DE3600561C2 - Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel - Google Patents
Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische MittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Naphthalin-Derivate von Benzo
norbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und
kosmetische Mittel.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich
um Benzonorbonene, die an einem Kohlenstoffatom des Benzol
rings substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Ver
bindungen können in kosmetischen und pharmazeutischen
Mitteln eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Mittel
dienen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen,
die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-
Proliferation) verbunden sind, sowie zur Behandlung von
dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit in
flammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur
Atopiebehandlung, beispielsweise zur Behandlung von
Hautatopie oder respiratorischer Atopie, eingesetzt werden.
Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure,
Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie
gut bekannt, man vergleiche diesbezüglich "Experientia,
Bd. 34, Seiten 1105-1119 (1978). Diese Wirkung bei der
Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von
Psoriasis und von analogen Erkrankungen wird nachstehend
mit dem allgemeinen Ausdruck "differenzierende Wirkung"
bezeichnet.
Man hat zudem festgestellt, daß Verbindungen, welche
eine ähnliche Struktur wie Vitamin A besitzen, auch
über eine differenzierende Wirkung verfügen. Jedoch
kann der sekundäre Effekt der toxischen Hypervitami
nose bei bestimmten Verbindungen durch einen
Faktor multipliziert sein, der kleiner ist als der
Multiplikationsfaktor der gewünschten Wirkung
(man vergleiche diesbezüglich "Eur. J. Med. Chem. Chimica
Therapeutica, Januar-Februar 1980, 15, n° 1, Seiten 9-15).
In den französischen Patentanmeldungen 2 422 620 und
2 529 458 sind Stilben- und Methylstyryl-naphthalin-Derivate
beschrieben, die am Kern, an dem eine ungesättigte
Substituentenkette gebunden ist,
eine bestimmte Anzahl an Methylgruppen aufweisen. Anhand
von Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die Methyl
gruppen den therapeutischen Effekt verstärken, man ver
gleiche die zuvor genannte Veröffentlichung "Eur. J. Med.
Chem.
Aus der DE-OS 32 02 118 sind Vinylbenzoesäure-Derivate der
Formel
in der R¹ und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
R³ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
R⁴ eine kurzkettige Alkylgruppe, R⁵ eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und die physiologisch verträglichen Salze davon bekannt, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.
R³ eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen,
R⁴ eine kurzkettige Alkylgruppe, R⁵ eine Carboxyl- oder eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und die physiologisch verträglichen Salze davon bekannt, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können.
Benzonorbonen und verschiedene Derivate davon sind bereits
bekannt, man vergleiche J. Org. Chem., 32, Seiten 893-901
(1967) und J. Am Chem. Soc. 87 : 21, Seiten 4794-4804 (1965). Es
konnte jedoch nie gezeigt werden, daß Benzonorbonen-Derivate
über eine differenzierende Wirkung verfügen. Später wurde dann
darauf hingewiesen, daß bestimmte Norbonen-Derivate eine
differenzierende Wirkung zeigen, man vergleiche diesbezüglich
J. Med. Chem. 1980, 23, Seiten 1013-1022 und 1981, 24, Seiten
1214-1223. Der Fachmann jedoch, der wußte, daß man zur.
Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit die Zahl der
Methylsubstituenten am Kern erhöhen muß, wurde dadurch von
Benzonorbonen-Derivaten weggeführt.
Erfindungsgemäß wurde jedoch überraschend festgestellt, daß
bestimmte Benzonorbonen-Derivate über eine besonders
interessante differenzierende Wirkung verfügen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem aufgrund ihrer
Struktur eine verbesserte Lichtstabilität und eine größere
Stabilität gegenüber Sauerstoff.
Die erfindungsgemäßen Naphthalin-Derivate von Benzo
norbonen werden aufgrund ihrer chemischen Struktur und
ihrer biologischen Aktivität als "Naphthodifferine" be
zeichnet.
Gegenstand der Erfindung sind somit Naphthalin-Derivate von
Benzonorbonen der allgemeinen Formel (I):
worin
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet,
A für COR₆ steht, worin R₆ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkoxyrest, einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest stehen, oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet,
A für COR₆ steht, worin R₆ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkoxyrest, einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest stehen, oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.
Stellt R₆ einen C₁-C₆-
Alkoxyrest dar, dann handelt es sich bei R₆ vorzugsweise
um einen Rest OR₇, worin R₇ einen Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Buty- oder Hexylrest bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her
stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer ersten Stufe
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in an sich be
kannter Weise
herstellt, worin R₃ die oben ange
gebenen Bedeutungen besitzt;
daß man in einer zweiten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäuremischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V)
daß man in einer zweiten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäuremischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V)
umsetzt, worin R₃ die oben angegebenen Be
deutungen besitzt;
daß man anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt und
daß man das so erhaltene Organomagnesium-Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organozink-Derivat um setzt;
daß man in einer dritten Stufe in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
daß man anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt und
daß man das so erhaltene Organomagnesium-Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organozink-Derivat um setzt;
daß man in einer dritten Stufe in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
herstellt, worin A die zuvor angegebenen
Bedeutungen besitzt; und
daß man in einer vierten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der all gemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.
daß man in einer vierten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der all gemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.
Es sei hinzugefügt, daß die Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV) - dies stellt die erste
Stufe der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren dar -
bereits für diejenigen Verbindungen in der luxemburgischen
Patentanmeldung 85531 (hinterlegt am 5.09.1984) be
schrieben ist, bei denen der Rest R₃ ein
Wasserstoffatom bedeutet). Die Herstellung derjenigen
Verbindungen, bei denen der Rest R₃ einen
Rest bedeutet, der sich von einem Wasserstoffatom
unterscheidet, ist in der luxemburgischen Patentan
meldung 85700 (hinterlegt am 20.12.1984) beschrieben.
Es ist ferner festzuhalten, daß die in der zweiten Stufe
des oben beschriebenen Verfahrens durchgeführte erste
Umsetzung eine überraschende Synthese darstellt.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) eine differenzierende
Wirkung besitzen und insbesondere zur Behandlung von
dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung
der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) ver
bunden sind, sowie zur Behandlung von dermatologischen
oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder
immuno-allergischer Komponente geeignet sind. Die er
findungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere
zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonika und
polymorpher Akne, Akne senilis, Akne solaris, Akne medikamentosa oder
professionalis, zur Behandlung von ausgebreiteten
und/oder schweren Formen von Psoriasis, zur Behandlung
von allen anderen Keratinisationsstörungen, insbesondere
von Ichtyosen und ichtyoseartigen Zuständen, der
Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien,
von Leukoplakien und leukaplakieartigen Zuständen, von
Lichen (eben) sowie zur Behandlung von allen benignen oder
malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen
Proliferationen, wie Psoriasis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkrankungen,
insbesondere bei rheumatischer Psoriasis. Sie finden
ferner Anwendung bei der Atopiebehandlung, insbesondere
bei der Behandlung von Hautatopie oder respiratorischer
Atopie.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische
Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten. Die er
findungsgemäßen Arzneimittel dienen insbesondere zur
Behandlung der oben genannten Erkrankungen und sind
dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch
verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der all
gemeinen Formel (I) und/oder ein entsprechendes Salz
davon enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) besitzen eine gute Aktivität in einem sehr großen
Verdünnungsbereich. Man kann die erfindungsgemäßen Ver
bindungen in Konzentrationen von 0,0005 bis 2 Gew.-% ein
setzen. Es ist natürlich auch möglich, höhere
Konzentrationen zur Anwendung zu bringen, falls dies für
eine bestimmte therapeutische Anwendung erforderlich ist.
Die bevorzugten Wirkstoffkonzentrationen liegen zwischen
0,01 und 1 Gew.-%.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch ange
wandt, dann liegen sie vorteilhafterweise als Salbe,
Pomade, Tinktur, Creme, Emulsion, Lösung, Lotion, Spray,
Gel, Suspension, Pulver, getränktes Pflaster oder ge
trankte Tupfer vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen im Gemisch mit inerten, nicht-toxischen, im allge
meinen flüssigen oder pastenartigen, zur topischen Be
handlung geeigneten Trägern vor. Vorteilhafterweise setzt
man Lösungen mit etwa 0,001 bis 0,3 Gew.-% an Wirkstoff(en)
oder Cremes mit etwa 0,002 bis 0,5 Gew.-% an Wirkstoff(en)
ein.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) auch enteral verwenden. Auf oralem Wege verab
reicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge
meinen Formel (I) in einer Menge von etwa 2 µg bis 2 mg
pro Tag und pro kg Körpergewicht. Eine exzessive Posologie
kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren,
die an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische
Toxizität befürchten läßt, die eine biologische
Kontrolle der Leberfunktion erforderlich macht. Die er
forderliche Dosis kann in einer oder in mehreren Gaben
verabreicht werden. Zur topischen Verabreichung geeignete
Formen sind beispielsweise: Tabletten, Gelatinekapseln,
Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulver,
Kügelchen und Emulsionen. Vorzugsweise verabreicht man
Gelatinekapseln, die 0,1 mg bis 1 mg an Wirkstoff(en) ent
halten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) können auch parenteral als Lösungen oder Suspensionen
für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder
Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht
man vorteilhafterweise etwa 2 µg bis etwa 2 mg der er
findungsgemäßen Verbindungen pro Tag und pro kg Körperge
wicht. Im allgemeinen verabreicht man parenteral 0,01 mg
bis 1 mg an Wirkstoff(en) pro ml.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann je nach
Formulierung beispielsweise folgende Bestandteile auf
weisen: Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline,
Gummi arabikum, Polyalkylenglykole, Magnesiumstearat. Die
Tabletten, Pulver, Kügelchen, Dragees oder Gelatine
kapseln können Bindemittel, Füllstoffe oder pulvrige
Träger enthalten. Die Lösungen oder Suspensionen können
Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Verdickungsmittel
aufweisen.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln zur Behandlung
von Keratinisationsstörungen eingesetzten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) bewirken eine Zunahme der
folliculären Epithelproduktion der nicht-adhärenten Zellen
und führen somit dazu, daß der Inhalt des Mitessers aus
seiner Lage gebracht wird und heraustritt. Die erfindungs
gemäßen Verbindungen verringern die Größe der Sebum
drüsen und inhibieren teilweise die Sebumsekretion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) können auch in der Kosmetik eingesetzt werden, ins
besondere zur Körperhygiene und Haarpflege. Sie finden
insbesondere bei der Pflege von Haut Anwendung, welche
zur Akne neigt. Sie fördern zudem das Nachwachsen der
Haare, bekämpfen den Haarausfall sowie das fettige Aus
sehen der Haut und der Haare. Sie dienen zudem als
Schutz gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne und
zur Behandlung von physiologisch trockener Haut.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch kosmetische
Mittel, die in einem kosmetisch verträglichen Träger
mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
oder ein Salz davon enthalten, wobei dieses Mittel ins
besondere als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vor
liegt.
Die Konzentration an Verbindung(en) der allgemeinen
Formel (I) in diesen kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005
bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte Additive oder
sogar pharmako-dynamisch oder kosmetisch aktive Wirk
stoffe enthalten. Dabei handelt es sich insbesondere um
Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate
davon oder Harnstoff; Antiseborrhoemittel, wie S-Carboxy
methylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren
Derivate und Tioxolon; Anti-Aknemittel, wie Benzoyl
peroxyd; Antibiotika, wie Eryhtromycin, Neomycin und die
Ester davon, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-iso
thiazolinone; Mittel, welche das Nachwachsen der Haare fördern,
wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxyd)
und die Derivate davon, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-
benzothiadiazin-1,1-dioxyd) und Phenytoin (5,5-Diphenyl-
2,4-imidazolidindion); antiinflammatorische Mittel, wobei
es sich um Steroide oder Nicht-Steroide handelt; Carotinoide,
insbesondere β-Carotin; Anti-Psoriasismittel, wie
Anthralin und die Derivate davon, 5,8,11,14-Eikosa
tetraen- und -5,8,11-triensäure sowie die Salze und Amide
davon.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmackstoffe,
Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeits
regulatoren, pH-Regulatoren, Modifikatoren des osmotischen
Druckes, Emulgatoren, UV-A-Filter und UV-B-Filter und
Antioxydantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder
Butylhydroxytoluol enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
In den folgenden Beispielen A und B sind genauere Anga
ben zur Herstellung der beiden Verbindungen der Formel V
aufgeführt.
5 g Benzonorbornen rührt man in 10 cm³ Wasser und 10 cm³
Schwefelsäure und erhitzt auf eine Temperatur von etwa
50°C bis 55°C. Zu dieser Mischung gibt man in kleinen
Portionen während etwa 2 h 10 g N-Bromsuccinimid. Den
Reaktionsablauf verfolgt man gaschromatographisch. Nach
dem das Benzonorbornen völlig aufgebraucht ist, extra
hiert man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit
Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit
einer Natriumbicarbonatlösung, bis der pH-Wert zwischen
zwei Waschungen neutral ist. Anschließend trocknet man
über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 7 g rohes
2-Brom-benzonorbornen, das man mittels Destillation bei
vermindertem Druck reinigt. Man erhält nach Destillation
4 g reines Produkt. Dieses Produkt ist eine hellgelbe
Flüssigkeit, deren Siedepunkt bei einem Druck von etwa
2,65·10-5 Bar 70-75°C beträgt. Das ¹H-NMR-Spektrum
stimmt mit der Struktur von 2-Brombenzonorbornen überein.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel A ausgeführt, be
handelt man 8 g 2-Ethylbenzonorbornen in einer Mischung
von 40 cm³ Wasser und 40 cm³ Schwefelsäure mit 15 g
N-Bromsuccinimid bei einer Temperatur von etwa 50°C bis
55°C.
Nachdem das Ausgangsprodukt umgesetzt ist, extrahiert man
das Reaktionsmilieu. Man wäscht die organische Phase mit
Kaliumbicarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und
engt ein. Man erhält 8 g eines rohen Produkts, das man an
einer Siliziumdioxidgelsäule chromatographisch reinigt.
Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 4 g 2-Brom-
3-ethylbenzonorbornen in Form einer Flüssigkeit. Die Rein
heit und Struktur verifiziert man gaschromatographisch und
mittels ¹H-NMR.
Man stellt eine Lösung von 4 g 2-Brombenzonorbornen
(0,018 Mol) in 40 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF)
her. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und
Argonatmosphäre bei Raumtemperatur einen Kristall Iod
und 0,650 g (0,027 Mol) Magnesium. Durch lokales Er
hitzen der Reaktionsmischung leitet man die Bildung
der Organomagnesiumverbindung ein. Anschließend erhitzt
man die Reaktionsmischung auf die Rückflußtemperatur des
THF.
Die Umsetzung von 2-Brombenzonorbornen verfolgt man gas
chromatographisch. Nach 2-stündigem Erhitzen ist alles
2-Brombenzonorbornen in die entsprechende Magnesiumver
bindung überführt.
Bei Raumtemperatur gibt man dann 2,45 g (0,018 Mol) was
serfreies Zinkchlorid zu. Die Reaktion verläuft exother
misch. Die Temperatur erhöht sich bis auf 50°C, wobei
sich ein weiß-graues Präzipitat bildet. Man rührt eine
weitere Stunde.
Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf 0°C ab und gibt
bei dieser Temperatur direkt 2,40 g 6-Bromnaphthalin-2-
carbonsäuremethylester (0,009 Mol) und 100 mg eines
Katalysators aus Nickelchlorid und Diphenylphosphono
ethan zu. Man verdünnt das Reaktionsmilieu, indem man
40 cm³ weiteres THF zugibt. Anschließend läßt man unter
Rühren über Nacht stehen.
Man hydrolysiert die Mischung dann, extrahiert anschlie
ßend mehrere Male mit Ethylacetat, vereinigt die Extrak
tionsphasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesium
sulfat und engt ein. Das erhaltene rohe Produkt kristalli
siert man aus Acetonitril. Man erhält so 2 g 6-[2-(5,8-
Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-
carbonsäuremethylester. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit
der erwarteten Struktur überein. Die erhaltene Verbindung
ist ein weißer Feststoff mit einem Schmp. von 107°C.
Die Arbeitsbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 1.
Man behandelt 2-Brom-3-ethylbenzonorbornen (3,7 g; 0,015
Mol) mit 0,6 g Magnesium. Die erhaltene Organomagnesium
verbindung überführt man dann in die entsprechende Zink
verbindung, indem man 2,5 g wasserfreies Zinkchlorid hin
zugibt. Nach vollständigem Austausch gibt man wiederum
2,4 g 6-Bromnaphthalin-2-carbonsäuremethylester (0,009
Mol) sowie 0,10 g eines Katalysators aus Nickelchlorid
und Diphenylphosphonoethan zu.
Nach Ende der Umsetzung hydrolysiert man die Mischung
und extrahiert sie mehrere Male mit Ethylacetat. Man
wäscht die organische Phase, bis der pH-Wert zwischen
zwei Waschungen neutral ist. Anschließend trocknet man
über Magnesiumsulfat und engt dann ein. Das erhaltene
Rohprodukt kristallisiert man aus Acetonitril um.
Man erhält 1,8 g 6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-
tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbonsäuremethyl
ester in Form von weißen Kristallen mit einem Schmp.
von 116-117°C.
Die erwartete Struktur wird mittels ¹H-NMR bestätigt.
Man stellt eine Suspension aus 1 g des gemäß Beispiel 1
hergestellten Esters in 25 cm³ Ethanol und 25 cm³ 6N
Kaliumhydroxidlösung her. Diese Suspension rührt man und
erhitzt sie auf eine Temperatur von 50-60°C. Nach 3 h
erhält man eine homogene Lösung. Zu diesem Zeitpunkt
überprüft man dünnschichtchromatographisch, ob sich das
Ausgangsprodukt völlig umgesetzt hat. Die Reaktionsmischung
gießt man dann in 250 cm³ Wasser und säuert durch Zugabe
von 5N Chlorwasserstoffsäure an. Die erwartete Säure präzi
pitiert als weißer Feststoff. Diesen saugt man ab, trock
net man und analysiert man. Man erhält 0,9 g 6-[2-(5,8-
Methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-naphthalin-2-carbon
säure. Es handelt sich dabei um weiße Kristalle mit einem
Schmp. von 261°C.
Das Massenspektrum m/e = 314 und die ¹H- und ¹³C-NMR-
Spektren stimmen mit der Struktur überein.
Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt man 1 g
6-[2-(3-Ethyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro)-naphthyl]-
naphthalin-2-carbonsäuremethylester (hergestellt gemäß
Beispiel 2) mit einem Überschuß an Kaliumhydroxid. Nach
dem der Esther vollständig in das entsprechende Kalium
salz überführt ist, verdünnt man die Mischung mit 200 cm³
Wasser und säuert bis pH ≃ 1 ,5 an.
Die erwartete Säure präzipitiert; man saugt sie ab und
trocknet sie.
Man erhält 0,85 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von
258°C. Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt die er
wartete Struktur.
Analyse für C₂₄H₂₂O₂:
berechnet: C 84,17; H 6,47; O 9,34,
gefunden: C 84,21; H 6,49; O 9,29.
gefunden: C 84,21; H 6,49; O 9,29.
Zu einer Suspension von 3,7 g (0,012 Mol) der im Bei
spiel 3 beschriebenen Säure in etwa 75 cm³ wasserfreiem
Dimethyloxid gibt man tropfenweise 2,5 cm³ Dicyclohexyl
amin. Die Säure geht in Lösung und nach etwa 10 min
tritt ein weißer Niederschlag auf, den man abfiltriert,
mit Ether wäscht und trocknet.
Man löst unter Stickstoff 5 g (0,01 Mol) dieses Salzes
in etwa 75 cm³ wasserfreiem Dichlormethan und gibt
tropfenweise 0,75 cm³ Thionylchlorid, gelöst in 2 cm³
Dichlormethan, zu. Nachdem man überprüft hat, daß sich
die Säure vollständig in das entsprechende Chlorid umge
wandelt hat, gießt man diese Lösung auf 25 cm³ wäßriges
(40%) Ethylamin. Nach 30 min dekantiert man die organi
sche Phase, wäscht sie mit einer verdünnten Chlorwasser
stoffsäurelösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und
engt sie bei vermindertem Druck ein. Man gewinnt 2,6 g
des erwarteten Produkts, das man aus Acetonitril um
kristallisiert. Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) stimmt mit
der erwarteten Struktur überein. Schmp.: 149-150°C.
Analyse für C₂₄H₂₃NO:
berechnet: C 84,42; H 6,78; N 4,10; O 4,68,
gefunden: C 84,28; H 6,78; N 4,02; O 4,90.
gefunden: C 84,28; H 6,78; N 4,02; O 4,90.
Man stellt folgendes Mittel her:
Verbindung des Beispiels 3|0,010 g | |
Glycerin | 0,200 g |
Saccharose | 0,050 g |
Polyethylenglykol (mittleres Molekulargewicht: 400) | 0,050 g |
gereinigtes Wasser, qsp | 0,400 g |
Man erhält so eine Suspension, die man in 0,4 g einer
Kapsel konditioniert, die aus Gelatine, Glycerin, Titan
dioxid und Wasser aufgebaut ist. Dieses Präparat verab
reicht man zweimal täglich. Man erhält nach 1 bis 3 Mona
ten gute Ergebnisse, je nach der Schwere der behandelten
Lichen planus.
Man stellt folgendes Mittel her:
Verbindung des Beispiels 3|0,002 g | |
Stärke | 0,113 g |
Dicalciumphosphat | 0,020 g |
Siliziumdioxid | 0,020 g |
Lactose | 0,030 g |
Talk | 0,010 g |
Magnesiumstearat | 0,005 |
Man erhält eine Tablette von 0,2 g. Diese Tablette ver
abreicht man zweimal täglich zur Behandlung von Psoriasis.
Nach 3 Monaten stellt man eine signifikante Verbesserung
fest.
Man stellt folgendes Mittel her:
Verbindung des Beispiels 5|0,002 g | ||
Glycerin | 0,500 g | |
Sorbit (mit 70%) | 0,500 g | |
Natriumsaccharinat | 0,010 g | |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,040 g | |
Aromastoffe, qs @ | gereinigtes Wasser, qsp | 5,000 ml |
Man erhält so eine trinkbare Suspension, die man in 5 ml-
Ampullen konditioniert. Diese trinkbare Suspension setzt
man zur Behandlung von palmo-plantaren Keratodermien ein.
Man verabreicht diese Suspension ein- bis dreimal täglich.
Nach 1 bis 3 Monaten stellt man eine signifikante Ver
besserung fest.
Man stellt folgendes Mittel her:
Verbindung des Beispiels 5|0,100 g | ||
Cetylalkohol | 3,000 g | |
Stearylalkohol | 3,400 g | |
Cetylalkohol, mit 20 Mol Ethylenoxid oxyethyleniert | 0,630 g | |
Stearylalkohol, mit 20 Mol Ethylenoxid oxyethyleniert | 1,470 g | |
Glycerinmonostearat | 2,000 g | |
Vaselineöl | 15,000 g | |
Glycerin | 10,000 g | |
Konservierungsmittel, qs @ | destilliertes Wasser, qsp | 100,000 g |
Man erhält so eine nicht-ionische Suspension, die eine Öl-
in-Wasser-Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur topi
schen Behandlung von Ichtyose ein und trägt sie ein- bis
viermal täglich auf. Nach 2 bis 3 Monaten stellt man gute
Ergebnisse fest.
Man stellt folgendes Mittel her:
Verbindung des Beispiels 3|0,010 g | |
Hydroxypropylcellulose, vertrieben unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" | 2,000 g |
Wasser/Ethanol (50/50), qsp | 100,000 g |
Man erhält so ein Gel, das man zur Behandlung von Akne
und Seborrhö einsetzt und ein- bis viermal täglich auf
trägt. Nach 1 bis 3 Monaten stellt man je nach dem be
handelten Fall gute Ergebnisse fest.
Claims (7)
1. Naphthalinderivate von Benzonorbornen der allgemeinen
Formel (I)
worin
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet,
A für COR₆ steht, worin R₆ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkoxyrest, einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest stehen, oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet,
A für COR₆ steht, worin R₆ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkoxyrest, einen Aminorest der Formel NR₁₀R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest stehen, oder einen Hydroxyrest bedeutet,
und die entsprechenden Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) herstellt, worin R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt;
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit N-Bromsuccinimid in einer Wasser/Schwefelsäure mischung zu 2-Brombenzonorbornen der allgemeinen Formel (V) umsetzt, worin R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt; anschließend die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in das Organomagnesium-Derivat überführt; und das so erhaltene Organomagnesium- Derivat mit Zinkchlorid zum entsprechenden Organozink-Derivat umsetzt;
- c) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) herstellt, worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt; und
- d) das in der Stufe b) erhaltene Organozink-Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kuppelt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine
Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die
Verbindung(en) gemäß Anspruch 1 in einer Konzentration von
0,0005 bis 2 Gew.-% enthält.
5. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in
einem kosmetischen Träger 0,0005 bis 2 Gew.-% mindestens
einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es
0,01 bis 1 Gew.-% mindestens einer der Verbindungen gemäß
Anspruch 1 enthält.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß es inerte oder pharmako-dynamisch oder
kosmetisch wirksame Additive enthält.
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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Ipc: C07C 69/76 |
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D2 | Grant after examination | ||
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