LU85558A1 - Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents

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Description

* 1 NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES A ACTION RETINOIQUE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT.
L'invention concerne de nouveaux composés chimi-5 ques constitués par des dérivés 2-substitués du naphtalène ainsi que deux procédés de préparation permettant d'obtenir v ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisa tion de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit comme « , préparations pharmaceutiques dans le traitement des affections 10 dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, ainsi que comme préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique,, notamment 15 dans le traitement des cornées. En outre ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato-20 logie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des ; ^ affections analogues sera désignée ci-après par l'expression | générique "action rétinoïque". On a constaté que des produits 25 ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action rétinoïque, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard 30 "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n° 1, pages 9-15) ; P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I) V fb ? fb f fb ' 35 H3C-^ïr U) f if f
CH3 H H " H
2 I La demanderesse a antérieurement constaté que l’on pouvait remplacer la chaîne substituante du composé ? de formule (I) par une autre chaîne substituante compor tant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela 5 le bénéfice de l'action rétinoïque de ces produits.
On a maintenant constaté, selon l'invention, que ' l’on pouvait aussi, avec une chaîne substituante compor tant un noyau benzénique, remplacer le noyau méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène par un noyau naphtalénique, 10 sans perdre pour cela le bénéfice de l’action rétinoïque de ces composés.
L’invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (II) 15 ΓR12 ’s ïîs l fY"> ρΥη— V'N— „ i „
1 II L J
20 Bk/^ H L Hja 3 R2 et les isomères et les sels d’acide correspondants, formule dans laquelle : 25 - a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam ment l’un de l’autre, les valeurs 0 ou 1 ; - R^, R2, R3 et représentent, indépendamment, un atome d’hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ^ C.-C. ou un radical alcoxy C.-C. ; I H 14 30 - R^ représente un radical alkyle C^-C^ ; - Rç- et R^2 représentent un atome d’hydrogène, ou un - radical alkyle C^-C^, sous réserve que R,. ne peut repré senter l’hydrogène si a = b = 0 ; * - R^ représente un groupement -COR^ dans lequel R^ 35 représente : 3 - a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un radical amino, un radical alkyl(C^-C^)amino, un radical " dialkyl(C^-C^)amino, un radical aryl-amino, un radical benzyl-amino, 5 le groupement -COR^ pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être l'amide d'un amido-acide ou d'une glucosamine ; b) un radical OR... où R.. représente un atome
'o ! I II
d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un radical aryle ou 10 benzyle substitué ou non, le radical OR^ pouvant également être dérivé d'un sucre tel que le glucose, le mannitol ou le pentaérythritol ; R^ pouvant représenter, en outre, si b = 0, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alcoxy C^-C^, un 15 radical alkyle C^-C^, un radical alkyl(C^-C^)thio, un radical alkyl( C^-C^)suifinyle, un radical alkyl(C^-C^)sulfonyle, un radical sulfonamide de formule (III) _ S02 7 (III) * 20 *8 où R^ représente un radical alkyle C^-C^ et Rg soit un atome d’hydrogène, soit un radical alkyle c·,-^, enfin représente un radical alcoxyalkyle de formule (IV) 25 /0R9 - C\ (IV) R8 formule dans laquelle Rg a la signification ci-dessus v indiquée et Rg représente un atome d'hydrogène ou un 30 radical alkyle C^-C^.
Parmi les radicaux alkyle particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R. à H., f , 113 ci-dessus mentionnes, on peut citer les radicaux methyle * et éthyle.
35 Les composés de formule (II) peuvent se présenter sous forme de leurs sels ; il peut s'agir soit de sels k ; d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction ' acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate 5 lorsqu’ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention concerne aussi les isomères des composés de formule (II) et de leurs sels.
L'invention a également pour objet un premier procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon ce premier 10 procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig ; le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel de (triphénylphosphonium-1') alkyl-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction 20 R3 R2 r3 Ra R représentant la chaîne substituante de formule (V) 25 ?6 Ç12 30 H - a H - b ~ où , R^2> Ri3> s et b ont les significations indiquées précédemment.
L'invention a également pour objet un deuxième 35 procédé de préparation des nouveaux composés de formule 5 (II) selon lequel on utilise une réaction de Wittig modifiée. Selon ce deuxième procédé, on fait réagir un acyl-2 naphtalène de formule (VI) : 5 Rc (VI) 10 h R2 sur un dérivé phosphoné de formule (VII) 15 ^ P — CH~R (VII) X II 2 R’O 0 ^ ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII) : 20 + R - CH,-, - P{C,Hc)0 X" (VIII) 2 6 5 3 formules dans lesquelles R R , R , R , R et R ont les
\ d 3 H O
25 significations précédemment indiquées, X représente un atome d’halogène et R’ représente un radical alkyle
W
Dans le premier procédé de préparation ci-dessus ' mentionné, les sels de (triphénylphosphonium-1')alkyl-2 30 naphtalène sont des composés connus que l’on peut avantageusement obtenir de la façon suivante : î a) dans une première étape on acyle le noyau - naphtalène par une réaction de Friedel et Craft ; b) dans une deuxième étape, on réduit l’acyl-35 naphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium 6 pour obtenir l'alcool correspondant ; c) dans une troisième étape, on fait agir sur i ledit alcool le tribromure de phosphore pour obtenir le (bromo-1' alkyl)-2 naphtalène ; 5 d) dans une quatrième étape, on fait agir environ un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel ‘ désiré.
L'ensemble de cette préparation peut être représenté par le schéma opératoire ci-dessous : 10
r4 ri r4. Ri Y
» ÇQ
R3/ R2 R3 R2 20 R4 Ri ?5 R4. Ri R|5 R3 R2 R3 R2 25 R5 r3 Ri f 30 Bï 1 C6H5 / \ CftH- R4 R2 6 5 35 7
Les aldéhydes qui sont utilisés dans le premier procédé de préparation susmentionné sont des produits commerciaux ou des produits connus que l’on prépare suivant des méthodes connues.
5 Les composés de formule (II) sont obtenus à l’état de mélange cis/trans que l’on peut séparer, si on le dé-» sire, de manière connue en soi, en les composés purs cis et trans.
Selon l’invention, on a constaté que les composés 10 de formule (II) ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-aller-15 gique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comé-doniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes
S
étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états 20 ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notam-25 ment le rhumatisme psoriasique. Ces composés peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma. Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour la réparation des . cornées. L'invention porte donc également sur des composi- 30 tions médicamenteuses contenant les composés de formule (II).
8
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support 5 pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.
On observe une bonne activité des composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution ; ' on peut utiliser, notamment, des concentrations en com- 10 pc.se(s) actif(s) allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises 15 entre 0,01 % et 1 % en poids.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, ils sont présentés, avantageusement, sous la forme d’onguents, de gels, de crèmes, de * pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de & 20 suspensions, d'émulsions, de lotions,de poudre, de sprays, de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l’invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut, avantageusement, utiliser des solutions à environ 25 0,0ΟΓ/ο-0,5% en poids de substance active et des crèmes à environ 0,002 % - 1 % de substance active.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à raison d’environ 2^ g 30 jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d’une hypervita-minose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction ^ hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plu- 35 sieurs prises. Pour l’administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, 9 les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance 5 active.
Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra-10 veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 fg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg 15 environ de substance active par ml.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut 20 comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des poly-alcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les 25 solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, 30 agissent en accroissant la production épithéliale fol- liculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et J faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
10
Les composés de formule (II) selon l’invention, leurs isomères et leurs sels, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l’hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, 5 des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, ainsi que pour la protection contre les effets néfastes du soleil.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait 10 qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels ; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues.
15 La concentration en composé(s) de formule (II), et/ou en isomère(s) et/ou en sel(s) de ce (ou ces) composé(s), dans ces compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 ^ et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids , par rapport au poids total de la composition.
1 1
Les compositions selon l'invention peuvent contenir - des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cos- métiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l’urée ; des 5 agents anti-séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ; des antibiotiques, comme l’érythromycine, la néomycine ou les tétracyclines ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 10 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxyde , le Phénytoïn et l'iodure d'oxapro-panium ; des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens ou non-stéroïdiens) ; des caroténoïdes et, notamment, le ^-carotène ; des agents antipsoriasiques tels que 15 l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque > 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11 .
i Les compositions selon l'invention peuvent éga- ^ lement contenir des agents de sapidité, des agents conser vateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs 20 d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A et des anti-oxydants tels que 1' ©(-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy- toluène.
25 Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation .
L'exemple A qui est ci-après décrit ne fait pas partie de l'invention et correspond à la préparation du 30 bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 T> naphtalène, qui est utilisé comme matière première pour les exemples de préparation des composés de formule (II) selon l'invention.
Les exemples de préparation 1 à 11 conduisent à des 35 composés selon l'invention ayant tous la structure trans.
12
EXEMPLE A
; Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphospho- nium-1* éthyl)-2 naphtalène
Première étape : préparation de l'acétyl-2 diméthyl-6,7 5 naphtalène ; A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium 3 (10,70 mole) et de 50 cm de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 10 100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est main- * tenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans 1'eau.
La phase organique est décantée, lavée jusqu'à 15 neutralité des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magnésium.
Par évaporation à 1'évaporateur rotatif du chlorure de méthylène, on obtient, après séchage et recristallisation dans l’hexane, 65 g d’acétyl-2 diméthyl-6,7 20 naphtalène.
Deuxième étape : Préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7
O
naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm de méthanol agité 25 à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions, deux équivalents de boro-hydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la température est maintenue inférieure à 50°C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ 13 est transformée.
O
On ajoute alors au mélange 400 cnr d'eau. Le ς méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide 5 chlorhydrique puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.
On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue 10 Troisième étape : Préparation du (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère iner-te, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm de tribromure q de phosphore à une solution, dans 500 cm de dichloro-15 méthane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième étape.
Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition 20 de 200 cm d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène.
25 Quatrième étape : Préparation du bromure de diméthyl-6,7 {triphénylphosphonium-1'éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la
O
troisième étape dans 300 en; de toluène, on ajoute, à la température ordinaire, 1,1 équivalent de triphényl-30 phosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures.
,-T Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché.
35 On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7 14 (triphénylphosphonium-1’ éthyl)-2 naphtalène.
EXEMPLE 1 i Préparation du (roéthyl-4 ' |^-méthyl styryl)-2 naphtalène
Un mélange de 7,5 g de bromure de (triphényl-5 phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,015 mole), de 2 cm de paratoluylaldéhyde (1,1 équivalent), de 4,2 g de carbonate de potassium (2 équivalents) dans 75 cm d'isopropanol est porté sous agitation à une température d'environ 80°C. L'évolution de la réaction est suivie 10 par chromatographie sur plaque. Trois heures de chauffage sont nécessaires pour transformer la majorité du produit de départ. Le mélange réactionnel est filtré à chaud.
Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise.
Il est essoré, dissous dans le minimum de chlorure de 15 méthylène et déposé en solution sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution au chlorure de méthylène, on obtient 2,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 109°C.
Analyse élémentaire : 20 ___
C H
Calculé pour C2QHlg 92,98 7,02 25 Trouvé 92,67 7,04 EXEMPLE 2
Préparation du (méthoxy-4' /â-méthyl styryl)-2 naphtalène Un mélange de 5,5 g de bromure de (triphényl phosphonium-1')éthyl-2 naphtalène (0,011 mole) de 1,6 cm^ de paraanisaldéhyde (0,013 mole), de 3,8 g de carbonate î, de potassium (2,5 équivalents) dans 50 cm d'isopropanol est porté à une température d'environ 80°C pendant 8 heures, temps au bout duquel la majorité de produit de départ 35 , est transformée.
> / 15
Le mélange réactionnel est filtré à chaud et le carbonate de potassium est rincé à 1’isopropanol. Le filtrat est refroidi à 0°C. Le produit cristallisé est essoré, dissous dans du chlorure de méthylène et la solution 5 obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 2 g de (méthoxy-4' β-méthyl styryl)-2 naphtalène fondant à 141°C.
Analyse élémentaire : 10 __·
C H
Calculé pour ^20^18^ 87,56 6,61 <15 Trouvé 87,02 6,62 EXEMPLE 3 - Préparation du (chloro-4t ft-méthyl styryl)-2 naphtalène
Le mode opératoire utilisé est le même que celui 20 décrit précédemment.
A partir du mélange de 25 g de sel de triphényl-phosphonium, de 7,8 g de chloro-4 benzaldéhyde, de 13,8 g 3 de carbonate de potassium dans 300 cm d’isopropanol porté à 80°C pendant 5 heures, on obtient, après cris-25 tallisation du produit attendu dans le filtrat puis purification sur une colonne de gel de silice, 7,5 g de cristaux blancs, dont le point, de fusion est de 141 °C. Analyse élémentaire : 30 C H Cl
Calculé pour CinH1cCl 81,86 5,42 12,72 i, i y 15 * Trouvé 81,69 5,42 12,64 35 16 EXEMPLE 4
Préparation du (méthylthio-4 ' Φ-méthyl styryl)-2 naphtalène A partir du mélange de 25 g de sel de triphényl-3 5 phosphonium, de 7,2 cm de méthylthio-4 benzaldéhyde, de 13,8 g de carbonate de potassium dans 300 cm d’iso-propanol porté à 80°C pendant trois heures, on obtient, après évaporation du solvant, un solide que l’on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. Après évapora-10 tion à sec, sous pression réduite, du solvant, on obtient 10,7 g d’un solide blanc, qui est recristallisé dans le toluène. On isole ainsi 6,5 g de (méthylthio-4’ ^>-méthyl styryl)-2 naphtalène pur fondant à 161°C.
Analyse élémentaire : 15 __
CHS
" Calculé pour C2QH18S 82,71 6,25 11,04
Trouvé 83,08 6,29 10,57 20 __|_ EXEMPLE 5
Préparation du (méthyl sulfonyl-4* (h-méthyl styryl)-2 naphtalène
Dans un premier stade, on prépare le méthyl 25 sulfonyl-4 benzaldéhyde.
3 A une solution de 5 cm de méthylthio-4 benzal-déhyde dans 50 cm d'acide formique, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 2,1 équivalents d’eau oxygénée a 30 %. La réaction est exothermique et la température s'élève 30 jusqu'à 75°C. L’agitation est maintenue pendant une demi- heure après la fin de l’addition. A la température ambiante, la sulfone attendue est cristallisée. Elle est essorée, lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée.
Λ On obtient ainsi 4,5 g de méthyl sulfonyl-4 35 benzaldéhyde pur.
17
Un mélange de 2,2 g de cette sulfone, de 5 g de bromure de ( triphénylphosphonium-1 ' )éthyl-2 naphtalène 3 - de 2,5 g de carbonate de potassium dans 50 cm d’isopro- panol est porté à une température de 80°C pendant 5 trois heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le carbonate de potassium est extrait au chlorure de méthylé ne. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 1,5 g de produit brut. L’isopropanol du filtrat est refroidi. Le produit cristallise ; il est essoré et 10 séché. On obtient ainsi 1 g de produit.
2,5 g de (méthvl sulfonyl-4’ /^-méthyl styryl)-2 naphtalène sont purifiés par chromatographie sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 1,9 g de cristaux blancs fondant à 15 146°C.
Analyse élémentaire :
?.. C H 0 S
20 Calculé pour C^H^O^. 74,50 5,63 9,93 9,94
Trouvé 74,59 5,70 9,65 9,40 EXEMPLE 6 2^ Préparation du (méthyl suifinyl-41méthyl styryl)-2 naphtalène A une solution de 2 g de (méthylthio-4' β-méthyl styryl)-2 naphtalène préparé suivant l’exemple 4 dans 80 3 / v , cm de dichloromethane, on ajoute, sous agitation et a la 2Q température ordinaire, 1,1 équivalent d’acide meta—chloro- perbenzoïque par petites portions. Le mélange réactionnel est alors abandonné pendant une nuit, et versé ensuite : 3 sur 200 cm d'eau.
" La phase aqueuse est neutralisée sous agitation „ au bicarbonate de sodium.
35 /11/ 13
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée.
Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et le produit est déposé sur une colonne de chromato-5 graphie de gel de silice. Après concentration des phases d'élution (chlorure de méthylène et chlorure de méthy-lène/acétate d'éthyle 1/1), on obtient 1,6 g de cristaux blancs, dont le point de fusion est de 157°C.
Analyse élémentaire : 10 ___
C H
Calculé pour ^20^18 OS 78,40 5,92
Trouvé 78,80 6,08 15 --- EXEMPLE 7
Préparation du ^tout-trans(naphtyl-2')-2 propènylj -4 cinnamate d'éthyle
On porte à la température d'ébullition de l'iso-20 propanol un mélange de 10 g de bromure de (triphényl-phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, de 4 g de formyl-4 cinnamate d'éthyle et de 10 g de carbonate de potassium 3 dans 100 cm d'isopropanol.
Après quatre heures de reflux, le mélange est 25 filtré à chaud, le solide est lavé au chlorure de méthylène. Les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de £trans (naphtyl-2' )-2 propènyl^j -4 cinnamate d'éthyle. Ce sont des 30 cristaux blancs dont le point de fusion est de 132-133°C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire H 250 MHz est conforme à la structure tout-trans du produit.
i.
jî 19 EXEMPLE 8 “ Préparation de 1' ( éthoxycarbonyl-4 * |b-méthyl styryl)-2 naphtalène A une suspension de 5,5 g d'hydrure de sodium 3 5 dans 100 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute 31 g
d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle et quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite à 45°C pendant une heure puis on ajoute 17 g d'acétyl-2 naphtalène. On maintient à 45°C pendant trois 10 heures. On laisse refroidir puis on dilue avec au dichlo-roéthane. On filtre l’insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol. On obtient 14 g de produit attendu. Point de fusion : 96°C
15 c, . T1„ f?\max = 315 nm . „ , ID Spectre UV ^ 27100 (chloroforme) . f "èmax = 275 nm * t ê = 26000 (chloroforme)
Analyse élémentaire : 20 ___ C H 0
Calculé pour C22 H2Q 02 83,51 6,37 10,11
Trouvé 83,58 6,43 10,09 25 ___ EXEMPLE 9
Préparation du (carboxy-4' fc-méthyl styryl)-2 naphtalène 1 _
On dissout 10 g de potasse dans 50 cm d’eau et . 200 cm d’éthanol. On ajoute 10 g de composé préparé 30 dans l'exemple 8 et on chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit, puis on acidifie le mélange réactionnel. Le précipité est filtré et l'insoluble est recristallisé dans l'acide acétique. On obtient 7 g de produit attendu.
20
Point de fusion : 238°C
Spectre UV : = 256θΓ Äthanol)
Analyse élémentaire : 5 C H 0
Calculé pour C2Q 02 83,31 5,59 11,10
Trouvé 83,12 5,59 11,14 10 EXEMPLE 10
Préparation du ^(méthoxycarbonyl-4' phényl)-4 méthyl-3 butadiènylj-2 naphtalène
On ajoute 32,6 g de (méthoxycarbonyl-4’ phényl)-3 15 méthyl-2 propen-2-yl phosphonate de diéthyle à une sus- pension de 5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm de tétra-hydrofuranne contenant quelques gouttes de penta-oxa-1,4,7,10,13 , cyclopentadécane. La température s'élève à 35°C. On intro duit, goutte à goutte, sous agitation, 15,6 g de naphtal-
O
20 déhyde-2 en solution dans 100 cni de tétrahydrofuranne en maintenant la température au voisinage de 30°C. On agite pendant deux heures puis on neutralise par de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit attendu précipite.
On filtre et on recristallise le précipité dans le di-25 chlorométhane. On obtient 3 g de cristaux jaunes.
Point de fusion : 182°C.
Spectre UV : " ^γοού*11 (chloroforme)
Analyse élémentaire : 30 —-—--j--- C H 0
Calculé pour C^ H2q 02 84,12 6,14 9,74
Trouvé 84,20 6,18 9,50 35 -——---- 21 EXEMPLE 11
Préparation du |“( carboxy-4 ♦ phényl)-4 méthyl-3 butadiènylj -2 - naphtalène
On chauffe au reflux pendant trois heures une 5 suspension de 2,5 g de composé obtenu dans l'exemple 10 dans 250 cm d'éthanol et 100 cm de soude 3N. On laisse refroidir, on dilue à l'eau et on évapore l’éthanol sous pression réduite. On acidifie par de l’acide chlorhydrique puis on filtre le précipité. Après recristallisation 10 dans l’acide acétique, on obtient 1,4 g du produit attendu.
Point de fusion : 265°C.
o i. . \ 7\max = 338 nm
Spectre UV : j c _ 50700 (dimethylsulfoxyde c + méthanol) 15 Analyse élémentaire : C H 0 i Calculé pour 0^2 ^iq ^2 84,05 5,77 10,18 20 Trouvé 84,12 5,81 10,15 22 EXEMPLE 12
On prépare une lotion anti-séborrhéique de la façon suivante : à une solution constituée de 10 cnr d’éthanol à 3 5 95° et de 30 cm de polyéthylèneglycol (masse moléculaire : environ 400) contenant 20 mg de butylnydroxytoluène, on ajoute 0,2 g du composé de l’exemple 1.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l’ensemble de la chevelure. De préfé- 10 rence, on effectue un traitement deux------------------ fois par jour. Après 15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant.
Cette composition peut être appliquée également sur peaux grasses.
15 EXEMPLE 13
On prépare un gel de la façon suivante : v - Composé de l’exemple 9....................... 0,05 g £ - Hydroxypropyl cellulose vendue par la société HERCULES sous le nom de 20 "KLUCEL HF".................................. 2,00 g - Eau/éthanol (50/50) .. .qsp....................100 g
Ce gel est utilisé une à trois par jour pour le traitement de l’acné. Après 6 à 12 semaines de traitement, selon la gravité du cas, on obtient un résultat satis-25 faisant.
EXEMPLE 14
On prépare une crème de la façon suivante : - Composé de l’exemple 7....................... 1 g - Mélange d’alcools de lanoline émulsifs et de 30 cires et d’huiles raffinées à base d’hy drocarbures vendu par la société B.D.F.
s. Medical sous le nom de "EUCERIN anhydre"..... 40 g .V - Conservateurs... qs...........................
j - Eau déminéralisée stérile. . .qsp.............. 100 g 23
On obtient ainsi une suspension non-ionique 7 constituant une crème. Cette crème, utilisée pour le traitement des psoriasis,par application une à trois fois par jour, donne de bons résultats dans un délai 5 de 30 jours.
EXEMPLE 15
On prépare un onguent de la façon suivante : - Composé de l’exemple 8................ 0,005 g - Polyéthylèneglycol (poids molécu- 10 laire : 400).......................... 60 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire : 4000)......................... 25 g - Huile de vaseline. ..qsp............... 100 g
On obtient ainsi un onguent éliminable à l’eau. 15 Cette préparation, utilisée sur les peaux ichtyosiques, donne de bons résultats.
EXEMPLE 16
On prépare une poudre de la façon suivante : ^ - Composé de l’exemple 5................ 0,001 g 20 - Amidon de maïs........................ 0,150 g - Stéarate de magnésium................. 0,250 g - Saccharose... qsp...................... 0,500 g
La poudre est conditionnée dans une gélule de 0,5 g composée de gélatine et de dioxyde de titane. 25 On administre à un individu adulte une à trois gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

Claims (24)

  1. 2k
  2. 1. Nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (II) 5 Γ Γ Ί I 12 R, , R- · Hr Ra f -- Ι^γΚ—1 JT"” I f f—1L Jb 10 .ΧΛ^ H L «Ja (II) R3 R2 et les sels d’acide correspondants et les isomères correspondants, formule dans laquelle : 15. a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendam ment l’un de l'autre, les valeurs 0 ou 1 ; - R^ , R^, R3 et R^ représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C -C, ou un radical alcoxy C-C. : £ 1 k 1 k
  3. 20. R^ représente un radical alkyle C^-C^ î - R,, et R12 représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle C^-C^, sous réserve que R^ ne peut représenter l'hydrogène si a = b = 0 ; - R13 représente un groupement -C0R1Q dans lequel R1Q 25 représente : a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-Cg, un radical amino, un radical alkyl(C^-C^)amino, un radical dialkyl(C^-C^)amino, un radical aryl-amino, un radical benzyl-amino, 30 le groupement -COR^q pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, etre l'amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine ; b) un radical OR.^ où R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle C.j-C^, un radical aryle ou 35 benzyle substitué ou non, le radical 0R^ pouvant également 25 être dérivé d’un sucre, R.J2 pouvant représenter, en outre, si b = 0, un radical hycroxyle, un atome d’halogène, un radical alcoxy C^-C^, un radical alkyle C-j-C^, un radical alkyl(C^ )thio, un 5 radical alkyKC^-C^)sulfinyle, un radical alkyl(C^-C^)sulfo-nyle, un radical Sulfonamide de formule (III) /h —so2—r<" (in) io \r8 où Ry représente un radical alkyle et Rg soit un atome d’hydrogène, soit un radical alkyle C^-C^ ; enfin R.,^ représente un radical alcoxyalkyle de formule (IV) 15 /0B9 —chQ (IV) «g 20 formule dans laquelle Rg a la signification ci-dessus indiquée et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^.
  4. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé „ par le fait que les radicaux alkyle qui y interviennent do pour les significations des radicaux R^ à R^g sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle et éthyle.
  5. 3. Composé selon l’une des revendications 1 ou 2, se présentant sous forme de sel, caractérisé par le fait 2Q que, si le composé de formule (II) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux > 26 :r ou d'amine organique et que, si le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, bromhydrate ou 5 citrate. b - Procédé de préparation des composés de formule (II) utilisant une réaction de Wittig, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu basique,sur un aldéhyde 0CHR,un sel de (triphénylphosphonium-1') alkyl-2 naphta- 10 lène substitué ou non selon la réaction > R3 R2 &3 R2 20 R représentant la chaîne substituante de formule (V) ?6 ?12 . ” -‘y-CrcV* H Ja L H Jb 30 où R^, R-J2’ ^i3» s et b ont les significations indiquées à la revendication 1.
  6. 5. Procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II), utilisant une réaction de Wittig modifiée, - caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acyl-2 ûl 27 ? naphtalène de formule (VI) (VI)
  7. 3 R2 10 sur un dérivé phosphoné de formule (VII) R'0 X ^ P — CH5R (VII)
  8. 15. Il
  9. 2 R · 0 0 ί ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII) : + R - ch2 - p(c6h5)3 X" (VIII) 20 formules dans lesquelles R^, R^, R^, R^, R^ et R ont les significations indiquées à la revendication 1, X représentant un atome d’halogène et R’ représentant un radical alkyle C^-C^. 25
  10. 6. Composition médicamenteuse caractérisée par le fait qu’elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l’une des revendications 1 à 3. 30 7 - Composition selon la revendication 6, caracté risée par le fait qu’elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques ou autres à 35 composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au U 28 traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, des acnés séniles solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératinisation et, 5 notamment, des ichtyoses et états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, au traitement d'affections rhumatismales 10 telles que le rhumatisme psoriasique, au traitement de l'atopie cutanée telle que 1'eczéma ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des cornées.
  11. 8. Composition selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisée par le fait que la concentration 15 en composées) selon l'une des revendications 1 à 3 est comprise entre 0,0005 % et 2 % en poids, c 9 - Composition selon la revendication 8, caracté- i risée par le fait que la concentration en composée s) selon f l'une des revendications 1 à 3 est comprise entre 0,01 % et 20 1 % en poids.
  12. 10. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie entérale.
  13. 11. Composition selon la revendication 10 utili-25 sable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg de composé(s) * selon l'une des revendications 1 à 3, par jour et par kg de poids corporel.
  14. 12. Composition selon la revendication 11, 30 caractérisée par le fait qu'elle est présentée sous forme de gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de composé(s) selon l’une des revendications 1 à 3.
  15. 13. Composition selon l'une des revendications r 6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous 35 forme de solution ou suspension destinée à être administrée 29 par voie parentérale.
  16. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison de 2 pg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 5 1 à 3, par jour et par kg de poids corporel.
  17. 15. Composition selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3. 10 16 - Composition selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre 15 et de tampon imbibé.
  18. 17. Composition selon la revendication 16, présen-j_ tée sous forme de solution, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 % à 0,5 % en poids de composé(s) selon Γ l'une des revendications 1 à 3. 20 18 - Composition selon la revendication 16, présen tée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,002 % à 1 % en poids de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 3.
  19. 19. Composition selon l'une des revendications 6 à 25 9, caractérisée par le fait qu'elle est administrée par voie oculaire, notamment sous forme de collyre.
  20. 20. Composition selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit 30 pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les poly-alcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants et les épaississants.
  21. 21. Composition cosmétique, caractérisée par le 35 fait qu’elle contient, dans un support cosmétiquement / * 30 ' acceptable, au moins un composé selon l’une des revendica- S tions 1 à 3.
  22. 22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait qu’elle trouve une application 5 en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l’acné, des peaux sèches, des séborrhées, * de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux et dans la protection contre les effets néfastes du soleil.
  23. 23. Composition selon la revendication 21 ou 22, 10 caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l’une des revendications 1 à 3 est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 %. 2k - Composition selon l’une des revendications 15 21 à 23, caractérisée par le fait qu’elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
  24. 25. Composition selon l’une des revendications 6 à 2k , caractérisée par le fait qu’elle contient des additifs inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement ^ 20 actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents 25 stabilisants, les agents régulateurs d’humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. Dessins :.......planches .pages dont........A......page de garde .......fà......pages de description ........ijL... pages de revendication ^ .......A.....ahngé descriptif ; Luxembourg, la % ß SEP. 1984 i Le mandataire : Me Alain! Rukavina λ • I
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