JP2618226B2 - レチノイド形活性をもつ新規ナフタリン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧用組成物 - Google Patents

レチノイド形活性をもつ新規ナフタリン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−置換ナフタリン誘導体から成る新規化合
物およびその２種類の製造方法に関する。本発明はまた
前記新規化合物の化粧品へのまたは薬学的製剤としての
用途に関する。この用途は角化（分化−増殖）異常に関
連する皮膚科学的症状の治療、炎症および（または）免
疫−アレルギ性要素を含む皮膚科学的またはその他の症
状の治療に対するもの、ならびに眼科の分野での薬学的
製剤とくに角膜病変の治療のためのものに対するもので
ある。本発明化合物はまた皮膚アトピーたとえば湿疹、
リウマチ性乾癬、結合組織変性による異常および腫瘍の
治療に使うこともできる。
酸、アルデヒドまたはアルコールの形のビタミンＡの
治療学的活性は皮膚科学の分野で良く知られている〔た
とえば文献『Experientia』第34巻、第1105-1119頁（19
78年）を参照〕。この活性は皮膚の増殖、瘡、乾癬お
よび類似の症状の治療におけるものであり、以下この活
性を総称して『レチノイド形活性』という。
ビタミンＡに類似する構造をもつ製品もまたレチノイ
ド形活性をもつが、副作用である毒性過ビタミン症は、
ある種化合物においては、所期のレチノイド効果の増倍
係数よりも小さい係数で増倍することが見出されている
〔たとえば文献『Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutic
a』1980年１〜２月、第15巻第１号第９〜15頁を参
照〕。この最近の文献において、P.Loeliger等は次式
（Ｉ）の誘導体を挙げている。
本発明者は、以前に式（Ｉ）の化合物中の置換鎖式基
を、その化合物のレチノイド活性を失うことなく、ベン
ゼン核１〜２個を含む他の置換鎖式基に替えることがで
きることを見出した。
本発明者はさらに研究を重ねた結果、置換鎖式基中に
ベンゼン核を含む化合物においては、４−メトキシ−2,
3,6−トリメチル−ベンゼンの環式基をナフタリン環式
基で置き代えてもレチノイド形活性は失われないことを
見出して本発明に到達した。
従つて本発明は式（II） 〔式中、ａおよびｂは各各独立して０または１の整数で
あり、R1、R2、R3およびR4はナフタリン環のいずれか一
方の環上にまたは両方の環上に同時に存在することがで
き、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基ま
たはC1〜C4アルコキシ基であり、R6はC1〜C6アルキル基
であり、R5およびR12は水素原子またはC1〜C6アルキル
基であるがａ＝ｂ＝ｏであるときR5は水素原子でないも
のとし、R11は-COR9基であつてここでR9は （ａ）非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原
子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1
〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシ
ル置換されたフェニル基またはシステイン残基であるか
または （ｂ）-OR10基であつてここでR10は水素原子またはC1〜
C6アルキル基であるものとし、 そしてR11はｂ＝０のときさらにヒドロキシル基、C1
〜C4アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル
チオ基、C1〜C6アルキルスルフイニル基またはC1〜C6ア
ルキルスルホニル基であることができる で表わされる新規化合物、その異性体およびその塩に関
する。
R1〜R12として特に有用なC1〜C6アルキル基はたとえ
ばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基およ
びｔ−ブチル基であり、好ましくはR1、R2、R4、R5、R6
およびR12はメチル基であるのがよい。
式（II）で表わされる化合物は塩の形であつてよく、
たとえば遊離酸基少くとも１個をもつときに亜鉛、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属または有機アミンとの
塩、またはアミン基少くとも１個をもつときに無機また
は有機酸との塩、とくに塩酸塩、臭酸塩またはクエン酸
塩であつてよい。
本発明はまた式（II）で表わされる化合物およびその
塩の異性体にも関する。
好ましい化合物として式（II）においてR1〜R6、
R12、ａおよびｂが前記の意味をもち、R11が-COR9基で
あつてR9が非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸
素原子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換され
たC1〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロ
キシル置換されたフェニル基またはシステイン残基であ
るかまたはR9が-OR10基であつてR10は前記の意味をもつ
化合物が挙げられる。
特に好ましい式（II）で表わされる化合物として式
（Ａ） 〔式中、R5、R6、R12、ａおよびｂは前記の意味をも
ち、R3はC1〜C4アルコキシ基であり、R2およびR4は各各
C1〜C4アルキル基であり、そしてR11は-OR9基であつてR
9は非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原子
もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1〜C
6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシル
置換されたフェニル基またはシステイン残基であるかま
たはR9は-OR10基であつてR10は前記の意味である］ で表わされる化合物が挙げられる。
本発明はまた式（II）で表わされる化合物の製法にも
関するものであつて、その第１の製法はWittig反応を利
用するものである。この製法によれば最終段階におい
て、アルデヒドOCHR、ここでＲは式（Ｖ） 〔式中、R6、R12、R11、ａおよびｂは前記の意味をも
つ〕 で表わされる置換鎖である、を塩基性媒質中で、置換さ
れていないまたは置換されている２−（１′−トリ−フ
エニルホスホニウム−アルキル）−ナフタリンと、次式 に従つて反応させる。
本発明はまた式（II）で表わされる化合物の第２の製
法にも関するものである。この第２の製法は変形Wittig
反応を利用するものであつて、式（VI） で変わされる２−アシルナフタリンを、式（VII） で表わされるホスホネート誘導体と、または式（VIII） で表わされるトリフエニルホスホニウム塩と、反応させ
る 〔上記各式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＲは前記の意
味をもち、Ｘはハロゲン原子であり、そしてＲ′はC1〜
C4アルキル基である〕。
前記した第１の製法において、２−（１′−トリフエ
ニルホスホニウム−アルキル）−ナフタリン塩は公知の
化合物であつて有利には次のようにして得ることができ
る。
（ａ）第１にナフタリン核をフリーデルクラフツ反応に
よりアシル化し、 （ｂ）第２に得られたアシルナフタリンを水素化ホウ素
ナトリウムで環元して相当するアルコールとし、 （ｃ）第３に得られたアルコールを三臭化リンと反応さ
せて２−（１′−ブロモ−アルキル）−ナフタリンと
し、 （ｄ）第４に得られた生成物を約１当量のトリフエニル
ホスフインと反応させて所望の塩を得る。
この製造方法を図示すれば次のとおりである。
第１の製法で使うアルデヒドは市販されているまたは
公知の方法で製造することのできる公知の物質である。
式（II）で表わされる化合物はシス・トランス混合物
の形で得られ、もし望むならこの混合物はそれ自体公知
により純シスおよびトランス化合物に分離することがで
きる。
本発明により式（II）の化合物はレチノイド形の活性
をもち、角化異常（分化−増殖）に関連する皮膚科学的
症状および炎症性および（または）免疫−アレルギー性
要素に関連する皮膚科学的またはその他の症状の治療、
特に尋常性、面ポウ性または多様性瘡、老人性瘡、
日光性瘡および薬物性または職業性瘡、広域のおよ
び（または）強度の乾癬症状および他の角化異常、およ
び特に魚鱗癬および魚鱗癬状態、ダリエー病、手掌足底
角化症、白板症および白板症状態、扁平苔癬、およびす
べての強度のまたは広範囲の良性のまたは悪性の皮膚科
学的増殖の治療に好適である。この化合物はまたリウマ
チ性乾癬および皮膚アトピーたとえば湿疹の治療にも有
効である。さらにはこの化合物は眼科学の分野において
も特に角膜病変の治療に適用可能である。またこの化合
物はジストロフイー性表皮水泡症およびコラーゲンの分
子的病変、紫外線によるガン（日光ガン）、イボ状表皮
異形成および関連する状態の治療にも使える。
上記化合物は無毛ラツトの『テープストリツピング』
誘起後のオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）抑制試
験〔文献『Dermatologica』第169巻第４号（1984年）に
おけるM.Bouclier等による論文『無毛ラツトでのセロテ
ープストリツピング誘起ODC活性を利用した局所投与レ
チノイド類の抑制活性の評価のための迅速かつ簡潔な試
験システム』参照〕において良好な活性を示す。この試
験は細胞増殖現象に対するレチノイド類の活性を測定す
るものとして認められている。
本発明の化合物はBonne等により『International Jou
rnal of Cosmetic Science』第３巻第23-28頁（1981
年）に発表されたライノマウスでの試験において優れた
面ポウ消散活性を示す。この試験は1972年Van Scottに
より推奨された面ポウ消散剤スクリーニング用モデルで
ある無毛ライノマウスの皮膚上で行われ組織学的写真に
基づくものである。この試験において本発明実施例11の
化合物はアセトン中0.1％の濃度で非常に活性であるこ
とが確かめられた。
従つて本発明は式（II）で表わされる化合物を含む医
薬組成物にも関する。
本発明は従つて式（II）の化合物少くとも１種および
（または）その異性体および（または）その塩を薬学的
に使用可能な基体中に含んで成る、特に前記した症状の
治療のための、新規医薬組成物にも関する。
本発明の化合物を局所投与する場合、広い濃度範囲に
わたつて良好な活性を示すことが見出された。特に0.00
05〜２重量％の範囲で活性成分を使うことができる。特
別な治療の目的で必要とされる場合により高い濃度で使
うことができるのは明らかであるが、一般に好ましい活
性物質濃度は0.002〜１重量％である。
局所投与用組成物は有利には軟こう、ゲル、クリー
ム、ポマード、粉末、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳濁
液、ローシヨン、スプレイ、接着性プラスタおよび含浸
パツドの形とする。本発明の化合物は局所投与に適した
不活性で無毒の通常液体またはペースト状の基体と混合
することができる。
本発明の化合物はまた経腸投与することができる。経
口投与の場合、本発明の化合物は体重1kg当り約２μｇ
〜2mg/日の割合で投与することができる。過剰の投与は
ビタミンＡ過剰症の徴候となつて表われることがあり、
また肝臓を傷める危険が増すので肝機能の生理学的監視
が必要となることがある。必要な投与量を１回でまたは
それより多い回数に分けて投与することができる。経口
投与に適した形態はたとえば錠剤、丸薬（ピル）、被覆
錠剤、シロツプ、懸濁液、乳濁液、溶液、粉末および粒
状体であり、好ましい投与方法は活性物質0.1mg〜約1mg
を含む丸薬を使う方法である。
本発明の化合物はまた静脈内または筋肉内への灌流ま
たは注入用の溶液または懸濁液の形で非経腸投与するこ
ともできる。この場合、本発明の化合物は体重1kg当り
約２μｇ〜2mg/日の割合で投与することができ、好まし
い投与方法は1ml当り活性物質約0.01〜1mgを含む溶液ま
たは懸濁液を使う方法である。
本発明の化合物を眼に投与する場合は溶液または溶か
して点眼薬とする粉末の形で提供するのが有利である。
薬学的に使用可能な基体としては、水、ゼラチン、ラ
クトース、スターチ、タルク、ワセリン、アラビアゴ
ム、ポリアルキレングリコールおよびステアリン酸マグ
ネシウムが挙げられる。錠剤、粉末、被覆錠剤、粒状体
または丸薬は結合剤、充てん剤または粉末担体を含んで
いてもよい。溶液、クリーム、懸濁液、乳濁液またはシ
ロツプは希釈剤、溶剤および糊剤を含んでいてもよい。
本発明の式（II）の化合物、その異性体およびその塩
は化粧品の分野において、とくに身体の衛生および毛髪
の衛生のために、とくに瘡、皮膚の乾燥、脂漏および
脱毛の治療のためそして毛髪の再成長促進のために、有
害日光作用の予防治療のために、そして生理学的に乾燥
した皮膚の処置のために使うことができる。
従つて本発明はまた化粧品に使用可能な基体中に式
（II）の化合物少くとも１種および（または）その異性
体および（または）その塩を含むことを特徴とする新規
化粧組成物にも関する。この組成物はローシヨン、ゲ
ル、クリーム、石ケン、シヤンプーその他の形のもので
あつてよい。
化粧組成物中の活性成分の濃度は0.0005〜２重量％と
くには0.01〜１重量％である。
前述した各種異常の治療において、本発明化合物は前
記した組成物に使うと、非接着性細胞の胞状上皮生産を
増す働きをし、従つて座瘡面ポウ内容物を排除し取除く
働きをする。本発明化合物は皮脂腺の寸法を縮少し、皮
脂分泌を部分的に抑制する。
本発明組成物は不活性なまたは薬理学的にまたは化粧
品として活性な添加剤を含んでいてもよい。添加剤の例
として次のものが挙げられる。
（イ）水和剤たとえばチオモルホリノンおよびその誘導
体、または尿素、 （ロ）抗脂漏または抗瘡剤たとえば仏国特許第1,472,
021号、第1,505,874号、第1,560,250号、第2,002,461
号、第2,035,799号、第2,011,940号、第2,060,407号、
第2,126,996号、第2,133,991号、第2,133,992号、第2,1
39,876号、第2,158,018号、第2,296,406号、第2,428,43
6号、第2,446,277号、第2,447,189号、第2,468,362号の
各明細書および米国特許第2,332,418号明細書に記載さ
れたもの、および特にＳ−カルボキシメチルシステイ
ン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩およびそれ
らの誘導体、チオキソロンまたは過酸化ベンゾイル、 （ハ）抗生物質たとえばエリスロマイシンおよびそのエ
ステル、たとえば、米国特許第2,862,921号または仏国
特許出願第85/05785号の各明細書に記載されたもの、ネ
オマイシン、テトラサイクリンまたは4,5−ポリメチレ
ン−３−イソチアゾリノンたとえば仏国特許第2,492,37
6号明細書に記載されたもの、 （ニ）毛髪の再成長を促進する薬剤、たとえばミノキシ
ジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−
３−オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（３−
クロロメチル−ベンゾ−1,2,4−チアジアジン−1,1−ジ
オキシド）、フエニトイン（5,5−ジフエニル−イミダ
ゾリジン−2,4−ジオン）、オキシプロパニウムイオダ
イド、またはアンスラリンおよびその誘導体、 （ホ）抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド
系）、 （ヘ）カロチノイドおよび特にβ−カロチン、 （ト）抗乾癬剤たとえばエイコサー5,8,11,14−テトラ
イノイン酸および5,8,11−トリイノイン酸、それらのエ
ステルおよびアミド、アンスラリンおよびその誘導体、
たとえば仏国特許第2,113,952号、第2,492,372号、第2,
492,373号、第2,495,934号、第2,499,556号、仏国特許
出願第84/09,203号、および84/10,324号または米国特許
第4,299,846号の明細書に記載されたもの、ナフタリン
およびナフトキノン誘導体たとえば米国特許第4,229,47
8号明細書、欧州特許第7,985号明細書またはJ.I.D.84
（４）358（1985）に記載されたもの。
本発明組成物はまた芳香剤、防腐剤、安定剤、湿分制
御剤、pH制御剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UA-AおよびUV
-Bフイルタ剤たとえば仏国特許第1,179,387号または第
2,528,420号の各明細書に記載されたもの、および酸化
防止剤たとえばα−トコフエロール、ブチル化ヒドロキ
シアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンを含ん
でいてもよい。
以下本発明をその実施例を挙げて詳細に説明する。
下記の例の中で例Ａおよび例Ｂは本発明の一部を形成
するものではなく、本発明の式（II）で表わされる化合
物の製造例に使うための出発物質、すなわち6,7−ジメ
チル−２−（１′−トリフエニルホスホニウム−エチ
ル）−ナフタリンブロミドおよび5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−（１′−トリフエニルホスホニウム−エ
チル）−ナフタリンブロミドの製造に関するものであ
る。
例１〜例14において得られる本発明の化合物はすべて
トランス形のものである。
例A:6,7−ジメチル−２−（１′−トリフエニルホスホ
ニウム−エチル）−ナフタリンブロミドの製造 第１段階:2−アセチル−6,7−ジメチル−ナフタリンの
製造 2,3−ジメチル−ナフタリン100gを少量ずつ約１時間
かけて塩化アルミニウム94g（10.70モル）と塩化アセチ
ル50cm3（0.70モル）との塩化メチレン１中の混合物
にかきまぜながらそして不活性雰囲気中で加える。加え
た後さらに５時間かきまぜを続ける。反応混合物を次に
かきまぜながら水中に注ぐ。
有機相をデカンテーシヨンし、洗浄水が中性となるま
で洗いそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。
回転蒸発器上で塩化メチレンを蒸発させると、乾燥お
よびヘキサンからの再結晶の後に、２−アセチル−6,7
−ジメチル−ナフタリン65gが得られる。
第２段階:6,7−ジメチル−２−（１′−ヒドロキシ−エ
チル）−ナフタリンの製造 メタノール500cm3中の２−アセチル−6,7−ジメチル
−ナフタリン50g（0.26モル）の溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム２当量を一時に少量ずつ雰囲気温度で不活性
雰囲気中でかきまぜながら加える。氷浴中で温度を50℃
より低く保つ。加え終えてから１時間後には出発物質は
すべて変化している。
次に水400cm3を混合物に加える。減圧下でメタノール
を蒸発させる。次に水性相を塩酸の添加により中和しそ
の後にエーテルで抽出する。有機相を洗い硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして濃縮する。粘稠な液体45gが得ら
れ、その核磁気共鳴スペクトルは予想した構造を示し
た。
第３段階:2−（１′−ブロモエチル）−6,7−ジメチル
−ナフタリンの製造 塩化メチレン500cm3中の第２段階製品アルコール50g
の溶液に、三臭化リン36cm3を滴下法により雰囲気温度
で不活性雰囲気中で加える。
雰囲気温度で３時間かきまぜた後、反応混合物を一夜
放置する。過剰の反応剤は水200cm3を加えることにより
破壊する。有機相はデカンテーシヨンし、水で繰返して
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発さ
せる。さらに乾燥させた後、２−（１′−ブロモエチ
ル）−6,7−ジメチル−ナフタリン60gが得られる。
第４段階:6,7−ジメチル−２−（１′−トリフエニル−
ホスホニウム−エチル）−ナフタリンブロミドの製造 トルエン300cm3中の第３段階製品化合物50gの溶液
に、トリフエニルホスフイン1.1当量を雰囲気温度で加
える。次にこの混合物をトルエンの沸点まで48時間かき
まぜながら加熱する。トリフエニルホスホニウムブロミ
ドが生成速度で沈殿する。反応終了後にろ取り乾燥す
る。
6,7−ジメチル−２−（１′−トリフエニル−ホスホ
ニウム−エチル）−ナフタリンブロミド90gが得られ
る。
例B:5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−（１′−トリ
フエニル−ホスホニウム−エチル）−ナフタリンブロミ
ドの製造 第１段階:2−アセチル−5,8−ジメチル−６−メトキシ
−ナフタリンの製造 M.FetizonおよびN.T.AnhによるBull.Soc.Chim.Fr,302
8（1965）に記載されている方法に従つて合成した1,4−
ジメチル−３−メトキシ−ナフタリンから製造する。
無水塩化メチレン300cm3中に1,4−ジメチル−３−メ
トキシ−ナフタリン65gと塩化アセチル24.8cm3との混合
物を含む溶液を、塩化メチレン800cm3中の無水塩化アル
ミニウム70gの懸濁液中に０℃で不活性雰囲気中でかき
まぜながら滴加する。添加終了後、反応混合物を雰囲気
温度で４時間かきまぜ次に一夜放置する。次の日にこれ
を砕氷上に注ぎ塩化メチレン250cm3で３回抽出する。有
機相を合わせ重炭酸塩水溶液で次に水で洗う。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に約200cm3にまで濃縮する。溶液
を冷却することにより結晶状生成物25.5gが単離する。
ろ液にヘキサンを加えるとさらに生成物10gが単離す
る。未変化の1,4−ジメチル−３−メトキシ−ナフタリ
ンは溶液中に留まる。
こうして単離した２−アセチル−5,8−ジメチル−６
−メトキシ−ナフタリンは白色の粉末であり融点は118
℃である。1H核磁気共鳴スペクトルは予想した構造に一
致する。
第２段階:5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−（１′−
ヒドロキシエチル）−ナフタリンの製造 メタノール１中の２−アセチル−5,8−ジメチル−
６−メトキシ−ナフタリン50gの懸濁液に、水素化ホウ
素ナトリウム14.2gを少量ずつ、０℃でかきまぜなが
ら、温度が５℃を越えぬようにして、加える。この温度
でさらに４時間かきまぜを続ける。反応混合物を一夜雰
囲気温度に放置し砕氷上に注ぐ。メタノールを真空下蒸
発させて取除く。水性相を2N塩酸の添加により酸化化す
る。生成した沈殿をろ取し次に乾燥する。5,8−ジメチ
ル−６−メトキシ−２−（１′−ヒドロキシエチル）−
ナフタリン48gが融点78℃の白色粉末の形で得られる。1
H核磁気共鳴スペクトルは予想した構造と一致する。
第３段階:5,8−ジメチル−６−メトキシ−２（１′−ト
リフエニルホスホニウム−エチル）−ナフタリンブロミ
ドの製造 メタノール1.5l中の5,8−ジメチル−６−メトキシ−
２−（１′−ヒドロキシエチル）−ナフタリン40gとト
リフエニルホスフイン45.6gとの混合物に雰囲気温度で
かきまぜながら48％臭化水素酸19.7cm3を滴加する。添
加終了後、混合物をさらに５時間かきまぜ次に一夜放置
する。
減圧下でメタノールを取除く。粘稠な液体の形で得ら
れる生成物を塩化メチレン最少量中に溶解する。溶液を
次に氷冷したエチルエーテル中にかきまぜながら注ぐ。
予想された塩が晶出する。これをろ取し乾燥する。5,8
−ジメチル−６−メトキシ−２−（１′−トリフエニル
ホスホニウム−エチル）−ナフタリンブロミド83gが得
られる。
この物質は薄黄色の結晶であり145℃で分解を伴つて
融解する。
1H核磁気共鳴スペクトルは予想した構造と一致する。
例１ 〔２−（４′−メチル−β−メチル−スチリル）−ナフ
タリンの製造〕 イソプロパノール75cm3中の２−（１′−トリフエニ
ルホスホニウム）−エチル−ナフタリンブロミド7.5g
（0.015モル）、パラトルイルアルデヒド2cm3（1.1当
量）、および炭酸カリウム4.2g（２当量）の混合物をか
きまぜながら約80℃に加熱する。反応の進行をプレート
クロマトグラフにより追跡する。出発物質の大部分が変
化するのに３時間の加熱を必要とする。反応混合物を熱
時ろ過する。ろ液を冷却すると生成物が結晶する。これ
をろ取し塩化メチレン最少量中に溶かし、溶液をトリカ
ゲルカラム上に置く。塩化メチレン溶離相を濃縮した
後、融点109℃の白色結晶2.5gが得られる。元素分析の
結果を以下に示す。
例２ 〔２−（４′−メトキシ−β−メチル−スチリル）−ナ
フタリンの製造〕 パラアニスアルデヒド1.6cm3（0.013モル）中の２−
（１′−トリフエニルホスホニウム）−エチル−ナフタ
リンブロミド5.5g（0.011モル）とイソプロパノール50c
m3中の炭酸カリウム3.8g（2.5当量）との混合物を約80
℃に８時間加熱する。この間に出発物質の大部分が変化
する。
反応混合物を熱時ろ過し、炭酸カリウムをイソプロパ
ノールで洗い流す。ろ液を０℃に冷却する。結晶状生成
物をろ取し、塩化メチレン中に溶かしそして得られた溶
液をシリカゲルカラム上に置く。溶離相を濃縮すると融
点141℃の２−（４′−メトキシ−β−メチル−スチリ
ル）−ナフタリン2gが得られる。元素分析の結果を以下
に示す。
例３ 〔２−（４′−メチルチオ−β−メチル−スチリル）−
ナフタリンの製造〕 イソプロパノール300cm3中の２−（１′−トリフエニ
ルホスホニウム）−エチル−ナフタリンブロミド25g、
４−メチルチオ−ベンズアルデヒド7.2cm3および炭酸カ
リウム13.8gの混合物を80℃に３時間加熱し、溶媒を蒸
発させる。得られた固体を塩化メチレンで繰返して抽出
する。溶媒を蒸発させ減圧下で乾燥すると白色の固体1
0.7gが得られ、これをトルエンから再結晶させる。融点
161℃の純粋な２−（４′−メチルチオ−β−メチル−
スチリル）−ナフタリン6.5gが単離する。元素分析の結
果を以下に示す。
例４ 〔２′−（４′−メチルスルホニル−β−メチル−スチ
リル）−ナフタリンの製造〕 第１段階として４−メチルスルホニル−ベンズアルデ
ヒドを製造する。
ギ酸50cm3中の４−メチル−チオ−ベンズアルデヒド5
cm3の溶液に30％過酸化水素2.1当量をかきまぜながら滴
加する。発熱反応が起り温度が75℃に上る。添加終了後
さらにかきまぜを30分続ける。予想されたスルホンが雰
囲気温度で晶出する。これをろ取し水で繰返して洗いそ
して乾燥する。
純粋な４−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド4.5g
が得られる。
次にこの得られたスルホン2.2gと２−（１′−トリフ
エニルホスホニウム）−エチル−ナフタリンブロミド5g
と炭酸カリウム2.5gとのイソプロパノール50cm3中の混
合物を80℃に３時間加熱する。反応混合物をろ過し炭酸
カリウムを塩化メチレンで抽出する。塩化メチレンを蒸
発させると粗生成物1.5gが得られる。ろ液からのイソプ
ロパノールを冷却すると生成物が晶出する。これをろ取
し乾燥すると生成物1gが得られる。
シリカゲルカラム上クロマトグラフにより２−（４′
−メチルスルホニル−β−メチル−スチリル）−ナフタ
リン2.5gが精製される。溶離相を濃縮すると融点146℃
の白色結晶1.9gが得られる。元素分析の結果を以下に示
す。
例５ 塩化メチレン80cm3中の例３で製造した２−（４′−
メチルチオ−β−スチル−スチリル）−ナフタリン2gの
溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸1.1当量を雰囲気温度で
かきまぜながら少量ずつ加える。反応混合物を一夜放置
しその後に水200cm3上に注ぐ。
水相をかきまぜながら重炭酸ナトリウムで中和する。
有機相をデカンテーシヨンし硫酸マグネシウム上で乾
燥しろ過する。
塩化メチレンを真空下蒸発し生成物をシリカゲルクロ
マトグラフカラム上に置く。溶離相（塩化メチレンおよ
び1/1塩化メチレン／酢酸エチル混合物）を濃縮すると
融点157℃の白色結晶1.6gが得られる。元素分析の結果
を以下に示す。
例６ 〔４−〔２−全トランス−（２′−ナフチル）−プロペ
ニル〕−桂皮酸エチルの製造〕 イソプロパノール100cm3中の２−（１′−トリフエニ
ルホスホニウム−エチル）−ナフタリンブロミド10g、
４−ホルミル−桂皮酸エチル4gおよび炭酸カリウム10g
の混合物をイソプロパノールの沸点に加熱する。
４時間還流させた後、混合物を熱時ろ過し固相を塩化
メチレンで洗う。ろ液を減圧下濃縮する。得られた固体
をヘキサン／酢酸エチル混合物から２回再結晶させる。
４−〔２−トランス−（２′−ナフチル）−プロペニ
ル〕−桂皮酸エチル3.5gが融点132-133℃の白色結晶の
形で得られる。
250MHzでの1H核磁気共鳴スペクトルによれば生成物の
構造は全トランス形である。
例７ 〔２−（４′−エトキシカルボニル−β−メチル−スチ
リル）−ナフタリンの製造〕 テトラヒドロフラン100cm3中の水素化ナトリウム5.5g
の懸濁液にジエチル４−エトキシカルボニル−ベンジル
ホスホナート31gおよび1,4,7,10,13−ペンタオキサ−シ
クロペンタデカン数滴を加える。混合物を45℃で１時間
かきまぜ２−アセチル−ナフタリン17gを次に加える。4
5℃に３時間保ち、放冷しそしてジクロルエタンで希釈
する。不溶性物質をろ取し、ろ液を減圧下で蒸発する。
残留物をエタノールから２回再結晶させる。融点96℃の
予想された生成物14gが得られる。
UVスペクトルは次のとおりである。
クロロホルム中λmax＝315nm （ε＝27100） クロロホルム中λmax＝275nm （ε＝26000） 元素分析の結果を以下に示す。
例８ 〔２−（４′−カルボキシ−β−メチル−スチリル）−
ナフタリンの製造〕 水酸化カリウム10gを水50cm3およびエタノール200cm3
中に溶かす。これに例７で製造した化合物10gを加え反
応混合物を還流下１時間加熱し冷却しそして酸性化す
る。沈殿物をろ取し不溶性物質を酢酸から再結晶させ
る。予想された生成物7gが得られる。融点は238℃であ
りUVスペクトルは次のとおりである。
メタノール中λmax＝304nm （ε＝25600） 元素分析の結果を以下に示す。
例９ 〔２−〔４−（４′−メトキシカルボニル−フエニル）
−３−メチル−ブタジエニル〕−ナフタリンの製造 1,4,7,10,13−ペンタオキサ−シクロペンタデカン数
滴を含むテトラヒドロフラン100cm3中の水素化ナトリウ
ム5gの懸濁液にジエチル−３−（４′−メトキシカルボ
ニル−フエニル）−３−メチル−プロプ−２−エンイル
−ホスホネート32.6gを加える。温度が35℃に上る。温
度を約30℃に保ちつつ、テトラヒドロフラン100cm3中に
溶かした２−ナフトフルデヒド15.6gをかきまぜながら
滴加する。混合物をさらに２時間かきまぜ、次に希塩酸
で中和する。予想された生成物が沈殿する。沈殿物をろ
取し塩化メチレンから再結晶させると黄色の結晶3gが得
られる。融点は182℃でありUVスペクトルは次のとおり
である。
クロロホルム中λmax＝347nm （ε47000） 元素分析の結果を以下に示す。
例10 〔２−〔４−（４′−カルボキシフエニル）−３−メチ
ルブタジエニル〕−ナフタリンの製造〕 エタノール250cm3および3N水酸化ナトリウム100cm3中
の例９で得られた化合物2.5gの懸濁液を還流下３時間加
熱する。放冷し水で希釈し減圧下でエタノールを蒸発さ
せる。残留物を塩酸で酸性化し沈殿物をろ取する。酢酸
から再結晶させると予想された生成物1.4gが得られる。
融点は265℃でありUVスペクトルは次のとおりである。
ジメチルスルホキシド＋メタノール中λmax＝ 338nm（ε＝50700） 元素分析の結果を以下に示す。
例11 〔トランス−Ｎ−エチル−４−〔２−（5,8−ジメチル
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−ベン
ズアミドの製造〕 重炭酸カリウム9.3gを含むイソプロパノール80cm3中
のトリフエニルホスホニウム塩（例Ｂで製造したもの）
15gの懸濁液をかきまぜながら80℃に１時間加熱する。
次に光遮断下でＮ−エチル−４−ホルミル−ベンズアミ
ド4.8gを導入し、反応混合物を還流下で20時間加熱す
る。約80℃の温度で混合物をシリカゲルフイルタにかけ
る。フイルタを沸騰イソプロパノールで洗い、真空下蒸
発させてイソプロパノールを取除く。
得られた生成物を加熱沸騰させたアセトニトリル250c
m3中に溶かす。冷却するとＮ−エチル−４−〔２−（5,
8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロペ
ニル〕−ベンズアミドが晶出する。これをろ取し乾燥す
る。融点185℃の白色結晶6gが得られる。250MHzでの1H
核磁気共鳴スペクトルによればトランス形の構造が示さ
れる。元素分析の結果を以下に示す。
例12 〔メチルトランス−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−ベンゾエー
トの製造〕 イソプロパノール250cm3中のトリフエニルホスホニウ
ム塩（例Ｂで製造したもの）15gおよび重炭酸カリウム
9.3gの懸濁液に、４−ホルミル−安息香酸メチル4.43g
を約80℃で光遮断下でかきまぜながら少量ずつ加える。
混合物を６時間加熱還流させる。沸騰溶液をシリカゲル
フイルタにかける。フイルタを塩化メチレンで洗う。イ
ソプロパノールおよび塩化メチレンろ液を合わせ、予想
されたエステルが晶出しはじめる点まで濃縮する。冷却
後、結晶をろ取し乾燥する。メチルトランス−４−〔２
−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−
プロペニル〕−ベンゾエート4.5gが融点128℃の白色結
晶の形で得られる。
60MHzでの1H核磁気共鳴スペクトルによれば予想され
た構造と一致する。
例13 〔エチルトランス−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−ベンゾエー
トの製造 光遮断下でそして不活性雰囲気中でかきまぜた無水テ
トラヒドロフラン100cm3中の水素化ナトリウム0.85gの
懸濁液に1,4,7,10,13−ペンタオキサ−シクロペンタデ
カンクラウンエーテル数滴を加える。次に２−アセチル
−5,8−ジメチル−６−メトキシ−ナフタリン3.5gと４
−エトキシカルボニル−ベンジルホスホネート4.5gを速
やかに導入する。
全体を３時間加熱還流させる。反応混合物が雰囲気温
度に達したときこれを氷上に注ぎ次いで塩化メチレンで
抽出する。有機相をデカンテーシヨンし水洗し硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそして濃縮する。
これをシリカゲルカラムに通し、95:5ヘキサン：エチ
ルエーテル混合物で溶離することによつて予想生成物を
精製する。溶離液を蒸発させると微量のシス−異性体を
含む生成物2.5gが単離する。
イソプロピルエーテルから再結晶させると、エチルト
ランス−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロペニル〕−ベンゾエート1.5gが融
点94℃の結晶の形で単離する。元素分析の結果を以下に
示す。
例14 〔トランス−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−メトキ
シ−２−ナフチル）−プロペニル〕−安息香酸の製造〕 エタノール100cm3および6N水酸化カリウム溶液100cm3
中のメチルトランス−４−〔２−（5,8−ジメチル−６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−ベンゾエ
ート8.5gの混合物を不活性を雰囲気中で光遮断下で約60
℃で４時間かきまぜる。次いで混合物が雰囲気温度に達
したときこれに5N塩酸を加えて酸性化する。予想された
酸が沈殿する。これをろ取り乾燥しそしてテトラヒドロ
フランから再結晶させる。トランス−４−〔２−（5,8
−ジチメル−６−メトキシ−２−ナフチル）−ペロペニ
ル〕−安息香酸6gが融点238℃の薄黄色結晶の形で得ら
れる。
250MHzでの1H核磁気共鳴スペクトルはトランス構造で
あることを示す。元素分析の結果を以下に示す。
例15 〔Ｎ−（４′−ヒドロキシフエニル）−４−〔２−（5,
8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロペ
ニル〕−ベンズアミドの製造〕 無水ジメチルホルムアミド約20cm3中に不活性雰囲気
中で光遮断下でトランス−４−〔２−（5,8−ジメチル
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−安息
香酸500mgを溶かす1,1′−カルボニルジイミダゾール30
0mgを加え、その溶液を50℃に１時間加熱する。次に反
応混合物を０℃に冷却し、パラアミノフエノール200mg
を加える。この溶液を一夜放置して雰囲気温度に戻す。
次に水200cm3中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機相を
洗い硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮す
る。
シリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル溶
離剤使用）による精製後に、融点195℃以上の僅かに黄
色味を帯びた粉末150mgが回収される。その1H核磁気共
鳴スペクトルは予想された構造と一致する。
例16 〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−オキシエチル）−４−
〔２−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロペニル〕−ベンズアミドの製造〕 無水ジメチルホルムアミド約20cm3中に不活性雰囲気
中で光遮断下でトランス−４−〔２−（5,8−ジメチル
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−安息
香酸500mgを溶かす。
1,1′−カルボニルジイミダゾール300mgを加えこの溶
液を50℃に１時間加熱する。反応混合物を次に０℃に冷
却し２−ヒドロキシ−エチルオキシエチルアミン250mg
を加える。この溶液を一夜放置して雰囲気温度に戻す。
次に水200cm3中に注ぐ。かさ高な沈殿物が生成しこれを
ろ過することは困難である。混合物を酢酸エチルで抽出
しそして有機相を洗い硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て減圧下で濃縮する。
ヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶させると、融
点134〜136℃の白色粉末400mgが得られる。1H核磁気共
鳴スペクトルによれば予想された構造と一致する。
例17 〔Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピル）
−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロペニル〕−ベンズアミドの製造〕 （１）Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−メチルチオ
−プロピル）−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−ベンズアミドの
合成 無水ジメチルホルムアミド約20cm3中に不活性雰囲気
中で光遮断下でトランス−４−〔２−（5,8−ジメチル
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロペニル〕−安息
香酸500mgを溶かす。
1,1′−カルボニルジイミダゾール250mgを加え、この
溶液を50℃に１時間加熱する。０℃に冷却し、Ｌ−メチ
オニンエチルエステルの塩酸塩700mg（２当量）を加え
た後、無水トリエチルアミン0.50cm3を加える。混合物
を一夜放置して雰囲気温度に戻し、次いで50℃に５時間
加熱する。反応混合物を水200cm3上に注ぎ、エーテルで
抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。
シリカゲル上精製（溶離液:8/2トルエン／酢酸エチル
混合物）によれば僅かに黄色味を帯びた結晶250mgが得
られる。これはHPLCによれば純粋でありそして融点92〜
95℃である。60MHzでの1H核磁気共鳴スペクトルによれ
ば予想された構造と一致する。
（２）Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピ
ル）−４−〔２−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロペニル〕−ベンズアミドの合成 上記（１）で得られたエステル150mgを光遮断下でエ
タノール25cm3中に溶かし、6N水酸化カリウム5cm3を加
えそして混合物を30分50〜60℃に加熱する。アルコール
を蒸発させ水50cm3を加える。この混合物をエーテルで
抽出する。水性相を酸性化しそして得られた白色沈殿を
ろ取する。
乾燥すると融点176〜178℃の白色粉末が回収される。
この物質はHPLCによれば純粋である。60MHzでの1H核磁
気共鳴スペクトルは予想された構造と一致する。
例18 次式 で表わされる化合物の製造 例９に記載した方法に従い、２−ナフトアルデヒドの
代りに1,4−ジメチル−６−ホルミル−２−メトキシ−
ナフタリンを使うことによつて、この化合物が得られ
る。
シリカゲル上クロマトグラフ（溶離液:99/1ヘキサン
／酢酸エチル混合物）の後、予想された生成物が黄色結
晶の形で得られる。その融点は139℃である。元素分析
の結果を以下に示す。
1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/TMS）によれば予想
された構造と一致する。
例19 抗脂漏性ローシヨンを次のようにして作る。
95°エタノール10cm3とポリエチレングリコール（分
子量約400）30cm3とから成りブチルヒドロキシトルエン
20mgを含む溶液に、例１の化合物または例11の化合物0.
2gを加える。
各成分をかきまぜて溶かした後、このローシヨンを頭
髪全体に適用する。好ましくは１日２回のトリートメン
トを行う。15日のトリートメントの後、満足できる結果
が得られる。
この組成物は脂性皮膚に適用することもできる。
例20 次の処方によりゲルを調製する。
例８または例11の化合物 0.05g Hercules社から『Klucel HF』 の商品名で市販されているヒド ロキシプロピルセルロース 2.00g 水／エタノール（50/50） 全体を100gとする量 このゲルを瘡の治療に１〜３回／日適用すると個個
の疾病の程度に応じて６〜12週間後に満足できる結果が
得られる。
例21 次の処方によりクリームを調製する。
例６の化合物 1g B.D.F.Medical社から 『EUCERIN無水物』の商品名で 市販されている乳化ラノリンアル コールと精製炭化水素基剤油脂と の混合物 40g 防腐剤 必要量 殺菌脱ミネラル水 全体を100gとする量 上記クリームにおいて例６の化合物１％量を例14の化
合物0.1％量で置きかえることができる。
上記に従いクリームを構成する非イオン性懸濁液がど
ちらの場合にも得られる。これらのクリームは乾癬の治
療において１〜３回／日の投与で30日以内に良好な結果
を与える。
例22 次の処方により軟こうを調製する。
例７または例11の化合物 0.005g ポリエチレングリコール（分子量400） 60g ポリエチレングリコール（分子量4,000） 25g ワセリン油 全体を100gとする量 水で落ちる軟こうが得られる。この製剤は魚鱗癬にか
かつた皮膚に投与すると良好な結果を与える。
例23 次の処方により粉末を調製する。
例５、例12、例13、例14または 例17の化合物 0.001g コーンスターチ 0.150g ステアリン酸マグネシウム 0.250g スクロース 全体を0.500gとする量 この粉末をゼラチンと二酸化チタンとから成る0.5g丸
薬（ピル）の形とする。
乾癬の治療のために成人に１〜３個丸薬／日の投与を
行うと約30日後に著しい改善を示す。
例24 次の処方により抗脂漏性クリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の商品名 で市販されているポリオキシエチレンス テアレート（EO 40モル） 4g Atlas社により『Tween 20』の 商品名で市販されているポリオキシ エチレン化（EO 20モル）されたソ ルビタンおよびソルビツトラウリン 酸エステル混合物 1.8g Gattefosse社により『Geleol』 の商品名で市販されているグリセリ ンモノおよびジステアレート混合物 4.2g プロピレングリコール 10g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g セチルステアリルアルコール 6.2g 防腐剤 必要量 ペルヒドロスクアレン 18g Dynamit Nobel社により『Miglyol812』 の商品名で市販されているカプリル酸／ カプリン酸・トリグリセリド混合物 4g Ｓ−カルボキシメチルシステイン 3g 99％トリエタノールアミノ 2.5g 例11の化合物 0.05g 水 全体を100gとする量 このクリームにおいて、例11の化合物は例５の化合物
1gまたは例15または例16の化合物0.05gで置きかえるこ
とができる。
例25 次の処方により抗脂漏性クリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の 商品名で市販されているポリオ キシエチレンステアレート （EO 40モル） 4g Atlas社により『Tween 20』の 商品名で市販されているポリオキシ エチレン化（EO 20モル）されたソルビ タンおよびソルビツトラウリン酸エステル混合物 1.8g Gattefosse社により『Geleol』 4.2g の商品名で市販されているグリセ リンモノおよびジステアレート混 合物 プロピレングリコール 10g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g セチルステアリンアルコール 6.2g 防腐剤 必要量 ペルヒドロスクアレン 18g Dynamit Nobel社により 4g 『Miglyol812』の商品名で 市販されているカプリル酸／カ プリン酸・トリグリセリド混合物 ２−ベンジルチオエチルアンモニウム５−アミノ− 3g ５−カルボキシ−３−チアペンタノエート 例11の化合物 0.05g 水 全体を100gとする量 このクリームにおいて、例11の化合物を例４の化合物
1gで置きかえることができる。
例26 次の成分を混合することにより無水ローシヨンを調製
する。
エタノール 45g プロピレングリコール 44.85g ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル 10g 例14の化合物 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05g 例27 次の成分を混合することにより日光フイルタゲルを調
製する。
エチレンアルコール 44g プロピレングリコール 44.15g Goodrich Chemical社に 1g より『Carbopol 940』の商 品名で市販されているアクリル 酸ポリマー 99％トリエタノールアミン 0.5g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g 例14の化合物 0.02g 3,3′−テレフタリリデン−10,10′− 0.5g ジカンフア−スルホン酸二水和物 精製水 全体を100gとする量 例28 次の成分を混合することにより抗瘡クリームを調製
する。
Gattefosse社により『Gelot 64』の 15g 商品名で市販されているポリエチレ ングリコースステアレート（75モ ル）およびグリセリンステアレート 混合物 Gattefosse社により『Labrafil M 8g 2130 CS』の商品名で市販されてい るポリオキシエチレン化（EO 6モ ル）されたフオールナツト油 ペルヒドロスクアレン 10g 着色剤 必要量 防腐剤 必要量 香 料 必要量 チオキソロン 0.4g ポリエチレングリコール（分子量400） 8g 精製水 58.5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.05g 例14の化合物 0.05g 例29 次の成分を混合することにより毛髪再成長刺激ローシ
ヨンを調製する。
プロピレングリコール 20g エタノール 34.92g ポリエチレングリコール（分子量400） 40g 水 4g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g 例14または例18の化合物 0.05g Minoxidil 1g 例30 次の成分を混合することにより抗瘡クリームを調製
する。
Atlas社により『Myrj 52』の 4g 商品名で市販されているポリオ キシエチレン（EO 40モル） ステアレート Atlas社により『Tween 20』 1.8g の商品名で市販されているポリ オキシエチレン化（EO 20モル） されたソルビタンおよびソルビツ トラウリン酸エステル混合物 グリセリンモノおよびジステアレ 4.2g ート混合物 プロピレングリコール 10g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g セチルステアリルアルコール 6.2g 防腐剤 必要量 ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル 18g Dynamit Nobel社により『Miglyol 4g 812』の商品名で市販されている カプリル酸／カプリン酸・トリグリ セリド混合物 例11の化合物 0.05g 水 全体を100gとする量 例31 次の処方により抗瘡ゲルを調製する。
例11の化合物 0.05g イソプロピルアルコール 40g Goodrich Chemical社により 1g 『Carbopol 940』の商品名で市 販されているアクリル酸ポリマー 99％トリエタノールアミン 0.6g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g チオキソロン 0.5g プロピレングリコール 8g 精製水 全体を100gとする量 例32 次の処方により日光フイルタクリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の 4.4g 商品名で市販されているポリオ キシエチレン（EO 40モル）ス テアレート セチルステアリルアルコール 6.2g Gattefosse社により『Geleol 4.3g の商品名で市販されているグリ セリンモノおよびジステアレート混合物 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05g キサンテンゴム 0.25g イソプロピルミリステート 4g 例11の化合物 0.1g 3,3′−テレフタリリデン−10,10′− 2g ジカンフア−スルホン酸二水和物 99％トルエタノールアミン 1g 脱ミネラル水 全体を100gとする量 例33 次の成分を混合することにより毛髪再成長ローシヨン
を調製する。
プロピレングリコール 13.96g ポリエチレングリコール（分子量300） 40g ポリエチレングリコール（分子量1500） 32g イソプロパノール 12g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g 例11の化合物 0.01g Minoxidil 2g 例34 次の処方により２成分抗瘡キツトを調製する。
（Ａ）ゲルＡの処方 エチルアルコール 48.4g プロピレングリコール 50g Goodrich Chemical社により 1g 『Carbopol 940』の商品名 で市販されているアクリル酸ポ リマー 99％ジイソプロパノールアミン 0.3g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05g α−Tocopherol 0.1g 例11の化合物 0.1g （ここで例11の化合物に代えて例14の化合物を使つても
よい） （Ｂ）ゲルＢの処方 エチルアルコール 5g プロピレングリコール 5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.05g Goodrich Chemical社により 1g 『Carbopol 940』の商品名で 市販されているアクリル酸ポリマー 99％トリエタノールアミン 1g ラウリル硫酸ナトリウム 0.1g 精製水 75.05g 過酸化ベンゾイル25％水溶液 12.8g これらのゲルＡおよびゲルＢを等重量ずつ使用時に混
合する。
以上本発明の実施例を挙げたがこれらは本発明の技術
範囲において種種の変化変形を許すものであつて本発明
に何らの限定を加えるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/618 Ｃ０７Ｃ 69/618 69/76 69/76 233/09 9547−4Ｈ 233/09 313/02 7419−4Ｈ 313/02 317/22 7419−4Ｈ 317/22 321/28 7419−4Ｈ 321/28 (72)発明者 セルジユ、フオレステイエ フランス国クレイエ・スーイイ77410、 アモー・デ・ローリエール 14番 (72)発明者 セルジユ、レストル フランス国オールネ・スー・ボワ93600、 リユー・アナトール・フランス 140番 (72)発明者 アレン、ラグランジユ フランス国シヤトウー78400、リユー・ オーギユスト・ルノワール 29番 (72)発明者 ブラハム、シユルート フランス国アンテイーブ06600、シユマ ン・ド・ヴアル・ボスケ、アモー・ド・ ヴアル・ボスケ、ヴイラ 35

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II） ［式中、ａおよびｂは各各独立して０または１の整数で
    あり、R1、R2、R3およびR4はナフタリン環のいずれか一
    方の環上にまたは両方の環上に同時に存在することがで
    き、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基ま
    たはC1〜C4アルコキシ基であり、R6はC1〜C6アルキル基
    であり、R5およびR12は水素原子またはC1〜C6アルキル
    基であるがａ＝ｂ＝ｏであるときR5は水素原子でないも
    のとし、R11は-COR9基であつてここでR9は （ａ）非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原
    子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1
    〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシ
    ル置換されたフェニル基またはシステイン残基であるか
    または （ｂ）-OR10基であつてここでR10は水素原子またはC1〜
    C6アルキル基であるものとし、 そしてR11はｂ＝ｏのときさらにヒドロキシル基、C1〜C
    4アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチ
    オ基、C1〜C6アルキルスルフイニル基またはC1〜C6アル
    キルスルホニル基であることができる］ で表わされる新規化合物、その異性体およびその塩。
  2. 【請求項２】R1〜R12のアルキル基がメチル基、エチル
    基、イソプロピル基、ブチル基およびｔ−ブチル基から
    成る群から選んだものである前項（１）に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】式（II）で表わされる化合物が遊離酸基少
    くとも１個をもつときに亜鉛、アルカリ金属またはアル
    カリ土類金属または有機アミンとの塩、または式（II）
    で表わされる化合物がアミノ基少くとも１個をもつとき
    に無機または有機酸との塩、とくに塩酸塩、臭酸塩また
    はクエン酸塩の形である前項（１）または（２）に記載
    の化合物の塩。
  4. 【請求項４】式（II）においてR1〜R6、R12、ａおよび
    ｂが前項（１）に記載の意味をもち、R11が−COR9基で
    あつてR9が非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸
    素原子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換され
    たC1〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロ
    キシル置換されたフェニル基またはシステイン残基であ
    るかまたはR9が-OR10基であつてR10は前項（１）に記載
    の意味をもつ前項（１）に記載の化合物、その異性体お
    よびその塩。
  5. 【請求項５】式（Ａ） ［式中、R5、R6、R12、ａおよびｂは前項（１）に記載
    の意味をもち、R3はC1〜C4アルコキシ基であり、R2およ
    びR4は各各C1〜C4アルキル基であり、そしてR11は-OR10
    基であつてR10は前項（１）に記載の意味をもつかまた
    はR11は-COR9基であつてR9は非置換もしくはヒドロキシ
    ル置換されるか酸素原子もしくはイオウ原子により１個
    のCH2が置換されたC1〜C6アルキル置換アミノ基、非置
    換もしくはヒドロキシル置換されたフェニル基またはシ
    ステイン残基である］ で表わされる化合物に相当する前項（１）に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】式（II） ［式中、ａおよびｂは各各独立して０または１の整数で
    あり、R1、R2、R3およびR4はナフタリン環のいずれか一
    方の環上にまたは両方の環上に同時に存在することがで
    き、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基ま
    たはC1〜C4アルコキシ基であり、R6はC1〜C6アルキル基
    であり、R5およびR12は水素原子またはC1〜C6アルキル
    基であるがａ＝ｂ＝ｏであるときR5は水素原子でないも
    のとし、R11は-COR9基であつてここでR9は （ａ）非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原
    子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1
    〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシ
    ル置換されたフェニル基またはシステイン残基であるか
    または （ｂ）-OR10基であつてここでR10は水素原子またはC1〜
    C6アルキル基であるものとし、 そしてR11はｂ＝ｏのときさらにヒドロキシル基、C1〜C
    4アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチ
    オ基、C1〜C6アルキルスルフイニル基またはC1〜C6アル
    キルスルホニル基であることができる］ で表わされる新規化合物、その異性体およびその塩を製
    造するにあたり、 アルデヒドOCHR、ここでＲは式（Ｖ） ［式中、R6、R12、R11、ａおよびｂは前記の意味をも
    つ］で表わされる置換鎖である、を塩基性媒質中で、置
    換されていないまたは置換されている２−（１′−トリ
    −フェニルホスホニウム−アルキル）−ナフタリン塩
    と、Wittig反応を利用して、次式 に従って反応させることを特徴とする、前記の式（II）
    で表わされる化合物の製法。
  7. 【請求項７】式（II） ［式中、ａおよびｂは各各独立して０または１の整数で
    あり、R1、R2、R3およびR4はナフタリン環のいずれか一
    方の環上にまたは両方の環上に同時に存在することがで
    き、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基ま
    たはC1〜C4アルコキシ基であり、R6はC1〜C6アルキル基
    であり、R5およびR12は水素原子またはC1〜C6アルキル
    基であるがａ＝ｂ＝ｏであるときR5は水素原子でないも
    のとし、R11は-COR9基であつてここでR9は （ａ）非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原
    子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1
    〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシ
    ル置換されたフェニル基またはシステイン残基であるか
    または （ｂ）-OR10基であつてここでR10は水素原子またはC1〜
    C6アルキル基であるものとし、 そしてR11はｂ＝ｏのときさらにヒドロキシル基、C1〜C
    4アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチ
    オ基、C1〜C6アルキルスルフイニル基またはC1〜C6アル
    キルスルホニル基であることができる］ で表わされる新規化合物、その異性体およびその塩を製
    造するにあたり、 式（VI） で表わされる２−アシルナフタリンを、式（VII） で表わされるホスホネート誘導体と、または式（VIII） で表わされるトリフェニルホスホニウム塩と、変形Witt
    ig反応を利用して反応させること ［上記各式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記の意味を
    もち、Ｒは式（Ｖ） ［式中、R6、R12、R11、ａおよびｂは前記の意味をも
    つ］で表わされる置換鎖であり、Ｘはハロゲン原子であ
    り、そしてＲ′はC1〜C4アルキル基である］ を特徴とする、前記の式（II）で表わされる化合物の製
    法。
  8. 【請求項８】式（II） ［式中、ａおよびｂは各各独立して０または１の整数で
    あり、R1、R2、R3およびR4はナフタリン環のいずれか一
    方の環上にまたは両方の環上に同時に存在することがで
    き、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基ま
    たはC1〜C4アルコキシ基であり、R6はC1〜C6アルキル基
    であり、R5およびR12は水素原子またはC1〜C6アルキル
    基であるがａ＝ｂ＝ｏであるときR5は水素原子でないも
    のとし、R11は-COR9基であつてここでR9は （ａ）非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原
    子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1
    〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシ
    ル置換されたフェニル基またはシステイン残基であるか
    または （ｂ）-OR10基であつてここでR10は水素原子またはC1〜
    C6アルキル基であるものとし、 そしてR11はｂ＝ｏのときさらにヒドロキシル基、C1〜C
    4アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチ
    オ基、C1〜C6アルキルスルフイニル基またはC1〜C6アル
    キルスルホニル基であることができる］ で表わされる新規化合物、その異性体およびその塩少く
    とも１種を薬学的に使用可能な基体中にレチノイド形活
    性成分として含んで成る、ビタミンＡ様作用を有する医
    薬組成物。
  9. 【請求項９】角化異常に関連する皮膚科学的症状および
    炎症および（または）免疫−アレルギ性要素を含む皮膚
    科学的またはその他の症状の治療、すべての強度のまた
    は広範囲の良性または悪性の皮膚科学的増殖の治療、リ
    ウマチ性乾癬の治療、結合組織の変性による異常の治
    療、皮膚アトピーの治療、および眼科学的症状の治療に
    使用する前項（８）に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】活性成分を0.0005〜２重量％好ましくは
    0.002〜１重量％の濃度で含む局所投与用の前項（８）
    に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】軟こう、ゲル、クリーム、ポマード、粉
    末、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳濁液、ローション、ス
    プレイ、接着性パッドまたは含浸パッドの形とした前項
    （10）に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】経腸投与可能となした前項（８）に記載
    の組成物。
  13. 【請求項１３】活性成分を約２μｇ〜2mg/日/kg体重の
    割合で経口投与可能となした前項（12）に記載の組成
    物。
  14. 【請求項１４】非経口投与用の溶液または懸濁液の形と
    なした前項（８）に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】活性成分を２μｇ〜2mg/日/kg体重の割
    合で投与可能となした前項（14）に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】活性成分を溶液または懸濁液1ml当り0.0
    1〜1mg含む前項（14）または（15）に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】眼に投与可能となした特には点眼液とな
    した前項（８）〜（10）のいずれかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】薬学的に使用可能な基体として、水、ゼ
    ラチン、ラクトース、スターチ、タルク、ワセリン、ア
    ラビアゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリン酸
    マグネシウム、希釈剤、溶媒および糊剤から成る群から
    選んだもの少くとも１種を含んで成る前項（８）〜（1
    7）のいずれかに記載の組成物。
  19. 【請求項１９】不活性のまたは薬理学的にまたは化粧品
    として活性の添加物として、湿潤剤、抗脂漏および抗座
    瘡剤、抗生物質、毛髪の再成長を促進する物質、抗炎症
    剤、カロチノイド、抗乾癬剤、芳香剤、防腐剤、安定
    剤、湿分制御剤、pH値制御剤、浸透圧調節剤、乳化剤、
    UV-AおよびUV-Bフィルタ剤および酸化防止剤から成る群
    から選んだものを含む前項（８）に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】式（II） ［式中、ａおよびｂは各各独立して０または１の整数で
    あり、R1、R2、R3およびR4はナフタリン環のいずれか一
    方の環上にまたは両方の環上に同時に存在することがで
    き、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基ま
    たはC1〜C4アルコキシ基でありR6はC1〜C6アルキル基で
    あり、R5およびR12は水素原子またはC1〜C6アルキル基
    であるがａ＝ｂ＝ｏであるときR5は水素原子でないもの
    とし、R11は-COR9基であつてここでR9は （ａ）非置換もしくはヒドロキシル置換されるか酸素原
    子もしくはイオウ原子により１個のCH2が置換されたC1
    〜C6アルキル置換アミノ基、非置換もしくはヒドロキシ
    ル置換されたフェニル基またはシステイン残基であるか
    または （ｂ）-OR10基であつてここでR10は水素原子またはC1〜
    C6アルキル基であるものとし、 そしてR11はｂ＝ｏのときさらにヒドロキシル基、C1〜C
    4アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルチ
    オ基、C1〜C6アルキルスルフイニル基またはC1〜C6アル
    キルスルホニル基であることができる］ で表わされる新規化合物、その異性体およびその塩少く
    とも１種を化粧品として使用可能な基体中に活性成分と
    して含む化粧組成物。
  21. 【請求項２１】身体の衛生および毛髪の衛生、特に座
    瘡、皮膚乾燥、脂漏および抜毛の処置、毛髪再成長の促
    進および日光の悪効果に対する保護および処置および生
    理学的に乾燥した皮膚の処置のために使用する前項（2
    0）に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】活性成分を0.0005〜２重量％、好ましく
    は0.01〜１重量％の濃度で含む前項（20）または（21）
    に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】ローション、ゲル、クリーム、セッケン
    またはシャンプの形となした前項（20）〜（22）のいず
    れかに記載の組成物。
  24. 【請求項２４】不活性のまたは薬理学的にまたは化粧品
    として活性の添加物として、湿潤剤、抗脂漏および抗座
    瘡剤、抗生物質、毛髪の再成長を促進する物質、抗炎症
    剤、カロチノイド、抗乾癬剤、芳香剤、防腐剤、安定
    剤、湿分制御剤、pH値制御剤、浸透圧調節剤、乳化剤、
    UV-AおよびUV-Bフィルタ剤および酸化防止剤から成る群
    から選んだものを含む前項（20）に記載の組成物。
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