LU86388A1

LU86388A1 - Nouveaux derives de chromane et du thiochromane,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Info

Publication number: LU86388A1
Application number: LU86388A
Authority: LU
Inventors: Gerard Lang; Serge Forestier; Alain Lagrange; Guy Solladie
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-04-04
Filing date: 1986-04-04
Publication date: 1987-12-07
Also published as: FR2596759A1; GB8707989D0; CH673027A5; GB2188634B; FR2596759B1; GB2188634A

Description

« ' * * NOUVEAUX DERIVES DU CHROMANE ET DU THIOCHROMANE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE h ET COSMETIQUE LES CONTENANT -

La présente invention concerne de nouveaux compo-5 ses chimiques constitués par des dérivés du chromane et du thiochromane, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. La présente invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit en médecine humaine et vétéri-10 naire, comme préparations pharmaceutiques,notamment dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, proliféra-: tion), dans le traitement des affections dermatologiques, « ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergi- 15 que, dans le traitement de certaines affections rhumatis-v- males comme le psoriasis rhumatoïde, dans le traitement de l'atopie cutanée ou respiratoire, des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, ainsi qu'en ophtalmologie, notamment dans le traitement des cornéopathies.

L1 action thérapeutique de la vitamine A sous sa 20 forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (voir, à cet égard, la publication "EXPERÏENTIA", volume 34., pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-25 après par l'expression générique "action de type' rétinoïde"

On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose ^ toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié N: 30 par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir, à cet égard, "EUR. J.

MED. CHEM. - CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n° 1 , pages 9-15) ; P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (a) .

J 2 Λ Cïî3 (3)

On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait 1Q remplacer le noyau benzénique du composé susindiqué par un noyau chromane ou thiochromane et que l'on pouvait prévoir d'autres substitutions sur la chaîne latérale dudit composé, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoïde.

15 La présente invention a donc d'abord pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé K chimique correspondant à la formule générale (I) ^ (I) r2 r4 25 formule dans laquelle : - X représente -O- ou -S- ; - R^, R£/ R^, et R^ représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C^-Cg ; et 30 - A représente : ^ a) soit un radical de formule (II) : (ii) 3 * formule dans laquelle Rg représente : - un radical -CSN ; - un radical oxazolinyle ; *’ - un radical de formule (III) : 5 - CH2OR1q (III) * formule dans laquelle R^q représente : - un atome d'hydrogène ; - un radical alkyle en C^-C^ ; - un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en ; - un radical cyclopentyle ; - un radical cyclohexyle ; ou - un radical tétrahydropyranyle ; - un radical de formule (IV) * 15 -ij-RU (IV)

O

formule dans laquelle R représente : - un atome d'hydrogène ; - un radical alkyle en C^-C^. ; 20 /R' - un radical -N , où R' et R" ^R" identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle — Ci-C6 7 un ra~ 25 dical alkényle -- C^-C^ , un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, ou encore un radical aralkyle ou aryle éventuellement substitué(s) , R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote y 30 auquel ils se rattachent, le radical -N^ t ^ \u pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé ; ou 35 - un radical -O-R.^ ' oa Ri2 rePr®sente un atome k ί

A

d'hydrogène, un radical alkyle — Ci“C2Q ' 1111 res_ te mono- ou polyhydroxyalkyle -- C^-C^ , le groupement -0Rj_2 pouvant également être dérivé d’un sucre ; 5 b) soit un radical de formule (V) : (v)

10 R

R6 formule dans laquelle : - Rg a la signification indiquée ci-dessus ; et - R,, et R. représentent, indépendamment, un atome - 15 ο o d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C--C, ; v 1 o c) soit un radical de formule (VI) : R5 R7 20 1 (VI) \ R8 25 formule dans laquelle : - Rç , Rg et Rg ont la signification indiquée ci-dessus 7 et - et Rg représentent indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, 30 en C3_-Cg * et les isomères géométriques ou optiques des composés de formule (I), ainsi que leurs sels.

Parmi les radicaux alkyle en C^-C^ particulièrement ς utilisables dans les significations des radicaux R^ à R^, 35 R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, iso- i » 5 propyle, butyle et tertiobutyle, et, de préférence, pour R1 à Rg , le radical méthyle.

Parmi les radicaux alkyle en ci”c2o particulière--ζ. ment utilisables dans les significations du radical 1^2' 5 on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

Parmi les radicaux aryle substitués ou non, particulièrement utilisables dans les significations des radi-10 eaux R' et R", on préfère le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un radical alkoxy en C^-C^.

Parmi les radicaux aralkyle substitués ou non, particulièrement utilisables dans les significations des ra-15 dicaux R' et R", on préfère les radicaux benzyle ou phé- néthyle, éventuellement substitués par un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy en C.-C,. v 1 6

Lorsque les radicaux R', R" et R12 représentent ion radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C_-C,, celui-ci est,

Δ O

20 de préférence, le radical hydroxy-2 éthyle, le radical dihydroxy-2,3 propyle ou le reste de pentaérythritol.

Parmi les radicaux alkényle en C-.-Cc utilisables

O O

dans les significations des radicaux R' et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et iso-25 pentényle.

Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétéro-cycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, ion radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 30 pipérazino.

Lorsque le groupement -OR^ est dérivé d'un sucre, - ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou 1'érythritol.

v. Les composes de formule (I) ou leurs isomères peu— 35 vent se présenter sous forme de leurs sels ; il peut s'agir, soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino- » * 6 terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent, au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhy-t. drate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une 5 fonction amine.

Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules générales suivantes : 10 0 Χχ/ΑΑ (Ia) 20

æ A

3 (Ib) il

30 kJ

oXn 35 7 « (le) 10 5 nY5] 2° k

/'S

CH- (Id)

= S

R11 8 * * 5 (le) formules dans lesquelles : - X représente -0- ou -S- ; et R' 10 “ *n représente un radical ou un rat^lcal _0~Ri2' R" R' , R" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C^-Cg et R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^q ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyls C2-Cg « * 9

Parmi les composés préférés de formule (la), on peut citer les composés suivants : - £(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3eJ- * yl-6-diméthyl-4,4-chromane · 5 - £(méthoxycarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE-3Ej- v yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ; - |(carboxy-41 -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lE, 3E^ -yl-6-diméthyl-4,4-chromane ; - £(carboxy-4 ' -phényl) -4-raéthyl-3-butadiène-lE-3Ej-yl-6- 10 diméthyl-4,4-thiochromane ; et - £(éthylaminocarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE-,3ej-y1-6-diméthyl-4,4-chromane.

Parmi les composés préférés de formule (Ib), on peut citer les composés suivants : - 15 - J(méthoxycarbonyl-4 '-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3eJ - y1-6-diméthyl-4,4-chromane ; V - |(méthoxycarbonyl-4 1 -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3eJ - yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ; - j(carboxy-41 -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3Ej-yl-6- 20 diméthyl-4,4-chromane ; et - |(carboxy-4 ' -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3El-yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane.

10 »

Parmi les composés préférés de formule (le), on peut citer les composés suivants : - [éfehoxycarbonyl-8-diméthyl-3,7-octatétraène-lE,3E,5E,7eJ-y1-6-diméthyl-4,4-chromane ; et 5 - £carboxy—8-diméthyl-3,7-octatétraène-lE,3E,5E,7e - yl_6- diméthyl-4,4-chromane.

' Parmi les composés préférés de formule (id), on peut citer les composés suivants : - £éthoxycarbonyl-8-diméthyl-3,7-octatétraène-lZ,3E,5Ξ,7e1-

10 yl-6-diméthyl-4,4-chromane ; et J

- £carboxy-8-diméthyl-3,7-octatétraène-lZ,3e,5E,7E -yl_6_ diméthyl-4,4-chromane.

Parmi les composés préférés de formule (le) , on peut citer les composés suivants : 15 _ £éthoxycarbonyl-6-diméthyl-l,5-hexatriène-lE,3e,5e1- yl-6-diméthyl-4,4-chromane ; et - £carboxy-6-diméthyl-l,5-hexatriène-lE,3Ε,5Εj -y1-6-diméthyl-4,4-chromane.

La présente invention a également pour objet un 20 procédé de préparation des nouveaux composés de formule (I), y compris leurs isomères géométriques et optiques, et leurs sels. Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule (VII) : *1 25 \>/ (VH) sur un composé de formule (VIII) : 30 R3 35

P P

K2 _ J 4 (VIII) " 11 formules dans lesquelles R1, R2, R3, r et A ont les significations indiquées précédemment, sous réserve que R ne y puisse représenter le groupe de formule (IV) : -c- Rn (IV)

5 U

- quand R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6 ' les groupes B1 et B2, dans les formules respectivement (VII) et (VIII) ci-dessus, représentant, l’un, un groupe oxo, 10 alors que l'autre est : a) soit un groupement triarylohosphonium de formule (IX) : -P Qf Y® dx) formule dans laquelle : - Q est un groupement aryle ; et - 1^ - Y est un anion monovalent d'un acide_organique ou inorganique ; ^ b) soit un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (X) : -P [zj2 (X, 30 formule dans laquelle Z représente un reste alcoxy

Cl-C6’

Dans le cas où. et B^ représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium de formule (IX), la condensation des composés de for-33 mules (VII) et fylll) est effectuée en présence d'un alcoo-late de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, ou en présence de butyllithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, la 30 condensation pouvant également être effectuée en présence d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans un alcool, tel que 1'isopropanol, ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe - alcoyle, éventuellement dans un solvant tel que le dichlo-35 rométhane, la température de réaction étant comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

<κ 12

Lorsque et Β2 représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialcoxyphosphinyle de formule (X), la condensation des composés de formules (VII) et ^ (VIII) est effectuée en présence d'une base et, de préfé- 5 rence, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple, au moyen de méthylate de so-10 dium, dans le méthanol. Cette condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou également au moyen d ' ion carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium 15 dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base et permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. La température de réaction est 20 comprise entre -80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

Les composés de formules (VII) et (VIII) sont des composés connus ou qui peuvent être préparés par des méthodes connues.

25 Le composé de formule (I) , obtenu par le procédé de préparation selon l'invention, peut subir des modifications fonctionnelles du substituant Rg. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant on citera, par 9 exemple, la saponification d'un ester d'acide carboxylique 30 ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien être estéri-fié ou éthérifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut - être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool, un 35 groupe acétyle ou en chlorure d'acide correspondant. Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en 13 groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes - opératoires connus. Toutes ces modifications fonction- 5 nelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en eux-mêmes.

Les composés de formule (I) sont obtenus à l’état de mélange cis/trans que l’on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés purs de type cis ou 10 trans.

Les composés de formule (I) selon la présente invention, y compris leurs isomères et leurs sels, présentent une activité allant de "bonne" à "excellente" dans le test d’inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape 15 Stripping", chez le rat nu (M. BOUCLIER et coll. Dermatologi-ca, p.159, n° 4 ( 1984) ) . Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire .

Les composés selon l'invention présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des 20 cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellules F9 : Cancer Research 43 p.5268, 1983) .

Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), ainsi 25 que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique^ notamment : - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles ; 30 - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes ,- - la maladie de Darier ,- - les kératodermies palmo-plantaires ; 35 - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan 7 14 - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.

Ils peuvent être aussi préconisés dans les épider-- molyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie mo- 5 léculaire du collagène. Ils trouvent encore une application dans les carcinomes induits par les ultraviolets (carcinogénèse solaire), dans 1'épidermodisplasie verruci-forme et les formes apparentées.

Ils sont également actifs pour certaines affections Ί0 rhumatismales notamment le psoriasis rhumatoïde, ainsi que dans le traitement de l’atopie, qu’elle soit cutanée ou respiratoire. Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, en particulier,dans le traitement des cornéopathies.

15 La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un de ses isomères, et/ou un de ses sels.

La présente invention vise ainsi une nouvelle 2o composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (l) et/ou un de ses sels et/ou un de ses.isomères^.

25 Les composés selon l'invention sont généralement admi nistrés à une dose journalière d ’ environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel.

Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant^ soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le support.

2q L’administration des compositions selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique r ou oculaire. Pour la voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ,de poudres, de granu-35 lés, d'émulsions. Pour la voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions 15 pour perfusion ou pour injection. >

Pour la voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l’invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de pou-5 dres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions ou d’émulsions.

Ces compositions contiennent, de préférence, de 0,0005 à envi-rion 2% en poids de composé(s) de formule (I).

Les compositions utilisables par voie topique peuvent 10 se présenter, soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l’indication clinique.

Pour la voie oculaire, les compositions sont principalement des collyres.

Les composés de formule (I) selon l’invention trouvent 15 également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l’hygiène corporelle et capillaire, et notamment dans le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux ou l’action contre la chute des cheveux, pour lutter contre l’aspect gras de la peau ou des cheveux, 20 ainsi que pour le traitement des peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement 25 acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogue.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans 30 les compositions cosmétiques selon l'invention est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l’invention peuvent contenir des additifs inertes ou même 35 pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses déri- 16 vés ou l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou anti-acéniques tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone ou encore le peroxyde de ben-zoyle ; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, 5 la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 10 dioxyde-1 ,1) et le Phenytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le ^-carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et -triynoïque-5,8,11, 15 leurs esters et leurs amides.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des 20 agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1 ' -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, 25 on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

EXEMPLE 1

Préparation d1 un composé de formule : ^*c°2CH3 3b ' 30 | 17 a) On dissout 4,85 g de triméthy1-4,4,6 chromane dans 3 150 cm de tétrachlorure de carbone anhydre. On ajoute 5 g de N-bromosuccinimide et 0,05 g d'azobisisobutyronitrile. On chauffe pendant une heure au reflux sous irradiation 5 UV. Après refroidissement, le succinimide formé est filtré et la solution est lavée avec 150 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage de la phase organique, le solvant est évaporé. On obtient 4,59 g de bromométhyl-6 diméthyl-4,4 chromane.

10 b) On dissout 5,8 g de bromométhyl-6 diméthyl-4,4 chromane 3 obtenu ci-dessus dans 150 cm de toluène. On ajoute 6,6 g de triphénylphosphine. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le résidu solide est réduit en poudre 15 et lavé plusieurs fois à l'éther. On obtient 10,64 g de bromure de Jjdiméthyl-4,4- chromanyl-6) méthylj triphényl phosphonium sous forme d'une poudre blanche, c) On met en suspension 15,4 g du bromure de phosphonium obtenu ci-dessus dans 250 cm^ de tétrahydrofuranne anhy-20 âre. On ajoute, à 0°C, 1,1 équivalent de n-butyl lithium en solution 1,6 N dans l'hexane. Après 15 minutes à 0°C, l'excès de butyl lithium est détruit par addition de 20 cm de di ch 1 orométhane anhydre. Le mélange est ensuite refroidi à -78°C et on ajoute à l'abri de la 25 lumière 0,95 équivalent de (méthoxycarbonyl-4-phényl)- 3-méthyl-2-propène-2-al en solution dans 15 cm de dichlorométhane anhydre. On laisse réagir 30 mn à -78°C et enfin, on laisse remonter la température à l'ambiante en deux heures. Le mélange réactionnel est versé sur 3 2q 200 cm d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.

Après dilution par 50 cm d'eau, la solution aqueuse 3 est extraite par 2 fois 100 cm d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée rapidement sur gel de silice. Après évaporation du sol-vant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 18 3,58 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 113°C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire - 5 (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire :

C H

10 calculé pour 79,53 7,23 trouvé 79,69 7,37 15 EXEMPLE 2

Préparation d'un composé de formule : 20 | ίΊ

25 I

C02CH3

Ce composé est obtenu à partir des eaux mères de re-30 cristallisation du composé de l'exemple 1C.

Il possède les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 83°C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire 1 H (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

35 <c - analyse élémentaire : 19

C H

calculé pour C2AH26°3 79,53 7>1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 trouvé 79,77 7,51 EXEMPLE 3 10 , .

Préparation d'un composé de formule :

15 ^^C02H

35 2

On chauffe pendant 1 heure, à 50°C, 2,17 g du compo- Λ 3 sé obtenu dans l'exemple IC dans un mélange contenant 70cin 3 4 d'eau, 50 cm d'éthanol et 20 g de soude. Après refroidis- 3 5 sement, on dilue par addition de 300 cm d'eau et on dis- 6 tille l'éthanol sous pression réduite. La solution aqueuse 7 résiduelle est acidifiée jusqu'à pH 2par une solution d'aci 8 de chlorhydrique à 10%. L'acide,qui précipite,est filtré, 9 puis lavé à l'eau. Après recristallisation dans l'acétone, 10 on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune 11 possédant les caractéristiques suivantes : _ - point de fusion : 188°C (avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

* » 20 - analyse élémentaire : --— ;

_ c H

5 calculé pour C23 h24 03 79,28· 6,94 trouvé_ 79,20 7,02 EXEMPLE 4

Préparation d'un composé de formule 1° A.

15

U

20

co2H

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple IC 2^ est remplacé par le composé de l'exemple 2. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune possédant les caractéristiques suivantes : - point de fusion : 150°C (avec décomposition) 2q - le spectre de résonance magnétique nucléaire (200 MHz, CDC1_) correspond à la structure attendue.

O

35 - analyse élémentaire : 21

C H

calculé pour C23 H24 03 79,28 6,94 5 trouvé 79,24 7,07 EXEMPLE 5

Préparation d'un composé de formule : 1° 15

Ce compose est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple IC dans lequel le (méthoxycarbonyl-4-phé-nyl)-3-méthyl-2-propène-2-al est remplacé par le formyl-7-méthyl-3-octatriène-2,4,6-oate d'éthyle. Après chromato-2q graphie sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange hexane-acétate d'éthyle (99/1), on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 27-29°C

2^ - le spectre de résonance magnétique nucléaire (200 MHz, CDC13) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire :

C H

30 -- calculé pour C24H30°3 78,58 8,19 trouvé 78,46 8,23 35 « 22 EXEMPLE 6 '

Préparation d'un composé de formule: k 10 Ί C02C2H5 15 Ce composé est obtenu au cours de la purification par chromatographie du composé décrit à l'exemple 5. Il est obtenu sous forme d'huile jaune possédant les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 7°C

20 - le spectre de résonance magnétique nucléaire (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire :

C H

25 calculé pour C24H30°3 78,58 8,19 trouvé 78,73 8,15 EXEMPLE 7 30 Préparation d'un composé de formule; 35 23

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple 1Ç est remplacé par le composé de l'exemple 5. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient le produit attendu sous 5 forme d'un solide jaune possédant les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 178°C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire H (200 MHz, CDCI^) correspond à la structure attendue.

10 - analyse élémentaire :

C H

calculé pour C22H26°3 78,00 7,68 15 trouvé 78,18 7,53 EXEMPLE 8

Préparation d'un composé de formule: 20

Q

C

30

On dissout 1,2 g du composé obtenu à l'exemple 3 3 dans 80 cm de tétrahydrofuranne. On refroidit à 0°C et on introduit, sous argon, environ 1,5 équivalent de diimida-zole sulfonyle en solution dans le tétrahydrofuranne. On 35 laisse à 0°C pendant 5 mn, puis on ajoute 10 cm d'éthyl-amine. On agite pendant 30 mn à température ambiante. Le 3 24 mélange réactionnel est lavé deux fois par 80 cm d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétone, on obtient 670 mg de produit attendu possédant 5 les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 186-187°C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire : 10 _—_—j---

C H N

calculé pour C^ H^g N02 73,96 7,78 3,73 trouvé 79,79 7,92 3,74 1 5 1------ EXEMPLE 9

Préparation des composés de formule 20 25 Çi C02CH3 35 Μ 25 CÏÎ3

Ces Composés sont obtenus selon le mode opératoire décrit dans l'exemple IC dans lequel le bromure de 1Q ^(diméthyl-4,4-chromanyl-6)-méthyl J triphényl phosphonium est remplacé par le bromure de £(diméthyl-4,4-thiochromanyl- 6)-méthylJ triphénylphosphonium. Les produits sont obtenus avec un rendement de 80% sous forme d'un mélange d'isomères Z, E (45%) et E, Ξ (5.5%) dont les proportions ont 15 été déterminées par résonance magnétique nucléaire H.

L'isomère E,E est isolé du mélange réactionnel par ^ cristallisation et possède les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 110-112°C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (200 MHz, 20 CDC13) est conforme à la structure attendue.

- analyse élémentaire :

C H

25 calculé pour C24H2602S 76,15 6,92 trouvé 76,19 7,19 *— - _________ - —- - - | _____ I - L'isomère Z,E est obtenu à partir des eaux mères de cristallisation par chromatographie sur gel de silice en utili-30 sant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant ; il possède les caractéristiques suivantes :

- point de fusion : 84-86°C

- le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H (200 MHz, CDC1-) est conforme à la structure attendue.

35 ‘ ' 26 - analyse élémentaire :

C H

: 5 calculé pour 76,15 6,92 trouvé 76,20 7,13 EXEMPLE 10

Préparation d'un composé de formule : 10 15

Ce composé est obtenu selon le mode opératoire 20 décrit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple 1 C est remplacé par le composé de l'exemple 9 sous forme d'isomère E,E.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes : 25 - point de fusion : 178 °C ( avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire 1 H (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire : 30 C H 0 s calculé pour C^H^O^ 75,82 6,59 8,79 8,79 ; trouvé 75,31 6,77 8,94 8,17 35 % 27 EXEMPLE 11

Préparation d'un composé de formule: 5

ÖTX

Λ

: - V

co2h .Ce composé est obtenu selon le mode opératoire dé-20 crit à l'exemple 3 dans lequel le composé de l'exemple IC est remplacé par le composé de l'exemple 9 sous forme d'isomère Z,S.

Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes : 25 - point de fusion : 160°C-165°C (avec décomposition) - le spectre de résonance magnétique nucléaire (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire : s 28

C H

calculé pour C^H^C^S 75,72 6,58 trouvé 75,65 6,55 5 EXEMPLE 12

Préparation d'un composé de formule XVvvV“2" 10 a) 10/2 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés par petites portions à une solution de 12 g de diméthyl-4,4-chromane 15 et de 6 g de chlorure d'acétyle dans 105 cm de nitro- méthane sous argon. Après 6 heures de réaction à tem-pérature ambiante, on ajoute lentement 100 cm d'acide chlorhydrique 6N. On agite pendant 10 mn puis on ajoute 120 cm d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, 2Q puis par une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et, à nouveau, à l'eau. Après séchage de la phase organique et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 8,5 g d'acéty1-6-diméthyl-4,4-chromane.

b) une solution de 8 g d'acétyl-6-diméthyl-4,4-chromane 3 2!_ dans 50 cm d'éther anhydre est ajoutée lentement sous argon à une suspension de 6 g d'hydrure d'aluminium et 3 de lithium dans 150 cm d'éther anhydre. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute 3 cm^ d'acétate d'éthyle, 3 „ puis 10 cm d'acide chlorhydrique à 5¾. Après 5 mn d'agitation, la phase organique est décantée. La phase » aqueuse est lavée deux fois par 150 cm^ d'éther. Les phases organiques sont réunies puis lavées par 200 cm de solution à 5¾ de carbonate de potassium^ puis par 3 3 29 150 cm de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est purifié par cristallisation dans l'hexane. On obtient 6,3 g de 5 diméthyl-4,4-hydroxyéthyl-6-chromane.

Q

c) On dissout 10 g de triphénylphosphine dans 100 cm d'éther. Un passage d'acide bromhydrique gazeux provoque la précipitation du bromhydrate de. triphénylphosphine, qui est filtré et utilisé sans autre purification.

10 Une solution de 6 g de diméthyl-4,4 hydroxyéthyl-6 chromane et de 10,3 g de bromhydrate de triphénylphos- 3 phine dans 250 cm de méthanol est agitée pendant 24 heures sous argon. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu huileux est lavé à l'éther 15 jusqu'à cristallisation. Après filtration et séchage, on obtient 13,15 g du bromure de phosphonium attendu.

d) Le bromure de phosphonium obtenu ci-dessus est condensé sur 1'éthoxycarbonyl-5-méthyl-4-pentadiène-2E, 4E-al-l dans les mêmes conditions que celles décrites dans 20 l'exemple IC. Le produit brut est séparé de l'oxyde de triphénylphosphine par traitement à l'hexane. On obtient, après évaporation du solvant, le produit attendu (£éthoxy-carbonyl-6 diméthyl-1,5 hexatriène-1,3,5j-yl-6 diméthyl- 4,4 chromane sous forme d'un mélange d'isomères 1Z, 3E, 25 5E (33¾) et 1E, 3E, 5E (66¾). Les proportions de chacun des deux isomères ont été déterminées par résonance magnétique nucléaire ^H.

e) l'hydrolyse du mélange d'esters isomères obtenus en 12d) est réalisée selon le même mode opératoire que celui dé- 30 crit dans l'exemple 3. Après recristallisation dans 1 ' acétone, on obtient le composé attendu entièrement de structure à trans. Il possède les caractéristiques suivantes : -point de fusion : 175°C ( avec décomposition) £ - le spectre de résonance magnétique nucléaire 35 (200 MHz, CDCl^) correspond à la structure attendue.

- analyse élémentaire : 30

C H

calculé pour ConHo/0^ 76,89 7,74 5 20 24 3 trouvé 76,81 8,01 31

EXEMPLE A

Préparation de comprimés non solubles de 0,5 g ayant la formulation suivante : - Composé de l'exemple 3.................. 0,050 g 5 - Lactose................................. 0,082 g - Acide stéarique......................... 0,003 g - Talc purifié............................ 0,015 g - Edulcorant..........................q.s.

- Colorant............................q.s.

10 - Amidon de riz.......................q.s. 0,500 g

Ces comprimés, à 0,05 g en composé actif (composé de l'exemple 3), sont obtenus par compression directe à sec du mélange des différents constituants ci-dessus. On administre ces comprimés à raison de 2 à A par jour dans 15 le traitement du psoriasis.

EXEMPLE B

Préparation d'un gel pour application topique ayant la formulation suivante : 20 - Composé de l'exemple 8................. 0,05 g - Ethanol................................ 43,00 g -d-tocophérol........................... 0,05 g - Polymère carboxyvinylique

réticulé vendu sous la dénomination commerciale 25 "CARB0P0L 941" par la société "GOODRICH

CHEMICAL"............................. 0,50 g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20%.................................. 3,80 g - Eau.................................... 9,30 g 30 - Propylène glycol....................q.s 100,00 g ii Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour.

35 >» ·» 32

EXEMPLE C

Préparation d'un sel pour application topique ayant la formulation'suivante : - Composé de l'exemple 9................. 0,025 g 5 - Erythromycine base.................... 4, 000 g - Buthylhydroxytoluène................... 0,050 g - Hydroxypropyl cellulose vendue sous la dénomination commerciale "KLUCEL HF” par la société"HERCULES" .............. 2,000 g 10 - Ethanol (à 95°)....................q.s.p 100,000 g

Ce gel est appliqué sur une peau acnéique 1 à 2 fois par jour.

EXEMPLE D

Préparation d'une gélule de 0,3 g ayant la formulation 1 5 suivante : - Composé de l'exemple 5................. 0,05 g - Amidon de maïs......................... 0,06 g - Lactose ..........................q.s.p 0,3 g

Les gélules utilisées sont constituées de 20 gélatine, - d'oxyde de titane et d'un conservateur ; elles sont administrées à raison de 2 à 4 par jour dans le traitement du psoriasis.

EXEMPLE E

Préparation d'une composition cosmétique anti-solaire 25 ayant la formulation suivante : - composé de l'exemple 1................. 1,00 g - benzylidène camphre.................... 4,00 g - Triglycérides d'acides gras (CgàC18)... 31,00 g - Monostéarate de glycérol............... 6,00 g 30 - Acide stéarique........................ 2,00 g w - Alcool cétylique....................... 1,20 g - Lanoline............................... 4,00 g - Conservateurs.......................... 0,30 g - Propanediol............................ 2,00 g 35 - Triéthanolamine........................ 0,50 g - Parfum................................. 0,40 g * 33 - Eau déminéralisée..................q.s. 100,00 g

EXEMPLE F

Préparation d’une crème anti-séborrhéiquue ayant la formulation suivante : 5 - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination commerciale "MYRJ 52" par la société "ATLAS"................ 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol Ίο et de sorbitan , polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination commerciale "TWEEN 20" par la société "ATLAS."................ 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de gly-15 cérol vendu sous la dénomination commerciale "GELE0L" par la société ' "GATTEF0SSE".......................... 4,2 g - Propylèneglycol....................... 10 g - Buthylhydroxyanisole.................. 0,01 g 20 - Butylhydroxytoluène................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique............... 6,2 g - Conservateurs...............'.......q.s - Perhydrosqualène...................... 18 g - Mélange de triglycérides caprylique- 25 caprique vendu sous la dénomination commerciale "MIGLY0L 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"........................ 4 g - S-carboxyméthyl cystéine.............. 3 g - Triéthanolamine 99%................... 2,5 g 30 - Composé de l'exemple 4................ 0,02 g i - Eau.........................q.s.p..... 100 g Λ 34

EXEMPLE G

Préparation d'une crème anti-acnéique ayant la formulation suivante : - Mélange de stéarates de glycérol et de 5 polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination commerciale "GELOT 64" par la société "GATTEFOSSE"............ 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue 10 sous la dénomination commerciale "LABRAFIL M 2130 CS" par la société "GATTEFOSSE".......................... 8 g - Perhydrosqualène...................... 10 g - Colorant........................q. s . . .

15 - Conservateurs...................q.s...

- Parfums.........................q.s...

- Tioxolone............................. 0,4 g - Polyéthylèneglycol 400................ 8 g - Eau purifiée.......................... 58,5 g 20 - Sel disodique de l'acide éthylènedia- mine tétracétique..................... 0,05 g - Composé de l'exemple 4................ 0,05 g

EXEMPLE H

Préparation d'une lotion capillaire pour la repousse des 25 cheveux ayant la formulation suivante : - Propylèneglycol....................... 20 g - Ethanol............................... 34,92 g - Polyéthylèneglycol 400................ 40 g - Eau .................................. 4 g 30 - Butylhydroxyanisole................... 0,01 g - Butylhydroxytoluène................... 0,02 g - Composé de l'exemple 7................ 0,05 g - Minoxidil............................. 1 g « 35

EXEMPLE I

Préparation d’une crème anti-acnéique ayant la formulation suivante : - Stéarate de polyoxyéthylène (40 Moles d’oxyde 5 d'éthylène) vendu sous la dénomination commerciale ”MYRJ 52" par la société "ATLAS"........ A g - Mélange d’esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d’oxyde d’éthylène vendu sous 10 la dénomination commerciale "TWEEN 20" par la société "ATLAS"................ 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de gly- cérol................................. 4,2 g - Propylèneglycol....................... 10 g 15 Butylhydroxyanisole................... 0,01 g - Eutylhydroxytoluène................... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique............... 6,2 g - Conservateurs.................q.s.....

- Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 18 g 20 - Mélange de triglycérides caprylique- caprique vendu sous la dénomination commerciale "MIGLY0L 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"................. A g - Composé de l’exemple 12............... 0,02 g 25 - Eau..........................q.s.p---- 100 g

EXEMPLE J

Il s’agit d’un kit anti-acné comprenant deux parties : a) On prépare un gel ayant la formulation suivante: - Alcool éthylique...................... 48,A g 30 - Propylèneglycol....................... 50 g - Folymère carboxyvinylique réticulé vendu sous la dénomination commerciale "CARB0P0L ,940" par la société "GOODRICH CHEMICAL Co."......... 1 g 35 - Diisopropanolamine 99%................ 0,3 g

H

36 - Butylhydroxyanisole................... 0,05 g - Butylhydroxytoluène................... 0,05 g -£locophérol............................ 0,1 g - Composé de l’exemple 7................ 0,1 g 5 b) On prépare un gel ayant la formulation suivante : - Alcool éthylique...................... 5 g - Propylèneglycol....................... 5 g - Sel disodique de l'acide éthylènediami- 10 ne tétracétique....................... 0,05 g - Polymère carboxyvinylique réticulé-------- vendu sous la déno mination "CARB0P0L 940" par la société "GOODRICH CHEMICAL Co. "............ 1 g 15 - Triéthanolamine 99%................... 1 g - Laurylsulfate de sodium............... 0,1 g ' - Eau purifiée.......................... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%.... 12,8g

On réalise le mélange de ces deux gels 20 extemporanément, poids pour poids.

Claims

37
1. Composé chimique correspondant à la formule * générale (I) : r2 r4 (i) 10 formule dans laquelle : - X représente -O- ou -S- ; - R^/ ^2' ^3' ^4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en
15 Cl-C6 * et - A représente : a) soit un radical de formule (il) :
20 X (lI) formule dans laquelle Rg représente : - un radical -C^N ; Z 3 - un radical oxazolinyle ; - un radical de formule (III) : - ch2or10 (III) formule dans laquelle R^q représente : 30. un atome d'hydrogène ; -.un radical alkyle en C^-C^ ; - - un radical mono- ou polyhydroxyalkvle en Cn-C, ,· 2 6 - un radical cyclopentyle ; - un radical cyclohexyle ; ou 38 - un radical tétrahydropyranyle 7 - un radical de formule (IV) ifRu (IV) 0 5 formule dans laquelle R1;L représente : - un atome d'hydrogène ; - un radical alkyle en C^-C^ ; - un radical -N , où R' et R" ,
10 V' identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C,-Cr, un radical alkényle en C^-C^, un radical cyclopentyle ou cyclo-hexyle, ou encore un radical aralkyle ou aryle 15 éventuellement substitué(s), R' et R" pouvant for- ; mer un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils ^R' se rattachent, le radical -N pouvant, en outre, ^R" 20 être le reste d'un aminoacide ou d'un sucre aminé ,· ou - un radical -0-^27 où R12 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cj_-C20' 1111 reste Mono- ou polyhydroxyalkyle en C^-C^, le groupement 25 -0R12 P°uvant également être dérivé d'un sucre ; b) soit un radical de formule (V) : R, » 30 *6 5 formule dans laquelle : - Rg a la signification indiquée ci-dessus ? et - R,- et Rg représentent, indépendamment, un atome d'hy- 35 drogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C^-Cg ,* 39 c) soit un radical de formule (VI) : R5 R7 <vi> R6 R8 formule dans laquelle ; - Rg/ Rg et Rg ont la signification indiquée ci-dessus ; 10 et - et Rg représentent indépendamment, vin atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C--C£ ; i O et les isomères géométriques ou optiques des composés de 15 formule (I), ainsi que leurs sels, j 2 - Composé selon la: revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux alkyle en C^-C^, qui y interviennent pour les significations des radicaux R^ à R^, R' et R", sont choisis dans le groupe formé par les radi-20 eaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical alkyle en ci“C20' qui y intervient pour la signification de R12, est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 25 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 's- ^_ 6» * AO A - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C^-Cg, qui y interviennent pour les définitions de R', R" et R12> sont choisis parmi les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihy-5 droxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à A, se présentant sous forme de sel, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par 10 les sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, et que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, le bromhydrate et le ci-' 15 träte. L»'
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules générales (la) à (le) suivantes : 20 \ 25 \ 30 \ >' \ 35 \_ 41 (la) 10 ;>w%
15 X^X^ À CH ^ 3 (Ib) il 20 o^S *11 25 30 | ^ ^ R11 (le) 35 42 ' 5 rVv^ A ch3 10 CH^^l (ld)
15 A f 0 R11 20 25 Xq^uOIA,,
30 Ax (le) Π· ν' 35 V 43 formules dans lesquelles : - X représente -0- ou -S- ; et /*' * - ^11 rePrésente un radical -N ou un radical -O-R^» 5 ^R" - R* , R" représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle C^-C^ et R^ représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle C^-^q ou un ra^^cal mono_ ou polyhydroxy-alkyle C2-Cg. 10 7 - Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu’il est choisi parmi les composés suivants : - £(méthoxycarbonyl-4 ' -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lE, 3eJ -yl-6-diméthyl-4,4-chromane ; - £(méthoxycarbonyl-41-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE-3Ej- * ^ yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ; - |(carboxy-4 '-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE, 3E]-yl-6-diméthyl-4,4-chromane ; - |(carboxy-4' -phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE-3Ej-yl-6- diméthyl-4,4-thiochromane ? 2C r - |(éthylaminocarbonyl-4'-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-1E-,3ej-yl-6-diméthyl-4,4-chromane. - |(méthoxycarbonyl-4 ' -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3e] -yl-6-diméthyl-4,4-chromane ,· 25 - |(méthoxycarbony 1-4 ' -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3eJ -yl-6-diméthyl-4,4-thiochromane ; - |(carboxy-4 '-phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3e j-yl-6-diméthyl-4,4-chromane ; |(carboxy-4 1 -phényl) -4-méthyl-3-butadiène-lZ, 3El-yl-6- 2Q diméthyl-4,4-thiochromane. - [éthoxycarbonyl-8-diméthyl-3,7-octatétraène-lE,3E,5E,7EJ-yl-6-diméthyl-4, 4-chromane ; - £ carboxy—8-diméthyl-3,7-octatétraène-lE,3E,5E,7eJ- yl-6-diméthyl-4,4-chromane^. 35 %· 44 - £éthoxycarbonyl-8-diméthyl~3,7-octatétraène-lZ,3E,5e,7e1-yl-6-diinéthyl-4,4-chromane ? ^ - £carboxy-8-diméthyl-3,7-octatétraène-lZ,3Ε,5E,7Ε -yi_6- s diméthyl-4,4-chromane^, '> - [éthoxycarbonyl-6-diméthyl-l, 5-hexatriène-lE, 3e, 5e - yl-6-diméthy1-4,4-chromane ; - j^carboxy-6-diméthyl-l, 5-hexatriène-lE, 3E, 5E J -yl-6-diméthyl-4,4-chromane. 10 -:-1 15 \ 20 \ 25 \ 30 \ 35 >- * 45
8. Procédé de préparation d'un composé tel que défini à l'une des revendications là 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (VII) : 1 ' >vA I ^ (VII) 10 sur un composé de formule (VIII) : * 3 ’nA,/1 5 15 k2 ft4 formules dans lesquelles R^, R2/ R^, R^ et A ont les significations indiquées à la revendication 1, sous réserve que Rg ne puisse représenter le groupe de formule (IV) : 20 , , -fi- Ru tIV) quand -R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle W 25 les groupes et B2/ dans les formules respectivement (VII) et (VIII) ci-dessus, représentant, l'un, un groupe oxo, alors que l'autre est : a) soit un groupement triarylphosphonium de formule (IX) : * 46 % -p [q|Ç y 0 (ix) formule dans laquelle : * - Q est un groupement aryle ; et
5. Y est un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique · b) soit un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (X) : -P [z]2 (X) « * formule dans laquelle Z représente un reste alcoxy Cl'C6'
9. Procédé selon la revendication 8/ dans le quel et représentent, 11 un, un groupe oxo, et l'autre, _ 15 un groupement triarylphosphonium de la formule (IX), carac- i térisé par le fait que la condensation des composés de for- Λ 8 mules (VII) et (VIII) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, en présence d'un hydrure de métal alcalin, ou en présence de butyllithium, dans un sol-20 vant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin, dans un alcool, ou encore en présence d'un oxyde d’alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, éventuellement dans un solvant tel que le dich1orométhane, la température de réac— 25 tion étant comprise entre - 80°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel et représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (X), ca-30 ractérisé par le fait que la condensation des composés de formules (VII) et (VIII) est effectuée en présence d'une ^ base et, de préférence, en présence d'un solvant organique "·" inerte, la température de réaction étant comprise entre y - 80°C et la température d'ébullition du mélange réaction- 35 nel. » 47
11. Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait que le composé obtenu par réaction des composés de formules (VII) et (VIII) subit ultérieurement *= des modifications fonctionnelles du substituant RQ. J"· 5 12 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le - fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 7.
13. Composition selon la revendication 12, caracté-10 risée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération), des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergiques, de toutes proliférations dermatologiques bénignes - 15 ou malignes, sévères ou étendues, des épidermolyses bulleuses / dystrophiques et de la pathologie moléculaire du collagène, b des carcinomes Induits par les ultraviolets (carcinogénèse solaire), de 1'épidermodisplasie verruciforme et formes apparentées, d'affections rhumatismales comme le psoriasis rhuma-20 toïde, aux traitements d'ordre ophtalmologique, ainsi qu'au traitement de l'atopie.
14. Composition selon l'une des revendications 12 et 13, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 jig jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des 25 revendications 1 à 7, par jour et par kg de poids corporel du sujet traité.
15. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, utilisable par voie entérale, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de comprimés, de gélules, de 30 dragées, de sirop, de suspension, de solution, de poudre, de granulés ou d'émulsion, ft. 16 - Composition selon l'une des revendications 12 ^ à 14, utilisable par voie parentérale,caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension pour 35 perfusion ou pour injection. t 48
17. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, utilisable par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de * crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, 5 de solution, de lotion, de gel, de spray, de suspension ou d'émulsion.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,0005 et 10 2% en poids.
19. Composition selon l'une des revendications 12 à 14, utilisable par voie oculaire, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de collyre.
20. Composition cosmétique, caractérisée par le fait t 15 qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, f au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7-
21. Composition selon la revendication 20, carac térisée par le fait qu'elle trouve une application pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des 20 cheveux, pour une action contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, pour le traitement des peaux physiologiquement sèches ainsi que dans le traitement et la prévention contre les effets néfastes du soleil. 25 22 - Composition selon l'une des revendications 20 et 21, caractérisée par le fait que le (ou les) composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids. 30 23 - Composition selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous r forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
24. Composition selon l'une des revendications 12 à 23, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs 35 inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs . *v- * 49 %
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéi--, ques et anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favo- ka' ' 5 risant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes, les agents anti-psoriasiques, les agents d'amélioration de la saveur, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pres-10 sion osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. J* V " Dessins :...........«dL planches 5o.....pages dont........j.......page de garde .......36..... pages de description ........A&.. pages de revendication .......abrégé descriptif Luxembourg, le ^/R. « Le mandataire: Me Alain Rukavina i.-^·