SE469472B - Naftalenderivat av bensonorbornen, foerfarande foer framstaellning daerav och laekemedel och kosmetika innehaallande dessa - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 \O JS \ I\D 2 substituerad kedja är ympad, ett visst antal metyl- grupper, ty det framgår av genomförda studier att multiplikationen av metylgrupperna synes förbättra den terapeutiska effekten (se den ovan angivna pub- likationen "EUR. J. MED. CHEM.").

Bensonorbornenet och vissa av dess derivat är redan kända (se i detta avseende J. ORG. CHEM., 32, p 893-901 (1967) och J. AM. CHEM. SOC., 87:21, p 4794-4804, (1965)), men det har aldrig visats att dessa benso- norbornenderivat kunde ha en verkan av differentierad typ. Det har vidare angivits att vissa norbornenderivat likaså har denna typ av aktivitet (se i detta avseende publikationen J. MED. CHEM. 1980, 23, p 1013-1022 och 1981, 24, p 1214-1223). Under försöket att förbättra den terapeutiska effektiviteten har emellertid fack- mannen på omrâdet, som vet att man måste öka på metyl- substitutionerna på denna kärna, letts bort från benso- norbornenderivaten. Det har nu på ett överraskande sätt enligt uppfinningen bekräftats att vissa benso- norbornenderivat har en verkan av differentierad typ som är särskilt intressant. Dessutom uppvisar före- ningarna enligt uppfinningen på grund av sin struktur en god stabilitet mot ljus och mot syre.

Pâ grund av sin kemiska struktur och sin biolo- giska aktivitet betecknas naftalenderivaten av benso- norbornen enligt uppfinningen under beteckningen "nafto- differiner".

Uppfinningen har sålunda som ändamål den nya industriella produkten som utgöres av en ny kemisk förening härledd från bensonorbornen, motsvarande formeln (I): H R z f= “fT/Äç” c H2 /;}\\¿/'\\ ,/C\俶c 11) csz I fl å ~ R' H2c\\/r\\í/C\ 10 15 20 25 30 35 i vilken formel: ' Rl' Rs en väteatom eller en alkylradikal med 1-8 C; och R4 oberoende av varandra betecknar - R, R' och R" betecknar väte; - A betecknar en COR6-grupp, i vilken R6 är en alkoxiradikal OR7, varvid R7 är vald ur den grupp som utgöres av radikalerna metyl, etyl, propyl, butyl, hexyl eller av en alkylradikal som är substituerad med en eller flera hydroxylgrupper; en osubstituerad aminoradikal eller en aminoradikal substituerad med en alkyl med l-6 C; eller en hydroxylradikal; och de motsvarande salterna.

När A betecknar en COR6-grupp och R6 betecknar en OR7 2-hydroxipropyl eller dihydroxipropylisomererna, såsom -radikal, föredrages det att R7 är 2-hydroxietyl, 2,3-dihydroxipropyl, (1,3-dihydroxi)-2-propyl eller pentaerytritolresten.

Uppfinningen har likaså som ändamål ett förfarande för framställning av de nya föreningarna med formeln (I), vilket förfarande kännetecknas av att man i ett första steg på i och för sig känt sätt framställer föreningen med formeln (IV): R1 (IV) Ra vari R1, R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna; av att man i ett andra steg framställer 2-bromobenso- norbonen genom att behandla föreningen med formeln (IV) med N-bromosuccinimid i en blandning vatten/svavel- syra, för erhållande av 2-bromobensonorbonenen med formeln (V): 10 15 20 25 30 35 >f-> Br (V) Ra varvid radikalerna Rl, R3 och R4 har de betydelser som ges ovan; av att man därefter framställer organo- magnesiumföreningen av föreningen med formeln (V) och av att man bringar zinkklorid att verka på den sålunda erhållna organomagnesiumföreningen för erhål- lande av den motsvarande organozinkföreningen; av att man i ett tredje steg på i och för sig känt sätt framställer en förening med formeln (VI): (VI) Br R" R' vari A, R, R' och R" har de ovan angivna betydelserna; och av att man i ett fjärde steg kopplar organotennfö- reningen som erhållits i det andra steget till före- ningen med formeln (VI) i närvaro av en palladium- eller nickelkatalysator för erhållande av föreningen med formeln (I).

Det är förut nämnt att syntesen av föreningarna med formeln (IV), som utgör det första steget i för- farandet för framställning enligt uppfinningen, redan har beskrivits för det fall där Rl = R3 = R4 = H, i LU patentskriften 85531, inlämnad den 5 september 1984, och i det fallet då Rl, R3, R4 är något annat än väte, i LU patentskriften 85 700, inlämnad den 20 december 1984. 10 15 20 25 30 35 469 472 5 Det är likaså nämnt förut att den första reaktio- nen, som genomförs i det andra steget i det ovan de- finierade förfarandet, är en överraskande syntes.

Enligt uppfinningen har man konstaterat att före- ningarna med formeln (I) har en verkan av differentie- rad typ och lämpar sig särskilt väl för behandling av dermatologiska åkommor förbundna med en störning av keratiniseringen (differentiering-proliferation) liksom de dermatologiska åkommor eller andra med in- flammatoriska och/eller immunoallergiska komponenter, särskilt för behandling av vanlig akne, pormaskakne eller polymorf akne, senil, solakne, läkemedels- eller yrkesakne, utbredda och/eller allvarliga former av psoriasis och andra keratiniseringsbesvär, särskilt iktyos och iktyosiforma tillstånd, Dariers sjukdom, palmoplantära keratodermier, leukoplasier och leuko- plasiforma tillstånd, plan revorm liksom alla de benigna eller maligna, allvarliga eller utbredda dermatologiska proliferationerna. De är likaså aktiva mot vissa reu- matiska åkommor, särskilt psoriatisk reumatism. De finner även användning vid behandling av atopi, antingen kutan eller respiratorisk. Som följd härav omfattar uppfinningen likaså läkemedelskompositioner innehållande föreningarna med formeln (I).

Föreliggande uppfinning har sålunda som ändamål en ny läkemedelskomposition, särskilt avsedd för behand- ling av ovannämnda åkommor, kännetecknad av att den omfattar minst en förening med formeln (I) och/eller dess motsvarande salter i en farmaceutiskt acceptabel bärare.

Man kan iaktta en god aktivitet hos föreningarna med formeln (I) i en mycket stor utspädningsskala.

Man kan särskilt använda koncentrationer av den aktiva föreningen (de aktiva föreningarna) som går från 0,0005 till 2 vikt%. Det är naturligtvis möjligt att använda högre koncentrationer, när detta är nödvändigt för en särskild terapeutisk tillämpning. I vilket fall 469 472 10 15 20 25 30 35 6 som helst är de föredragna koncentrationerna av den aktiva beståndsdelen inom området 0,01-l vikt%.

När föreningarna enligt uppfinningen används genom topisk administration föreligger de företrädesvis i form av salvor, pomador, tinkturer, krämer, emulsio- ner, lösningar, lotioner, sprayer, geler, suspensioner, pulver, indränkta stämplar eller tamponger. Föreningarna enligt uppfinningen är blandade med inerta ogiftiga, i allmänhet vätskeformiga eller pastaformiga, bärare som är lämpliga för behandling på topisk väg. Man kan med fördel använda lösningar med ca 0,001-0,3 vikt% av det aktiva ämnet (de aktiva ämnena) eller krämer med ca 0,002-0,5% av det aktiva ämnet (de aktiva ämnena).

Föreningarna med formeln (I) kan användas på enteral väg. På oral väg administrerar man föreningarna med formeln (I) i ett förhållande av ca 2 pg till 2 mg per dag och per kg kroppsvikt. En överdriven dosering kan manifesteras i form av en A-hypervita- minos som kan igenkännas på sina symptom och som kan få en att frukta en levertoxicitet som nödvändiggör en biologisk kontroll av leverfunktionen. Den nödvändiga dosen kan administreras i en eller flera omgångar.

För administration på oral väg är de lämpliga formerna t ex tabletter, gelkapslar, dragêer, siraper, sus- pensioner, lösningar, pulver, granuler, emulsioner.

Ett föredraget administrationssätt består i att använda gelkapslar innehållande från 0,1 mg till ca l mg av det aktiva ämnet (de aktiva ämnena).

Föreningarna med formeln (I) kan likaså administ- reras på parenteral väg i form av lösningar eller suspensioner för intravenösa eller intramuskulära perfusioner eller injektioner. I detta fallet administ- rerar man företrädesvis föreningarna med formeln (I) i förhållandet ca 2 pg - 2 mg per dag och per kg kropps- vikt. I allmänhet genomföres den parenterala administ- rationen i förhållandet från 0,01 mg till l mg av 10 15 20 25 30 35 469 472 7 den aktiva beståndsdelen (de aktiva beståndsdelarna) per ml.

Den farmaceutiskt acceptabla bäraren kan enligt de använda formerna omfatta exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelse, talk, vaselin, gummi arabicum, polyalkylenglykoler, magnesiumstearat. Tabletterna, pulvren, granulerna, dragéerna eller gelkapslarna kan innehålla bindemedel, fyllmedel, pulverformiga bärare. Lösningarna eller suspensionerna kan innehålla spädmedel, lösningsmedel, förtjockningsmedel.

Vid behandling av störningar av keratiniseringen verkar föreningarna med formeln (I) som används i läkemedelskompositionerna enligt uppfinningen, genom att öka den folikulära epitelialproduktionen av ej vidhäftade celler och driver sålunda ut och får inne- hållet i aknepormasken att försvinna. Dessa föreningar reducerar storleken på talgkörtlarna och inhiberar särskilt talgsekretionen.

Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen finner likaså användning inom det kosmetiska omrâdet, särskilt vid kropps- och hårhygien och särskilt för behandling av hud med aknetendens, för håråterväxt, för bekämpning av håravfall, för bekämpning av fett utseende på hud och hår, för skydd mot solens skadliga effekter eller för behandling av fysiologiskt torr hud. i Föreliggande uppfinning avser sålunda även en kosmetisk komposition, som i en kosmetiskt acceptabel bärare innehåller minst en förening med formeln (I) eller ett av dess salter, vilken komposition särskilt föreligger i form av lotion, gel, kräm, tvål eller shampoo.

Koncentrationen av föreningen (föreningarna) med formeln (I) i dessa kosmetiska kompositioner ligger inom området 0,0005-2 vikt% och företrädesvis 0,01-l vikt% i förhållande till kompositionens totala vikt. 469 472 10 15 20 25 30 35 8 Kompositionerna enligt uppfinningen kan innehålla inerta tillsatser eller även farmakodynamiskt eller kosmetiskt aktiva tillsatser och särskilt: hydratiserings- medel, såsom tiamorfolinon och dess derivat eller urea; antimjällmedel, såsom S-karboximetylcystein, S-bensylcysteamin, deras salter och derivat, tioxolon; antiaknemedel, såsom bensoylperoxid; antibiotika, såsom erytromycin, neomycin och dess estrar, tetracyk- liner eller 4,5-polymetylen-3-isotiazolinoner; medel som gynnar håråterväxt, såsom "Minoxidil“ (2,4~diamino- -6-piperidino~3-pyrimidinoxid) och dess derivat, Diazoxid (7-kloro-3-metyl-l,2,4-bensotiadiazin-1,l-dioxid) och Fenytoin (5,5-difenyl-2,4-imidazolidindion); steroida eller ej steroida antiinflammatoriska medel; karo- tenoider och särskilt B-karoten; antipsoriasismedel, såsom antralin och dess derivat, 5,8,ll,l4-eikosatetra- ynsyror och 5,8,ll-eikosatriynsyror, deras salter och amider.

Föreningarna enligt uppfinningen kan likaså inne- hålla medel som förbättrar smaken, konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, fuktreglerande medel, pH-reglerande medel, medel som modifierar det osmotiska trycket, emulgeringsmedel, UV-A- och UV-B-filter, antioxidations- medel, såsom a-tokoferol, butylhydroxianisol eller butylhydroxitoluen.

För att bättre förstå ändamålet med uppfinningen kommer nu flera utföringsexempel att beskrivas.

I de följande exemplen A och B ges detaljer av framställningen av de två föreningarna med formeln (V).

EXEMPEL A Framställning av 2-bromobensonorbornen (förening med formeln (V) vari Rl = R3 = R4 = H) Till en blandning av 5 g bensonorbornen omrörd i l0 cm3 vatten och 10 cm3 svavelsyra och bringad till en temperatur av inom omrâdet 50-55°C sätter man i små fraktioner under ca 2 h 10 g N-bromosuccin- 10 15 20 zs_ 30 35 9 imid. Reaktionens utveckling följs genom kromatografi i ångfas. När bensonorbornenen har fullständigt omvand- lats extraheras reaktionsblandningen vid omgivande temperatur med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med natriumvätekarbonat tills ett neutralt pH-värde erhålles hos tvättvattnen, varefter den torkas på magnesiumsulfat och koncentreras. Man erhåller 7 g rå 2-bromobensonorbornen, som renas genom destil- lation under reducerat tryck. Efter destillation erhål- ler man 4 g av den rena produkten. Denna produkt är en klargul vätska, vars kokpunkt är 70-75°C under 5 lH kärnmagnetiska ett tryck av ca 2,65 X lO_ bar. Dess resonansspektrum motsvarar strukturen 2-bromobenso- norbornen.

EXEMPEL B Framställning av 2-bromo-3-etyl-bensonorbornen (förening med formeln (V), vari Rl = R4 = H och R3 = C2§5l På samma sätt som i exempel A behandlar man 8 g 2-etylbensonorbornen i en blandning av 40 cm3 vatten och 40 cm3 svavelsyra med 15 g N-bromosuccinimid, vid en temperatur av inom området 50-55°C.

När hela utgångsprodukten har omvandlats, efter extraktion av reaktionsmiljön, tvättas den organiska fasen med kaliumvätekarbonat, torkas på magnesium- sulfat och koncentreras. Man erhåller 8 g av en rå produkt, vilken renas med kromatografi på kiseldioxid- gelkolonn. Efter indunstning av elueringsfaserna erhål- les 4 g 2-bromo-3-etylbensonorbornen. Det är en vätska, vars renhet och struktur verifieras med kromatografi i ångfas och med IH kärnmagnetiskt resonansspektrum.

EXEMPEL l Framställning av 2-metyl-6-[2-naftyl(5,8-metano-5,6,7,8- -tetrahydro)]-naftalenkarboxylat Man framställer en lösning av 4 g 2-bromobenso- norbornen (0,0l8 mol) i 40 cm3 vattenfri tetrahydro- furan (THF). Till denna lösning sätter man under argon- atmosfär vid omgivande temperatur en jodkristall och 469 472 10 15 20 25 30 35 10 0,650 g magnesium (0,027 mol). Bildningen av organo- magnesiumföreningen igångsättes genom att lokalt värma reaktionsblandningen. Därefter bringas den senare till återlopp i THF.

Omvandlingen av 2-bromobensonorbornen följs med kromatografi i ångfas. Efter 2 h värmning är all 2-bromo- bensonorbornen omvandlad till motsvarande magnesium- förening.

Vid omgivande temperatur tillsätter man då 2,45 g vattenfri zinkklorid (0,018 mol). Reaktionen är exo- term. Temperaturen stiger till 50°C och en gràvit fällning bildas. Man upprätthåller omröringen under l h.

Reaktionsblandningen kyls därefter till 0°C, vid vilken temperatur man direkt tillsätter 2,40 g 2-metyl-6-bromonaftalenkarboxylat (0,009 mol) och 100 mg av en nickelkloridkatalysator och difenylfos- fonoetan. Reaktionsmiljön utspädes genom införande av ytterligare 40 cm3 THF och lämnas under en natt under omröring.

Blandningen hydrolyseras sedan och extraheras därefter flera gånger med etylacetat. Extraktionsfaserna uppsamlas, tvättas med vatten, torkas på magnesiumsulfat och koncentreras. Den erhållna råa produkten kristalli- seras i acetonitril. Man erhåller sålunda 2 g 2-metyl- -6-[2-naftyl(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro)]-naftalen- karboxylat. IH kärnmagnetiska resonansspektrat motsvarar den avsedda strukturen. Detta är ett vitt fastämne, vars smältpunkt är l07°C.

EXEMPEL 2 Framställning av 2-metyl-6-[2-naftyl-(3-etyl-5,8-metano- -5,6,7,8-tetrahydro)1-naftalenkarboxylat De använda arbetsbetingelserna är desamma som de i exempel 1. 2-bromo-3-etylbensonorbornen (3,7 g; 0,015 mol) behandlas med 0,6 g magnesium. Organomagnesiumföreningen omvandlas därefter till motsvarande zinkförening genom -Il l0 l5 20 25 30 35 469 472 ll tillsats av 2,5 g vattenfri zinkklorid. När utväx- lingen är fullständig tillsätter man 2,4 g 2-metyl- -6-bromonaftalenkarboxylat (0,009 mol), liksom 0,10 g nickelkloridkatalysator och difenylfosfonoetan.

Vid slutet av reaktionen hydrolyseras blandningen och extraheras sedan flera gånger med etylacetat.

Den organiska fasen tvättas tills pH-värdet i tvätt- vattnen är neutralt, torkas på magnesiumsulfat och koncentreras sedan. Den erhållna råa produkten omkris- talliseras i acetonitril.

Man erhåller 1,8 g 2-metyl-6-[2-naftyl-(3-etyl- -5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro)I-naftalenkarboxylat i form av vita kristaller som smälter vid ll6-ll7°C.

Den uppnådda strukturen bekräftas med IH kärnmagne- tiskt resonansspektrum.

EXEMPEL 3 Framställning av 6-[2-naftyl-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hydro)]-naftalen-2-kaboxylsyra Man framställer en suspension av l g av estern som framställts enligt exempel l i 25 cm3 etanol och 25 cm3 6N pottaska. Denna omrörda suspension bringas till en temperatur av 50-60°C. Efter 3 h erhåller man en homogen lösning. På detta stadium bekräftas med tunnskiktskromatografi att hela utgångsprodukten har omvandlats. Reaktionsblandningen hälls därefter 1 250 cm3 klorvätesyra. Den avsedda syran faller ut i form av ett vitt fastämne. Detta lufttorkas, torkas och analy- seras. Man erhàller 0,9 g 6-[2-nafty1-(5,8-metano- -5,6,7,8-tetrahydro)]-naftalen-2-karboxylsyra. Denna vatten och surgöres genom tillsats av 5N utgöres av vita kristaller med en smältpunkt av 26l°C. 314 och IH och 13 tiska resonansspektra är i överensstämmelse med struk- Masspektrum m/e = C kärnmagne- turen.

EXEMPEL 4 Framställning av 6-{2-naftyl-(3-etyl-5,8-metano-5,6,7,8- -tetrahydro)]-naftalen-2-karboxylsyra På samma sätt som i exempel 3 behandlar man l g _469 472 10 15 20 25 30 35 l2 2-metyl-6-{2-naftyl-(3-etyl-5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hydro)]-naftalenkarboxylat framställt enligt exempel 2 med ett överskott av pottaska. När hela estern har omvandlats till sitt kaliumsalt späds blandningen med 200 cm3 vatten och surgöres till pH2fl,5.

Den avsedda syran faller ut. Den lufttorkas och torkas.

Man erhåller 0,85 g vita kristaller, vilkas smält- punkt är 258°C. Det kärnmagnetiska resonansspektrat (lH-250 Mhz) bekräftar den avsedda strukturen.

Elementaranalysen av den erhållna produkten ger följande resultat: C H O Beräknat för C24H22O2 84,17 6,47 9,34 Funnet 84,21 6,49 9,29 EXEMPEL 5 Framställning av N-etyl-6-[2-naftyl-(5,8-metano-5,6,7,8- -tetrahydro)1-naftalen-2-karboxamid Till en suspension av 3,7 g (0,0l2 mol) av syran som beskrivs i exempel 3 i ca 75 cm3 vattenfri dietyl- oxid, tillsättes droppvis 2,5 cm3 dicyklohexylamin.

Syran går över i lösning och efter 10 min visar sig en vit fällning, vilken filtreras, tvättas med eter och torkas.

Under kväve löses 5 g (0,0l mol) av detta salt i ca 75 cm3 vattenfri diklorometan och man tillsätter droppvis 0,75 cm3 tionylklorid i lösning i 2 cm3 dikloro- metan. Efter bekräftelse av att omvandlingen av syran till motsvarande klorid är total häller man denna lösning på 25 cm3vattenhaltig etylamin (40%). Efter 30 min dekanteras den organiska fasen, tvättas med en utspädd lösning av klorvätesyra, torkas på magne- siumsulfat och koncentreras under reducerat tryck.

Man utvinner 2,6 g av den avsedda produkten. Man kris- talliserar i acetonitril. Det kärnmagnetiska resonans- spektrat (lH-250 Mhz) motsvarar den avsedda strukturen. 10 15 20 25 30 35 469 472 13 Smältpunkten är lika med 149-l50°C.

Elementaranalysen för den erhållna produkten ger följande resultat: C H N O Beräknat för Cl4H23NO 84,42 6,78 4,10 4,68 Funnet 84,28 6,78 4,02 4,90 EXEMPEL 6 Man framställde följande komposition: Förening enligt exempel 3 0,010 g Glycerin 0,200 g Sackaros 0,050 g Polyetylenglykol (medelmolekylvikt 400) 0,050 g Renat vatten qs 0,400 g Sålunda erhålles en suspension, vilken konditione- ras till en 0,4 g kapsel sammansatt av gelatin, glyce~ rin, titandioxid och vatten. Detta preparat administ- reras två gånger per dag. Man erhåller goda resultat inom en tid av l-3 månader alltefter omständigheterna för den behandlade revormen.

EXEMPEL 7 Man framställer följande komposition: Förening enligt exempel 3 0,002 g Stärkelse 0,113 g Dikalciumfosfat 0,020 g Kiseldioxid 0,020 g Laktos 0,030 g Talk 0,010 g Magnesiumstearat 0,005 g Sålunda erhålles en 0,2 g tablett. Denna tablett tas två gånger per dag för behandling av psoriasis och man konstaterar en signifikant förbättring efter tre månader. 469 472 10 15 20 25 30 35 14 EXEMPEL 8 Man framställer följande komposition: Förening enligt exempel 5 0,002 g Glycerin 0,500 g Sorbitol (70%) 0,500 g Natriumsackarinat 0,010 g Metylparahydroxibensoat 0,040 g Aromämne qs Renat vatten qsp 5,000 ml Sålunda erhålles en drickbar suspension som kon- ditioneras i 5 ml ampuller. Denna drickbara suspension används för behandling av palmo-plantära keratodermier genom 1-3 intagningar per dag. Man erhåller en signi- fikant förbättring efter 1-3 månader.

EXEMPEL 9 Man framställer följande komposition: Förening enligt exempel 5 0,l00 g Cetylalkohol 3,000 g Stearylalkohol 3,400 g Oxietylencetylalkohol med 20 mol etylenoxid 0,630 g Oxietylenstearylalkohol med 20 mol etylenoxid 1,470 g Glycerolmonostearat 2,000 g Vaselinolja l5,000 g Glycerin l0,000 g Konserveringsmedel qs Destillerat vatten qsp l00,000 g Sålunda erhålles en nonjonisk suspension bestående av en olja-i-vatten kräm. Denna kräm används för topisk behandling av iktyos och anbringas en till fyra gånger per dag. Man erhåller goda resultat inom en tid av 2-3 månader.

EXEMPEL 10 Man erhåller följande komposition: Förening enligt exempel 3 0,010 g Hydroxipropylcellulosa såld under beteckningen "KLUCEL HF" av HERCULES Vatten/etanol (50/50) qsp 2,000 g l00,000 g u: :w v) 469 472 15 Sålunda erhålles en gel, vilken används för behand- ling av akne och mjäll och anbringas en till fyra gånger per dag. Man erhåller goda resultat inom en tid av 1-3 månader alltefter omständigheterna.

EXEMPEL ll Man framställer följande komposition: Förening enligt exempel 4 0,500 g Cetylalkohol 4,000 g Glycerolmonostearat 2,500 g Stearat av PEG 50 2,500 g Vaselin 9,200 g Propylenglykol 2,000 g Metylparahydroxibensoat 0,075 g Propylparahydroxibensoat 0,075 g Sterilt avmineraliserat vatten qsp l00,000 g Sålunda erhålles en nonjonisk suspension bestående av en olja-i-vatten-kräm. Denna kräm använd för topisk behandling av eksem med två påföringar per dag gör det möjligt att i allmänhet erhålla läkning efter 1 månad.

EXEMPEL 12 Man framställer följande komposition: Förening enligt krav 4 0,800 g Isopropylmyristat 81,000 g Flytande vaselinolja 9,000 g Kiseldioxid såld av bolaget DEGUSSA under beteckningen "Aerosil 200" 9,200 g Sålunda erhålles en salva, vilken, använd för topisk behandling av psoriasisreumatism i förhållandet l-4 appliceringar per dag, gör det möjligt att erhålla en klar förbättring efter 3 veckor.

Claims (21)

10 15 20 25 30 469 472 16 PATENTKRAV

1. Bensonorbornenderivat, motsvarande formeln (I) och dess motsvarande salter, i vilken formel - Rl, R3 och R4 oberoende av varandra betecknar en väteatom eller en alkylradikal med 1-8 C; - R, R' och R" betecknar väte; - A betecknar en COR6-grupp, i vilken R6 är en alkoxiradikal OR7, varvid R7 är vald ur den grupp som utgöres av radikalerna metyl, etyl, propyl, butyl, hexyl eller av en alkylradikal med 2-6 C som är subs- tituerad med en eller flera hydroxylgrupper; en osubs- tituerad aminoradikal eller en aminoradikal substituerad med en alkyl med 1-6 C; eller en hydroxylradikal.

2. Förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I), såsom definieras i kravet 1, k ä n - n e t e c k n a t av att i ett första steg framställes på i och för sig känt sätt föreningen med formeln (IV) R 1 (IV) 10 15 20 25 30 35 17 vari R1, R3 och R4 har de i kravet 1 angivna betydelserna; i ett andra steg framställes 2-bromobensonorbornen genom behandling av föreningen med formeln (IV) med N-bromosuccinimid i en blandning vatten/svavelsyra, för erhållande av 2-bromobensonorbornenen med for- meln (V) R 1 Br (V) Rs H4 vari R1, R3 och R4 har de i kravet l angivna betydel- serna, därefter framställes organomagnesiumföreningen av föreningen med formeln (V) och zinkklorid bringas att reagera på den sålunda erhållna organomagnesium- föreningen för erhållande av den motsvarande organo- zinkföreningen; i ett tredje steg framställes på känt sätt en förening med formeln (VI) (VI) Br I RI! vari A, R, R' och R" har de i kravet l angivna betydel- serna; och i ett fjärde steg kopplas den i det andra steget erhållna organozinkföreningen till föreningen med formeln (VI) i närvaro av en katalysator av palladium eller nickel för erhållande av föreningen med formeln (I).

3. Läkemedelskomposition, k ä n n e t e c k n a d av att den i en farmaceutiskt acceptabel bärare omfattar minst en förening enligt krav l.

4. Komposítion enligt krav 3, k ä n n e t e c k - 10 15 20 25 30 35 469 472 18 n a d av att den är avsedd för behandling av dermato- logiska åkommor förbundna med en störning av kera- tiniseringen och dermatologiska åkommor med inflamma- torisk och/eller immunoallergisk komponent.

5. Komposition enligt något av kraven 3 eller 4, k ä n n e t e c k n a d av att koncentrationen av föreningen (föreningarna) enligt krav 1 ligger inom området 0,0005-2 vikt%.

6. Komposition enligt kravet 5, k ä n n e t e c k - n a d av att den på vikt grundade koncentrationen av föreningen (föreningarna) enligt krav l ligger inom området 0,01-l vikt%.

7. Komposition enligt något av kraven 3-6, k ä n - n e t e c k n a d av att den kan administreras på topisk väg, särskilt i form av en salva, gel, kräm, pomada, puder, tinktur, lösning, suspension, emulsion, lotion, spray, stämpel eller indränkta tamponger.

8. Komposition enligt krav 7, i form av en lös- ning, k ä n n e t e c k n a d av att den innehål- ler 0,001-0,3 vikt% av en förening (föreningar) enligt krav l.

9. Komposition enligt krav 7, i form av en kräm, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller 0,002-0,5 vikt% av en förening (föreningar) enligt krav 1.

10. l0. Komposition enligt något av kraven 3-6, k ä n - n e t e c k n a d av att den är användbar på enteral väg.

11. ll. Komposition enligt krav 10, användbar på oral väg, k ä n n e t e c k n a d av att den administ- reras i förhållandet ca 2 pg-2 mg av föreningen (före- ningarna) enligt krav l, per dag och per kg kroppsvikt.

12. Komposition enligt något av kraven 3-6, k ä n - n e t e c k n a d av att den föreligger i form av en lösning eller suspension avsedd att administreras på parenteral väg. l0 15 20 25 30 35 P 469 172 19

13. Komposition enligt krav 12, av att den administreras i förhållandet 2 pg-2 mg k ä n n e t e c k - n a d av föreningen (föreningarna) enligt krav l, per dag och per kg kroppsvikt.

14. Komposition enligt något av kraven 12 eller 13, k ä n n e t e c k n a d av att den per ml lösning eller suspension innehåller 0,01-1 mg av en förening (föreningar) enligt krav 1.

15. Komposition enligt krav 3, k ä n n e t e c k - n a d av att den farmaceutiskt acceptabla bäraren i kompositionen omfattar minst en produkt ur gruppen vatten, gelatin, laktos, stärkelse, talk, vaselin, gummi arabicum, polyalkylenglykoler, magnesiumstea- rat, spädmedel, lösningsmedel, förtjockningsmedel, bindemedel och fyllmedel.

16. Kosmetisk komposition, k ä n n e t e c k - n a d av att den i en kosmetiskt acceptabel bärare innehåller minst en förening enligt krav 1.

17. Komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k - n a d av att föreningen (föreningarna) enligt krav 1 föreligger i en koncentration av 0,0005-2 vikt% och företrädesvis 0,01-1 vikt%.

18. Komposition enligt något av kraven 16 eller 17, k ä n n e t e c k n a d av att den föreligger i form av en lotion, gel, kräm, tvål eller shampoo.

19. Användning av en komposition enligt något av kraven 16-18 för kropps- eller hårhygien.

20. Komposition enligt något av kraven 3-18, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller inerta aktiva tillsatser. krav 20, n a d av att tillsatserna är valda bland hydratiserings- tillsatser eller kosmetiskt

21. Komposition enligt k ä n n e t e c k - medel, antimjällmedel, medel som gynnar hàråterväxt, smakmedel, konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, fuktighetsreglerande medel, pH-reglerande medel, medel som modifierar det osmotiska trycket, emulgerings- medel, UV-A- och UV-B-filter och antioxiderande medel.