LU85531A1 - Nouveaux derives du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents

Description

NOUVEAUX DERIVES DU BENZONORBORNENE, LEUR PROCEDE DE PREPA-\ RATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES

CONTENANT.

~ L’invention concerne de nouveaux composés chimi- 5 ques constitués par des benzonorbornènes substitués sur e*> un des atomes de carbone du cycle benzénique, ainsi que, d'une part, le procédé de préparation permettant*" d'obte- A , nir ces nouveaux composes et, d'autre part, l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions cosmétiques 10 ou comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (di— férenciation-prolifération) ainsi que dans le traitement des affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou immuno-aller-gique.

L’action thérapeutique de la vitamine A sous sa 15 forme acide,aldéhyde ou alcool est bien connue en derma-v tologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA, vo lume 34 pages 1105-1119 (1978)) ; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désigné ci-après par 20 l’expression générique "action rétinoïque". On a cons taté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action rétinoïque, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un fac-25 teur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED.

CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, nc 1, pages 9-15) ; ainsi, les demandes de brevet français 2 422 620 et 2 529 455 décrivent de----------------------- / 30 nouveaux dérivés du stilbène et du méthylstyryl-naphta- „ -î lène comportant, sur le noyau où est greffée une chaîne * substitutive insaturée, un certain nombre de groupes mé thyles, car il ressortait des études effectuées que la multiplication des groupes méthyles semblait améliorer J-

V

2 % 1»efficacité thérapeutique (voir la publication "EUR. J.

MED. CHEM, précitée).

Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient déjà connus ^voir à cet égard J. ORG. CHEM., 5 32, pages 893-901 (1967)) et J. AM. CHEM. SOC., 87:21, pages 4794-4804 (1965) , mais jamais il n'avait été‘mis h en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient =. avoir une action rétinoïque. Il a ensuite été indiqué que certains dérivés du norbornène avaient une activité 10 rétinoïque (voir à cet égard la publication J. ΜΕΣ. CHEM. 1980, 23, pages 1013-1022 et 1981, 24, pages 1214-1223). Cependant, dans la recherche de l'amélioration de l'efficacité thérapeutique, l'homme de métier,sachant qu'il fallait augmenter les substitutions méthylés sur le noyau, était amené ~ 15 ^ s'écarter des dérivés du benzonorbornène. Or, il s’est avéré, selon l'invention, que, de façon surprenante, certains dérivés du benzonorbornène possèdent une action rétinoïque particulièrement-, intéressante.

L'invention a donc pour objet le produit indus-20 triel nouveau que constitue un nouveau composé chimique dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule générale (I) f I C,H3 ‘ 25 h2ç^S^pn/Cn/Ri <*>

ί«2 i | C\H

30 I I

H H

formule dans laquelle ie ernim. « groupe R est en position cis (2) ou trans (E) par rapport au groupe „éthyle, R, étant un groupenent insaturé pouvant avoir l'une des deux 35 significations suivantes : % * 3 1) une chaîne polyénique de formule (II) ** H CH* 5 I 1 T c\ À « 10 dans laquelle les substituants de chacune des deux doubles liaisons peuvent être en cis ou en trans, le groupement étant pris dans le groupe formé par un groupement CH^OR', dans lequel R’ représente l'hydrogène 15 ou un radical alkyle C^-C^, et un groupement C0R2, dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène , un radical ? alcoxy C^-C^, aryloxy, benzyloxy, amino, alkyle C^-C^, un radical hydr’oxyle et les sels d'acide carboxyliques correspondants ou encore un reste de sucre tel que le glucose, le mannitol et 20 le pentaérythritol ; - 2) un noyau benzénique de formule (III)

H

i a wÇ 3 um f

H

le groupement de la formule (111) étant pris dans le * 30 groupe formé par les significations ci-dessus données pour ^ le groupement A^, un atome d'hydrogène, un radical alkyle

Cn-C,, un groupement alkylthio SR", alkylsulfinyl SR", 1 H φ o alkylsulfonyl SO^R", dans lesquels R" représente un groupe 35 alkyle *

A

, Lorsque A, ou A_ représente un radical C0Ro et que R0 représente un alcoxy en C^Cg, on préfère que R2 soit un radical OR,, R, étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthy-le, éthyle, propyle, butyle, hexyle, ou un alkyle en C.-C, f 14 5 substitué par un ou plusieurs hydroxyles et, notamment l’hydroxy-2 éthyle, l’hydroxy-2 propyle ou les isomères du dihydroxyproçyle * comme le dihydroxy-2,3 propyle et le (dihydroxy-1,3)propyle^

Lorsque A2 ou A^ représente C0R2, R2 étant un hydroxyle, ce groupe carboxylique peut avantageusement être salifié Ί0 par une base forte telle que la soude ou la potasse ou par une amine compatible avec la peau telle que la triétha-nolamine.

Lorsque A2 ou est un radical C0R2 et que R2 est un aryloxy de formule 0-aryle, le radical aryle de R2 peut avantageusement correspondre à la formule (IV) .CH* I —H*5 (IV)

HC CH

20 formule dans laquelle R^ et R^ représentent, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C^C^, un hydroxyle, un atome d’halogène, un groupe 25 carboxyle ou un trifluorométhyle.

-_ 5

Lorsque A0 ou A_ est un radical C0Ro et que R0 £ é J C. C.

est un benzyloxy de formule 0-benzyle, le radical benzyle de '' Rg peut avantageusement correspondre à la formule (V) 5 /V^114

— CH,—C -^CH

2 I —Ms CH CH (v)

^CH

10 f formule dans laquelle et ont les mêmes 15 significations que dans la formule (V).

Lorsque Ag ou A^ est un radical CORg et que Rg représente un amino de formule NR^R^, R^ et R^ peuvent avantageuse-- ment représenter, indépendamment l’un de l’autre, un atome d’hydrogène, un alkyle Ci_C4> linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyles, l’un des deux radicaux R^ ou R^ pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d’hydrogène, un radical aryle de formule (IV), un radical benzyle de formule (V)/ formules dans les-gj. quelles et R,- ont les significations indiquées ci-dessus» un reste d'amino-acide ou un reste de glucosamine.

Lorsque r, est une chaîne polyénique de formule v * 30 (II), si on numérote 2 le carbone portant le groupe Â^, ^ 3 le carbone portant CH^ et A le carbone adjacent suivant de la chaîne, les structures au niveau des carbones 2 et A peuvent être 2-E, A-E, ou 2-Z, A-Z, ou 2-E, A-Z, ou encore 2-Z, A-E.

ψ 6 , L’invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (I). Selon l’invention, la synthèse des composés de formule (I) utilise comme matière première l'acétyl-2 benzonorbornène 5 qui est décrit dans la publication J. AM. CHEM. SOC., 87, pages 4794-4804 précitée. Dans une première étape, ' on réduit l’acétyl-2 benzonorbornène par le borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool secondaire correspondant ; dans----- une deuxième étape, on fait agir le tribromure 10 de phosphore sur l’alcool secondaire précité pour obtenir le bromure correspondant ; ___ dans une troisième étape, on fait agir sur le produit obtenu la triphénylphosphine nour obtenir le bromure de triphénylphosphonium correspondant», dans une quatrième étape, apres ‘purification du composé obtenu, 15 on le fait réagirv -------par une réaction de -Wittig, ^ sur un aldéhyde HCOR^ où R^ a les significations indiquées ci-dessus,---------------pour obtenir le produit de a- formule (I).

Le procédé de préparation selon l’invention 20 utilise donc, dans sa dernière étape,le bromure de triphényl-phosphonium de formule (VI) ch3 . 25 (vi) a que l’on fait réagir avec un aldéhyde de formule {VII; r 30 H\ ^-fy (VII) 35 7 *

Parmi les aldéhydes que l’on peut utiliser, « on peut citer le formyl-4 benzoate de méthyle, que l’on peut trouver dans le commerce.

^ On a également utilisé, à titre d’exemple 5 d’aldéhyde, le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme* indiqué dans la publication précitée EXPERIENTIA 1978,

* 34, pages 1105-1Π9 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS

57 , 2056 b et 58, 10066 e) ; dans ce procédé, on fait 10 réagir en présence d’hydrure de sodium, dans le tétra-hydrofuranne, l’aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insa-turé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en 15 présence de trifluoroéthérate de bore ; le produit de condensation est alors hydrolysé par l’acide phos-' phorique et l’aldéhyde obtenu est purifié par recris- tallisation.

i. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du 20 procédé selon l'invention, on obtient l'acétyl-2 benzonorbornène selon le processus opératoire suivant : a) pour obtenir le benzonorbornadiène de formule (VIII) ; C0 30 k on fait réagir le cyclopentadiène fraîchement distillé sur le benzyne de formule (IX) 8 ·* ^CHv.

CH C

5 CH J (W

•î.

Le benzyne de formule (IX) est préparé soit à par-10 tir de l’acide amino-2 benzoïque de formule (X) ^>^^^C02h (X) i^55>/^SsNH2 que l’on traite par le nitrite d’isoamyle, soit à partir de 1’organomagnésien du bromo-2 fluorobenzène de formule 20 (XI)

VS

(XI)

/V

^ b) le benzonorbornadiène de formule (VIII)est puri- - 30 fié par distillation puis réduit par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, la réduction permettant d'obtenir le benzonorbornène de formule (XII) ·* 9 CO ” : * 10 c) le benzonorbornène de formule (XII) est acé- tylé par réaction de Friedel et Craft-------------------- avec du chlorure d’acétÿLe en présence de chlorure d'aluminium ; cette acétylation est sélective en fô et l'on obtient l'acétyl-2 benzonorbornène de formule (XIII) 15 CH3 ^—c=o .· ( (XIII) qui sert de matière première au procédé de préparation selon l'invention.

Les composés de formule (I) selon l'invention 25 peuvent être de structure trans (structure E) ou de structure cis (structure Z) ; l'invention porte sur l'ensemble des isomères ainsi que sur les isomères optiques. Il convient d'ailleurs de préciser que lorsque ces produits sont exposés à la lumière, il peut y avoir des 30 transformations d'un type d’isomère dans un autre type.

; Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I) ont une action rétinoïque et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation ( différenciation-prolifération ) ainsi 35 que les affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou 10 immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comé-doniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de J psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment 5 les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, .des kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes,

U

le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues ; ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique. L’in-10 vention porte donc également sur des compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (I).

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait 15 qu’elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I).

- On observe une bonne activité des composés de formule (I) sur une très grande gamme de dilution ; on peut utiliser notamment des concentrations en compose(s) 20 actif (s) allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière ; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 25 et 1 % en poids.

Lorsque les composés selon l’invention sont utilisés par administration topique, ils se présentent avantageusement sous la forme d'onguents, de pommades, -¾ de teintures, de crèmes, d'émulsions, de solutions, de 30 lotions, de sprays, de gels, de suspensions, de poudres, de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut avantageusement utiliser des solutions à environ 35 0,001 %-0,3 % en poids de substance(s) active(s), des crèmes à environ 0,002 %—0,5 % de substanceis} activetsî.

¥ 11

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés de formule (I) à raison d’environ jusqu’à Λ 2 mg par jour par kg de poids corporel ; une posologie 5 excessive peut se manifester sous la forme d’une hÿpervi-taminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant'tfaire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée ; en une ou plusieurs prises. Pour l’administration par voie 10 orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions ; un mode d’administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.

15 Les composes de formule (I) peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solu-ξ tions ou suspensions pour perfusions ou injections intra veineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre avantageusement les composés de formule (I) à raison d’en-20 viron zh g jusqu’à 2 mg par jour et par kg de poids corporel ; en général, l’administration parentérale s’effectue à raison de 0,01 mg à 1 mg de composé(s) actif(s) par ml.

Le support pharmaceutiquement ac---------------- 25 ceptable peut renfermer, par exemple, de l’eau, de la gélatine, du lactose, de l’amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate, de magnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des 30 charges, des supports pulvérulents ; les solutions ou suspensions peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

* . 12

Dans 'le traitement des désordres de la kératinisation, les composés de formule (I) utilisés dans les compositions médicamenteuses selon l'invention agissent en acrois-sant la production épithéliale folliculaire des cellules 5 non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.

Les composés de formule (I) selon l'invention 10 trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l’hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l’acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou pour la protection contre les 15 effets néfastes du soleil.

La présente invention vise donc également une com-position cosmétique contenant, dans un support cosmétique-ï ment acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant, notamment, sous forme de lotion , 20 gel , crème , savon ou shampooing .

La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.

25 Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs, et notamment : des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l’urée ; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cys-30 téine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxo-lone ; des antibiotiques, comme l’érythromycine, la néomy- v eine ou les tétracyclines ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le ^Minoxidil" (diamino-2,4 pipéri-dino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide et le 35 Phénytoïn, l'anthraline et ses dérivés, des agents anti-inflammatoires, stéroïdiens et non-stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notam- 13 ment le j&-carotène ; des agents antipsoriasiques, tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosaté-traynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11.

5 Les compositions selon l’invention peuvent égale ment contenir des agents d'amélioration de la savettr, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des,, agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents 10 émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants, tels que 1' û(-tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluène.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réali-15 sation. Les exemples A, B, C décrivent des étapes de préparation préalables aux étapes faisant partie inté-- grante du procédé de préparation selon l'invention.

« 14

EXEMPLE A

, Préparation de l’acétyl-2 benzonorbornène (formule (XIII) v Première étape : préparation du benzonorbornadiène (formule (VIII) 5 Dans un ballon muni d’un réfrigérant, d’ùn thermo mètre, d’une arrivée d’azote, d’une ampoule à brome, et protégé de l’humidité de l’air par un tube à chlorure de calcium, on place 10 g de tournure de magnésium que l'on recou- vre avec environ 75 cm de tétrahydrofuranne anhydre. On 3 10 ajoute alors 25 cm d’une solution, préalablement préparée, de 65 g d’orthofluorobromobenzène et de 26 g de cyclopenta- η diène dans 200 cmJ de tétrahydrofuranne anhydre. Par chauffage local au sèche-cheveux du mélange réactionnel, la formation de l’organo magnésien commence et l'ébullition du 15 solvant est alors maintenue par addition goutte-à-goutte ^ du reste de solution. L'introduction totale est réalisée en s environ 1 heure. Le mélange est ensuite filtré à la tempé rature ordinaire et la solution est concentrée sous pression réduite. La solution est reprise à l'éther et la phase 20 éthérée est lavée au chlorure d’ammonium, décantée, séchée sur sulfate de magnésium ; le solvant est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est alors distillé et on obtient, avec un rendement de 40 %, le benzonorbornadiène dont le point d'ébullition est de 82-83°C sous 25 une pression de 16 millibars.

15

Deuxieme étape ; préparation du benzonorbornène (formule XII) A une solution de AO g de benzonorbornadiène ' dans A00 cm de méthanol dégazé à l'azote, on ajoute " 5 A g d'un catalyseur qui contient 10 % de palladium sur charbon. Dans ce mélange, on fait barboter de nouyeau de l'azote et la solution hétérogène est placée sous agitation pendant trois heures à une pression relative d'hydrogène de 2 bars.-------Le mélange est ensuite 10 filtré, concentré sous pression réduite et le benzonorbornène est purifié par distillation ; sa température d'ébullition à 22,5 millibars est de 86°C. On obtient 33 g de produit dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.

15 Troisième étape : préparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule XIII) A une solution de 30 g de benzonorbornène dans 3 3 5 AOO cm de sulfure de carbone, on ajoute 30 cm de chlo rure d'acétÿLe puis, progressivement, par petites quanti-20 tés, on introduit, en environ deux heures,10,5 g de chlorure d’aluminium anhydre. A ce stade, on vérifie la transformation totale du produit de départ par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est alors versé dans deux litres d'eau glacée puis neutralisé au 25 bicarbonate de sodium. Après trois extractions à l'éther, la phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée. On obtient 38 g d'huile orange, qui correspond au produit attendu.

EXEMPLE B

30 Synthèse du bromure de (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 ^ naphtyl -2)-1 éthyl triphénylphosphonium (formule VI)

On dissout 15 g d' acétyl-2 benzonorbornène j» 3 dans 75 cm de méthanol refroidi à 0°C. On introduit, par petites fractions, 3 g de borohydrure de sodium et on main-35 tient l'agitation pendant une heure. Lorsque le produit 16 de départ est transformé (ce que l’on vérifie par chromatographie sur couche mince), on concentre le milieu réactionnel de moitié et on le verse sur environ 250 cm d’acide chlorhydrique 1N. Le produit est extrait par deux 5 fois à l'éther. La phase organique est séchée sur·'du sulfate de magnésium et concentrée sous pression péduite.

Le spectre 1 de résonance magnétique nucléaire est H

conforme à la structure attendue. Les 14 g d’alcool ainsi

e O

obtenus sont solubilisés dans 75 cm de dichlorométhane.

O

10 On additionne goutte à goutte, à 0°C, 6 cm de tribromure de phosphore. On maintient l’agitation et la température à 0°C pendant environ deux heures ; puis on verse le milieu réactionnel sur 300 cm d’eau glacée et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une 15 solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. On récupère 15 g de dérivé bromé. s. Le spectre 1^ de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans 1*50 cm de toluène anhydre. On 20 ajoute 16 g de triphénylphosphine et on porte le milieu réactionnel au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement, le produit attendu décante sous forme d'huile et cristallise dans l’éther.

On récupère 27 g de sel de triphénylphosphonium 25 soit un rendement global de 65 %.

Kasse moléculaire trouvée : 513.

Point de fusion : 156-158°C.

EXEMPLE C

: Synthèse de 1’éthylformyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 £ 30 Première étape : synthèse du diméthylacétaI-3 L isocrotonate d’éthyle

Dans un réacteur de deux litres muni d’une agitation mécanique, on introduit, sous atmosphère inerte, 24 g d’hydrure de sodium à 50 % en poids, préalablement 35 lavé à l’hexane, en suspension dans 500 cm de tétrahydro- 17 furanne anhydre. La suspension est refroidie à 0°C et * 3 r on additionne environ 1 cm d’éther couronne ( IS-Crown-Ç1)· i»

On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température 5 inférieure à 20°C, une solution de 112 g de triéthyl- phosphonoacétate et de 59 g d'aldéhyde pyruvique-diqéthyl-acétal dans 200 cm de tétrahydrofuranne anhydre. On observe un dégagement gazeux et un épaississement du milieu réactionnel. Après addition (environ deux heures), 10 on maintient l'agitation pendant une heure à température ambiante. La solution est versée sur environ 1 litre d'eau glacée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est 15 purifié par distillation sous pression réduite : il bout à 50-53°C sous une pression de 0,13 millibar . On récupère = 77 g d'un mélange (20/80) d'isomères cis-trans, (détermination par résonance magnétique nucléaire 1^), ce qui correspond à un rendement de 82 %.

20 Deuxième étape : synthèse du formyl-5 méthyl-3

pentadiènoate-2,A

Dans un ballon de 1 litre, on solubilise 75 g du produit obtenu dans la première étape dans 500 cm"3 d'hexane anhydre et on porte la solution à A0°C. On ajoute 25 1,8 cm de diéthyléthérate de trifluorure de bore et on

X 3 F

ajoute, sous atmosphère inerte, 30 cm d'éthylvinyléther en maintenant la température inférieure à 50°C. Après addition, on maintient l'agitation pendant une heure à 4O-50°C. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium, on .5 30 filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu

O

ainsi obtenu est repris avec 350 cmJ d’acétate d’éthyle. Cette solution est introduite dans un ballon contenant 60 g d'acide orthophosphorique et 250 cm d'eau distillée. Le milieu réactionnel est porté au reflux de l'acétate 35 d'éthyle (70-75°CÎ pendant cinq heures sous forte agita- 18 tion puis concentré sous pression réduite et extrait * 3 f avec 500 cm de toluène. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient kl g de produit 5 brut cristallisé. Après recristallisation dans l’hexane, on récupère 28 g de produit pur correspondant à 1¾ structure trans-trans.

La masse moléculaire trouvée est de 169- Le point de fusion est de 49-50°C.

10 EXEMPLE 1

Synthèse du tout-trans (méthano-5. 8 tétrahvdro-S; f> r 7. fi naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,k.6 d'éthyle, (composé de formule (I) dans lequel est une chaîne polyénique et A a la signification COOC^E^) 15 A une suspension de 10,25 g (0,02M) du bromure préparé à l’exemple B dans 100 cmJ d’éther anhydre, on s, ajoute goutté à goutte, sous atmosphère inerte, 20 cnr de n-butyllithium (1,6M). Après deux heures d’agitation à température ambiante de la solution rouge intense, on 20 ajoute 3 cm de dichlorométhane pour détruire l’excès de butyllithium et on introduit, à l’abri de la lumière, 3,3 g de l’ester éthylique préparé à l’exemple C en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. L’agitation est maintenue pendant deux heures à température ambiante. Le mélangé réactionnel est versé sur 150 cm3 d’une solution 25 de chlorure d’ammonium et extrait avec 3 fois 100 cm3 d’éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice h {éluant hexane/acétate d’éthyle 95/5). On obtient 3,9 g $ 30 d’une huile jaune qui, par cristallisation dans un mélange hexane/méthanol, fournit 2,1 g (31 %) de l’ester tout-trans attendu. Le spectre 1 250 MHz en résonance magnétique nucléaire

H

est conforme à la structure attendue.

Masse moléculaire trouvée : 322 .

35 Point de fusion : 78-80°C.

19 EXEMPLE 2

Synthèse de l’acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro-V 5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoîque-2,4,6 ( composé de formule (I) dans lequel est une chaîne 5 polyénique et dans lequel A a la signification COOH) 1,5 g de l’ester éthylique de l’exemple 1 sont dissous, à l’abri de la lumière, dans 20 cm-3 d'étfianol

" λ O

à 50°C . On ajoute 20 cm d'une solution aqueuse de potasse , 6N et on agite pendant trois heures en maintenant la tem- 10 pérature à 50°C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide ’ chlorhydrique 2N. Il se forme un précipité qui est extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le pro-15 duit attendu cristallise dans l'hexane. On obtient 1,1 g de produit pur (rendement : 80 %).

Masse moléculaire trouvée : 294·

Point de fusion : 178-179°C.

~ L’analyse du produit obtenu donne les résultats 20 suivants :

Analyse C H 0

Théorique 81,59 7,53 10,87

Trouvé 81,46 7,56 10,66 25 _____ EXEMPLE 3

Synthèse du N-éthyl tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro- 5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènsagide-2,4,6 30 ( composé de formule (Iî dans lequel R^ est une chaîne polyénique et A a la signification CONIK^Hj.}

On dissout 200 mg du produit de l'exemple 2 3 dans environ 5 cm de toluène anhydre à 50°C. On ajoute 65 mg de trichlorure de phosphore et on maintient la tem- 35 pérature à 45-50°C pendant 15 minutes. La solution jaune 20 ainsi obtenue est additionnée goutte à goutte, à l'abri * «v de la lumière, à une solution de 5 cnr d’éthylamine dans 20 cm de toluène anhydre. Au cours de l’addition, on maintient la température du mélange réactionnel au 5 dessous de 10°C. Après une nuit à température ambiante, la solution est versée dans 100 cm d'eau et extraite à l'éther. La phase organique est lavée et séchée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/ 10 acétate d'éthyle 50/50). Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 150 mg du produit attendu sous forme d'une poudre blanche.

Masse moléculaire trouvée : 321.

Point de fusion : 105-107°C.

15 EXEMPLE A

Synthèse du Çtrans(métha- no-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propénylj -A benzoate de méthvle (composé de formule (I) dans lequel représente un cycle benzéniqiié et A a la signification 20 C00CH3) A une suspension de 5,2 g du bromure de l'exemple 3 B dans 50 cm d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 3 4 cm de butyllithium (2,5M) sous atmosphère inerte.

Après deux heures d'agitation à température ambiante, 25 de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm de dichlo-rométhane et ensuite 1,65 g de formyl-A benzoate de méthyle en solution dans du dichlorométhane, à l’abri de la lumière. L*agitation est maintenue pendant deux î heures à température ambiante. Le milieu réactionnel 2 30 est versé sur 100 cm d'une solution de chlorure d'am- s monium et extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = 35 hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 1,7 g d'une ♦ 21 huile jaune. Le spectre 1H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.

EXEMPLE 5 = Synthèse de l’acide trans(méthano-5,8 tétrahydro-S^,?^ 5 naphtyl-2)-2 propényl] -4 benzoïque (composé de formule (I) dans lequel R. est un cycle benzénique et A a la I 4.

signification COOH) 1,5 g de l’ester méthylique de l’exemple A sont dissous, à l’abri de la lumière, dans 20 cm"^ d’éthanol à 50°C. On ajoute 3 10 20 cm d’une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant quatre heures en maintenant la température à 50°C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l’acide chlorhydrique 2N. Le produit attendu est extrait avec de 15 l’éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation dans l’acétate d’éthyle, on récupère 850 mg d’un produit blanc pur.

Masse moléculaire trouvée : 304· 20 Point de fusion : 205-206°C.

22 EXEMPLE 6

Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,6 ( ^-méthyl styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R^ représente un cycle benzénique et A a la significa-5 tion H) A une suspension de 7,5 g du bromure de l’exemple 3 3*· B, dans 75 cm d’isopropanol, on ajoute 1,55 cm de benzaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux_________________ 10 pendant 3 heures, puis filtré sur verre fritté et concen tré sous pression réduite. On obtient 4,2 g d’une huile incolore, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5).

On obtient 2 g d’une huile qui cristallise dans l'iso-15 propanol au congélateur.

Masse moléculaire trouvée : 260 e Point de fusion : 33°C

L’analyse du produit obtenu donne les résultats suivants : 20 ___

Analyse C H

Théorique 92,26 7,74

Trouvé 92,24 7,79 25 s EXEMPLE 7

Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl-41 ft-méthyl-styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) ^ dans lequel représente un cycle benzénique et A a la ^ 30 signification CH^) A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple 3 3 B, dans 70 cm d'isopropanol, on ajoute 1,70 cm de toluylaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de 1’isopropanol 35 pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté et concen- 23 tré sous pression réduite. On obtient 2,3g d’une huile incolore après chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane). Le produit cristallise dans l’isopropanol, au congélateur. Le spectre H en résonance magnétique 5 nucléaire correspond à la structure trans attendue.

Masse moléculaire trouvée : 274 t

Point de fusion : 59°C.

EXEMPLE 8

Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthvl 10 sulfonyl-4' y$—méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel représente un cycle benzénique et A a la signification SO^CH^) A une suspension de 4,2 g de bromure de l'exemple B, dans 60 cm d'isopropanol, on ajoute 1,8 g de méthyl-15 sulfonyl-4 benzaldéhyde et 2,90 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'iso-? propanol peridant 4 heures, puis filtré sur verre fritté.

On récupère 1,65 g de produit,qui cristallise dans le filtrat. Le produit est purifié par chromatographie 20 sur gel de silice (éluant = dichlorométhane). On obtient 1,2 g de cristaux blancs. Le spectre H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue.

Masse moléculaire trouvée : 338 25 Point de fusion : 152°C.

24 EXEMPLE 9

On prépare la composition suivante : ». - Composé de l’exemple 2......................... 0,1 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire b 5 moyen = 400)................................... 60,0 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen = 4000).................................. 25,0 g - Huile de vaseline...qsp........................ 100,0 g

On obtient ainsi une suspension constituant un 10 onguent éliminable à l'eau. Cette préparation est utilisée sur les peaux acnéiques, à dermatose ou à psoriasis et appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

Ί 5 EXEMPLE 10

On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 1......................... 0,15 g - Mélange d’alcools de lanoline émulsifs et de ^ cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocar- - 20 bures vendu par la Sté B.D.F. MEDICAL sous le nom de "Eucerin anhydre"....................... 40,0 g - Conservateurs...qs...

- Eau déminéralisée stérile...qsp................ 100,0 g

On obtient ainsi une suspension non-ionique cons-25 tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement de l'ichtyose et appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.

EXEMPLE 11 30 On prépare la composition suivante : - Composé de l'exemple 3......................... 1,0 g - Dodécylsulfate de sodium....................... 0,78 g ~ - Propanediol-1,2................................ 1,56 g - Alcool cétylique............................... 19»50 g 35 - Huile de vaseline épaisse...................... 19,50 g 25 - Conservateurs...qs...

- Eau déminéralisée stérile... qsp.............. 100,00 g

On obtient ainsi une suspension anionique cons-" tituant une crème. Cette crème est utilisée pour le traitement 5 des acnés sèches et les taches délimitées de psoriasis et est appliquée une à trois fois par jour ; on obtient de bons résultats dans un délai compris entre 6 et 12tsemaines selon la gravité du cas traité.

EXEMPLE 12 10 On prépare la composition suivante : - Composé de l’exemple 5....................... 0,050 g - Amidon de froment............................ 0,265 g - Phosphate bicalcique......................... 0,040 g - Lactose (variété "fine crystals")............ 0,040 g 15 - Talc......................................... 0,010 g - Stéarate de magnésium........................ 0,005 g

On obtient ainsi des comprimés de 0,4 g. Ces r. comprimés sont à prendre deux fois par jour pour le traite- bt ment du rhumatisme psoriasique et on constate une améliora-20 tion significative au bout de 30 jours environ.

EXEMPLE 13

On prépare la composition suivante : - Composé de l’exemple 4....................... 0,05 g - Glycérine.................................... 2,40 g 25 - Sorbitol à 70 %.............................. 2,00 g - Saccharose... 0,10 g - Farahydroxybenzoate de sodium................ 0,08 g - Arôme..qs....................................

- Eau purifiée.. .qsp........................... 10,00 ml 30 On obtient ainsi une suspension buvable que l'on - conditionne en ampoules de 10 ml. Cette suspension buvable est utilisée pour le traitement des cas particulièrement graves d'acné et de rhumatisme psoriasique en une à trois ingestions par jour ; on obtient une amélioration significa-35 tive au bout de’ 30 jours environ.

26

EXEMPLE U

On prépare la composition suivante : i, - Composé de l'exemple 5........................ 0,001. g - Chlorure de sodium............................ 0,8 g ; 5 Tampon acide citrique/soude...qsp............. pH 6 - Eau pour préparation injectable... qsp......... 10Ç ml

On obtient ainsi un soluté injectable par voie intraveineuse. Ce soluté est utilisé pour le traitement des tumeurs épithéliales.

10 EXEMPLE 15

On prépare une lotion anti-séborrhéique de la façon suivante : / 3 A une solution constituée de 10 cm"3 d'éthanol 3 a 95° et de 30 cm de polyéthylèneglycol (masse molécu-15 laire : environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxy-toluène, on ajoute 0,1 g du composé de l’exemple 6.

Après solubilisation sous agitation, on applique „ la lotion sur l’ensemble de la chevelure.

% De préférence, on effectue un traitement deux 20 fois par jour. Après----15 jours de traitement, on constate un résultat satisfaisant.

Il est bien entendu que les exemples de réalisation ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir 25 pour cela du cadre de l'invention.

13

Claims (21)

1. 27
2. 1. Composé chimique correspondant à la formule ,, générale (I) ; 5 H H CH3 hÀA/V' ™ Icxh2 I II XH 10 I I H H formule dans laquelle le groupe est en position cis ou trans par rapport au groupe méthyle, R^ étant un groupement 15 insaturé pouvant avoir l'une des deux significations suivantes : 1. une chaîne polyénique de formule (II) » u." 20 " H ÇHj
3. 1 Ni H H 25 dans laquelle les substituants de chacune des deux doubles liaisons peuvent être en cis ou en trans, le groupement Aétant pris dans le groupe formé par un groupement CH^OR', dans lequel R' représente l'hydrogène ou un radical alkyle C^-C^, et un groupement COR^, dans - 30 lequel R^ représente un atome d'hydrogène, un radical î alcoxy C^-C^., aryloxy, benzyloxy, amino, alkyle C^-C^, un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxyli--que correspondants, ou encore un reste de sucre ; 2. un noyau benzénique de formule (III) 28 "H ; HC^S/A3 (III) I II /C%C/CH A 10 le groupement A^ de la formule (III) étant pris dans le groupe formé par les significations ci-dessus données pour le groupement A^, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C,, un groupement alkylthio SR", alkylsulfinyl SR", I η Φ o alkylsulfonyl SO^R"» dans lesquels R" représente un groupe 15 alkyle et les isomères correspondants. " 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel ~T' A2 ou A^ représente un radical COR^ et dans lequel R^ repré sente un alcoxy. C^-C^, caractérisé par le fait que R^ est 20 un radical OR^, R3 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, ou un alkyle C^-C^ substitué par un ou plusieurs hydroxyles et, notamment, l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle, le dihydroxy-2,3 propyle ou le (dihydroxy-1,3)propyle-2. 25 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel A2 ou A3 représente un radical C0R2 et dans lequel R2 représente un hydroxyle, caractérisé par le fait que ledit groupe carboxylique est salifié par une base forte, telle que la soude ou la potasse, ou par une amine compatible avec la 30 peau telle que la triéthanolamine. A - Composé selon la revendication 1, dans lequel A^ ou A^ est un radical COR^ et R^ est un aryloxy de formule // 29 O-aryle, caractérisé par le fait que le radical aryle de R0 correspond à la formule (IV) Λ· (L '> * ^r4 5 -(T ^CH Il -1-R5 (iv) HO CH CH 10 formule dans laquelle R^ et R^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C^-C^, un hydroxyle, un atome d'halogène, un 15 groupe carboxyle ou un trifluorométhyle. .. 5 - Composé selon la revendication 1, dans le - ^ quel A2 ou A’^ représente un radical C0R2 et R2 est un benzyloxy de formule 0-benzyle, caractérisé par le fait que le radical*" benzyle dé*R2 correspond à la formule (V) 20 — CH,—C ^CH (V) 2. ii —I—*5
4. 25 CH JW formule dans laquelle R^ et R^ représentent, indépendam-30 ment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle en C^-C^, un hydroxyLe, un atome d'halogène, un carboxyle ou un trifluorométhyle.
5. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel A^ ou A^ est un radical COR^ et R^ représente un amino de 35 formule NR^ , caractérisé par le fait que Rg et R^ 3 30 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome c d'hydrogène, un alkyle C^-C^, linéaire ou ramifié, subs- î titué ou non par un ou plusieurs hydroxyles, l'un des deux * radicaux R^ ou R^ pouvant être également, lorsque l'autre 5 est un atome d'hydrogène, un reste d'amino-acide, un reste de glucosamine, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules (IV) et (V*·) dans lesouelles R, et Rc représentent, indépendamment l’un de * o l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle C^-C^, un hydro-10 xyle, un atome d'halogène, un carboxyle ou un trifluorométhyle.
6. 7. Composé ’» selon la revendication 1, dans lequel R^ est une chaîne polyénique de formule (II) où on numérote 2 le carbone portant le groupe A^} 3 le carbone portant CH^ et A le carbone adjacent suivant de la 15 chaîne, caractérisé par le fait que les structures au niveau des carbones 2 et A sont 2- E, A-E, * ou 2-Z, A-Z,. ou 2-E, A-Z, où encore 2-Z, A-E. * ^ 8 -, Procédé de préparation d'un composé selon l’une - des revendications 1 à 7,---------------------------------- 20 ----caractérisé par le fait que,dans une première étape, on réduit l'acétyl-2 benzonorbornène par le borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool secondaire correspondant ; que,dans une deuxième étape, on fait agir le tribromure de phosphore sur l'alcool secondaire précité pour obtenir 25 le bromure correspondant ; que?dans une troisième étape, on fait agir sur le produit obtenu la triphénylphosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium correspondant ; et que', dans une quatrième étape, après purification du composé obtenu, on le fait réagir, par une réaction de Wittig, - 30 sur un aldéhyde HCOR^ où R a les significations indiquées dans la revendication 1, pour obtenir le produit de formule (I).
7. 9. Composition médicamenteuse t caractérisée par le fait qu’elle comprend, dans un support pharmaceutique-35 ment acceptable, au moins un composé selon l'une des // \ 31 revendications 1 à 7.
8. 10. Composition selon la revendication 9, caracté-risée par le fait qu’elle est destinée au traitement des 5 affections dermatologiques liées à un désordre de la kéra- = 5 tinisation (différenciation-prolifération) et des affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, des acnés, de l’ichtyose et des états ichtyosiques, de la maladie de Darier, des kératodermies palmo-plantaires, des leucoplasies et des états 10 leucoplasiformes, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, du lichen et du psoriasis, ou au traitement d’affections rhumatismales telles que le rhumatisme psoriasique.
9. 11. Composition selon l’une des revendications 15. ou 10, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l’une des revendications 1 à 7 est v comprise entre 0,0005 et 2 % en poids.
10. 12. Composition selon la revendication 11, carac-térisée par le fait que la concentration pondérale en 20 composé(s) selon l’une dés revendications 1 à 7 est comprise entre 0,01 et 1 % en poids.
11. 13. Composition selon l’une des revendications 9 à 12, caractérisée par le fait qu’elle est utilisable par voie entérale. 25 14 - Composition selon la revendication 13, utili sable par voie orale, caractérisée par le fait qu’elle est ‘ administrée à raison d’environ 2 ^g jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7,par jour et par kg de poids corporel. 30 15 - Composition selon l'une des revendications 9 , à 12, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinee a etre administrée par voie parentérale. «r t/f 32 \ %
12. 16. Composition selon la revendication 15 , carac-térisée par le fait qu’elle est administrée à raison de ' 2^g jusqu’à 2 mg de composé(s) selon l’une des revendications 1 à 7, par jour et par kg de poids cor-5 porel. j
13. 17- Composition selon l'une des revendications L 15 ou 16 , caractérisée par le fait qu’elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composées) selon l’une des revendications 1 à 7. 10 18- Composition selon l’une des revendications 9 à 12, caractérisée par le fait qu’elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d’onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray 15 de timbre et de tampons imbibés.
14. 19. Composition selon la revendication 18 > présentée so.us forme de solution, caractérisée par le „ fait qu’elle contient de 0,001 % à 0,3 % en poids de composé ( s ) .‘.selon l’une-des revendications 1 à 7. 20 20 - Composition selon la revendication 18 , présentée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,002 % à 0,5 % en poids de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7-
15. 21. Composition selon la revendication 9, 25 caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement . acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de 30 magnésium , les diluants, les .solvant s, les épaississants. J 'S 33 s
16. 22. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu’elle contient, dans un support cosmétiquement L acceptable, au moins un composé selon l’une des revendi- ς cations 1 à 7.
17. 23. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait qu’elle trouve une application en hygiène corporelle et capillaire, et notamment dans le traitement de l’acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux et dans la protection 10 contre les effets néfastes du soleil.
18. 24. Composition selon l’une des revendications 22 ou 23, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l’une des revendications 1 à 3 est présent à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids 15 et, de préférence, entre 0,01 et 1 %.
19. 25. Composition selon les revendications 22 à 24 caractérisée par le fait qu’elle se présente sous forme ^ de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
20. 26. Composition selon l’une des revendications 9 20 à 25, caractérisée par le fait qu’elle contient des additifs inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs.
21. 27. Composition selon la revendication 26, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans 25 le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favo-‘ risant la repousse des cheveux, les agents anti-inflamma toires, les caroténoïdes, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les 30 agents stabilisants, les agents régulateurs d’humidité, •^S y les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs ° de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. Dessins :..........planches —i.fr-pages dont........a......page de garde .......Pa9es de description .................pesos de revendication· , , , .........ebrégé descriptif Luxembourg le -, S£f , y Le mandataire: ,/