FR2596759A1

FR2596759A1 - Nouveaux derives du chromane et du thiochromane, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Info

Publication number: FR2596759A1
Application number: FR8702122A
Authority: FR
Inventors: Gerard Lang; Guy Solladie; Serge Forestier; Alain Lagrange
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1986-04-04
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1987-10-09
Anticipated expiration: 2007-02-19
Also published as: GB8707989D0; LU86388A1; GB2188634B; FR2596759B1; GB2188634A; CH673027A5

Abstract

CES DERIVES SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X O OU S; R A R H, ALKYLE EN C-C; AA) (CF DESSIN DANS BOPI) R -CHOR (R H, ALKYLE, MONO-OU POLYHYDROXYALKYLE; -COR (R H, ALKYLE, AMINO);B) (CF DESSIN DANS BOPI) OU R A LA SIGNIFICATION CI-DESSUS; ET R ET R H, ALKYLE; LES ISOMERES ET LES SELS ETANT COMPRIS. L'INVENTION PORTE AUSSI SUR LA PREPARATION DE CES COMPOSES ET SUR DES COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT.

Description

NOUVEAUX DERIVES DU CHROMANE ET DU THIOCHROMANE, LEUR

PROCEDE DE PREPARATION ET COMCSI{I^NS MEDICAMENTEUSE

ET COSMETIQUE LES CONTENANT

La présente invention concerne de nouveaux compo5 sés chimiques constitués par des dérivés du chromane et du thiochromane, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. La présente invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit en médecine humaine et vétéri10 naire, comme préparations pharmaceutiqueq,notamment dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergi15 que, dans le traitement de certaines affections rhumatismales comme le psoriasis rhumatode, dans le traitement de

l'atopie cutanée ou respiratoire, des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, ainsi qu'en ophtalol...e, notamment dans le traitement des cornéopathies.

L'action thérapeutique de la vitamine x sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (voir, à cet égard, la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)) cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci25 après par l'expression générique "action de type rétinoide" On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinorde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinorque recherché (voir, à cet égard, "EUR. J. MED. CHEM. - CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, , n 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (a) CH On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait 10 remplacer le noyau benzénique du composé susindiqué par un noyau chromane ou thiochromane et que l'on pouvait prevoir d'autres substitutions sur la chaine latérale

dudit compose, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoide.

La présente invention a donc d'abord pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau compose chimique correspondant à la formule générale (I)

R1 R3

A x R2 R4 formule dans laquelle - X représente -O- ou -SRi, R2, R3, et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C-C6 et - A représente a) soit un radical de formule (II) I (Il)R formule dans laquelle R7 représente: - un radical de formule (III): - CH2ORq (III) formule dans laquelle R 8 représente: - un atome d'hydrogène; - un radical alkyle en Cl-C6; - un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6; - un radical de formule (IV):

--R 9 (IV)

0

formule dans laquelle Rg représente: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle en C-C6; R' - un radical _ o R' et R" R" identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle -- C1-C6, un radical alkényle -- C3-C6, R' et R" pouvant 20 former un hétérocycle avec l'atome d'azote R' auquel ils se rattachent, le radical -N pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide 25 ou d'un sucre aminé ou - un radical -O-R10, o R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle -- C1-C20, un reste mono- ou polyhydroxyalkyle -- C2-C6, le groupement - OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre; b) soit un radical de formule (V): R

/ < 7

(V)

R

R6 formule dans laquelle: - R? a la signification indiquée ci-dessus; et R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome 15 d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C6; et les isomères géométriques ou optiques des composés de

formule (I), ainsi que leurs sels.

Parmi les radicaux alkyle en C1-C6 particulièrement utilisab.es dans les significations des radicaux R1 à R6e R8 et Rg9, R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle, et, de préférence, pour R1 à R6, le radical méthyle. 25 Parmi les radicaux alkyle en Cl-C20 particulièrement utilisables dans les significations du radical R1-, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. Lorsque le radical R10 re p ré s ent e un radical mono- ou polyhydroxyalkyle.en C2-C6, celui-ci est, de préférence, le radical hydroxy-2 éthyle, le radical

dihydroxy-2,3 propyle ou le reste de pentaérythritol.

Parmi les radicaux alkényle en C3-C6 utilisables

dans les significations des radicaux R' et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. Lorsque le groupement -OR10 est dérivé d'un sucre, 20 ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou l'érythritol. Les composés de formule (I) ou leurs isomères peuvent se présenter sous forme de leurs sels; il peut s'agir, soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino25 terreux-ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent, au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules générales suivantes: 10 O (Ia) cH 3 | (Ib)

0 R9

(Ic) formules dans lesquelles: - X représente -O- ou -S-; et R' - Ro représente un radical - R" ou un radical -O-Ro10, R', R" representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6 et ? représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyvC-C. ou un radical monc- ou pclyhydroxyalky] z C2-6

2 6.

$ Parmi les composés préférés de formule (Ia),on peut citer les composés suivants: - [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]yl-6diméthyl-4,4-chromane - [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiènelE-3E]yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane; - [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3butadiène-lE,3E]-yl-6diméthyl-4,4-chromane; - [carboxy-4'-phényl)-4méthyl-3-butadiène-lE-3E]-yl-610 diméthyl-4,4-thiochromane; et

- [(éthylaminocarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiènelE-,3E]-yl-6diméthyl-4,4-chromane.

Parmi les composés préférés de formule (Ib), on peut citer les composés suivants: - (méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]yl-6diméthyl-4,4-chromane; - (méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiènelZ,3E]yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane; - (carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3butadiène-lZ,3E]-yl-620 diméthyl-4,4-chromane; et

- [carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl-6diméthyl-4,4thiochromane.

Parmi les composés préférés de formule (Ic), on peut citer les composés suivants: - [éthoxycarbonvl-6-diméthyl-1,5-hexatriène-lE,3E,SE]yl-6diméthyl-4,4-chromane; et - [carboxy-6-diméthyl-1,5-hexatriène-lE,3E,5E] yl-6diméthyl-4,4-chromane. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (I), y compris leurs isomères géométriques et optiques, et leurs 10 sels. Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule (VI): R1 X XB (vi) sur un composé de formule (VII): R3 B (vii, 5.r R2 4 formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et A ont les significations indiquées précédemment, sous réserve que R 7 ne puisse représenter le groupe de formule (IV):

-$- R 9 (IV)

quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

C1- 6,

les groupes B1 et B2, dans les formules respectivement (Vl) et (VII) cidessus, représentant, l'un, un groupe oxo, 10 alors que l'autre est: a) soit un groupement triarylphosphonium de formule (VIII):

-P [Q Y0 (VIII)

formule dans laquelle: - Q est un groupement aryle; et - Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganiaue b) soit un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX): -p [J2 (IX) formule dans laquelle Z représente un reste alcoxy

C1 -C6À.

Dans le cas o B1 et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium de formule (VIi-), la condensation des composés de for25 mules (Vi) et ('VLi est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, ou en présence de butyllithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, la 30 condensation pouvant également être effectuée en présence d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans un alcool, tel que l'isopropanol, ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, éventuellement dans un solvant tel que le dichlo35 rométhane, la température de réaction étant comprise entre

-800C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

1, Lorsque B1 et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialcoxyphosphinyle de formule (IX), la condensation des composés de formules (VI) et (VII) est effectuée en présence d'une base et, de préfé5 rence, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthcxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple, au moyen de méthylate de solo dium, dans le méthanol. Cette condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base et permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. La température de réaction est

comprise entre -800C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Les composés de formules (VI) et (VII) sont des

composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues.

Le composé de formule (I), obtenu par le procédé de préparation selon l'invention, peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant R7 on citera, par exemple,la saponification d'un ester d'acide carboxylique 30 ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien être estérifié ou étherifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un 35 groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes

opératoires connus. Toutes ces modifications fonction5 nelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en eux-mêmes.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de

manière connue en soi, en les composés purs de type cis ou 10 trans.

Les composés de formule (I) selon la présente invention, y compris leurs isomères et leurs sels, présentent une activité allant de "bonne" à "excellente" dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. BOUCLIER et coll. Dermatologica. p. 169, nc 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure de l'action

des rétincides sur les phénomènes de prolifération cellulaire.

Les composés selon l'invention présentent également

une activité renforcée dans le test de différenciation des 20 cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellules F9: Cancer Research 43 p. 5268, 1983).

Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), ainsi 25 que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles; - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes; - la maladie de Darier; les kératodermies palmo- plantaires; - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan;

- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.

Ils peuvent être aussi préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie mo5 léculaire du collagène. Ils trouvent encore une application dans les carcinomes induits par les ultraviolets

(carcinogénèse solaire), dans l'épidermodisplasie verruciforme et les formes apparentées.

Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le psoriasis rhumatoide, ainsi que dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, en particulier, dans le traitement des cornéopathies. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un

de ses isomères, et/ou un de ses sels.

La présente invention vise ainsi une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de

ses sels et/ou un de ses isomères.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ ag/kg à 2mg/kg de poids corporel.

Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant

soit à l'état dissous,soit à l'état dispersé dans le support.

L'administration des compositions selon l'invention peut etre effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Pour la voie entérale, les médicaments peuvent se presenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions,de poudres, de granu35 lés, d'émulsions. Pour la voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions

pour perfusion ou pour injection.

Pour la voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de pou5 dres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions,

de gels, de sprays ou encore de suspensions ou d'émulsions.

Ces compositions contiennent, de préférence, de 0,0005 à envirion 2% en poids de composé(s) de formule (I).

Les compositions utilisables par voie topique peuvent 10 se présenter, soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse

selon l'indication clinique.

Pour la voie oculaire, les compositions sont principalement des collyres.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent 15 également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment dans le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux ou l'action contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, 20 ainsi que pour le traitement des peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir préventif et curatif contre

les effets néfastes du soleil.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement 25 acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon,

shampooing ou analogue.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans 30 les compositions cosmétiques selon l'invention est comprise entre 0,0005 et 20/c en poids et, de préférence, entre 0,01 et

1% en poids.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment:

des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses déri-

vés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou anti-acéniques tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ou encore le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide(chloro7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 10 dioxyde-l,1)et le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedi;ne-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroidiens; des caroténoides et, notamment, le ecarotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les

acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et -triynoique-5,8,11, 15 leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des 20 agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l'ctocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, 25 on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

EXEMPLE 1

Préparation d'un composé de formule: a) On dissout 4,85 g de triméthyl-4, 4,6 chromane dans cm3 de tétrachlorure de carbone anhydre. On ajoute g de N-bromosuccinimide et 0,05 g d'azobisisobutyronitrile. On chauffe pendant une heure au reflux sous irradiation UV. Après refroidissement, le succinimide formé est filtré et la solution est lavée avec 150 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage de la phase organique, le solvant est évaporé. On obtient 4,59 g de bromométhyl-6 diméthyl-4,4 chromane. 10 b) On dissout 5,8 g de bromométhyl-6 diméthyl-4, 4 chromane obtenu ci-dessus dans 150 cm3 de toluène. On ajoute 6,6 g de triphénylphosphine. Le mélange réactionnel est chauffé à 100oc pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le résidu solide est réduit en poudre 15 et lavé plusieurs fois à l'éther. On obtient 10,64 g de bromure de [<diméthyl-4,4- chromanyl-6)méthyl]

triphényl phosphonium sous forme d'une poudre blanche.

c) On met en suspension 15,4 g du bromure de phosphonium obtenu ci-dessus dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhy20 dre. On ajoute, à 0OC, 1,1 équivalent de n-butyl lithium en solution 1,6 N dans l'hexane. Après 15 minutes à OOC, l'excès de butyl lithium est détruit par addition de 20 cm3 de dichlorométhane anhydre. Le mélange est ensuite refroidi à -78oC et on ajoute à l'abri de la 2- z lumière 0,95 équivalent de (méthoxycarbonyl-4-phényl)3-méthyl-2-propène-2-al en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane anhydre. On laisse réagir 30 mn à -78oc et enfin, on laisse remonter la température à l'ambiante en deux heures. Le mélange réactionnel est versé sur

cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.

Après dilution par 50 cm3 d'eau, la solution aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée rapidement sur gel de silice. Après évaporation du sol35 vant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 3,58 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 113 C - le spectre de résonance magnétique nucléaire

1H (200 MHz, CDCl3) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire: c H H calculé pour C24H2603 79,53 7,23 trouvé 79, 69 7,37

1 5 EXEMPLE 2

Préparation d'un composé de formule:

CO2CH3

Ce composé est obtenu à partir des eaux mères de re30 cristallisation du composé de l'exemple 1 C. Il possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 830C - le spectre de résonance magnétique nucléaire

H (200 MHz, CDCl3) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire: I

C H

calculé pour C24H2603 79,53 7,23 trouve 79,77 7,51 l

EXEMPLE 3

Préparation d'un composé de formule: -O2H 20 On chauffe pendant 1 heure, à 50oC, 2,17 g du composé obtenu dans l'exemple 1C dans un mélange contenant 70cm3 d'eau, 50 cm3 d'éthanol et 20 g de soude. Après refroidissement, on dilue par addition de 300 cm d'eau et on dis25 tille l'éthanol sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle est acidifiée jusqu'à pH 2par une solution d'acide chlorhydrique à 10%. L'acide,qui précipite,est filtré, puis lavé à l'eau. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune 30 possAdant 1es caractéristiques suivantes: - point de fusion: 1880C (avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire

1H (200 MHz, CDCl3) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire: ca c lé p ur C H C H calculé pour C23 H24 03 79,28 6,94 trouvé 79,20 7,02

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7, 0 2 EXEMPLE 4

Préparation d'un composé de formule t5 20 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple l C est remplacé par le composé de l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune possédant les caractéristiques suivantes:

- point de fusion: 1500C (avec décomposition) 30 - le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (20 0 MHz, CDC3) correspond la structure attendue.

H (200 MHz, CDC13) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire:

EXEMPLE 5

Préparation d'un composé de formule:

- -- Q

Il C

-1 \

NHC2H5

On dissout 1,2 g du composé obtenu à l'exemple 3 dans 80 cm de tétrahydrofuranne. On refroidit à 0OC et on introduit, sous argon, environ 1,5 équivalent de diimidazole sulfonyle en solution dans le tétrahydrofuranne. On 25 laisse à 0oC pendant 5 mn, puis on ajoute 10 cm d'éthylamine. On agite pendant 30 mn à température ambiante. Le

mélange réactionnel est lavé deux fois par 80 cm d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium.

Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétone, on obtient 670 mg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 186-187oC - le spectre de résonance magnétique nucléaire

H (200 MHz, CDCl3) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire: 15

C H N

calculé pour C25 29 NO 79,96 7,78 3,73! trouvé 79,79 7,92 3,74 L_ L i: EXEMPLE 6 Préparation des composés de formule

25 30

C02CH3

CO2CH3

Ces Composés sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1C dans lequel le bromure de [(diméthyl-4,4-chromanyl-6)-méthyl1] triphényl phosphonium

est remplacé par le bromure de [(diméthyl-4,4-thiochromanyl6)-méthyl] triphénylphosDhonium. Les produits sont obtenus avec un rendement de 80% sous forme d'un mélange d'isomères Z, E (45%) et E, E (55%) dont les proportions ont 15 été déterminées par résonance magnétique nucléaire 1H.

L'isomère E,E est isolé du mélange réactionnel par cristallisation et possède les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 110-112 C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (200 MHz, 20 CDC13) est conforme à la structure attendue.

- analyse élémentaire:

C H

calculé pour C24H2602S 76,15 6,92 trouvé 76,19 7,19 L'isomère Z,E est obtenu à partir des eaux mères de cristallisation par chromatographie sur gel de silice en utili30sant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant; il possède les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 84-86 C - le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (200 MHz, CDCl3) est conforme à la structure attendue. 35 - analyse élémentaire: c I H calculé pour C24H2602S 76,15 6,92 trouvé 76,20 7,13

EXEMPLE 7

Préparation d'un composé de formule: Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple

1 C est remplacé par le composé de l'exemple 6 sous forme d'isomère E,E.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 178oC (avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire

H (200 MHz, CDCl3) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire: C H o0 s calculé pour C23H2402S 75,82 6,59 8,79 8, 79 trouvé 75,31 6,77 8,94 8,17

EXEMPLE 8

Préparation d'un composé de formule: 15 C02H Ce composé est obtenu selon le mode opératoire dé20 crit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple 1C est remplacé par le composé de l'exemple 6 sous forme

d'isomère Z,E.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 160oc-1650C (avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire

1H (200 MHz, CDC13) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire:

I _ H

calculé pour C23H2402S 75,72 6,58 trouvé 75,65 6,55

EXEMPLE 9

Préparation d'un composé de formule a) 10,2 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par petites portions à une solution de 12 g de diméthyl-4,4chromane et de 6 g de chlorure d'acétyle dans 105 cm3 de nitro15 méthane sous argon. Après 6 heures de réaction à tem3 pérature ambiante, on ajoute lentement 100 cm d'acide chlorhydrique 6N. On agite pendant 10 mn puis on ajoute cm3 d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution saturée aqueuse de bicarbonate de 20 sodium et, à nouveau à l'eau. Après séchage de la phase

organique et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 8, 5 g d'acétyl-6-diméthyl-4,4-chromane.

b) une solution de 8 g d'acétyl-6-diméthyl-4,4-chromane dans 50 cm3 d'éther anhydre est ajoutée lentement sous 25 argon à une suspension de 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 cm3 d'éther anhydre. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute 3 cm3 d'acétate d'éthyle, 30 d'agitationqueuse est lav phase organique estpar 150 décantée. La phase aqueuse est lavée dieux fois par 150 cm3 d'éther. Les phases organiques sont réunies puis lavées par 200 cm3 de solution à 3% de carbonate de potassium puis par

cm de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est purifié par cristallisation dans l'hexane. Onobtient 6,3 g de diméthyl-4,4-hydroxyéthyl-6-chromane. c) On dissout 10 g de triphénylphosphine dans 100 cm d'éther. Un passage d'acide bromhydrique gazeux provoque la précipitation du bromhydrate de triDhénvlphosphine,qui est filtré et utilisé sans autre purification. 10 Une solution de 6 g de diméthyl-4,4 hydroxyéthyl-6 chromane et de 10,3 g de bromhydrate de triphénylphosphine dans 250 cm3 de méthanol est agitée pendant 24 heures sous argon. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu huileux est lavé à l'éther jusqu'à cristallisation. Après filtration et séchage,

on obtient 13,15 g du bromure de phosphonium attendu.

d) Le bromure de phosphonium obtenu ci-dessus est condensé sur l'éthoxycarbonyl-5-méthyl-4-pentadiène-2E, 4E-al-1 dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 1C. Le produit brut est séparé de l'oxyde de triphénylphosphine par traitement à l'hexane. On obtient, après évaporation du solvant,le produit attendu ([éthoxycarbonyl6 diméthyl-l,5 hexatriène-1,3,5j-yl-6 diméthyl4,4 chromane sous forme d'un mélange d'isomères 1Z, 3E, 25 5E (33%) et 1E, 3E, 5E (66%). Les proportions de chacun des deux isomères ont été déterminées par résonance magnétique nucléaire H. e) l'hydrolyse du mélange d'esters isomères obtenus en 9d) est réaliséeselon le même mode opératoire que celui dé30 crit dans l'exemple 3. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le composé attendu entièrement de structure trans. Il possède les caractéristiques suivantes: - point de fusion: 175oC (avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire

1H (200 MHz, CDC13) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire:

C H

calculé pour C20 H2403 76,89 7,74 trouvé 7G,81 8,01

EXEMPLE A

Préparation de comprimés non solubles de 0,5 g ayant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 3.................. C,050 g - Lactose....

........................... 0,082 g - Acide stéarique.....................DTD: .... 0,003 g - Talc purifié............................ C,015 g..DTD: Edulcorant..........................qs.

- Colorant............................q.s.

- Amidon de riz..................... q.s. 0',500 g Ces comprimés, à 0,05 g en composé actif (composé de l'exemple 3), sont obtenus par compression

directe a sec du mélange des différents constituants ci-dessus.

Orn admir-istre ces comprimés à raison de 2 à 4 par jour dans 15 le traitement du psoriasis.

EXEMPLE B

Préparation d'un gel pour application topique ayant la forFulati-n suivante: - Compcsé de l'exemple 5................. ',05 g - Etnanc-......

........................ 43,00 g d-toczphércl...........................DTD: C0,05 g - Polymère carbcxyvinylique ré-ticu4 vendu sous la dénomination commerciale 25 "CAB:?OL 941" par la société "GOODRICH CHE CAL"..............................,50 g - Triéthanolamine en solution aqueuse a 2CO'.................................. 3,80 g Eau...............DTD: ..................... 9,30 g - Propyiène glycol.....................q.s 10,00 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatcse..DTD: ou une peau acnêique 1 à 3 fois par jour.

EXEMPLE C

Préparation d'un gel pour application topique avant la formulation suivante: - Composé de l'exempleE................. 0,025 - Erythromycine base.................... 4,000 - Buthylhydroxytoluène................... 0,050 - Hydroxypropyl cellulose vendue sous la dénomination commerciale "KLUCEL HF" par la société"HERCULES".............. 2,000 - Ethanol (à 950)

..................q.s.p.100,000 Ce gel est appliqué sur une peau acnéique..DTD: 1 à 2 fois par jour.

g g g g g

EXEMPLE D

Préparation d'une gélule de 0,3 g ayant la formulation suvante: - Composé de l'exemple c................. 0,05 g - Amidon de mais...................

.... 0,06 g - Lactose..........................q.s.p 0,3 g Les gélules utilisées sont constituées de 2 eatine, d 'cxyde de titane et d'un conservateur; elles sznt administrées à raison de 2 à 4 par jour dans le..DTD: traitement du psoriasis.

EXEMPLE E

Préparation d'une comncsition cosmétique anti-sclaire 25 a,.-ant la formulation suivante: - composé de l'exemple I. ................ 1,00 benzylidène camphre.................... 4,00 - Triglycéri^es d'acides gras (C8 à C18) -1,00 - Monostéarate de glycérol............... 6,00 - Acide stéarique........................ 2,00 - Alcool cétylique...........

.......... 1,20 - Lanoline............................... 4,00 Conservateurs.......................... 0,30 Propanediol..................DTD: .......... 2,00 Triéthanolamine........................ 0,50 - Parfum...DTD: .............................. 40 g g g g g g g g g g g..DTD: 2Z596759

- Ea. déminéralisée.................. q.s. 100,00 g

EXEMPLE F

Préparation d'une crème anti-séborrhéiquue ayant la formulati-n suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomr.ination commerciale "MYRJ 52" par la société "ATLAS"............... . 4 g - Mé:ange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 mol-es d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination commerciale "TWEEN 2C" rnar- la société "ATLAS"................ 1,8 g Mélange de mono et distéarate de gly15 cér-cl vendu sous la dénominati.on commerziale "GELEOL" par la société "GA.TTEFOSSE"......................... . 4,2 g - PrsFylènegiycol....................... 10 g Buthylhydroxyanisole.................. 0,01 g - Butylhydroxytoluene.......

.......... 0,02 g - AlDz l céto-stéarylique............... 6,2 g Cczrnservateurs......................qs Perhydrosqualène..................DTD: .... 18 g - Mélange de triglycérides caprylique25 cazrique vendu sous la dénomination ccmmer^_e "MIGLYCL 812" par la société "DY::AMIT NOBEL".....DTD: ................... 4 g - S--arboxyméthyl cystéine.............. 3 g - Triéthanclamine 99%................... 2,5 g - Ccmposé de l'exemple 4.......DTD: ......... 0,02 g - Ea.........................q.s.p.. 100 g..DTD: EXEMPLE G

Préparation d'une crème anti-acnéique ayant la formulation suivante: Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination commerciale "GELOT 64" par la société "GATTEFOSSE"............ 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue 10 sous la dénomination commerciale "LABRAFIL M 2130 CS" par la société "GATTEFOSSE".......................... 8 g Perhydrosqualène...................... 10 g

- Colorant........................q.s...

- Conservateurs...................q.s...

- Parfums.........................q.s...

- Tioxolone............................. 0,4 g - Polyéthylèneglycol 400...

........... 8 g - Eau purifiée.......................... 58,5 g - Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique..................... 0, 05 g - Composé de l'exemple 4................ 0,05 g..DTD: EXEMPLE H

Préparation d'une lotion capillaire pour la repousse des 25 cheveux ayant la formulation suivante: - Propylèneglycol....................... 20 g Ethanol............................... 34,92 g - Polyéthylèneglycol 400...

........... 40 g - Eau.................................. 4 g Butylhydroxyanisole................... 0,01 g Butylhydroxytoluène.........DTD: .......... 0,02 g - Composé de l'exemple 9................ 0,05 g - Minoxidil............................. 1 g..DTD: EXEMPLE I

Préparation d'une crème anti-acnéigue ayant la formulation suivante: Stéarate de polyoxyéthylène (40 Moles d'oxyde 5 d'éthylène) vendu sous la dénomination commerciale "MYRJ 52" par la société "ATLAS"........ 4 g Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous 1O la dénomination commerciale "TWEEN 20" par la société "ATLAS"................ 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol................................. 4,2 g Propylèneglycol....................... 10 g - Butylhydroxyanisole.........

........ 0,01 g - Butylhydroxytoluène................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique............... 6,2 g..DTD: - Conservateurs............... q.s.....

- Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 18 g - Mélange de triglycérides capryliquecaprique vendu sous la dénomination commerciale "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"................. 4 g - Composé de l'exemple 9............... 0,02 g - Eau..........................q.s.p... 100 g

EXEMPLE J

Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) On prépare un gel ayant la formulation suivante: - Alcool éthylique..................... . 48,4 g - Propylèneglycol....................... 50 g - Polymère carboxyvinylique réticulé vendu sous la dénomination commerciale "CARBOPOL.940" par la société "GOODRICH CHEMICAL Co."......... 1 g Diisopropanolamine 99%................ 0,3 g - Butylhydroxyanisole........

......... 0,05 g - Butylhydroxytoluène................... 0,05 g kTocophérol............................ 0,1 g - Composé de l'exemple 9......DTD: .......... 0,1 g b) On prépare un gel ayant la formulation suivante: - Alcool éthylique...................... 5 g Propylèneglycol................DTD: ....... 5 g - Sel disodique de l'acide éthylènediami10 ne tétracétique....DTD: ................... 0,05 g Polymère carboxyvinylique réticulé-------- vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL Co."............ 1 g Triéthanolamine 99%................... 1 g - Laurylsulfate de sodium............... 0,1 g - Eau purifiée.............DTD: ............. 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%.... 12,8 g..DTD: On réalise le mélange de ces deux gels 20 extemporanément, poids pour poids.

25967.59

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composé chimique correspondant à la formule générale (I):

R R

1 3

X <R2 R4 (I)

formule dans laquelle: - X représente -O- ou -S-; -R1, R2, R3, et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en 15 C1-C6 et - A représente: a) soit un radical de formule (II): R7 (II) formule dans laquelle R7 représente: - un radical de formule (III):

- CH2OR8 (III)

formule dans laquelle R8 représente: - un atome d'hydrogène; -un radical alkyle en C1-C6, - un radical mono- ou polvhydroxyalkyle en C2-C6; - un radical de formule (IV):

-C-R9 (V)

o formule dans laquelle R9 représente: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle en Cl-C6; / ' - un radical -N, o R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alkényle en C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils R' se rattachent, le radical -N pouvant en outre, R être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé; ou - un radical -O-R10, o R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-C20, un reste mo20 no- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre; b) soit un radical de formule (V): R7

(V)

formule dans laquelle: - R7 a la signification indiquée ci-dessus; et - R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C6; et les isomères géométriques ou optiques des composés de

formule (I), ainsi que leurs sels.

2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé

par le fait que les radicaux alkyle en Cl-C6, qui y inter5 viennent pour les significations des radicaux R1 à R6, R8 et R9, R' et R", sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical alkyle en Cl-C20, qui y inter10 vient pour la signification de R10, est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2

hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en 15 C2-C6, qui y interviennent pour la définition de

R10o, sont choisis parmi les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol.

- Composé selon l'une des revendications 1 à 4,

se présentant sous forme de sel, caractérisé par le fait que, 20 si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, et que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi

dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, le bromhydrate et le citrate.

6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules générales (Ia) 30 à (Ic) suivantes:

2596759 37 R9

(Ia) 1 5 QX. Ai C13 |(Ib) 20 0 Ro 25 99 (Ic) formules dans lesquelles: - X représente -0- ou -S-; et /Ri - R9 représente un radical -N. ou un radical -0-R1, R', R" représentant un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle C1-C6 et R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6.

7 -Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi les composés suivants: - [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4méthyl-3-butadiène-lE,3E] yl-6-diméthyl-4,4-chromane - [(méthoxycarbonyl4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE-3E]15 yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane: [(carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-6diméthyl-4,4chromane: - [carboxy-4 '-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE-3E]-yl-6diméthyl4,4-thiochromane 2C _ [(éthylaminocarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3butadiènelE-,3E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane; - [(méthoxycarbonyl-4'phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]yl-6-diméthyl-4,4-chromane: [(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3Ejyl-6-diméthyl-4,4thiochromane; - [carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]-yl6diméthyl-4,4-chromane [- carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ,3E]yl-630 dimnthyl-4,4-thiochromane, - l[éthoxycarbonvl-6-diméthyl-1,5hexatriène-lE,3E, 5E]yl-6-diméthyl-4,4-chromane;

- [carboxy-6-diméthyl-1,5-hexatriène-lE,3E,5E] -yl-6diméthyl-4,4-chromane.

8 - Procédé de préparation d'un'composé tel que

défini à l'une des revendications i à 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (VI):

1

(VI) sur un composé de formule (VII):

B A

2 4 (VII)

2 (v4i formules dans lesquelles R1, R2,R R3, R4 et A ont les significations indiquées à la revendication 1, sous réserve que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (IV): 20

-2- R 9 (IV)

-g- m v9 quand-R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

C1-C6,

les groupes Bi et B2, dans les formules respectivement (VI) et (VII) cidessus, représentant, l'un, un groupe oxo, alors que l'autre est: a) soit un groupement triarylphosphonium de formule(VIII):

---------------

-P [Q0 y (VIII) formule dans laquelle: - Q est un groupement aryle; et - Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique; b) soit un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX): -p [Z]2 (IX) formule dans laquelle Z représente un reste alcoxy Cl-C6. 9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel B1 et B2 représentent, l'un,un groupe oxo, et l'autre, 15 un groupement triarylphosphonium de la formule(VIII), caractérisé par le fait que la condensation des composés de formules (VI) et (VII) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, en présence d'un hydrure de métal alcalin, ou en présence de butyllithium, dans un sol20 vant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin, dans un alcool, ou encore en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, éventuellement dans un

solvant tel que le dichlorométhane, la température de réac25 tion étant comprise entre - 800C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

- Procédé selon la revendication 8, dans lequel B1 et B2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX), ca30 ractérisé par le fait que la condensation des composés de formules (VI, et (VII) est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, la température de réaction étant comprise entre

- 800C et la température d'ébullition du mélange réaction35 nel.

11 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 10,

caractérisé par le fait que le composé obtenu par réaction des composés de formules (VI) et (VII) subit ultérieurement

des modifications fonctionnelles du substituant R7.

12 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une des

revendications 1 à 7.

13 - Composition selon la revendication 12, caracté10 risée par le fait qu'elle est destinée au traitementdes affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergiques, de toutes proliférations dermatologiques bénignes 15 ou malignes, sévères ou étendues, des épidermolyses bulleuses dystrophiques et de la pathologie moléculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultraviolets (carcinogénèse solaire), de l'épidermodisplasie verruciforme et formes apparentées, d'affections rhumatismales comme le psoriasis rhuma20 to de, aux traitements d'ordre ophtalmologique, ainsi qu'au

traitement de l'atopie.

14 - Composition selon l'une des revendications 12 et

13, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison

d'environ 2 Mg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des 25 revendications 1 à 7, par jour et par kg de poids corporel

du sujet traité.

- Composition selon l'une des revendications 12

à 14, utilisable par voie entérale, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de comprimés, de gélules, de 30 dragées, de -sirop, de suspension, de solution, de poudre, de

granulés ou d'émulsion.

16 - Composition selon l'une des revendications 12

à 14, utilisable par voie parentérale, caractérisée par le fait

qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension pour 35 perfusion ou pour injection.

17 - Composition selon l'une des revendications 12 à

14, utilisable par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, de lotion, de gel, de spray, de suspension ou d'émulsion. 18 - Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon

l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,0005 et 10 2% en poids.

19 - Composition selon l'une des revendications 12 à

14, utilisable par voie oculaire, caractérisée par le fait

qu'elle se présente sous forme de collyre.

- Composition cosmétique, caractérisée par le fait 15 qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable,

au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7.

21 - Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle trouve une application pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des 20 cheveux, pour une action contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, pour le traitement des peaux physiologiquement sèches ainsi que dans le traitement et la prévention contre les effets

néfastes du soleil.

22 - Composition selon l'une des revendications 20

et 21, caractérisée par le fait que le (ou les) composé(s)

selon l'une des revendications 1 à 7 est (ou sont) présent(s)

à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids

et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids.

23 - Composition selon l'une des revendications

à 22, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous

forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

24 - Composition selon l'une des revendications 12

à 23, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs 35 inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs.

- Composition selon la revendication 24, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques et anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favo5 risant la repousse des cheveux, les agents anti- inflammatoires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents d'amélioration de la saveur, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pres10 sion osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et

UV-B et les agents anti-oxydants.