Creme wird homogenisiert und in geeignete Tuben abgefüllt.

Beispiel 3: 0.2%ige Liposom-Formulierung

Ein Gemisch aus 0,2 g mikrofeiner A.S., 20 g Phosphatidylcholin, 5 g Cholesterin und 10 g Ethylalkohol wird unter Rühren auf 55-60ºC erhitzt, bis sich alles gelöst hat, und dann unter Homogenisieren einer Lösung von 0,2 g Methylparaben, 0,02 g Propylparaben, 0,15 g Dinatrium- EDTA und 0,3 g Natriumchlorid in gereinigtem Wasser zugesetzt. Nach Zusatz von 0,15 g Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser ad 100 g mischt man weiter, bis die Quellung vollständig ist.

Beispiel 4: 0.1%ige Liposom-Formulierung

Ein Gemisch aus 10 g Phosphatidylcholin und 1 g Cholesterin in 7,5 g Ethylalkohol wird unter Rühren auf 40ºC erhitzt, bis sich alles gelöst hat. Man löst 0,2 g mikrofeine A.S. durch Mischen unter Erwärmen auf 40ºC in gereinigtem Wasser. Dann setzt man der wäßrigen Lösung unter Homogenisieren innerhalb von 10 Minuten langsam die alkoholische Lösung zu. Nach Zusatz von 1,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser mischt man weiter, bis die Quellung vollständig ist. Die erhaltene Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 5,0 eingestellt und mit dem Rest des gereinigten Wassers ad 100 g verdünnt.

Claims

1. Kosmetische Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R für Methyl oder Ethyl steht, oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze zur Regulierung der Fettigkeit der Haut.

2. Verbindung der Formel

worin R für Methyl oder Ethyl steht, oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mikronisiert ist und eine Teilchengröße unter 100 µm (Mikron) aufweist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R für Ethyl steht und es sich bei der Verbindung um das höherschmelzende Polymorph der Form der freien Base als im wesent lichen kristallographisch reine Substanz handelt.

4. Verfahren zur Herstellung einer mikronisierten Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung mahlt und siebt.

5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung des höherschmelzenden Polymorphs der Verbindung der Formel (I), worin R für Ethyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Form der freien Base der Verbindung in einem Keton oder Ester als Lösungsmittel umkristallisiert und die umkristallisierte Verbindung mahlt und siebt.

6. Kosmetische Zusammensetzung zur Verringerung der Fettigkeit der Haut, enthaltend einen kosmetischen Trägerstoff und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) der Formel

worin R für Methyl oder Ethyl steht, oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

7. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 6, enthaltend 0,05 Gew.-% bis 1 Gew.-% des Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der kosmetischen Zusammensetzung.

8. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 7, enthaltend 0,1 Gew.-% bis 0,2 Gew.-% des Wirkstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der kosmetischen Zusammensetzung.

9. Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) innig mit einem kosmetischen Trägerstoff vermischt.

10. Verfahren zur kosmetischen Regulierung der Fettigkeit der Haut von Menschen, bei dem man auf die Haut der Menschen eine Verbindung der Formel

worin R für Methyl oder Ethyl steht, oder eines ihrer kosmetisch unbedenklichen Säureadditionssalze in einer zur kosmetischen Regulierung der Fettigkeit der Haut wirksamen Menge topisch appliziert.