FR2577550A1 - Derives insatures cycloaliphatiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique et cosmetique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R A R REPRESENTENT HYDROGENE OU ALKYLE INFERIEUR, R REPRESENTE NOTAMMENT -CN OU OXAZOLINYLE, Z REPRESENTE UN RESTE MONO CYCLOALIPHATIQUE SATURE AYANT DE 8 A 12 ATOMES DE CARBONE, OU UN RADICAL BI- OU TRI-CYCLIQUE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, A ET E REPRESENTENT 0,1 OU 2 ET B, C ET D REPRESENTENT 0 OU 1, ETANT ENTENDU QUE : A C E 1 ET QUE B ETOU D 1, ET LES ISOMERES GEOMETRIQUES ET OPTIQUES DESDITS COMPOSES DE FORMULE I AINSI QUE LEURS SELS; ET LEUR APPLICATION COMME AGENTS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES.

Description

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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés insaturés cycloaliphatiques, leurs procédés de préparation et leur utilisation en

thérapeutique et cosmétique.

Les nouveaux dérivés insaturés cycloaliphatiques selon l'invention se bo. urt avérés présenter une activité dans ie traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (difteieclation,-prolifération), d'affections dermatologiques, ou autres, à composaate inflammatoire et/ou immunoallergique, dans le traitement des malaóiis de dégmnrescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité anti-tumorale et dans le domaine ophtalmo!ogliu.e ór- le tr?temnt des cornéopathies

Ces nouveaux dérivés trouvent 4galement unric applifation à tJtre.

d'agents actifs ou d'ingrédients de compobitiono cosmJtiqueo Les dérivés insaturés cycloaliphatiques selo.r,l iventio pev.:nt etre représentés par la formule suivante: R4 +."4hB Ri a CI, dans laquelle - R, à R7, ideritiques ou différents; représentent un atome

I 7

d'aydrogène, ou un radical alkyle inférieur, - R8 représente un radical C=N, un rada.. oxazolinyle ou un radizal correspondant à l'une des formules suivantes (i) - CH20R9 (ii) - C-R1o o dans lesquelles: R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, urn radical cyclopentyle, uln radical cyclohexyle, urn radical morio:u polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétrahydropyrannyle,

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- R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -ORl ou le radical -Nr r' et r", identiques ou différents, representant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou pris ensemble forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino acide ou de glucosamine, R1l représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical bi ou tri-cyclique, éventuellement substitués, le dit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent 0 ou 1, étant entendu que: a + c + e)1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi

que leurs sels.

Par radical alkyle on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 18 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle,

propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle.

Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle,

butyle et tertiobutyle.

Lorsque les radicaux R1 à R7 représentent un radical alkyle

inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué(s) par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle, ou un alkoxy inférieur de préférence

méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

Comme radical aralkyle on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitué(s) par un hydroxyle ou un alkoxy inférieur, Par radical alkényle, on doit entendre un radical insaturé ayant de 2 à 18 atomes de carbone de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, notamment

les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

Par radical mono hydroxyalkyle inférieur on doit entendre les

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radicaux ayant de 2 à 3 atomes de carbone notamment les radicaux hydroxy2-

éthyle et hydroxy-2-propyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le radical dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyie, tétrahydroxy-2,3,4,5 pentyle

et le reste du pentaérythritol.

Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celuici peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino

ou (hydroxy-2-éthyl)-4 pipérazino.

Par l'expression "reste d'un sucre" on doit entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol, l'érythritol ou le galactose. Selon l'invention le radical Z est de préférence un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du diméthyl-2,2 norbornane, de

l'adamantane, et du cyclododécane.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au

moins une fonction amine.

Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes:

(A) 8

dans laquelle: R et R représentent un atome d'hydrogène, R3 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical -C-R:

8 --10

O r' R10 représentant ORll ou N

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Rll étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du

diméthyl-2,2 norbornane, ou de l'adamantane.

(B)

R (III)

dans laquelle: Ri R5, R6, R7et R' représentent un atome d'hydrogène, ' RR, 7 7dhdoèe R4 représente un radical alkyle inférieur, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical: -C-R10 r' R10 représentant -ORi ou -No Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur ou un reste de sucre, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane,

et c est 0 ou 1.

(C) R8

I

RI (IV)

dans laquelle: et R représentent un atome d'hydrogène, 1 eR5 rpAetn naoedhdoAe R4 représente un radical alkyle inférieur,

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R8 représente le radical - C - OR1l, fi O Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur,

et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.

(D) R

R, R' 8

R! R3 '3

(V) dans laquelle: R1, R2, R et R' représentent un atome d'hydrogène,

2-- 3 3

R'2 représente un radical alkyle inférieur R8 représente le radical -C - 0 R Il O R1l représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane. Parmi les composés de formule (I) on peut citer les suivants: -ú(Méthoxy carbonyl-4'phényl)- 3 propèn-2 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -C(Carboxy-4'phényl)-3 propèn-2 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -ú(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-j -ylidène-2 adamantane, -[(Carboxy-4' phényl)- 3 méthyl-2 propèn-2 -ylidène -2 adamantane, -[(Méthoxy carbonyl-4' phényl) -3 méthyl-2 propèn-2J-ylidène-2 norbornane, -[(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-23-ylidène-2 norbornane, -Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3D yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Carboxy-4 méthyl-3 butadièn -1,3] yl-4' benzylidène-2 adamantane, -[Ethoxy carbonyl-4 méthyl- 3 butadièn-l,]3-yl-4' benzylidène-2 norbornane, -ECarboxy-4 methyl-3 butadièn-l,3] yl-4' benzylidène-2 norbornane, -[(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-2] -ylidène-2 adamantane, -1Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3j yl-4' benzylidène cyclododécane, - Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,i3 yl-4' benzylidène cyclododécane, -Ethoxy carbonyl6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5 yl-4' benzylidène-2 adamantane,

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-e- 62577550 -LCarboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5] yl-4' benzylidène2 adamantane, -(Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2 yl-4' benzylidène-2 adamantane, -L(Carboxy-4' phényl)-3 propèn-f yl-4' benzylidène-2 adamantane, - 1(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,43 ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, - L(Carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,:4 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, - Ethylaminocarbonyl-4méthyl-3-butadien-1,3J yl-4'-benzylidène-2-adamantane, - (Ethyl-2)hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3 butadien-1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane,

- jdi-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto pyranosyloxy-4-méthyl-3-buta-

dien-1,3] yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - Ethoxycarbonyl-4 butadien-l,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - arboxy-4-butadien-1, yl-4'-benzylidène adamantane,

- Ethoxycarbonyl-l-méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-

1, yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - [:(Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-3propen-2j ylidène-3-diméthyl-2,2 norbornane. Diverses méthodes de synthèse peuvent etre envisagées pour l'obtention des composés de formule (I). Ces méthodes sont les suivantes: A - Première méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (1) sur un

composé de formule (2).

Re

?R4 8

+ 7

Ri <(2) Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (2) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant représenter -C-R 1 R1 représentant un atome

d'hydrogène ou un alkyle.

A représente soit un groupement triarylphosphonium de formule: - P[X,]30;, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou

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inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule: - PL

Z étant un alkoxy.

Lorsque A1 représente - P[X] 3 Y, la condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la

température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Lorsque Ai représente -P[z2 la condensation est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxane ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température compris entre 0 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse

des composés de formule (II).

B - Deuxième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (3) sur un

composé de formule (4).

p + R1 Iz B [ -7

(3) (3

(4) Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (3) et (4) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant cependant représenter - C - R' 8 il 1'

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R10 représentant un atome d'hydrogène, ou un alkyle.

Dans les formules (3) ou (4) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P[X] 3 YG soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - P,X, Y et o g ayant les mêmes significations que données ci-dessus pour la première méthode. Les conditions de la réaction de condensation sont les mîmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et B. C - Troisième méthode Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale

(5) sur un composé de formule générale (6).

i --X a g R5 R R3.

J (*6)

() Selon cette méthode les différents radicaux des composés de formule (5) et (6) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant cependant représenter - C - R10, R10 o

représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle.

Dans l'une des formules (5) ou (6) A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P X]3 soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - P 2' o

X, Y et a ayant les mêmes significations que données ci-dessus.

Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode en fonction des significations de A et de B. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la

préparation des composés de formules (III) et (IV).

Les composés obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent subir des modifications fonctionnelles du substituant R8, par exemple la

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saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut

également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié.

D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un groupe acétyle ou en chlorure d-'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires

connus en soi.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, de manière connue en soi, en les composés cis et

trans ou isomériser en composés entièrement trans.

La présente invention a également pour objet les produits intermédiaires de synthèse de formule suivante: f R

R (VI)

dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène

R8 représente -CH20H ou le radical -C -

Rl0 représentant un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou le radical -ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane, du

norbornane ou du cyclododécane.

Parmi les composés de formule (VI) ci-dessus on peut citer: - 3Ethoxy carbonyl-4] benzylidène-2 adamantane, - Carboxy-4'j benzylidène-2 adamantane, - [Formyl-4'] benzylidène-2 adamantane, - CEthoxy-carbonyl4'3 benzylidène-2 norbornane, - Formyl-4' benzylidène-2 norbornane, Ethoxy carbonyl-4] benzylidène-2 cyclododécane, - Hydroxyméthyl-4'j benzylidène-2 cyclododécane, - Formyl-4j benzylidène-2 cyclododécane,

- Méthylcarbonyl-4' benzylidène-2 adamantane.

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- lo - 2577550 Ces composés, en plus du fait d'être des intermédiaires trouvent une application dans le domaine cosmétique en tant qu'actifs ou ingrédient de

compositions anti-solaires.

Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I) conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciationprolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoldes. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique en particulier dans le traitement des cornéopathies et pour le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire.L'invention porte donc également sur les compositions

médicamenteuses contenant les composés de formule (I).

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de

ses isomères et/ou un de ses sels.

On observe une bonne activité des composés selon l'invention sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé actif allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01% et

1% en poids.

Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, ils se présentent, avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par

voie topique.

On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 0,01% -

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- il- 2577550 0,3% en poids de substance active et des crèmes à environ 0, 02% - 0,5% de

substance active.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés seion l'invention à raison d'environ 2pg jusqu'à 2mg par jour et par Kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont,'par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules

contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.

Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2pg jusqu'à 2 mg par jour et par Kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0, 01 mg à 1 mg environ de substance

active par ml.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions, ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants. Dans le traitement des désordres de la kératinisation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et

inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les composés selon l'invention peuvent ainsi être administrés par

voie oculaire sous forme de solutions ou de dispersions (collyres).

Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des séborrhées et de la chute des cheveux et pour la repousse des cheveux ainsi que pour le traitement des peaux physiologiquement

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sèches. Enfin ils ont un pouvoir préventif et curatif contre les effets

néfastes du soleil.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter

sous forme de lotions, gels, crèmes, savons, shampooings ou analogues.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence, entre

0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants comme l'urée, la thiamorpholinone et ses dérivés; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la Sbenzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés et la tioxolone ou encore le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-l,2,4 dioxide-l,l) et le Phénytoln (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4); des agents antiinflammatoires stéroidiens ou non stéroidiens; des caroténoldes et, notamment, le "-carotène; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoIque 5,8,11,14 et eicosatriynolque 5,8,11, leurs esters et

leurs amides.

Les compositions, selon l'invention, peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents régulateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B

et UV-A, et des antioxydants, tels que 1'V -tocophérol, le butylhydroxyani-

sole ou le butylhydroxy-toluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va maintenant donner plusieurs exemples de préparation des composés de départ et des composés selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions

pharmaceutiques et cosmétiques.

- Préparation des produits de départ:

EXEMPLE A

Préparation de l'rEthoxy carbonyl-4'|benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 =-CO2 C2H5 et Z représente

un reste dérivant de l'adamantane.

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On ajoute goutte à goutte, en 30mn, 40g d'éthoxycarbonyl-

4-benzylphosphonate de diéthyle à 6,4g d'hydrure de sodium dans 60cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,5g de penta oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure. La température du mélange réactionnel s'élève de 18 à C. On ajoute en une heure 20g d'adamantanone2 en solution dans 100cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures à température ambiante puis ajoute 50cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le

résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: toluène) .

On obient 14 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 60 C - Spectre UV (Chloroforme): max: 284 nm

: 13100

- Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 81,04 8,16 10,79 Trouvé: 81,01 8,14 10,89

EXEMPLE B

Préparation du [Carboxy-4' benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = C02H et Z représente un

reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple A au

reflux pendant une heure en présence d'une solution éthanolique de soude 2N.

Après refroidissement on évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité. Après recristallisation dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 236 C - Spectre UV (chloroforme):? max: 286 nm

E: 17300

- Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 80,56 7,51 11,92 Trouvé: 80,36 7,49 11,87

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EXEMPLE C

Préparation du [Formyi-4' benzylidène -2 adamantane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 X H, R8 = -CHO et Z représente un

reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute 15 g de composé obtenu à l'exemple A à 3 g d'hydrure de

lithium et d'aluminium dans 200 cm3 d'éther.

On agite pendant 1 heure à 30 C. On refroidit à -30 C et on ajoute

cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau.

On filtre sur célite, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans 100 cm3 d'éther. On ajoute 30g de bioxyde de

manganèse et agite pendant une nuit à température ambiante.

On filtre sur célite, évapore le solvant et recristallise dans l'éthanol. On obtient 3 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 78 C - Spectre UV (chloroforme): max: 308 nm

L: 14300

- Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 85,67 7,98 6,34 Trouvé: 85,48 8,01 6,60

EXEMPLE D

Préparation de l'rEthoxy-carbonyl-4'l benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = Co2C2H5 et Z représente

un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit

à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone -2 par le norcamphre.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: Hexane-Acétate d'éthyle: 9-1) Il possède les caractéristiques suivantes: - Spectre UV (CHCl3): 1Max: 293nm

I: 24.800

EXEMPLE E

Préparation du rFormyl-4'1 benzylidène -2 norbornane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = -CHO et Z représente un

reste dérivant du norbornane.

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 15 - 2577550

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit àl'exemple C dans lequel le composé de l'exemple A est remplacé par le composé de l'exemple D. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice

((Eluant: Hexane-Acétate d'éthyle: 9-1).

EXEMPLE F

Préparation de l' rEthoxy carbonyl-4' benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = -CO2C2H5 et Z représente

un reste dérivant du cyclododécane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'adamantanone-2 par la cyclododécanone. Le produit obtenu est purifié par recristallisations répétées dans l'éthanol. Il possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 55 C - Spectre UV (CHC13):àMax: 282nm

E: 15.600

- Analyse élémentaire: C H O Calculé: 80,49 9,76 9,76 Trouvé: 80,38 9,86 9,75

EXEMPLE G

Préparation de l'rhydroxyméthyl-4_\ benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = -CH20H et Z représente un

reste dérivant du cyclododécane.

On met en suspension lg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans cm3 d'éther. On ajoute, goutte à goutte, vers 10 C une solution de 8g de composé obtenu dans l'exemple F dans 20cm3 d'éther. On agite pendant une heure à température ambiante puis on ajoute lentement 20cm3 d'acétate d'éthyle et quelques cm3 d'eau. On filtre sur célite puis on distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: hexane-acétate d'éthyle 9:1). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 68 C Spectre UV (CHCl3): 254nm

: 14.400

- Analyse élémentaire: C H O Calculé: 83,92 10,49 5,59 Trouvé: 84,11 10, 46 5,84

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 16- 2577550

EXEMPLE H

Préparation du LFormyl-4' benzylidène-2 cyclododécane Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = -CHO et Z représente un

reste dérivant du cyclododécane.

On agite pendant 18 heures à température ambiante un mélange de 5,4g de composé obtenu dans l'exemple G et 11g de bioxyde de manganèse activé dans cm3 d'éther. On filtre sur célite et on évapore le solvant. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 5g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 58 C Spectre UV (CHCl3): max: 302nm

ú: 16.600

- Analyse élémentaire: C H O Calculé: 84,51 9,86 5,63 Trouvé: 84,55 9,83 5,84

EXEMPLE I

Préparation du méthylcarbonyl-4 -benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (VI) dans laquelle: R1 = H, R8 = -C-CH3 et Z représente

un reste dérivant de l'adamantane.

On met en suspension 20g de composé obtenu à l'exemple B dans 150cm3 de tétrahydrofuranne sous argon. On refroidit vers 0 C et on ajoute lentement 93cm3 de méthyllithium 1,6M. On laisse remonter la température lentement. On refroidit à nouveau vers 0 C et ajoute goutte à goutte 65cm3 de chlorotriméthylsilane puis 35cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On dilue par 150cm3

d'eau et extrait à l'éther. On sèche la phase organique et évapore le solvant.

On obtient 19,9g de produit qui est recristallisé dans un mélange éthanoleau.

Le produit recristallisé possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 72 C - Spectre UV (chloroforme): Amax: 298nm

*: 17800

- Analyse élémentaire: C H O Calculé: 85,71 8,27 6,02 Trouvé: 85,21 8,30 6,30

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

-17- 2577550

Préparation des composés selon l'invention:

EXEMPLE 1

Préparation du C(Méthoxy carbonyl -4'phényl)-3 propèn-2]-ylidène-3 diméthyl -2,2 norbornane Composé de formule (II) dans laquelle: R1, R2 et R3 = H, R8 = -CO2 CH3 et Z représente un reste dérivant du

diméthyl-2,2 norbornane.

On refroidit à -70 C une suspension de 30g de bromure de diméthyl-2,2triphénylphosphonioéthylidène-3 bicyclo 2,2,1 heptane dans 600

cm3 d'éther anhydre.

On ajoute 68 cm3 de solution 1,6 M de butyllithium et 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température jusqu'à 0 C. On refroidit à -70 C et on ajoute en 20 minutes 10g de méthoxycarbonyl-4

-benzaldéhyde en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 50 cm3 d'éther.

On laisse revenir lentement à température ambiante et on ajoute 50 cm3 d'acide acétique dilué. La phase organique est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, puis à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant:

Hexane-acétate d'éthyle 99:1).

On obtient 4g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 128 C - Spectre UV (chloroforme): <kmax: 333 nm

ú: 35500

- Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 81,04 8,16 10,79 Trouvé: 81,20 8,29 10,66

EXEMPLE 2

Préparation du 9carboxy-4'phényl)-3 propèn-2 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane composé de formule (II) dans laquelle: R1, R2, et R3 = H, R8 = -COOH et Z représente un reste dérivant du

diméthyl-2,2 norbornane.

On chauffe pendant une heure au reflux une solution de 1,2g du

composé obtenu à l'exemple 1 dans 30 cm3 d'éthanol et 3 cm3 de soude 2N.

On évapore le solvant, acidifie et lave à l'eau le précipité. Par recristallisation dans 20cm3 d'acétone, on obtient 0,5g du produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 226 C

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 18 - 2577550

- Spectre UV (Méthanol): ? max: 319 nm

: 38000

- Analyse élémentaire:

C H 0

Calculé: 80,81 7,85 11,33 Trouvé: 80,82 7,80 11,09

EXEMPLE 3

Préparation de l1Ethoxy carbonyl-4 méthyl -3 butadièn 1,X y -4' benzylidène -2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle: c O,, R6 R6, R7 et R '7 H, R6 = -CH3, R8 -CO2C2H5

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On ajoute 3,85g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle à une suspension de 1,5 g de potasse broyée dans 10cm3 de tétrahydrofuranne. Après 10 mn de contact, on ajoute 3 g de composé obtenu à l'exemple C. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue

par 100 cm3 de toluène. On filtre sur célite puis on évapore le filtrat.

On recristallise le produit obtenu dans l'éthanol et on récupère 3g de produit attendu présentant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 76 C - Spectre UV (CH Cl3): Amax: 340 nm a: 35400 - Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 82,83 8,34 8,82 Trouvé: 83,04 8,37 9,05

EXEMPLE 4

Préparation du Carboxy-4 méthyl-3 butadièn-1,3 yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R7, et R' 7 = H, R'6 = -CH3, R8 -Co2H,

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 3 selon

le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans le mélange acétone-hexane le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 218 C - Spectre UV (CHCl3): <max: 342 nm

ú: 36250

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

-19- 2577550

- Analyse élémentaire:

C H 0

Calculé: 82,59 7,83 9,56 Trouvé: 81,84 7,50 9,36

EXEMPLE 5

Préparation du (Méthoxy carbonyl -4'phényl)-3 méthyl -2

propèn-2] -ylidène -2 adamantane.

Composé de formule (II) dans laquelle: R1et R3 = H, R2 = -CH3, R8 = -CO2 CH3

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-métfiyl-2-propèn-2-yl phosphonate

de diéthyle.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant: Hexane-Acétate d'éthyle: 9-1). Il possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 56-58 C - Spectre UV (CHC13): A Max: 310nm

ú: 18.100

- Analyse élementaire:

C H O

Calculé: 81,95 8,13 9,92 trouvé: 81,88 8,15 10,03

EXEMPLE 6

Préparation du V(carboxy -4'phényl)-3 méthyl -2 propèn- ylidène -2 adamantane Composé de formule (II) dans laquelle: 1 et R3 H, R2 = - CH3, R8 = -CO2H

et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 5 selon

le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 188 C - Spectre UV (CHC13): Max: 313nm

E: 19.400

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

-20- 2577550

- Analyse élémentaire:

C H 0

Calculé: 81-,78 7,84 10,38 Trouvé: 81,67 7,98 10,29

EXEMPLE 7

Préparation du [(Méthoxy carbonyl -4' phényl)-3 méthyl -2

propèn-21 -ylidène -2 norbornane.

Composé de formule (II) dans laquelle: R1 et R3 = H, R2 = -CH3, R8 = -CO2 CH3

et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple A mais en remplaçant l'éthoxycarbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le (méthoxy carbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate

de diéthyle et l'adamantanone-2 par le norcamphre.

Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(Eluant: Hexane-Acetate d'éthyle: 9-1).

EXEMPLE 8

Préparation du (Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-21 -ylidène-2 norbornane Composé de formule (II) dans laquelle: R1 et R3 = H, R2 = CH3 R8 = C02H

et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 7 selon

le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après deux recristallisations dans l'acétone, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes: - Point du fusion: 221 C - Spectre UV (CHCl3): max: 323nm

E: 23800

- Analyse élémentaire: C H O Calculé: 80,56 7,51 11,92 Trouvé: 80,47 7,54 11,87

EXEMPLE 9

Préparation de lfEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1,-yl-4' benzylidène-2 norbornane Composé de formule (III) dans laquelle: c = 0, R, R6, R7 et R'7 = H, R'6 = CH3, R8 =-CO2 2H5

et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

-21- 2577550

à l'exemple 3 mais en remplaçant le composé de l'exemple C par le composé de

l'exemple E.

Après recristallisation dans l'éthanol, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 58 C - Spectre UV (CHC13) :3 Max: 348nm

E: 28300

- Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 81,95 8,13 9,92 Trouvé: 82,04 8,15 9,97

EXEMPLE 10

Préparation du Carboxy-4 méthyl -3 butadiène -1,3 yl -4'

benzylidène -2 norbornane.

Composé de formule (III) dans laquelle: c = 0, Ri, R6, R7 et R'7 = H, R' = -CH3, R8 = -CO2H,

et Z représente un reste dérivant du norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 9 selon

le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acétone, le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 2250C - Spectre UV (CH3OH) : Max: 340nm

ú 42200

- Analyse élémentaire:

C H O

Calculé: 81,60 7,53 10,87 Trouvé: 81,67 7,57 10,66

EXEMPLE 11

Préparation du '(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propène-21 ylidène-2 adamantane Composé de formule (II) dans laquelle: R1 et R3 = H, R2 = CH3, R8 = -CONH C2H5 et Z représente un reste

dérivant de l'adamantane.

On met en suspension 0,6g de composé obtenu dans l'exemple 6 et 0,31g de carbonyldiimidazole dans 10cm3 de diméthylformamide. On chauffe à

C pendant 2 heures.

On refroidit à 0 C et on ajoute lcm3 d'éthylamine. On agite pendant 2 heures puis on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, le résidu huileux est recristallisé dans l'alcool à 96 . On obtient

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 22- 2577550

O,2g de produit possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 94-96 C - Spectre UV (chloroforme): max: 305nm

: 18700

- Analyse élémentaire: C H N O Calculé: 82,34 8,71 4,18 4,77 Trouvé: 82, 26 8,96 4,11 5,03

EXEMPLE 12

Préparation de l'IEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-1,3 -yl-4' benzylidène cyclododécane

Composé de formule (III) dans laquelle: --

c = O, R1, R6 R7et R'7 = H, R6 -CH3, R8 = -CO2C2H5,

et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

Onr. ajoute lentement sous argon 4cm3 de butyllithium 2,5M à un mélange de 20cm3 de tétrahydrofuranne et 20cm3 d'hexaméthyl phosphoramide à 0 C. On refroidit à -30 C et on introduit lentement 1,7cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60 C et on ajoute lentement 2,7g d'éthoxycarbonyl-3méthyl-2-propèn-2-yl phosphonate de diéthyle dans 10cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse sous agitation à cette température pendant 45mn puis on introduit lentement une solution de 2,9g du composé obtenu dans

l'exemple H dans 20cm3 de tétrahydrofuranne.

On agite pendant 2 heures à -10 C puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille le solvant sous pression réduite. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 2,4g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 80 C Spectre UV: (chloroforme): max: 326nm

: 33900

- Analyse élémentaire: C H O Calculé: 82,23 9,64 8,12 Trouvé: 82,44 9,70 8,28

EXEMPLE 13

Préparation du rcarboxy-4 méthyl-3 butadiène-1,I -yl-4' benzylidène cyclododécane Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1 R6 R7 et R'7 = H, R'6 = -CH3 R8 = -CO2H

et Z représente un reste dérivant du cyclododécane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 13,

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 23- 2577550

selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans l'acide acétique, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 260 C - Spectre UVf DMSO: Max: 335nm

+ MEOH

- Analyse élémentaire: C H O (+ 0,4 CH3CO2H) Calculé: 79,38 9,13 11,49 Trouvé: 79,20 8,94 11,86

EXEMPLE 14

Préparation du (Cyano-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule: i CN On met en suspension 10g de produit obtenu à l'exemple I dans 4Ocm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 6,72g de cyanométhylphosphonate de diéthyle puis 5g de potasse broyée. On agite pendant 1 heure. On dilue au toluène puis on filtre sur gel de silice + célite. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6,7g de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 96 C - Spectre UV (chloroforme): ( max: 310nm

: 23275

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 87,76 7,36 4,87 Trouvé 87,69 7,38 4, 91

EXEMPLE 15

Préparation du (Formyl-3 propèn-2) yl-4' benzylidène-2 adamantane Composé de formule:

CH = 0

On met en suspension 6g de composé obtenu à l'exemple 14 dans 100cm3 de toluène anhydre. On refroidit à -70 C et on ajoute 26cm3 d'hydrure de diisobutyl aluminium en solution 1M dans l'hexane. On laisse revenir à 00C et on agite pendant 30mn à cette température. On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique dilué puis on filtre sur célite. La phase toluénique est

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 24- 2577550

décantée, lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. On obtient S,1g de produit jaune.

EXEMPLE 16

Préparation de l' rEthoxy carbonyl-6 diméthyl-l,5 hexatrièn-1,3,5

yl-4' benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (III) dans laquelle: c = 1, R1 = R5 = R6 = R7 = R'7 = H, R4 = R' = - CH3 R8 = -C02C2H5 et Z représente un reste dérivant de

4 6 'CHR=-C

l'adamantane. On ajoute sous argon à 0 C 8cm3 de butyllithium 2,5M à 50cm3 de tétrahydrofuranne et 50cm3 d'hexaméthylphosphoramide. On refroidit vers -30 C et on introduit rapidement 2,8cm3 de diisopropylamine. On refroidit à -60 C et on ajoute 4,6g d'éthoxycarbonyl- 3-méthyl-2-propèn-2 yl phosphonate de diéthyle dans 20cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30mn puis on ajoute 5g de

composé obtenu à l'exemple 15 en solution dans 30cm3 de tétrahydrofu-

ranne. On laisse remonter la température vers 0 C et on agite pendant 30 minutes. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther la phase organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,9g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point-de fusion: 108 C Spectre UV (CHC13): max: 360nm

: 45200

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 83,54 8,51 7,95 Trouvé 83,35 8,41 8, 06

EXEMPLE 17

Préparation du rCarboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrien-1,3,5\ yl-4' benzylidène2 adamantane Composé de formule (III) dans laquelle: c =1,R1 = R5 = R6 = R7 = R'= H

R4 = R'6 = - CH3 R8 = -C02H et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 16 selon

le mme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Après recristallisation dans le méthanol, le produit attendu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 207 C - Spectre UV (MEOH): Ä max: 347nm

: 42770

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

-25 - 2577550

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 83,42 8,02 8,56 Trouvé 83,30 7,80 8, 70

EXEMPLE 18

Préparation du U(méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4

pentadièn-2,4j ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane.

Composé de formule (V) dans laquelle: R1 = R2 = R3 = R'3 = H, R'2 = -CH3,

R8 = -CO2CH3 et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 mais en remplaçant le méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde par le (méthoxycarbonyl-4-phényl)-3-méthyl-2-propèn-2-al. Le produit est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 94 C - Spectre UV (chloroforme): max: 348nm

: 34400

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 82,10 8,38 9,51 Trouvé 82,21 8,41 9, 75

EXEMPLE 19

Préparation du V(carboxy-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,14 -

ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane Composé de formule (V) dans laquelle: R1 R = R2 = R3 = R'3 = H, R'2 = -CH3,

R8 = -C 02H et Z représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 18 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 228 C - Spectre UV (Ethanol): max: 344nm i: 38900 Analyse élémentaire: C H O Calculé 81,94 8,12 9,92 Trouvé 81,88 8,15 9,77

EXEMPLE 20

Préparation de 1' Féthylaminocarbonyl-4-méthyl-1,3-butadien-1,3 yl-4'benzylidène-2-adamantane. Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R' = H, R'6=-CH3

R8 =-CONHC2H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On agite pendant deux heures à température ambiante un mélange de 3,34g de composé obtenu à l'exemple 4 et 1,78g de carbonyldiimidazole dans

JD/AA - BR.72839-C - CDE 70986

- 26 - 2577550

cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2cm3 d'éthylamine et on agite pendant 4

heures à température ambiante. Après dilution à l'eau, on extrait à l'éther.

La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 2,3g de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 120 C - Spectre UV (méthanol): A max: 328nm

ú: 42200

- Analyse élémentaire: C H N O Calculé (0,33H20) 81,74 8,63 3,81 5,80 Trouvé 81,74 8,71 3,76 5,89

EXEMPLE 21

Préparation de 1' r(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3-

butadien-1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (III) dans laquelle: c = O,, R R6, R7 et R'7=H, R'6=CH3, R8=-CONHCH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH3 et Z représente un reste dérivant de C2H5 c2H5 l'adamantane. Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 20 dans lequel l'éthylamine est remplacée par l'éthyl2-hexylamine. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'-eau, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 102 C - Spectre UV (chloroforme): A max: 334nm

ú: 38000

- Analyse élémentaire: C H N O Calculé 83,54 9,72 3,14 3,59 Trouvé 83,46 9,81 3,21 3,98

EXEMPLE 22

Préparation du r(Di-0-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto-

pyranosyloxy-4-méthyl-3-butadien-1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R'7=H, R'6=CH3

R8=-COO-CH2 O et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

7n agite pendant 30 minutes à température ambiante 1,5g de composé obtenu à l'exemple 4 et 0,87g de carbonyldiimidazole dans 50cm3 de

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dichlorométhane. On distille le dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,4g de 1,2,3,4-Di-O-isopropylidène-D-galacto-pyranose dans 20cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,28g d'hydrure de sodium. On agite pendant une heure à température ambiante puis on dilue par 50cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient lg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 78 C - Spectre UV (chloroforme): max: 342nm

: 37800

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 72,89 7,69 19,42 Trouvé 73,01 7,68 19,24

EXEMPLE 23

Préparation de l'[ Ethoxycarbonyl-4-butadien-1,3 yl--4'-benzyli-

dène-2 adamantane.

Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R'6, R7, R'7 = H,

R8=-COOC2 H5 et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

On refroidit à -30 C une solution de 4cm3 de diisopropylamine dans cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 35cm3 de solution 1,6M de butyllithium

dans l'hexane et 7cm3 d'hexaméthylphosphoramide.

On refroidit à -60 C et on ajoute 10,8g de phosphono-4-crotonate de triéthyle. On agite pendant 30 minutes à cette température puis on ajoute une solution de 9g de composé obtenu à l'exemple C dans 40cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter lentement la température vers 0 C. Après lh30 de réaction, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 6g de produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 80 C - Spectre UV (chloroforme): A max: 334nm

: 39000

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 82,71 8,09 9,18 Trouvé 82,70 8,14 9, 12

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- 28 - 2577550

EXEMPLE 24

Préparation du Ccarboxy-4-butadien-1,31 yl-4'-benzylidène adamantane. Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R'6, R7, R'7=H,

R8=-COOH et Z représente un reste dérivant de l'adamantane.

Le composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple 23 selon

le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 240 C - Spectre UV (DMSO + Méthanol) \ max: 335nm

: 39000

- Analyse élémentaire: C H O Calculé 82,46 7,54 9,98 Trouvé 82,51 7,43 10, 03

EXEMPLE 25

Préparation del'rEthoxycarbonyl-1-méthylthio-3)-propylamino

carbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane.

Composé de formule (III) dans laquelle: c = O, R1, R6, R7 et R'7=H

7 7 '

* R'6=-CH3, R8 = -CONH-CH-(CH2)2-S-CH3 et Z représente un reste dérivant de

CO2C2H5

l'adamantane. On ajoute à 0 C 0,65cm3 de chloroformiate d'éthyle à une solution de 2g de composé obtenu à l'exemple 4 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne contenant 2,6cm3 de triéthylamine. On agite pendant 15 minutes puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On prépare une solution de 2g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-méthionine dans 30cm3 de tétrahydrofuranne contenant 1,8cm3 de triéthylamine. On agite pendant 15 minutes à température ambiante puis on filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute cette solution à la solution précédente maintenue à 0 C. On agite pendant deux heures à 0 C puis pendant 24heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Après recristallisation, on obtient le produit attendu qui possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 98 C Spectre UV (CH2C12) max: 336nm

ú: 40200

- Analyse élémentaire: C H N O S Calculé 72,98 7,96 9,72 2,83 6,49 Trouvé 72,95 7,90 9,81 2,90 6,54

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EXEMPLE 26

Préparation de 1' rEthylaminocarbonyl-4'-phényl)-3-propen-2 ylidène-3diméthyl-2,2 norbornane, Composé de formule (II) dans laquelle: R1, R2 et R3=H, R8=-CONHC2H5 et Z

représente un reste dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

On chauffe pendant 15 minutes à 30 C un mélange de 1,5g de composé obtenu à l'exemple 2 et lg de carbonyldiimidazol dans 25cm3 de dichlorométhane. Le solvant est évaporé et on ajoute 25cm3 de tétrahydrofuranne au résidu. On ajoute ensuite lcm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est redissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique après lavage à l'eau est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée. Après cristallisation du résidu dans l'éthanol on obtient 1,5g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: - Point de Fusion: 136 C - Spectre UV (CH2Cl2) Amax: 326nm

: 36800

- Analyse élémentaire: C H N O Calculé 81,51 8,79 4,53 5,17 Trouvé 81,60 8,74 4,61 5,01

EXEMPLES DE COMPOSITIONS

EXEMPLE I

On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 2 0,05g - Erythromycine base 4,000g - Butylhydroxytoluène 0, 050g - Hydroxypropylcellulose vendu par la Société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000g - Ethanol (à 95 ) qsp 100,000g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique

1 à 3 fois par jour.

EXEMPLE II

On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gelule: - Composé de l'exemple 1 O,06g - Amidon de maïs 0,060g - Lactoseqsp 0,3000g Les gelules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de

titane et d'un conservateur.

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On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le

traitement du psoriasis.

EXEMPLE III

On prépare une lotion antiseborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 6 O,03g - Propylène glycol 5, 000g - Butylhydroxytoluène 0,100g - Ethanol à 95 qsp 100,000g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique.

EXEMPLE IV

On prépare une composition cosmétique antisolaire en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 10 lg - Benzylidène camphre 4g - Triglycérides d'acides gras 31g - Monostéarate de glycérol 6g - Acide stéarique 2g - Alcool cétylique 1,2g - Lanoline 4,0g Conservateurs 0,3g - Propanediol 2,0g - Triéthanolamine 0,5g - Parfum 0, 4g - Eau déminéralisée qsp 100,0g

EXEMPLE V

On prépare un gel pour application topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 4 0,05g - Ethanol 43,00g 4 tocophérol 0,05g - Carbopol 941 0,50g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,80g - Eau 9,30g - Propylène glycol q.s.p 100,00g

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EXEMPLE VI

On prépare un comprimé non soluble de 0,5g en procédant au mélange des substances suivantes: - Composé de l'exemple 3 0,025g - Lactose 0,082g Acide stéarique 0,003g - Talc purifié 0,015g - Edulcorant qs - Colorant qs - Amidon de riz q.s.p 0,500g

EXEMPLE VII

On prépare une solution à 0,20% en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 20 0,2g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire= 400) 80,0g - Ethanol (à 95 ) qsp 100,0g Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre

6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

EXEMPLE VIlI

On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE) vendu sous le nom de Myrj 52 par Atlas 4g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE vendu sous le nom de Tween 20 par Atlas 1,8g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de GELEOL par la Société GATTE FOSSE 4,2g - Propylèneglycol 10,0g - Butylhydroxyanisole 0,01g - Butylhydroxytoluène 0,02g - Alcool céto-stéarylique 6,2g

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- Conservateurs qs - Perhydrosqualène 18,0g - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de Miglyol 812 par Dynamit Nobel 4g - S-carboxyméthyl cystéine 3g - Triéthanolamine 99% 2,5g - Composé de l'exemple 26 0,02g - Eau qsp 100,00g

EXEMPLE IX

On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE) vendu sous le nom de Myrj 52 par Atlas 4g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE vendu sous le nom de Tween 20 par Atlas 1,8g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de GELEOL par la Société GATTE FOSSE 4,2g - Propylèneglycol 10,0g - Butylhydroxyanisole 0,01g - Butylhydroxytoluène 0,02g - Alcool céto-stéarylique 6,2g - Conservateurs qs - Perhydrosqualène 18g - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de Miglyol 812 par Dynamit Nobel 4g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium 3g - Composé de l'exemple 26 0,02g - Eau qsp 100g

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EXEMPLE X

On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75moles) vendu sous le nom de Gelot 64 par la Société GATTEFOSSE 15g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'OE vendue sous le nom de Labrafil M 2130 CS par la Société GATTEFOSSE 8g - Perhydrosqualène 10g Colorant qs - Conservateurs qs - Parfums qs - Tioxolone 0,4g Polyéthylèneglycol 400 8g - Eau purifiée 58,5g - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,05g - Composé de l'exemple 4 0,05g Dans cet exemple, le composé de l'exemple 4 peut être remplacé, dans

les mêmes proportions par celui de l'exemple 2.

EXEMPLE XI

On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: Propylèneglycol 20g - Ethanol 34,92g - Polyéthylèneglycol 400 40g - Eau 4g - Butylhydroxyanisole O,Olg - Butylhydroxytoluène 0,02g - Composé de l'exemple 4 0,05g - Minoxidil lg

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EXEMPLE XII

On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylèneglycol 13,96g - Polyéthylèneglycol 300 40g - Polyéthylèneglycol 1500 32g - Isopropanol 12g Butylhydroxyanisole 0,01g - Butylhydroxytoluène 0,02g - Composé de l'exemple 20 0,05g - Minoxidil 2g

EXEMPLE XIII

I1 s'agit d'un kit anti-acné comprenant 2 parties: a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique 48,4g Propylèneglycol 50g - Carbopol 940 lg - Diisopropanolamine 99% 0,3g Butylhydroxyanisole O0,05g - Butylhydroxytoluène O,05g - tocophérol 0,lg Composé de l'exemple 20 0,1g Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 20 par

celui de l'exemple 2.

b) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique 5g - Propylèneglycol 5g - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,05g - Carbopol 940 lg - Triéthanolamine 99% lg Lauryl sulfate de sodium 0,lg - Eau purifiée 75,05g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25% 12,8g Le mélange des deux gels se fait extemporanément, poids pour poids

au moment de l'emploi.

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Claims (21)

REVENDICATIONS

1. Composés insaturés cycloaliphatiques caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: dans laquelle: - R1 à R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, R8 représente un radical -CQN, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) - CH20R9 (ii) - C-R10 dans lesquelles: R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou encore un radical tétrahydropyrannyl, - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -ORi ou le radical -Nr r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alkényle, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou pris ensemble forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino acide ou de glucosamine, Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle inférieur, ou un reste d'un sucre, - Z représente un reste d'un radical mono cycloaliphatique saturé

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ayant de 8 à 12 atomes de carbone, ou un radical bi ou tri-cyclique, éventuellement substitués, le dit radical Z ne comportant pas de fonction carbonyle, - a et e représentent 0,1 ou 2 et b, c, et d représentent 0 ou 1, étant entendu que: a + c + e 1 et que b et/ou d = 1 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi

que leurs sels.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle,

dodécyle, hexadécyle, ou octadécyle.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome

d'halogène, un hydroxyle, ou un alkoxy inférieur.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou

ammonium quaternaire.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle a de 3 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe

constitué par les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

6. Composés-selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux hydroxy-2 éthyle et hydroxy-2 propyle.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, trihydroxy-2,3,4 butyle, tétrahydroxy-2,3, 4,5 pentyle et le reste du pentaérythritol.

8. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou

(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.

9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du

diméthyl -2,2 norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane.

10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9,

caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

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_ 37 _ 2577550

R dans laquelle: R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical -C-R: 8 r' -10 ri O R10 représentant ORll ou -N Rll étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, r' et r" représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, du

diméthyl-2,2 norbornane ou de l'adamantane.

11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9,

caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

6 R,8

hz C F R8 R! dans laquelle: R1, R5, R6, R7 et R'7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R'6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R représente le radical: -C-OR1 8 Il 10 o

Ri représente -ORll ou N r-

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- 38 - 2577550'

Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un reste d'aminoacide, Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du norbornane, de l'adamantane ou du cyclododécane,

et c est 0 ou 1.

12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9,

caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

R R8

I IL R1 dans laquelle: R1 et R représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical alkyle inférieur, R8 représente le radical - C ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur,

et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane.

13. Composés selon l'une quelconque des revendication 1 à 9, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: Ri R3 R'3

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dans laquelle: R1, R2, R3 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, R'2 représente un radical alkyle inférieur R8 représente le radical -C - 0 R 8 ilI Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant du diméthyl-2,2 norbornane.

14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13,

caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: {(Méthoxy carbonyl-4'phényl)-3 propèn-2j-ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, -C(Carboxy-4'phényl)-3 propèn-2 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, (Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn- --ylidène-2 adamantane, -JCarboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn- j-ylidène -2 adamantane, -_(Méthoxy carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn- -ylidène-2 norbornane, -U(Carboxy-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn- -ylidène-2 norbornane, -úEthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-l,3j yl-4' benzylidène2 adamantane, -[Carboxy-4 méthyl-3 butadièn -1,3j yl-4' benzylidène-2 adamantane, -7Ethoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadièn-l,3 -yl-4' benzylidène2 norbornane, -[Carboxy-4 methyl-3 butadièn-l,3 yl-4' benzylidène-2 norbornane, -[(N-éthylamino carbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propèn-]2 ylidène-2 adamantane, -[Ethoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadièn-l,3j yl-4' benzylidène cyclododécane, -rCarboxy-4 méthyl-3 butadièn-1, yl-4' benzylidène cyclododécane, -[Ethoxy carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3, 5 yl-4' benzylidène-2 adamantane, -farboxy-6 diméthyl-1,5 hexatrièn-1,3,5 yl-4' benzylidène-2 adamantane, -E(Ethoxy carbonyl-4' phényl)-3 propèn-2 yl-4' benzylidène-2 adamantane, - lCarboxy-4' phényl)-3 propèn-2 yl-4' benzylidène-2 adamantane, - (Méthoxy carbonyl-4' phényl)-5 méthyl-4 pentadièn-2,4 -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, - C(Carboxy-4' phényl)5 méthyl-4 pentadièn-2,4] -ylidène-3 diméthyl-2,2 norbornane, Ethylaminocarbonyl-4-méthyl-3-butadien-1,3 yl-4'-benzylidène-2-adamantane, - J(Ethyl-2)-hexylaminocarbonyl-4-méthyl-3 butadien-l,3j yl-4'benzylidène-2 adamantane,

- [(di-o-1,2,3,4-isopropylidène)-D-galacto pyranosyloxy-4-méthyl-3-buta-

dien-l,i3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane, - [Ethoxycarbonyl-4 butadien-1, yl-4'-benzylidène-2 adamantane,

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- Carboxy-4-butadien-1,3Y yl-4'-benzylidène adamantane,

- (E thoxycarbonyl-l-méthylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-méthyl-3butadien-

1,3 yl-4'-benzylidène-2 adamantane, et - (Ethylaminocarbonyl-4'-phényl)-3propen-2 ylidène-3-diméthyl-2,2 norbornane.

15. Composés intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'une

quelconque des revendications 1 à 14, caractérisés par le fait qu'ils

correspondent à la formule générale suivante: R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène R8 représente -CH2OH ou le radical -C - R

2 - 10

O R10 représentant un atome d'hydrogène un radical alkyle inférieur ou le radical -ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Z représente un reste cycloaliphatique dérivant de l'adamantane, du

norbornane ou du cyclododécane.

16. Composés selon la revendication 15, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - ZEthoxy carbonyl-4] benzylidène2 adamantane, - 3Carboxy-4] benzylidène-2 adamantane, - úFormyl-4' benzylidène-2 adamantane, - úEthoxy-carbonyl-4] benzylidène-2 norbornane, - UFormyl-41 benzylidène-2 norbornane, - úEthoxy carbonyl-4' benzylidène2 cyclododécane, - úHydroxyméthyl-4' benzylidène-2 cyclododécane, CFormyl-4' benzylidène-2 cyclododécane, et

-Méthylcarbonyl-4'j benzylidène-2 adamantane.

17. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé selon

l'une quelconque des revendications 1 à 14.

18. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire au moins un composé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 14.

JD/AA. - BR.72839-C - CDE 70986

- 41 - 2577550

19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait

qu'elle contient de 0,0005 à 2 % en poids du composé.

20. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 14 ou un composé selon l'une quelconque des revendications

et 16.

21. Composition cosmétique selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique de 0,0005 à 2% en

poids du composé.

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