DE3534564A1 - Naphthalinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmatzeutische und kosmetische mittel - Google Patents

Naphthalinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmatzeutische und kosmetische mittel

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DE3534564A1 DE19853534564 DE3534564A DE3534564A1 DE 3534564 A1 DE3534564 A1 DE 3534564A1 DE 19853534564 DE19853534564 DE 19853534564 DE 3534564 A DE3534564 A DE 3534564A DE 3534564 A1 DE3534564 A1 DE 3534564A1
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Description

AA
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLPRAM BUNTE de»·-er«:
REIT8TÖTTIR. KINZESACH 8r PARTNER POSTFACH 7βΟ. Ο-βΟΟΟ MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF: RE
TELEFON: (Οββ) 2 71 OS S3 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN
TELEX: O521S2O8 ISAR O TELEKOP: (Οββ) 271 60 6 3 (GR. Il + III) BAUERSTRABSE 22. D-βΟΟΟ MÜNCHEN
27. September 1985
UNSERE AKTE: M/2 6 181 OUR REF:
L'OREAL
14, rue Royale
F-75008 Paris (Frankreich)
Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
Die Erfindung betrifft Naphthalinverbindungen. Es handelt sich dabei um Naphthalinderivate, die in 2-Stellung substituiert sind.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische und pharmazeutische Mittel. Diese dienen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, und zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente . Sie können auch in der Augenheilkunde und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Cornea eingesetzt werden. Diese Produkte können zudem zur Behandlung von Hautatopien, wie Ekzemen, oder zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis sowie zur Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindehautgewebes und von Tumoren eingesetzt werden.
Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt (man vgl. die Veröffentlichung "EXPERIENTIA", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978)). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von Psoriasis und von analogen Störungen ist nachstehend
mit dem allgemeinen Ausdruck "Wirkung vom Vitamin A-Typ" bezeichnet. Man hat festgestellt, daß die Produkte mit einer zum Vitamin A analogen Struktur auch eine Wirkung vom Vitamin Α-Typ besitzen, daß jedoch der sekundäre Effekt der toxischen Hypervitaminose bei bestimmten Verbindungen durch einen Faktor multipliziert werden kann, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor der gewünschten Wirkung vom Vitamin Α-Typ (man vgl. diesbezüglich "EUR. J.MED.CHEM.-CHIMICA THERA-PEUTICA", Januar-Februar 1980, 15. Nr.1, Seiten 9-15). In letzterer Veröffentlichung beschreiben P.Loeliger et al ein Derivat der Formel I
Es wurde bereits früher von der Anmelderin festgestellt, daß man die Substituentenkette der Verbindung der Formel I durch eine andere Substituentenkette ersetzen kann, die eine oder zwei Benzolkerne aufweist, ohne die vorteilhafte Wirkung vom Vitamin Α-Typ dieser Verbindungen nachteilig zu beeinflussen.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß man den 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolkern durch einen Naphthalinkern ersetzen kann, welcher eine Substituentenkette mit einem Benzolkern aufweist, ohne dabei die vorteilhafte Wirkung vom Vitamin Α-Typ dieser Verbindungen nachteilig zu verlieren.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Verbindungen
der allgemeinen Formel II
R1 ?5
Ja
(II)
sowie die entsprechenden Salze und Isomere davon, worin
a und b ganze Zahlen darstellen und unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R1, R-, R.J und R., unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-C,-Alkylrest oder einen Cj-C.-Alkoxyrest bedeuten, wobei sich diese Substituenten sowohl an einem als auch am anderen der beiden Kerne oder an beiden Kernen gleichzeitig befinden können,
Rg einen R1. und
-C,-Alkylrest bedeutet,
ein Wasser stoff atom oder einen C1-C,-Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls a = b = 0 ist, Rr kein Wasserstoffatom bedeutet, und
R11 eine -CORg-Gruppe bedeutet, worin Rg
a) ein Wasserstoffatom, einen C -Cg-Alkylrest, einen Aminorest, einen gegebenenfalls*substituierten Arylamin- oder Benzylaminorest, einen heterocyclischen Aminrest, einen Cj-Cg-Alkylaminorest oder einen Di-Cj-Cg-alkylaminorest bedeutet, wobei die Alkylketten der Alkylamino- oder Dialkylaminoreste durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/ oder durch ein Heteroatom unterbrochen sein können,
* ein-oder mehrfach
[5
wobei die -COR.-Gruppe außerdem/ falls sie eine Amidfunktion darstellt, die Amidfunktion einer Aminosäure oder von Glucosamin darstellen kann, oder
b) einen Rest OR1Q bedeutet, worin R10 ein Wasserstoff atom, einen C1-C-.-Alkylrest, einen Mono- oder
I D
Polyhydroxyalkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls *substituierten Aryl- oder Benzylrest darstellt, wobei der Rest OR1n
auch ein Zuckerderivat, wie Glucose oder Mannit, sein kann,
R11 außerdem, falls b für 0 steht, einen Hydroxyrest, einen C..-C .-Alkoxyrest, einen C1-Cfi-Alkylrest, einen Cj-Cg-Alkylthiorest, einen C1-Cg-Alkylsulfinylrest, einen Cj-Cg-Alkylsulfonylrest oder einen Sulfonamidrest der allgemeinen Formel III
— " (III)
~R8
bedeutet, worin R_ einen C,-C,-Alkylrest und R0 ent-
/Io ο
weder ein Wasserstoffatom oder einen C1-C, Alkylrest bedeutet, und
R11 auch einen Rest der allgemeinen Formel IV
-CH2OR8 (IV)
bedeutet, worin R0 die oben angegebene Bedeutung be-
sitzt.
Zu den insbesondere bevorzugten C^-C^-Alkylresten der
ι ο
oben erwähnten Substituenten R1 bis R12 zählen die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butyl-
* ein- oder mehrfach
reste. Dabei ist der Methylrest für R1, R2, R4, R_, R, und R12 insbesondere bevorzugt.
Zu den besonders bevorzugten gegebenenfalls substituierten Arylresten in den Substituenten Rq und R1 zählen der Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine C1-C,.-
I b
Alkoxygruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Salze vorliegen. Es kann sich um Salze mit Zink, einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder um ein organisches Amin handeln, wenn diese Verbindungen mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen. Es kann sich auch um Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure und insbesondere um das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Citrat handeln, wenn die Verbindungen mindestens eine freie Aminfunktion aufweisen.
Die Erfindung betrifft auch die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie deren Salze.
Zu den bevorzugten Verbindungen zählen diejenigen der allgemeinen Formel II, worin R1, R2, R_, R., R5, R,, R2, a und b die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und R11 für -CORq steht, wobei R einen gegebenenfalls substituierten Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylaminorest bedeutet oder für -OR1 steht, wobei R10 wie zuvor definiert ist.
Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II zählen diejenigen der folgenden Formel A
(A)
worin
R5, Rg, R12/ a un<^ b die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
R3 einen C.-C4-Alkoxyrest bedeutet, R_ und R. jeweils einen C^C.-Alkylrest bedeuten und R11 für -CORq steht, wobei Rq einen gegebenenfalls substituierten Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino- oder Benzylaminorest, den Rest eines heterocyclischen Amins, einer Aminosäure oder von Glucosamin, wobei die Alkylkette der Alkylamino- und Dialkylaminoreste 1-6 Kohlenstoffatome aufweist und durch eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) substituiert und/oder durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet, oder auch für -OR1Q steht, wo
bei R
10
wie zuvor definiert ist.
Die gegebenenfalls substituierten Reste können auch mehrfach substituiert sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein erstes Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei man eine Wittig-Reaktion durchführt. Dabei setzt man in der letzten Stufe einen Aldehyd OCHR in einem basischen Milieu mit einem 2- (1 '-Triphenyl)-
phosphonium)-alkylnaphthalinderivat, das gegebenenfalls substituiert ist, gemäß der folgenden Gleichung
um,
wobei R die Substituentenkette der allgemeinen Formel V
(V)
bedeutet, worin
Rfi, R1_, R11, a und b die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein zweites Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei man eine modifizierte Wittig-Reaktion durchführt. Dabei setzt man ein 2-Acylnaphthalin der allgemeinen Formel VI
(VI)
mit einem Phosphonderivat der allgemeinen Formel VII
R1O-
P CH2R
(VII)
oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel VIII
R -
(VIII)
um, worin R1, R2, R-, R., R5 und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, X ein Halogenatom darstellt und R1 einen C^-C.-Alkylrest bedeutet.
Die bei dem zuvor genannten ersten Herstellungsverfahren eingesetzten 2-(1'-Triphenylphosphonium)-alkylnaphthalinsalze sind bekannte Verbindungen, die man vorteilhafterweise auf folgende Weise erhalten kann:
a) In einer ersten Stufe acyliert man den Naphthalin kern gemäß einer Friedel-Craft-Reaktion;
b) in einer zweiten Stufe reduziert man das erhaltene Acylnaphthalin mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol;
c) in einer dritten Stufe setzt man diesen Alkohol
mit Phosphortribromid zu 2-(1'-Bromalkyl)-naphthalin um; und
d) in einer vierten Stufe setzt man mit etwa einem Äquivalent Triphenylphosphin zu dem gewünschten Salz um.
Die oben beschriebene Synthese ist in dem nachstehen den Schema gezeigt:
R4
R5COM IA Ct3 *
0 Na BHj
R2
P (C6H5)
Die im ersten Herstellungsverfahren eingesetzten Aldehyde sind Handelsprodukte oder bekannte Produkte, die man nach bekannten Verfahren herstellen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man als cis/trans-Mischung, die man gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in die reinen eis- und transVerbindungen auftrennen kann.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II eine Wirkung vom Vitamin A-Typ (retinoide Wirkung) besitzen. Sie dienen insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von dermatogologischen oder anderen Erkrankungen mit inflamma toischer und/oder immuno-allergischer Komponente. Sie können insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris und comedonica, von polymorpher Akne, von Akne senilis wad Solaris, von Akne medicamentosa oder professionalis, zur Behandlung von ausgebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis und allen anderen Keratinisationsstörungen, insbesondere zur Behandlung von Ichtyosen oder ichtyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, von Liehen (flach) und von allen benignen oder malignen, schweren oder ausgedehnten dermatologischen Proliferationen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis eingesetzt werden. Die Verbindungen können ferner zur Behandlung von Hautatopie, wie Ekzemen, eingesetzt werden. Auch in der Augenheilkunde finden sie Anwendung, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Cornea.
Sie finden ferner Anwendung bei Epidermolysis bullosa dystrophica und bei der Molekularpathologie von Kollagen.
Sie sind zudem bei Karzinomen induziert, die durch UV-Strahlen (durch die Sonne hervorgerufene Karzinogenese). Sie dienen außerdem zur Behandlung von Epidermodysplasia verruciformis und ähnlichen Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Test auf die Inhibierung der durch "tape stripping" induzierten Ornithindecarboxylase (ODC) aktiv. Dieser Test wird mit Ratten durchgeführt, die kahlgeschoren sind (Dermatologica Jj[9 Nr.4 (1984), "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCLIER et al). Es handelt sich dabei um einen anerkannten Test, mit dem die retinoide Wirkung (Wirkung vom Vitamin Α-Typ) auf zelluläre Proliferationsphänomene bewertet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im mit Rhino-Mäusen durchgeführten Test eine ausgezeichnete comedolytische Aktivität. Dieser Test ist beschrieben von BONNE et al in "International Journal of Cosmetic Science", 3_, 23-28 (1981). Diese Untersuchungen führt man auf der Haut von kahlgeschorenen Rhino-Mäusen durch. Dieser Test gilt als Modell für das Screening von comedolytischen Agentien (man vergleiche VAN SCOTT, 1972) . Bei diesem Test wird der histologische Eindruck bewertet. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindung des Beispiels 11 in einer Konzentration von 0,1% in Aceton in diesem Test sehr wirksam ist.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Mittel, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein pharmazeutisches
Vb
Mittel, insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder ein Isomer und/oder ein Salz davon enthält.
Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch ein, dann stellt man fest, daß sie in einem sehr großen Konzentrationsbereich wirksam sind. Man setzt die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in einer Konzentration von 0,0005 - 2 Gew.-% ein. Es ist natürlich auch möglich, höhere Konzentrationen anzuwenden, wenn dies für eine besondere therapeutische Anwendung erforderlich ist. Die bevorzugte Konzentration an Wirkstoff liegt zwischen 0,002 und 1 Gew.-%.
Die topisch zu verabreichenden Mittel liegen vorteilhafterweise als Salben, Gele, Cremes, Pomaden, Pulver, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Sprays, Pflaster und getränkten Tampons vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit inerten nichttoxischen Trägern vermischt, die im allgemeinen flüssig oder pastenartig und zur topischen Anwendung geeignet s ind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch enteral verabreicht werden. Bei der oralen Verabreichung setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 ng bis etwa 2 mg pro Tag und pro kg Körper-
QQ gewicht ein. Bei einer zu exzessiven Anwendung kann eine Hypervitaminose A auftreten, die an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, so daß eine biologische Kontrolle der Leberfunktion angezeigt ist. Die erforderliche Dosis kann man auf
gg einmal oder in mehreren Gaben verabreichen. Zur oralen
It
Verabreichung geeignete Formen sind beispielsweise Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Körnchen. Bei einer bevorzugten Verabreichungsart setzt man Gelatinekapseln ein, die 0,01 mg bis etwa 1 mg des Wirkstoffs enthalten.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen einsetzen. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 yug bis 2 mg pro Tag und kg Körpergewicht. Bei einer bevorzugten Verabreichungsart setzt man Lösungen oder Suspensionen ein, die 0,01 mg bis 1 mg des Wirkstoffs pro ml enthalten.
Verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Augen, dann liegen sie vorteilhafterweise in Form von Lösungen oder zu verdünnenden Pulvern für Augentropfen vor.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykole und/oder Magnesiumstearat enthalten. Die Tabletten, Pulver, Dragees, Kügelchen oder Gelatinekapseln können Bindemittel, Füllstoffe und pulverige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lö-
OQ sungsmittel oder Verdickungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II, die Isomere davon und die Salze davon können auch in der Kosmetik eingesetzt werden, und insbesondere gg für die Körper- und Haarhygiene. Sie dienen insbeson-
ZS
dere zur Behandlung von Akne, von trockener Haut, von Seborrhö, gegen Haarausfall, zur Förderung des Nachwachsens von Haare, zum Schutz gegen die durch die Sonne hervorgerufenen nachteiligen Wirkungen (und zu deren Behandlung) sowie zur Behandlung von physiologisch trockener Haut.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein kosmetisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem IQ kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder ein Isomer davon und/oder ein Salz davon enthält. Dieses Mittel kann in Form von Lotionen, Gelen, Cremes, Seifen, Shampoos oder analogen Formen vorliegen.
Die Konzentration an Verbindung(en) der allgemeinen Formel II und/oder an Isomeren und/oder Salzen davon in den kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005 - 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 - 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge-
2Q wicht des Mittels.
Die in den oben beschriebenen Mitteln eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken, wenn sie zur Behandlung der oben aufgeführten Störungen eingesetzt werden, eine Steigerung der follikulären Epithelproduktion von nicht-adhärenten Zellen und bewirken somit, daß der Inhalt des akneartigen Mitessers losgelöst wird und heraustreten kann. Die Verbindungen reduzieren die Größe der Sebumdrüsen und inhibieren partiell die Sebum-Sekretion.
Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte oder sogar pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Additive enthalten. Dazu zählen insbesondere:
Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon sowie Harnstoff;
Antiseborrhö- oder Antiaknemittel, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PSen 1 472 021, 1 505 874,
1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407,
2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 139 876, 2 158 018,
2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189 und 2 468 und in der US-PS 2 332 418; insbesondere S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, die Salze und Derivate davon, Tioxolon oder auch Benzoylperoxid;
Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester davon, beispielsweise diejenigen, die in der US-PS 2 862 921 oder in der französischen Anmeldung 85-05785 beschrieben sind, Neomycin, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone, wie diejenigen, die beschrieben sind in der FR-PS 2 492 376;
Mittel, welche das Nachwachsen von Haaren begünstigen, wie "Minoxidil" (2 ^-Diamino-ö-piperidinopyrimidin-S-oxid) und die Derivate davon, Diazoxid (3-Chlormethyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion), Oxapropaniumjodid und
auch Anthralin und die Derivate davon;
anti-inflammatorische Mittel (Steroide und Nicht-Steroide);
Karotinoide und insbesondere ß-Karotin;
Antipsoriasismittel, wie Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triinsäure, die Ester und Amide davon, Anthralin und die Derivate davon, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PSen 2 113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934 und 2 499 556 und in den französischen Pa-
tentanmeldungen 84-09203 und 84-10324, oder in der US-PS 4 299 846, Naphthalin- und Naphtochinonderivate, wie diejenigen, die beschrieben sind in der US-PS 4 22 9 478, im europäischen Patent 7985 oder in J.I.D. 8_4
(4) 358 (1985).
35
Die erfindungsgemäßen Mittel können außerdem Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, den pH-Wert regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PSen 1 179 387 oder 2 528 420, und Antioxidantien, wie a-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
In den nachstehenden Beispielen A und B ist die Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)-naphthalinbromid bzw. von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1'-triphenylphosphonium-ethyl)-naphthalinbromid beschrieben. Diese Verbindungen sind Ausgangssubstanzen, die in den Beispielen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden.
In den Beispielen 1 bis 14 ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben, die alle trans-Struktur besitzen.
Beispiel A
Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)-napthalinbromid.
1. Stufe: Herstellung von 2-Acetyl-6,7-dimethylnaphtha lin.
Zu einer Mischung von 94 g Aluminiumchlorid (10,70 Mol) und 50 cm (0,70 Mol) Acetylchlorid in 1 1 Dichlormethan, die man unter Inertgasatmosphäre rührt, gibt
IS
man ungefähr innerhalb 1 h 100 g 2,3-Dimethy!.naphthalin in kleinen Portionen. Nach Ende der Zugabe rührt man weitere 5 h. Die Reaktionsmischung gießt man dann unter Rühren in Wasser.
Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie bis zur Neutralität mit Waschwasser und trocknet über Magnesiumsulfat.
Nach Abziehen des Methylenchlorids im Rotationsverdampfer erhält man nach Trocknen und Umkristallisieren aus Hexan 65 g 2-Acetyl-6,7-dimethy!naphthalin.
2. Stufe: Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1'-hydroxyethyl)-naphthalin.
Zu einer Lösung von 50 g (0,26 Mol) 2-Acetyl-6,7-dimethy lnaphthal in in 500 cm Methanol, die man bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre rührt, gibt man 2 Äquivalente Natriumborhydrid in kleinen Portionen. Die Temperatur hält man mit Hilfe eines Eisbades unterhalb 50°C. 1 h nach Ende de:
Ausgangsprodukt verbraucht.
halb 50 C. 1 h nach Ende der Zugabe ist das gesamte
Anschließend gibt man 400 cm Wasser zur Mischung. Methanol zieht man bei vermindertem Druck ab. Anschließend neutralisiert man die wäßrige Phase durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure und extrahiert dann mit Ether. Man wäscht die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 45 g einer viskosen Flüssigkeit, deren NMR-Spektrum mit der erwarteten Struktur übereinstimmt.
3. Stufe: Herstellung von 2-(1'-Brom-ethyl)-6,7-dimethylnaphthalin.
Bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre gibt
man 36 cm Phosphortribromid tropfenweise zu einer Lösung von 50 g des gemäß Stufe 2 hergestellten Alkohols in 500 cm Dichlormethan.
Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur läßt man die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Den überschüssigen Reaktanten zerstört man durch Zugabe von 200 cm Wasser. Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie mehrere Male mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt dann bei vermindertem Druck ein. Man erhält nach längerem Trocknen 60 g 2-(1l-Brom-ethyl)-6,7-dimethylnaphtha I in.
4. Stufe: Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1'-triphenyl-
phosphonium-ethy1)-naphthalinbromid. 15
Zu einer Lösung von 50 g der gemäß der 3. Stufe hergestellten Verbindung in 300 cm Toluol gibt man bei Raumtemperatur 1,1 Äquivalente Triphenylphosphin. Man erhitzt die Mischung anschließend unter Rühren 48 h auf die Siedetemperatur von Toluol. Das Triphenylphosphoniumbromid präzipiert, sobald es sich gebildet hat. Am Ende der Umsetzung saugt man es ab und trocknet es dann.
Man erhält so 90 g 6,7-Dimethyl-2-(1'-triphenylphosphonium-ethy1)-napthalinbromid.
Beispiel B
Herstellung von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1'-triphenylphosphonium-ethyl)-naphthalinbromid.
1. Stufe: Herstellung von 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin.
Dieses Produkt stellt man ausgehend von 1,4-Dimethyl-3-
methoxynaphthalin her, welches man gemäß einer von M.FETIZON und N.T.ANH, Bull.Soc.Chim.Fr. 3028, 1965, beschriebenen Arbeitsweise synthetisiert.
Zu einer Suspension von 70 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 800 cm Methylenchlorid gibt man unter Rühren bei O0C und unter Inertgasatmosphäre tropfenweise eine Lösung, die eine Mischung von 65 g 1,4-Dimethyl-3-methoxynaphthalin und 24,8 cm Acetylchlorid in 300 cm wasserfreiem Methylenchlorid enthält. Nach Ende der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 4 h bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht stehen. Am nächsten Morgen gießt man die Reaktionsmischung auf gestoßenes Eis und extrahiert dreimal mit 250 cm Methylenchlorid. Man sammelt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung und dann mit Wasser. Die organischen Phasen trocknet man über Magnesiumsulfat und engt sie dann auf etwa 200 cm ein. Durch Abkühlen der Lösung erhält man 25,5 g eines kristallisierten Produkts, das man isoliert. Zum Filtrat gibt man Hexan und isoliert weitere 10 g des Produkts. Das nicht-umgesetzte 1,4-Dimethy1-3-methoxynaphthalin verbleibt in der Lösung.
Das so isolierte 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 118°C. Das H-NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.
2. Stufe: Herstellung von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-
(1'-hydroxyethyl)-naphthalin.
Zu einer bei 00C gerührten Suspension von 50 g 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin in 1 1 Methanol gibt man 14,2 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen derart, daß die Temperatur 50C nicht übersteigt. Man rührt
dann bei dieser Temperatur weitere 4 h. Die Reaktionsmischung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen und gießt sie dann auf gestoßenes Eis. Methanol zieht man im Vakuum ab. Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäurelösung an und saugt das gebildete Präzipitat ab, das man trocknet. Man erhält 48 g 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1'-hydroxyethyl)-naphthalin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 78 C.
überein.
Das H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur
3. Stufe: Herstellung von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-
(1'-triphenylphosphoniumethyl)-naphthalinbromid.
Zu einer Mischung von 40 g 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1'-hydroxyethyl)-naphthalin und 45,6 g Triphenylphosphin in 1,5 1 Methanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 19,7 cm 48%ige Bromwasserstoffsäure. Nach Ende der Zugabe rührt man die Mischung weitere 5 h und läßt sie dann über Nacht stehen.
Das Methanol zieht man bei vermindertem Druck ab. Man
solubilisiert das in Form einer viskosen Flüssigkeit 25
erhaltene Produkt in einer minimalen Menge Dichlormethan, Die Lösung gießt man dann unter Rühren in eiskalten Ethylether. Das gewünschte Salz kristallisiert daraufhin, Man saugt es ab und trocknet es. Man erhält 83 g 5,8-Di-
methyl-6-methoxy-2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)-30
naphthalin.
Man erhält hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145°C (Zersetzung).
Das H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 1 Herstellung von 2-(4'-Methyl-ß-methylstyryl)-naphthalin
Eine Mischung von 7,5 g 2-(1'-Triphenylphosphonium)-ethylnaphthalinbromid(0,015 Mol), 2 cm p-Toluylaldehyd (1,1 Äquivalente) und 4,2 g Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) in 75 cm Isopropanol erhitzt man unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 80 C. Die Umsetzung verfolgt man auf Chromatographieplatten. Dreistündiges Erhitzen ist erforderlich, um den Hauptteil des Ausgangsprodukts umzusetzen. Man filtriert die Reaktionsmischung heiß und kühlt dann das Filtrat ab, worauf das Produkt kristallisiert. Dieses saugt man ab, löst es in einer minimalen Menge Methylenchlorid und gibt in Lösung auf eine Silikagelsäule. Nach Einengen der mit Methylenchlorid eluierten Phase erhält man 2,5 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 109°C.
Analyse für c 2oHi8:
CH
ber.: 92,98 7,02
gef.: 92,67 7,04
Beispiel 2 Herstellung von 2-(4 '-Methoxy-ß-methylstyryl)-naphthalin
Eine Mischung von 5,5 g 2-(1'-Triphenylphosphonium)-ethylnaphthalinbromid (0,011 Mol), 1,6 cm p-Anisaldehyd (0,013 Mol) und 3,8 g Kaliumcarbonat (2,5 Äquivalente) in 50 cm Isopropanol erhitzt man 8 h auf eine Temperatur von etwa 80°C. Danach ist der Hauptteil des Ausgangsprodukts umgesetzt.
Die Reaktionsmischung filtriert man heiß und spült das
353A56A
Kaliumcarbonat mit Isopropanol. Das Filtrat kühlt man auf 00C ab. Das kristallisierte Produkt saugt man ab, löst es in Methylenchlorid und gibt die erhaltene Lösung auf eine Silikagelsäule. Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 2 g 2-(4'-Methoxy-ß-methylstyryl)-naphthalin mit einem Schmelzpunkt von 141°C,
Analyse für cooH180:
87 C 6 H
ber. : 87 ,56 6 ,61
gef. : ,02 ,62
Beispiel 3
Herstellung von 2-(4'-Methylthio-ß-methylstyryl)-naphthalin
Ausgehend von einer Mischung von 25 g 2-(1'-Triphenylphosphonium)-ethylnaphthalinbroinid, 7,2 cm3 4-Methylthiobenzaldehyd und 13,8 g Kaliumcarbonat in 300 cm Isopropanol, die man 3 h auf 900C erhitzt, erhält man nach Abziehen des Lösungsmittels einen Feststoff, den man mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck bis zur Trockene erhält man 10,7 g eines weißen Feststoffs, den man aus Toluol umkristallisiert. Man isoliert so 6,5 g 2-(4'-Methylthio-ß-methylstyryl)-naphthalin (rein) mit einem Schmelzpunkt von 161 C.
Analyse für
ber. : gef. :
C 6 H 11 S
82 ,71 6 ,25 10 ,04
83 ,08 ,29 ,57
Beispiel 4
Herstellung von 2-(4'-Methylsulfonyl-ß-methylstyryl)-naphthalin
In einer ersten Stufe stellt man das 4-Methylsulfonylbenzaldehyd her.
Zu einer Lösung von 5 cm 4-Methylthiobenzaldehyd in
3
50 cm Ameisensäure gibt man tropfenweise unter Rühren 2,1 Äquivalente 30%iges Wasserstoffperoxid. Die Umsetzung verläuft exotherm. Die Temperatur steigt bis etwa 75°C an. Nach Ende der Zugabe rührt man eine weitere halbe Stunde. Das gewünschte SuIfon kristallisiert bei Raumtemperatur. Man saugt es ab und wäscht es mehrere Male mit Wasser. Anschließend trocknet man.
Man erhält so 4,5 g reines 4-Methylsulfony!benzaldehyd.
Eine Mischung aus 2,2 g dieses SuIfons, 5 g 2-(1'-Triphenylphosphonium) ethylnaphthalin und 2,5 g Kaliumcarbonat in 50 cm Isopropanol erhitzt man 3 h auf eine Temperatur von 800C. Man filtriert die Reaktionsmischung und extrahiert das Kaliumcarbonat mit Methylenchlorid. Nach Abziehen des Methylenchlorids erhält man 1,5 g eines Rohprodukts. Das Isopropanolfiltrat kühlt man ab. Das Produkt kristallisiert. Man saugt es ab und trocknet es. Man erhält so 1 g des Produkts.
2,5 g 2-(4'-Methylsulfonyl-ß-methylstyryl)-naphthalin reinigt man chromatographisch an einer Silikagelsäule. Nach Einengen der eluierten Phase erhält man 1,9 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146°C.
Analyse für C_.H10O0S:
ZU I ο Δ
74 C 5 H 9 0 9 S
ber. : 74 ,50 5 ,63 9 ,93 9 ,94
gef. : ,59 ,70 ,65 ,40
Beispiel 5
Herstellung von 2-(4'-Methylsulfinyl-ß-methylstyryl)-naphthalin
Zu einer Lösung von 2 g 2-(4'-Methylthio-ß-methylstyryl)-naphthalin (hergestellt gemäß Beispiel 3) in 80 cm Dichlormethan gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,1 Äquivalente m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portionen. Die Reaktionsmischung läßt man anschließend über Nacht stehen und gießt dann auf 200 cm Wasser.
Man neutralisiert die wäßrige Phase unter Rühren mit Natriumbicarbonat. Man dekantiert die organische Phase, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert.
Man zieht das Methylenchlorid im Vakuum ab und gibt das Produkt auf eine Silikagel-Chromatographiesäule. Nach Einengen der eluierten Phasen (Methylenchlorid und Methylenchlorid/Ethylacetat 1/1) erhält man 1,1 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157°C.
Analyse für C20H18OS:
C H
ber.: 78,40 5,92
gef.: 78,80 6,08
Beispiel 6
Herstellung von Ethyl-4-[alles trans-2-{2'-naphthyl)-3Q propenyl]-cinnamat
Eine Mischung aus 10 g 2-(1'-Triphenylphosphoniumethyl)-naphthalinbromid, 4 g Ethyl-4-formylcinnamat und 10 g Kaliumcarbonat in 100 cm Isopro;
Siedetemperatur von Isopropanol.
Kaliumcarbonat in 100 cm Isopropanol bringt man auf die
■as- 353A56A
Nach 45-minütigem am Rückflußkochen filtriert man die Mischung heiß, wäscht den Feststoff mit Methylenchlorid und engt die Filtrate bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man zweimal aus einer Mischung Hexan/Ethylacetat um. Man erhält 3,5 g Ethyl-4-[trans-2-(2'-naphthyl)-propenyl]-cinnamat. Es handelt sich um weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132 - 133°C.
Das 1H-NMR-Spektrum (250 MHz) stimmt mit Alles-trans-Struktur überein.
Beispiel 7
Herstellung
naphthalin
Herstellung von 2-(4'-Ethoxycarbonyl-ß-methylstyryl)-
Zu einer Suspension von 5,5 g Natriumhydrid in 100 cm Tetrahydrofuran gibt man 31 g Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat und einige Tropfen 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan. Man rührt 1 h bei 45 C und gibt dann 17 g 2-Acetylnaphthalin zu. Man hält 3 h bei 45°C. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Dichlorethan, filtert unlösliche Bestandteile ab und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Ethanol. Man erhält 14 g des gewünschten Produkts mit Schmp.: 96°C.
UV-Spektrum: λ =315 nm, £=27100 (Chloroform);
ΙΏ3.Χ
λ = 275 nm, £ = 26000 (Chloroform). λ max
30
Analyse für: C22H2O°2:
83 C 6 H 0 11
ber. : 83 ,51 6 ,37 10, 09
gef. : ,58 ,43 10,
1 Beispiel 8
Herstellung von 2-(4'-Carboxy-ß-methy!styryl)-naphthalin
Man löst 10 g Kaliumhydroxid in 50 cm Wasser und 200 cm Ethanol. Man gibt 10 g der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung zu, erhitzt 1 h am Rückfluß, kühlt ab und säuert die Reaktionsmischung an. Man filtriert das Präzipitat ab und kristallisiert die unlöslichen Bestandteile in Essigsäure um. Man erhält 7 g des gewünschten Produkts mit Schmp.: 238°C.
UV-Spektrum: λ v = 304 nm; £ = 25600 (Methanol).
Analyse für c 2oHi6°2: 15
83 C 5 H 1 1 0
ber. : 83 ,31 5 ,59 1 1 ,10
gef. : ,12 ,59 ,14
20 Beispiel 9
Herstellung von 2-[4-(4'-Methoxycarbonylphenyl)-3-methylbutadienyl]-naphthalin
Man gibt 32,6 g Diethyl-3-(4'-methoxycarbonylphenyl)-2-methylpropen-2-yl-phosphonat zu einer Suspension von 5 g 3
Natriumhydrid in 100 cm Tetrahydrofuran, das einige Tropfen 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan enthält. Die Temperatur steigt auf 35°C. Unter Rühren gibt man tropfenweise 15,6 g 2-Naphthaldehyd in 100 cm Tetrahydrofuran gelöst zu, wobei man die Temperatur bei etwa 30°C hält. Man rührt 2 h, neutralisiert mit verdünnter Salzsäure, worauf das gewünschte Produkt präzipitiert, filtriert und kristallisiert das Präzipitat in Dichlormethan um. Man erhält 3 g gelbe Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 182°C.
I1O
UV-Spektrum: λ = 347 nm; ε= 47000 (Chloroform).
max
Analyse für C0-.H_o0-:
84 C 6 H 9 0
ber.: 84 ,12 6 ,14 9 ,74
gef. : ,20 ,18 ,50
Beispiel 10
Herstellung von 2-[-4-(4'-Carboxyphenyl)-3-methylbutadienyl]-naphthalin
Eine Suspension aus 2,5 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 250 cm Ethanol und 100 cm 3N Natriumhydroxidlösung erhitzt man 3 h am Rückfluß. Man läßt ° abkühlen, verdünnt mit Wasser und zieht das Ethanol bei vermindertem Druck ab. Man säuert mit Salzsäure an und filtriert dann das Präzipitat ab. Nach Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 1,4 g des gewünschten Produkts
mit einem Schmelzpunkt von 265°C.
UV-Spektrum: Λ = 338 nm; £ = 50700 (Dimethylsulfoxid max + Methanol)
Analyse für C22H18°2:
CHO
ber.: 84,05 5,77 10,18
gef.: 84,12 5,81 10,15
Beispiel 11
Herstellung von trans-N-Ethyl-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenylj-benzamid
Eine Suspension aus 15g Triphenylphosphoniumsalz (hergestellt gemäß Beispiel B) in 80 cm Isopropanol, das 9,3 g Kaliumbicarbonat enthält, bringt man unter Rühren
1 h auf 80°C. Anschließend gibt man unter Lichtausschluß 4,8 g N-Ethyl-4-formylbenzamid zu und erhitzt die Reaktionsmischung dann 20 h am Rückfluß. Bei einer Temperatur von etwa 80 C gibt man die Mischung durch ein Silikagelfilter. Man wäscht das Filtrat mit siedendem Isopropanol. Das Isopropanol zieht man im Vakuum ab.
Das erhaltene Produkt solubilisiert man in 250 cm Acetonitril, das man zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert N-Ethyl-4-[-2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl) propenyl]-benzamid. Dieses saugt man ab und
trocknet es. Man erhält 6 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185°C. Das 1H-NMR-Spektrum (250 MHz) stimmt mit der trans-Struktur überein.
Analyse für C25H27NO3: C 7 H N 0
80,39 7 ,29 3,75 8,57
ber. : 80,14 ,28 3,67 8,85
gef. : [2-
Beispiel 12 von Methyl-trans-4-
-propeny1]-benzoat		 (5, 8-dimethyl-6-methoxy-
Herstellung
2-naphthyl)
Zu einer Suspension von 15 g des gemäß Beispiel B hergestellten Triphenylphosphoniumsalzes und 9,3g Kaliumbicarbonat in 250 cm Isopropanol gibt man unter Rühren und unter Lichtausschluß bei einer Temperatur von etwa 8O0C 4,43 g Methyl-4-formylbenzoat in kleinen Portionen zu. Die Mischung erhitzt man 6 h am Rückfluß. Die siedende Lösung gibt man dann durch ein Silikagelfilter. Das Filter spült man mit Dichlormethan. Die Isopropanol- und Methylenchloridfilträte vereinigt man und engt ein, bis der gewünschte Ester zu kristallisieren beginnt. Nach
Abkühlen saugt man die Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 4,5 g Methyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 128 C.
Das H-NMR-Spektrum (60 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 13
Herstellung von Ethyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat
Zu einer Suspension von 0,85 g Natriumhydrid in 100 cm
wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Lichtaus-15
Schluß und unter Inertgasatmosphäre einige Tropfen des Kronenethers 1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan. Anschließend gibt man schnell eine Mischung von 3,5 g 2-Acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin und 4,5
4-Ethoxycarbonylbenzylphosphonat zu. 20
Das Ganze erhitzt man 3 h am Rückfluß. Bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmilieu auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und dekantiert die organische Phase,
die man mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet 25
und dann konzentriert.
Das erwartete Produkt reinigt man, indem man es über eine Silikagelsäule gibt und mit einer Mischung Hexan/-
Ethylether 95/5 eluiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels 30
isoliert man 2,5 g des Produkts, das Spuren des cis-Isomers enthält.
Nach Umkristallisation aus Isopropylether isoliert man
1,5 g Ethyl-trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl) 35
propenyl]-benzoat in Form von Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 94 C.
Analyse für C25H26°3:
ber.
gef,
C 8 6 H 1 2 O
80 ,1 9 7 ,99 1 2 ,81
80 ,1 ,02 ,86
10 15 20 25
Beispiel 14
Herstellung von trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure
Eine Mischung aus 8,5 g Methyl-trans-4-[2-(5,8-dimethy1-6-methoxy-2-naphthy1)-propenyl]-benzoat in 100 cm" Ethanol und 100 cm 6N Kaliumhydroxidlösung erhitzt man unter Lichtausschluß und unter Inertgasatmosphäre 4 h auf eine Temperatur von etwa 60 C. Anschließend säuert man die Mischung bei Raumtemperatur durch Zugabe von 5N Salzsäure an. Die gewünschte Säure präzipiziert. Man filtriert sie ab, trocknet sie und kristallisiert sie aus Tetrahydrofuran um. Man erhält 6 g trans-4-[2-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl!-benzoesäure in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 238°C.
Das 1H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt die transStruktur.
30
Analyse für
79 C 6 H 13 0
ber. : 79 ,74 6 ,40 13 ,85
gef.: ,04 ,43 ,50
35
Beispiel 15
Herstellung von N-(4'-Hydroxyphenyl)-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
XONH.
Man löst 500 mg trans-4-[2-(5/8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure unter Intergasatmosphäre und unter Lichtausschluß in etwa 20 cm wasserfreiem
Dimethylformaid. Man gibt 300 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol
zu, erhitzt die Lösung 1 h auf etwa 50°C kühlt das
Reaktionsmilieu dann auf 0°C ab und gibt 200 mg p-Aminophenol zu. Man läßt die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, gießt sie in 200 cm Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase,
trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein.
Nach Reinigung durch Chromatographie an Silikagel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat) gewinnt man 150 mg eines leicht gelben Pulvers, das bei 195 C zu schmelzen beginnt. Das H-NMR-Spektrum steimmt mit der erwarteten
Struktur überein.
-3-2*-
1 Beispiel 16
Herstellung von N-(2-Hydroxyethyloxyethyl)-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
(CH2I
OH
Man löst 500 mg trans-4-[2-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure unter Inertgasatmosphäre und unter Lichtausschluß in etwa 20 cm wasserfreiem Dimethylformamid.
Man gibt 300 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol zu, erhitzt die Lösung 1 h auf 50°C, kühlt das Reaktionsmilieu dann auf O0C ab und gibt 250 mg 2-Hydroxyethyloxyethylamin zu. Man läßt die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Man gießt die Lösung dann in 200 cm Wasser, worauf sich ein üppiges Präzipitat bildet, das schwierig zu filtrieren ist. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie bei vermindertem Druck ein.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung Hexan/Ethylacetat gewinnt man 400 mg eines weißen Pulvers, das bei 134 - 136°C schmilzt. Das 1H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
■■-." :.· -. 353A564
Beispiel 17
Herstellung von N-U-Carboxy-3-methylthiopropyl)-4-
[2- (5,8-dimethy 1-6-methoxy-2-naphthyl) -propenyl ] -benzamid
1. Synthese von N-O-Ethoxycarbonyl-3-methylthiopropyl)-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid.
Man löst 500 mg trans-4-[2-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure unter Lichtauschluß und unter Inertgasatmosphäre in etwa 20 cm Dimethylformamid. Man gibt 250 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol zu, erhitzt die Lösung 1 h auf 50°C, kühlt auf O0C ab, gibt 700 mg (2 Äquivalente) des Hydrochlorids vom Ethylester von 1-Methionin und dann 0,50 cm wasserfreies Triethylamin zu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend erhitzt man 5 h auf 50°C, gießt das Reaktionsmilieu auf 200 cm Wasser, extrahiert mit Ether und trocknet über Magnesiumsulfat.
Nach Reinigen an Silikagel (Eluierungsmittel: Toluol/ Ethylacetat 8/2) erhält man 250 mg leicht gelbe Kristalle, die bei 92 - 95°C schmelzen. Sie sind HPLC-chromatographisch rein. Das H-NMR-Spektrum (60 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
2. Synthese von N-(i-Carboxy-3-methylthiopropyl)-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-propenyl]-benzamid
Man löst 150 mg des zuvor erhaltenen Esters unter Lichtausschluß in 25 cm Ethanol und gibt 5 cm 6N KOH zu. Man erhitzt 30 min auf 50 - 60°C, zieht den Alkohol ab, gibt 50 cm Wasser zu, extrahiert mit Ether, säuert die wäßrige Phase an und filtriert das erhaltene weiße Präzipita t ab.
Nach Trocknen gewinnt man 90 mg eines weißen Pulvers, das
10 15
bei 176 - 178 C schmilzt und gemäß HPLC rein ist. Das
H-NMR-Spektrum (60 MHz) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 18
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
*■· O
C-O-CH
20
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise, worin man das 2-Naphthaldehyd durch 1,4-Dimethyl-6-formyl-2-methoxynaphthalin ersetzt.
25
Nach Chromatographie an Silikagel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat 99/1) erhält man das gewünschte Produkt in Form gelber Kristalle mit folgenden Charakteristik ka:
Schmelzpunkt: 139°C
30 35
Analyse für C,,-H_,,0_:
ber.: gef. :
C 83 6 H 1 0 ,44
80, 72 6 ,74 1 2 ,51
80, ,82 2
Das H-NMR-Spektrum (CDCl-j/TMS) stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 19
Man stellt eine Antiseborrhölösung auf folgende Weise her:
Zu einer Lösung aus 10 cm Ethanol von 95° und 30 cm Polyethylenglykol (Molekulargewicht: etwa 400), die 20 mg Butylhydroxytoluol enthält, gibt man 0,2 g der Verbindung des Beispiels 1 oder des Beispiels 11.
Nach Solubilisieren unter Rühren trägt man die Lotion auf die Haare auf. Vorzugsweise führt man eine Behandlung zweimal täglich durch. Nach einer Behandlungsdauer von 15 Tagen stellt man ein befriedigendes Ergebnis fest.
Dieses Mittel kann man auch auf fettige Haut auftragen.
Beispiel 20
Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her: 20
Verbindung des Beispiels 8 oder des Beispiels 11 0,05 g
Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der Fa. HERCULES unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" 2,00 g
Wasser/Ethanol (50/50) qsp 100 g.
Dieses Gel setzt man dreimal täglich zur Behandlung von
_ Akne ein. Je nach der Schwere des behandelten Falles 30
stellt man nach einer Behandlungsdauer von 6-12 Wochen ein befriedigendes Resultat fest.
-a*-- 35 3 A
Beispiel 21
Man stellt eine Creme folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 6 1g
Mischung von emulgierenden Lanolinalkoholen und von raffinierten Wachsen und ölen auf Basis von Kohlenwasserstoffen, vertrieben von der Fa. B.D.F. Medical unter der Bezeichnung
"EUCERIN anhydre" 40 g
Konservierungsmittel qs
steriles, entsalztes Wasser qsp 100 g
In dieser Creme kann man die 1% der Verbindung des Bei-1^ spiels 6 durch 0,1% der Verbindung des Beispiels 14 ersetzen.
Man erhält so in beiden Fällen eine nicht-ionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme kann man zur Behandlung von Psoriasis einsetzen. Dazu trägt man sie ein- bis dreimal täglich auf. Nach 30 Tagen stellt man gute Ergebnisse fest.
Beispiel 22
Man stellt eine Salbe folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 7 oder des Beispiels 11 0,005 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 400) 60 g 30
Polyethylenglykol (Molekulargewicht; 4000) 25 g
Vaselinöl qsp 100 g
Man erhält so eine mit Wasser entfernbare Salbe. Dieses Präparat setzt man zur Behandlung von Haut mit Ichtyose ein. Man erhält gute Ergebnisse.
is
Beispiel 23
Man stellt ein Pulver folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 5 oder des Beispiels 12 oder des Beispiels 13 oder des
Beispiels 14 oder auch des Beispiels 17 0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,2 50 g
Saccharose qsp 0,500 g.
Das Pulver konditioniert man in einer Gelatinekapsel aus 0,5 g Gelatine und Titandioxid.
Zur Behandlung eines erwachsenen Patienten mit Psoriasis 15
verabreicht man 1-3 Gelatinekapseln pro Tag. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 24
Man stellt eine Antiseborrhöcreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Bezeichnung "MYRJ 52"
von der Fa. ATLAS 4 g
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, mit 20 Mol Ethylenoxid polyoxyethyleniert, vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "TWEEN 20" 1,8 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin, vertrieben unter der Bezeichnung "GELEOL" von
der Fa. GATTEFOSSE 4,2 g
g5 Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel qs
Perhydrosqualen 18 g
Mischung von Capryl- und Caprintriglyceriden, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "MIGLYOL 812" von der Fa. DYNAMIT NOBEL 4 g
S-CarboxymethyIcystein 3 g
Triethanolamin 99% 2,5 g
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Wasser q.s.p. 100 g
In dieser Creme kann man die Verbindung des Beispiels 11 durch 1 g der Verbindung des Beispiels 5 oder durch 0,05 g der Verbindungen der Beispiele 15 oder 16 ersetzen.
Beispiel 25
Man stellt eine Antiseborrhöcreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Bezeichnung "MYRJ 52"
von der Fa. ATLAS 4 g
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben unter der Bezeichnung "TWEEN 20" von der Fa. ATLAS 1,8 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin, vertrieben unter der Bezeichnung "GELEOL" von der Fa. GATTEFOSSE 4,2 g
SO
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel qs
Perhydrosqualin 18 g
Mischung von Capryl- und Caprintriglyceriden, vertrieben unter der Bezeichnung
"MIGLYOL 812" von der Fa. DYNAMIT NOBEL 4 g
5-Amino-4-carboxy-3-thiapentanoat von
2-Benzylthioethylammonium 3 g
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Wasser q.s.p. 100 g
In dieser Creme kann man die Verbindung des Beispiels 11 durch 1 g der Verbindung des Beispiels 4 ersetzen. 20
Beispiel 26
Man stellt eine wasserfreie Lotion her, indem man die
folgenden Bestandteile mischt:
25
Ethanol 45 g
Propylenglykol 44,85 g
Dimethylether von Polytetrahydrofuran 10 g
Verbindung des Beispiels 14 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Beispiel 27
Man stellt ein Filtergel her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:
Ethylalkohol 44 g
Propylenglykol 44,15 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Bezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa.
GOODRICH CHEMICAL CO. 1g
Triethanolamin 99% 0,5 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 14 0,02 g
3,3*-Terephthalyliden-10,10'-dicamphersulfonsäuredihydrat 0,5 g
gereinigtes Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 28
Man stellt eine Anti-Aknecreme her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:
25
Mischung von Stearaten von Glycerin und von
Polyethylenglykol (75 Mol), vertrieben unter
der Bezeichnung "GELOT 64" von der Fa.
GATTEFOSSE 15 g
Kernöl, polyoxyethyleniert mit 6 Mol
Ethylenoxid, vertrieben unter der Bezeichnung
"LABRAFIL M 2130 CS" von der Fa. GATTEFOSSE 8 g
Perhydrosqualen 10 g
Farbstoff qs
S2
■ 353Λ564
Konservierungsmittel qs
Parfüms qs
Tioxolon 0,4 g
Polyethylenglyokol (Molekulargewicht: 400) 8 g
gereinigtes Wasser 58,5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Verbindung des Beispiels 14 0,05 g
Beispiel 29
Man stellt eine Lotion her, die das Nachwachsen der Haare 1^ fördert, indem man folgende Bestandteile mischt:
Propylenglykol 20 g
Ethanol 34,92 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 400) 40 g
20 Wasser 4 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 14 oder des Bei
spiels 18 0,05 g
25 Minoxidil 1 g
Beispiel 30
Man stellt eine Anti-Aknecreme her, indem man die folgen-
den Bestandteile mischt:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Bezeichnung "MYRJ 52"
von der Fa. ATLAS 4 g
Mischung von Laurinestern von Sorbit und
Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol
Ethylenoxid, vertrieben unter der Bezeichnung "TWEEN 20" von der Fa. ATLAS 1,8 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin 4,2 g Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-^stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel qs
Dimethylether von Polytetrahydrofuran 18 g
Mischung von Capryl- und Caprintriglyceriden,
15
vertrieben unter der Bezeichnung "MYGLYOL 812"
von der Fa. DYNAMIT NOBEL 4 g
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Wasser g.s.p. 100 g
Beispiel 31
Man stellt ein Anti-Aknegel folgender Zusammensetzung
her:
25
Verbindung des Beispiels 11 0,05 g
Isopropylalkohol 40 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Bezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa.
GOODRICH CHEMICAL CO. 1g
Triethanolamin 99% 0,6 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
g5 Butylhydroxytoluol 0,02 g
Tioxolon 0,5 g
Propylenglykol 8 g
gereinigtes Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 32
Man stellt eine Filtercreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Bezeichnung "MYRJ 52" von der Fa. ATLAS 4,4 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin,
vertrieben unter der Bezeichnung "GELEOL" von
der Fa. GATTEFOSSE 4,3 g
Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Xanthangummi 0,25 g
Isopropylmyristat 4 g
Verbindung des Beispiels 11 0,1 g
3,3'-Terephthalyliden-10,10'-dicamphersulfon-
säure-dihydrat 2 g
Triethanolamin 99% 1g
entsalztes Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 33
*
Man stellt eine Lotion her, die das Nachwachsen der Haare fördert, indem man folgende Bestandteile mischt:
Propylenglykol 13,96 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 300) 40 g
3534 5 64
32 g
12 g
0,01 g
0,02 g
0,01 g
2 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 1500)
Isopropanol
Butylhydroxyanisol
Butylhydroxytoluol
Verbindung des Beispiels 11
Minoxidil
Beispiel 34
Es handelt sich um ein Anti-Aknekit aus zwei Teilen:
a) Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
Ethylalkohol 48,4 g
Propylenglykol 50 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Bezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa.
GOODRICH CHEMICAL CO. 1g
Diisopropanolamin 99% 0,3 g
u Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
a-Tocopherol 0,1 g
Verbindung des Beispiels 11 0,1 g
In diesem Teil kann man die Verbindung des Beispiels 2b
11 durch diejenige des Beispiels 14 ersetzen.
b) Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
Ethylalkohol 5 g
Propylenglykol 5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Bezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa.
GOODRICH CHEMICAL CO. 1 σ
Sg
Triethanolamin 99% Natriumlaurylsulfat gereinigtes Wasser Benzoylperoxid mit 25% Wasser
Die beiden Gele vermischt man vor der Anwendung in gleichen Gewichtsteilen.
3534564 g
1 rl g
o, ,05 g
75, ,8 g
12,

Claims (24)

Patentansprüche
1. Naphthalinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel II
R1 j>5 C
sowie die entsprechenden Salze und Isomere davon, worin
a und b ganze Zahlen darstellen und unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R-, R-, R3 und R., unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen linearen oder verzweigten C1-C,"
I b
Alkylrest oder einen Cj-C.-Alkoxyrest bedeuten, wobei sich diese Substituenten sowohl an einem als auch am anderen der beiden Kerne oder an beiden Kernen gleichzeitig befinden können,
R6 einen C.-C,-Alkylrest bedeutet, Rc und R1- ein Wasserstoffatom oder einen C1-C,-Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls a = b = 0 ist, R_ kein Wasserstoffatom bedeutet, und
, : 353Α56Α
R11 eine -CORg-Gruppe bedeutet, worin Rg
a) ein Wasserstoffatom, einen C^-Cg-Alkylrest, einen Aminorest, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylamino- oder Benzylaminorest, einen heterocyclischen Aminrest, einen Cj-Cg-Alkylaminorest oder einen Di-C1-Cfi-alkylaminorest bedeutet, wobei die Alkylketten der Alkylamino- oder Dialkylaminoreste durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein Heteroatom unterbrochen sein können, wobei die -CORg-Gruppe außerdem, falls sie eine Amidfunktion darstellt, die Amidfunktion einer Aminosäure oder von Glucosamin darstellen kann, oder
b) einen Rest OR1-. bedeutet, worin R1 ~ ein Wasser-10 10
stoffatom, einen Cj-C^-Alkylrest, einen Mono- oder
Polyhydroxyalkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Aryl- oder Benzylrest darstellt, wobei der Rest „0 OR10 auc^ e-"-n Zuckerderivat sein kann,
R11 außerdem, falls b für 0 steht, einen Hydroxyrest, einen Cj-C.-Alkoxyrest, einen Cj-Cg-Alkylrest, einen Cj-Cg-Alkylthiorest, einen C1-Cg-Alkylsulfinylrest, einen C^Cg-Alkylsulfonylrest oder einen Sulfonamidrest der allgemeinen Formel III
-SO2— N (III)
R8
bedeutet, worin R7 einen C.-Cg-Alkylrest und Rg entweder ein Wasserstoffatom oder einen C1-C, rest bedeutet, und
"° R11 auch einen Rest der allgemeinen Formel IV
353456A
(IV)
bedeutet, worin RQ die oben angegebene Bedeutung bett
sitzt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Alkylreste für die Substituenten R1 bis R1- Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylreste sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die gegebenenfalls substituierten Arylreste der Substituenten Rq und R10 ein gegebenenfalls von einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer C1-C,--Alkoxy-
,c gruppe substituierter Phenylrest sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 der allgemeinen Formel II in Form eines Salzes, wobei es sich bei dem Salz, falls die Verbindung der allge-
on meinen Formel II mindestens eine freie Säuregruppe aufweist, um ein Zink-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz oder um ein organisches Aminsalz handelt und wobei es sich bei dem Salz, falls die Verbindung der allgemeinen Formel II mindestens eine
„j. Aminfunktion aufweist, um ein anorganisches oder organisches Salz und insbesondere das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Citrat handelt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II,
WOrin
R1 bis Rfi, R1O, a und b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
R11 für -CORg steht, wobei Rg für einen gegebenenfalls substituierten Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Arylaminorest oder für den Rest -OR10 steht, wo-
bei R10 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und die isomeren Salze davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch ge kennzeichnet , daß sie der allgemeinen Formel A
"11
1J*
(A)
entsprechen, worin
R5, Rg,
-i 2'
a un<^
1 angegebenen
Bedeutungen besitzen,
R3 einen C1-C.-Alkoxyrest bedeutet, R- und R. jeweils einen C.-C.-Alkylrest bedeuten und
für den Rest -OR1 , worin
die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzt, oder auch für den Rest -CORg steht, wobei Rg einen Aminorest, einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylamino- oder Benzylaminorest, den Rest eines heterocyclischen Amins, einer Aminosäure oder von Glucosamin oder einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet, wobei die Alkylkette der Alkylamino- und Dialkylaminoreste 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/ oder durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all-
gemeinen Formel II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wittig-Reaktion durchführt, indem man in einem basischen Milieu ein Aldehyd OCHR mit einem gegebenenfalls substituierten 2-(1'-Triphenylphosphonium)-alkylnaphthalinsalz gemäß der folgenden Gleichung:
♦ OCH R
umsetzt, wobei R den Kettensubstituenten der allgemeinen Formel V
(v;
bedeutet, worin R,, R1
O \i
Spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
R11, a und b die in An-
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine modifizierte Wittig-Reaktion durchführt, in-
dem man ein 2-Acylnaphthalin der allgemeinen Formel VI
(VI)
mit einem Phosphonderivat der allgemeinen Formel VII
R1O
/H
R1O 0
(VII)
oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel VIII
R - CH2 - P(C6H5)3 X
(VIII)
R3, R4 und R5 die in An-
umsetzt, worin R1, R
spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
R die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt,
X ein Halogenatom bedeutet und
R1 einen C.-C4-Alkylrest darstellt.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch ge-
kennzeichnet, daß es zur Behandlung von dermatologisehen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation verbunden sind, und von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente und insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris und comedonica, polymorpher Akne, Akne senilis, Solaris medicamentosa und professionalis, ausgebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis und von anderen Keratinisationsstorungen und insbesondere von Ichtyosen und ichtyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, palmoplantarer Keratodermia, Leukoplakie und leukoplakieartigen Zuständen, Liehen (flach), allen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Proliferationen, zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis, zur Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindehautgewebes, zur Behandlung von Hautatopie, wie Ekzemen, und zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Cornea.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es topisch angewandt wird, wobei die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 von 0,0005% bis 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,002% bis 1 Gew.-% beträgt.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Pulver, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray oder als Pflaster oder als getränkter Tampon vorliegt.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es enteral verabreicht wird.
14. Mittel nach Anspruch 13 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Menge von etwa 2 μg bis 2 mg an Verbindung (en) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 pro Tag und pro kg Körpergewicht verabreicht wird.
15. Mittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als parenteral zu verabreichende Lösung oder Suspension vorliegt.
16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer Menge von 2 μg bis 2 mg an Verbindung (en) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 pro Tag und pro kg Körpergewicht verabreicht wird.
17. Mittel nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es pro ml Lösung oder Suspension 0,01 - 1 mg der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in die Augen verabreicht wird, insbesondere in Form von Augentropfen.
19. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche Träger mindestens ein
Produkt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talg, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykolen, Magnesiumstearat, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln und Verdickungsmittel enthält.
20. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet , daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
21. Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß es bei der Körper- und Haarpflege und insbesondere bei der Behandlung von Akne, trockener Haut, Seborrhö, Haarausfall, zum Nachwachsen der Haare und als Schutz und zur Behandlung der durch die Sonne ausgeübten nachteiligen Wirkungen und zur Behandlung von physiologisch trockener Haut eingesetzt wird.
22. Mittel nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet , daß das (die) Verbindung (en) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer Konzentration von 0,0005 - 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 - 1 Gew.-% vorhanden ist (sind).
23. Mittel nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.
24. Mittel nach einem der Ansprüche 9 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es inerte oder pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Additive enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Befeuchtungsmitteln, Antiseborrhö-
und Antiaknemitteln, Antibiotika, Mitteln, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, antiinflaminator ischen Mitteln, Karotinoiden, Antipsoriasismitteln, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Feuchtigkeitsregulatoren, den pH-Wert regulierenden Mitteln, Mitteln zum Modifizieren des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filtern und Antioxidantien. 10
DE3534564A 1984-09-28 1985-09-27 Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel Expired - Lifetime DE3534564C2 (de)

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LU85558A LU85558A1 (fr) 1984-09-28 1984-09-28 Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

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DE3534564A1 true DE3534564A1 (de) 1986-04-03
DE3534564C2 DE3534564C2 (de) 1995-10-26

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