CA1267153A - Derives du benzonorbornenes, leurs procedes de preparation et les compositions cosmetique les contenant - Google Patents
Derives du benzonorbornenes, leurs procedes de preparation et les compositions cosmetique les contenantInfo
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Abstract
L'invention concerne un composé de formule (I): <IMG> (I) des isomères et ses sels, où R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; R" représente un groupement insaturé, qui est, soit une chaîne polyéique, soit un noyau benzénique. L'invention concerne également deux variantes de procédés de préparation des composés de formule (Il ainsi que les compositions cosmétiques les contenant.
Description
12~71S~3 L'invention concerne de nouveaux composes chimiques constitués par des benzonorbornènes substitues sur le cycle benzénique, ainsi que le procede de preparation permettant d'obtenir ces nouveaux composes. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composes dans des compositions cosmétiques.
L'invention a pour objet un nouveau compose chimi-que derive du benzonorhornène correspondant à la formule generale (I):
H IRl IR' R"
H ~ ~ ~ ~ C ~ ~C / (I) ~ formule dans laquelle:
;: - Rl, R3 et R4 representent, independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C8, un radical alkoxy Cl-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy Cl-C8 ou un radical hydroxyle;
R' represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ' Cl-C6;
I - R" represente un groupement insature qui est 1) ou bien une cha~ne polyenique de formule (II):
~ ICH3 C ~ / C ~ ~ 2 H H (II) dans laquelle le groupement A2 represente soit un groupe -CH2OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6, soit un groupe COR7, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkoxy Cl-C6, ~2~7:153 aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino de formule -NR1oRl1 dans laquelle les symboles R1o et R11 représentent indépendamment l'un de llautre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifiée non-substitué ou substitué, un radical alkyle Cl-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants:
: 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
HC
C ~ ~ H (III) ~ C
H
dans laguelle A3 peut prendre toutes les significations : précédemment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un groupe alkylthio-SR5, alkylsulfinyle - S - R5 ou alkylsulfonyle O
-SO2R5, où R5 représente un radical alkyle Cl-C6, étant entendu gue si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyIe, R1 et R4 représentent chacun un atome Z5 d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthylç, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
H A
j C ~ / 3 H~ C
; Il ¦ (III) C ~ ~CH
f H
G
1~67153 - 2a -dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
' Rlo - N
R l l dans laquelle R1o représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical '~ hydroxyle, et Rl1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
~; L'invention a également pour objet les sels I cosmétiquement acceptables et isomères du composé de formule Lorsque le substituant A2 représente un groupement COR7 et que R7 est un radical alkoxy Cl-C6, on préfère que R7 soit un radical OR8, R8 étant choisi dans le groupe formé
; 20 par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ; butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle Cl-C6 substitués par un ou plusieurs hydroxyle, tels que l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du di-hydroxy-propyle comrne le dihydroxy-2,3 propyle, le (dihydroxy-l~3) propyle-2 ou le reste du pentaérythritol.
Lorsque le substituant A2 représente un groupement COR7 et que R7 est un hydroxyle, ce groupement carboxylique peut avantageusement être salifié sous une forme cosméti-quenient acceptable avec une base minérale ou une amine.
i ::
~ 30 G
~;~
~ .
' ~2~
L'invention vise donc également des s.els des composés de formule (I), par exemple celui de zinc, d'un métal alcalino-terreux, d'un métal alcalin, ou même d'une amine organique comme la triéthanolamine.
Lorsque le substituant A2-ou.A3 représente un groupement COR7 et que R7 est un aryloxy, le radical.aryle de R7 peut avantageusement correspondre a la formule (IV):
~ R13 y ( IV) R
formule d~ns laquelle Rg et R13 représentent, indëpendam-. ~ ment l'un de l'autre, un atome d'hydrog8ne, un radical 15 alkyle Cl-C4, un hydroxyle, un atomed'halogene, un groupe trifluorométhyle ou un radical alkoxy.
Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement . COR7 et que R7 est un benzyloxy, le radical benzyle de R7 peut avantageusement correspondre a la formule (V);
- CH2 ~ R13 ~: ~; : (V) Rg 25 formule dans laquelle R9 et R13 ont les mêmes significa-tions que dans la formule (IV).
Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7.et que R7 est un reste de sucre, COR7 provient, avan-tageusement, d'un-ester de glucose, ou d'un ester de 30 mannitol.
Lorsque le substituant A2 est un groupement COR7 et que R7 represente un amino de formule NRloRll, R10 et Rll peuvent avantageusement représenter, indepen-~'~ damment l'un de l'autre, un atome:d'hydrogène, un radical - : alkyle Cl-C6, linéaire ou.ramifié, substitué ou non par , ., 1267~;3 - 4 _ un ou plusieurs hydroxyle, ou A2 et A3 forment ensemble un h~terocycle substitué ou non, par un radical alkyle en Cl-C6, lineaire ou ramifi~ et substitué ou non par un ou plusieurs -OH, l'un des deux radicaux Rlo ou Rll pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules dans lesquelles Rg et R13 ont les significations indiquées ci-dessus. 10 11 peut correspondre également à la fonction amine d'un aminoacide 10~ ou à la fonction amine de la glucosamine.
Lorsque R" est une chaîne polyénique de formule (II), si on numérote 2 le carbone portant le substituant A2, -3 le carbone portant le substituant méthyle et 4 le carbone ultérieur adjacent à ce dernier sur la cha;ne, les ~;15 structures au niveau des carbones 2 et 4 peuvent être 2-E, 4-E ou 2-Z, 4-Z ou 2-E, 4-Z ou encore 2-Z, 4-E. De façon générale, les compos~s de formule (I) selon l'invention peuvent être de structure trans (structure E) ou de structure cis (structure Z); l'invention porte sur l'ensemble des isomères ainsi que sur les isomères optiques.
Il convient d'ailleurs de préciser que lorsque ces produits sont exposés à la lumière, il peut y avoir transformation d'un type d'isomère en un autre type.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner ceux appartenant à la formule (I') suivante:
3D ~ C~ CN /~( "
R . (I' ,~
.
G
.... ~ . .. . .
~t~71~
- 4a -dans laquelle R1, R3 et R4 ont les signirications précédemment indiquées, R' est un hydrogène ou un méthyle, R" représente une chaîne de formule (II) dans laquelle A2 représente -COR7, R7 etant un hydroxyle, alkoxy C1-C6 ou un radical amino et les isom ères et sels d'acide correspondants.
De préférence, l'invention concerne des composés dérivés du benzonorbornène ainsi que tous leurs isomères et leurs sels cosmétiquement acceptables, caractérisés par le fait qu'ils repondent à la forlllule générale (I):
/ ~ / C ~ / C ~ / R"
}12C / C C C
H2C ~\ / C ~ ~ C ~ H (I) H Cl ~3 dans laquelle les symboles Rl, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autLe, un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy Cl-C8; le syrnbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insature quî est:
1) ou bien une chaine polyénique de forrnule (II):
~,"~..~
12~71~i3 ~ 4b -C ~ ~ C ~ / A2 (II) ~ H
5, ~ dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de ~ formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un : radical alkoxy Cl-C6, un radical amino de formule -NRloRll 10 ~ dans laquelle les symboles Rlo et Rll représentent, indépen-' damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6, linéaire ou ramifié, substitue ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants,
L'invention a pour objet un nouveau compose chimi-que derive du benzonorhornène correspondant à la formule generale (I):
H IRl IR' R"
H ~ ~ ~ ~ C ~ ~C / (I) ~ formule dans laquelle:
;: - Rl, R3 et R4 representent, independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C8, un radical alkoxy Cl-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy Cl-C8 ou un radical hydroxyle;
R' represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ' Cl-C6;
I - R" represente un groupement insature qui est 1) ou bien une cha~ne polyenique de formule (II):
~ ICH3 C ~ / C ~ ~ 2 H H (II) dans laquelle le groupement A2 represente soit un groupe -CH2OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6, soit un groupe COR7, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkoxy Cl-C6, ~2~7:153 aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino de formule -NR1oRl1 dans laquelle les symboles R1o et R11 représentent indépendamment l'un de llautre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifiée non-substitué ou substitué, un radical alkyle Cl-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants:
: 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
HC
C ~ ~ H (III) ~ C
H
dans laguelle A3 peut prendre toutes les significations : précédemment données pour A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un groupe alkylthio-SR5, alkylsulfinyle - S - R5 ou alkylsulfonyle O
-SO2R5, où R5 représente un radical alkyle Cl-C6, étant entendu gue si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyIe, R1 et R4 représentent chacun un atome Z5 d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthylç, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
H A
j C ~ / 3 H~ C
; Il ¦ (III) C ~ ~CH
f H
G
1~67153 - 2a -dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
' Rlo - N
R l l dans laquelle R1o représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical '~ hydroxyle, et Rl1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
~; L'invention a également pour objet les sels I cosmétiquement acceptables et isomères du composé de formule Lorsque le substituant A2 représente un groupement COR7 et que R7 est un radical alkoxy Cl-C6, on préfère que R7 soit un radical OR8, R8 étant choisi dans le groupe formé
; 20 par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ; butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle Cl-C6 substitués par un ou plusieurs hydroxyle, tels que l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du di-hydroxy-propyle comrne le dihydroxy-2,3 propyle, le (dihydroxy-l~3) propyle-2 ou le reste du pentaérythritol.
Lorsque le substituant A2 représente un groupement COR7 et que R7 est un hydroxyle, ce groupement carboxylique peut avantageusement être salifié sous une forme cosméti-quenient acceptable avec une base minérale ou une amine.
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~ 30 G
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~ .
' ~2~
L'invention vise donc également des s.els des composés de formule (I), par exemple celui de zinc, d'un métal alcalino-terreux, d'un métal alcalin, ou même d'une amine organique comme la triéthanolamine.
Lorsque le substituant A2-ou.A3 représente un groupement COR7 et que R7 est un aryloxy, le radical.aryle de R7 peut avantageusement correspondre a la formule (IV):
~ R13 y ( IV) R
formule d~ns laquelle Rg et R13 représentent, indëpendam-. ~ ment l'un de l'autre, un atome d'hydrog8ne, un radical 15 alkyle Cl-C4, un hydroxyle, un atomed'halogene, un groupe trifluorométhyle ou un radical alkoxy.
Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement . COR7 et que R7 est un benzyloxy, le radical benzyle de R7 peut avantageusement correspondre a la formule (V);
- CH2 ~ R13 ~: ~; : (V) Rg 25 formule dans laquelle R9 et R13 ont les mêmes significa-tions que dans la formule (IV).
Lorsque le substituant A2 ou A3 est un groupement COR7.et que R7 est un reste de sucre, COR7 provient, avan-tageusement, d'un-ester de glucose, ou d'un ester de 30 mannitol.
Lorsque le substituant A2 est un groupement COR7 et que R7 represente un amino de formule NRloRll, R10 et Rll peuvent avantageusement représenter, indepen-~'~ damment l'un de l'autre, un atome:d'hydrogène, un radical - : alkyle Cl-C6, linéaire ou.ramifié, substitué ou non par , ., 1267~;3 - 4 _ un ou plusieurs hydroxyle, ou A2 et A3 forment ensemble un h~terocycle substitué ou non, par un radical alkyle en Cl-C6, lineaire ou ramifi~ et substitué ou non par un ou plusieurs -OH, l'un des deux radicaux Rlo ou Rll pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV) ou un radical benzyle de formule (V), formules dans lesquelles Rg et R13 ont les significations indiquées ci-dessus. 10 11 peut correspondre également à la fonction amine d'un aminoacide 10~ ou à la fonction amine de la glucosamine.
Lorsque R" est une chaîne polyénique de formule (II), si on numérote 2 le carbone portant le substituant A2, -3 le carbone portant le substituant méthyle et 4 le carbone ultérieur adjacent à ce dernier sur la cha;ne, les ~;15 structures au niveau des carbones 2 et 4 peuvent être 2-E, 4-E ou 2-Z, 4-Z ou 2-E, 4-Z ou encore 2-Z, 4-E. De façon générale, les compos~s de formule (I) selon l'invention peuvent être de structure trans (structure E) ou de structure cis (structure Z); l'invention porte sur l'ensemble des isomères ainsi que sur les isomères optiques.
Il convient d'ailleurs de préciser que lorsque ces produits sont exposés à la lumière, il peut y avoir transformation d'un type d'isomère en un autre type.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut mentionner ceux appartenant à la formule (I') suivante:
3D ~ C~ CN /~( "
R . (I' ,~
.
G
.... ~ . .. . .
~t~71~
- 4a -dans laquelle R1, R3 et R4 ont les signirications précédemment indiquées, R' est un hydrogène ou un méthyle, R" représente une chaîne de formule (II) dans laquelle A2 représente -COR7, R7 etant un hydroxyle, alkoxy C1-C6 ou un radical amino et les isom ères et sels d'acide correspondants.
De préférence, l'invention concerne des composés dérivés du benzonorbornène ainsi que tous leurs isomères et leurs sels cosmétiquement acceptables, caractérisés par le fait qu'ils repondent à la forlllule générale (I):
/ ~ / C ~ / C ~ / R"
}12C / C C C
H2C ~\ / C ~ ~ C ~ H (I) H Cl ~3 dans laquelle les symboles Rl, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autLe, un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy Cl-C8; le syrnbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insature quî est:
1) ou bien une chaine polyénique de forrnule (II):
~,"~..~
12~71~i3 ~ 4b -C ~ ~ C ~ / A2 (II) ~ H
5, ~ dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de ~ formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un : radical alkoxy Cl-C6, un radical amino de formule -NRloRll 10 ~ dans laquelle les symboles Rlo et Rll représentent, indépen-' damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6, linéaire ou ramifié, substitue ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants,
2)ou bien un noyau benzénique de formule (III~:
H~ / ~ ''' 3 Il ~
~ C \ ~CH
: C (III) H
.~
'P
1267~;3 - 4c -dans laquelle le groupement A3 peut prendre les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un ; radical alkyle Cl-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule -S-R5 ou alkylsulfonyle de formule SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle Cl-C6, ; ' étant entendu que si R' rèprésente un atome d'hydrogène ou :. un radical méthyle, -Rl et R4 représentent chacun un atome 10 ~ d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
~ H
': 1 ~ ~15 H / ~ ~ A3 '- ~
; : l (III) CH
dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy Cl-C6, un radical aryloxy ou un radioal de formule:
~25 ~ Rlo - N ~
dans laquelle Rlo représente un radical alkyle linéaire ou ~: 30 ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et Rll représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
-~ , :~:
-G
~71~
L'invention a egalement pour objet deux variantes de procedes de preparation des nouveaux composes de formule (I). Dans tous les cas, ces procedes de preparation utilisent, comme composes de depart, un acyl-2 benzonorbornène de formule(VII):
~1 ~
O
L'invention a egalement pour objet le produit industriel nouveau que constitue un compose repondant à
la formule (VII) ci-dessus mentionnee formule dans laquel-le Rl, R3 et R4 et R' ont les significations precedemment indiquees, sous reserve que R' ne puisse representer un hydro-gene ou un -CH3 lorsque les trois substituants Rl, R3 et R4 representent un atome d'hydrogène.
Ce compose de formule (VII) peut etre obtenu de differentes façons selon la nature des substituants, comme il sera indique plus loin.
Selon le premier procede de l'invention, le compose de formule (VII) est mis en reaction directement avec un - phosphonate de dialkyle de formule:
12 \ 1~l / 2 ~VIII) formule dans laquelle R12 represente un radical alkyle Cl-C6 ou avec un sel de triphenylphosphonium de formule (IX):
~CbH5)3 P C~2 X ~ ~IX) R" ayant, dans ces deux formules, les significations pre-cedemment indiquees, X designant un halogene.
Selon le deuxième procédé de l'invention, on ob-~ient, dans une première étape, le composé de formule (VII) et, dans une deuxième étape, on le réduit par le borohydrure de sodium en un alcool secondaire de formule :
10 ~ (X) dans une troisième étape, on transforme le composé de formu-le (X) ,par action du tribromure d~ phosphore.,en un bromure de formule ~
R1 R' ~ Br ~R3 ( XI) dans une quatrieme étape, on fait agir sur le composé de ~ 2~ formule (XI), la triphenvlphosphine pour obtenir le bromure de triphenylphosphoni~m de formule:
R1 R' ~\ P~( C6H5 ) 3 ~ ~ ( X I I ) dans une cinquième étape, on fait réagir le c~mposé de for-35 mule (XII) sur un aldéhyde Rn-CHO pour obtenir le composé
de formule ~I), R', R", R1, R3 et R4 ayant dans ces formu-7~
les les significations précédemment indiquées.
Parmi les aldéhydes que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-4 benzoate de méthyle, que l'on peut trouver dans le commerce.
On a également utilisé, à titre d'exemple d'aldéhyde, le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publication EXPERIENTIA 19 7 3, 34, pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS
57 , 2056 b et 58, ~0066 e) ; dans ce procédé, on fait réagir en présence d'hydrure de sodium, dans le tétra-hydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insa-turé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore ; le produit de condensation est alors hydrolysé par l'acide phos-phorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recris-tallisation.
1 ~ ~ 71~
~ l convient de remarquer que les deux voies d'accès au prcduit ~e fon~e (I) que constituen~ les ~eux vari~n~e~ de procë-dés de préparation ci-dessus mentionnés, ne sont pas équiva-lentes et peuvent être avantageusement choisies en fonction de la nature des substituants.
Pour obtenir les comp~sés de formule (VII) qui servent de matériau de départ dans les deux procédés de pré-paration selon l'invention, on peut, dans une première va-rian~e, préparer, dans un premier stade, un benzonorbornène de formule (VI):
~R3 (VI~
formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées ; dans un deuxième stade, on acyle le composé de rormule (VI) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl 2 benzonorbornène de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.
Selon une autre variante, on réalise, dans un premier stade, l'acylation par un chlorure ou un ~ydride d'acide faisant apparaitre le groupe R'-C~ sur le noyau du benz~norbo~ène,puis, dans un deuxième stade, on fixe sur le composé obtenu les substituants R
R3 et R~, R', ~1' R3 et R4 ayant les significations pré-cédemment indiquées.
Le choi~. entre les deux variantes susmentionnées d'obtention du composé de formule (VII) est avantageuse-ment effectue suivant la nature des substituants.
Selon une troisième variante, utilisable égale-7~p~
g ment lorsque la nature des substituants le permet, le compo-sé de ~ormule (VII) est obtenu en réalisant, dans un premier stade, la cyclo-addition d'un benzyne de formule (XXV):
~ R3 I
( XXV ) ~,~J
avec le cyclopentadiène, R3 ayant les significations précé-demment indiquées ; dans un deuxième stade, le benzonorbor-nadi~ne de formule (XXIII):
~R3 (XXIII) ainsi obtenu est réduit en benzonorbornène de formule (XXIV) :
~R3 ( XXIV) dans un troisième stade, on acyle le composé de formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R~COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir le composé de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.
A titre d'exemples non limitatifs des modes d'obtention ci-dessus définis, on va indiquer ci-après de fason plus précise les voies d'accès correspondant à cer-tains composés de formule (VII).
Premier exe~ple d'accès aux composés de formule (VII) :
Synthèse des composés de rormule (VII) pour lesquels R1 - R4 = H; R3- alkyle C1-Cg ; et R' = alkyle C1-C6-On utilise comme produit de départ des acyl-2 benzonorbornène nor substitués de formule tXIV) :
R"' ~ (XIV) for~ule dans laquelle R"' est défini par le fait que R3 = R"'-CH2. On obtient notamment les acyl-2 benzonorbor-rènes de formule (XIV) par le processus opératoire suivant:
a) pour obtenir le benzonorbornadiène de formule ( i) ~1, (i) on fait réagir le cyclopentadiène fraichement distillé sur le benzyne de formule tii) \
~C~
CH ,,,,C (ii ~li Le benzyne de formule (ii)est préparé soit à par-tir de l'acide amino-2 benzolque de formule (iii) que l'on traite par le nitrite dlisoamyle, soit à partir de l'organomagnésien du bromo-2 fluorobenzène de formule (iv) ~ (iv) B~
b) le benzonorbornadiène de formule (ij est puri-fié par distillation puis réduit par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, la réduction permett~nt d'obtenir le benzonorbornene de formule (v) ~X~
~ 3 (v).
tO c) le benzonorbornene de formule (v) est acyle par reaction de Friedel et Craft avec ~u chlorure d' acyle en presence de chlorure d'alumi-nium ; cette acylation est sélective en ~ et l'on obtient l acyl-2 benzonorbornène recherché de formule ~XIV) ~, ~C-~
W~J (x~ ) qui sert de matière premiere au procédé de préparation selon 1'invention.
On soumet le composé de formule (XIV) à une réduc-tion de Wolff-Kishner pour obtenir l'alkyl-2 benzonorbor-nène de formule (XV) :
g~ ~ XV ) 7~
Le composé de formule (XV) est ensuite acylé par réaction de Friedel et Craft par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 alkyl-3 benzonorbornène de formule (XVI) :
~ (XVI) .
12~71 ~ ~
Deuxième exem le d'acc~s aux com~ses de formule (VII) :
._. P
Synthèse des composés de rormule (VII) pour les-quels R1 et/ou R4 = Br; R3 _ alkyle C1-C~ou H ; et R' = alkyle C~
On utilise les composés de formules (XVI) ou (XIV) précé-demment préparés et on les traite directement par un ou deux équivalents de brome en présence de bromure d'aluminium ;
on obtient ainsi l'acyl-2 benzonorbornène mono ou dibromé9 éventuellement alkylé en 3, de formule (XVII) :
; (XVII~
Troisième exemple d'accès aux composés de formule (YII) :
Synthèse des composés de formule (VII) pour les-quels R1 = R4 = alkoxy Cl-~ et R3 - H ou alkyle C
On utilise, comme produit de départ, le dihydroxy-1,4 benzonorbornène de formule (XIX) :
OH
~ (XIX) H
Ce pr~duit commercial est soumis, en milieu basique, à une alkylation par un halogénure d'alkyle R"" X, où X est un atome d'ha-logène et R"'test défini par le fait que R1 = R4 = OR""; On obtient ainsi un dialkoxy-l ,4 benzonorbornène de formule (XX) qR" "
~ (XX~
OR""
Le composé de formule (XX) est acylé ensuite par un chlorure d'acyle R'COCl en présence de chlorure d'alumi-nium pour obtenir un acyl-2 dialkoxy-1,4 benzonorbornène de formule ~XVIII) ~1 R' ~ (XVIII) formule où R' a les significations indi~uées pour la formule (I).
A titre d'information complémentaire, on peut mentionner que le composé de formule (XVIII) peut etre uti-lisé pour obtenir des composés de formule (I) en le conden-sant directement avec des composés de formule (VIII) ou (IX), c'est-à-dire en mettant en oeuvre le premier procédé
de préparation selon l'invention.
Ouatrième exemple d'accès aux C3 m~osés de ~ormule (VII) :
Synthèse des composés de formule (VII) pour les~uels R1 = R~ = alkoxy C1-~ et R3 = alkyle C~
On utilise comme produit de départ le composé
de formule (XVIII~. Le groupement acyledu composé de for-mule ~XYIII) est réduit en groupement alky~ correspondantpour obtenir le composé de formule(XXVI) :
7 1 ~
R' 1 CH~
~ ~ (XXVI) I
Le benzonorbornène trisubstitue de formule(XXVI) est acyle par un chlorure d'acyle R'COCl, en presence de chlorure d'aluminium, pour obtenir un acyl-2 alkyl-3 dialkoxy-l,~ benzonorbornène de formule ~VII), R' etant defini par le fait que R3 = CH2R'.
Les compo~es de formule (I) selon l'invention, leurs isomères et leurs sels, trouvent leurs applications dans le domaine cosmetique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux. Enfin, ils ont un pouvoir preventif contre les effets nefastes du soleil.
La demande de brevet canadien n~ 490.041 du 5 septembre 1985, deposee au nom de la Demanderesse, decrit et revendique des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de pxincipe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, des derives de formule (I) tels que precedemment mentionnes.
La presente invention vise egalement une composition cosmetique contenant, dans un support cosmeti-quement acceptable, au moins un compose de formule (I), un de ses sels, ou un de ses isomères, cette composition se presentant notamment sous forme de lotion, de gel, crème, savon ou shampooing.
I,a concentration en compose(s) de formule (I) dans ces compositions cosmetiques est comprise entre 0,0005 %
et 2 ~ en poids e-t, de preférence, entre 0,01 ~ et 1 ~ en poids par rapport au poids total de la composition.
, ~
12~7153 Les compositions selon l'invention peuvent egalement contenir un ou plusieurs additifs tels que, par exemple, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets franSais no. 1.179.387 ou ~ 2.528.420, et des anti-oxydants tels que l'~-tocophérol, le ; butyIhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.
Les exemples a, b et c décrivent des étapes de preparation préalables aux étapes faisant partie intégrante du procédé de préparation selon l'invention.
Les exemples A et D à H illustrent la préparation d'un certain nombre de composés de formule (VII).
Les exemples B et C illustrent la préparation des précurseurs de composés de formule (VII).
2'0 ~' :
/
... .....
:::
~ G
7~
EXFMPLE a Preparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule (XlV)_ a~ R"' - CH ) Première étape : préparation du benzonorbornadiène (rormule ( i)) Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'un thermo-mètre, d?une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome, et pro-tégé de l'humidité de l'air par un tube à chlorure de cal-ciu~, on place 10 g de tournure de ma~nésium que l'on recou-vre avec environ 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute alors 25 cm3 d'une solution, préalablement préparée, de 65 g d'orthofluorobromobenzène et de 26 g de cyclopenta-diène dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Par chauf-fage local au sèche-cheveux du mélange réactionnel, la for-1~, mation de l'organo magnésien commence et l'ébullition dusolvant est alors maintenue par addition goutte-à-goutte du reste de solution. L'introduction totale est réalisée en environ 1 heure. Le mélange est ensuite filtré à la tempé-rature ordinaire et la solution est concentrée sous pres-sion réduite. La solution est reprise à l'éther et la phaseéthérée est lavée au chlorure d'ammonium, décantée, séchée sur sulfate de ma~nésium ; le solvant est ensuite éliminé
par évaporation sous vide. Le résidu est alors distillé
et on obtient, avec un rendement de 40 %, le benzonorborna-2~j diène dont le point d'ébullition est de 82-83~C sous une pression de 16 millibars.
Deuxième étape : préparation du benzonorbornene (formule V ) A une solution de 40 g de benzonorbornadiène dans 400 cm3 de méthanol déBazé à llazote, on ajoute 4 g d'un catalyseur qui contient 10 % de palladium sur charbon. Dans ce melange, on fait barboter de nouveau de l'azote et la solution hétérogène est placée sous agitation pendant trois heures à une pression relative d'hydrogène de 2 bars. Le m~lange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite et le benzonor-bornène est purifié par distillation ; sa temperature d'ébullition à 22,5 millibars est de 86~C. On obtient 33 g de produit dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.
Troisième étape : préparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule XIV avec R"' = CH ) A une solution de 30 g de benzonorbornène dans 4~0 cm3 de sulfure de carbone, on ajoute 30 cm de chlo-rure d'acét~e puis, progressivement, par petites quanti-tés, on introduit,en environ deux heures,10,5 g dechlorure d'aluminium anhydre. A ce stade, on vérifie la transformation totale du produit de départ par chromato-graphie sur couche mince. Le mélange réactionnel est alors versé dans deux litres d'eau glacée puis neutralisé au bicarbor,ate de sodium. Après trois extractions à l'éther, la phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée. On obtient 38 g d'huile orange,qui cor-respond au produit attendu.
EXEMPLE b Synthèse du ~romure de ~méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,~
naphtyl -2)-1 éthyl triphénylphosphonium_ (formule XII avec Rl, R3, R4 = H et R' = CH3) On dissout 15 g d' acétyl-~ benzonorborn~ne dans 75 c~ de méthanol refroidi à 0~C. On introduit,par petites fractions,3 g de borohydrure de sodium et on main-tient l'agitation pendant une heure. Lorsque le produit 71 ~
- 2~ -de départ est transforme ~ce que l'on vérifie par chroma-~ographie sur couche mince), on concentre le milieu réactionnel de moitié et on le ~erse sur environ 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Le produit est extrait par deux fois à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le spectre lH de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Les 14 ~ d'alcool ainsi obtenus sont solubilisés dans 75 cm3 de dichlorométhane.
On additionne goutte à goutte, à O~C, 6 cm3 de tribromure de phosphore. On maintient l'agitation et la température à O~C pendant environ deux heures ; puison verse le milieu réactionnel sur 300 cm3 d'eau glacée et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. On récupère 15 g de dérivé bromé.
Le spectre 1H de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans 150 cm de toluène anhydre. On ajoute 16 g de triphénylphosphine et on porte le milieu réactionnel au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement, le produit attendu décante sous forme d'huile et cristallise dans l'éther.
On récupère 27 g de sel de triphénylphosphvnium soit un rendement global de 65 %.
Masse moléculaire trouvée : 513.
Point de fusion : 156-158DC.
EXEMPLE c Synthèse de l'éthylformyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 Première étape : synthèse_du diméthylacétal-3 isocrotonate dléthyle Dans un réacteur de deux litres muni d'une agita-tion mécanique, on introduit, sous atmosphère inerte, 24 g d'hydrure de s~dium à 5~ ~ en poids, préalablement lavé à llhexane, en suspension dans 500 cm3 de tétrahydro-~&71 ~:~
ruranne anhydre. La suspension est refroidie à 0~C et on additionne environ 1 cm3 d'ether couronne (15-Cro~n-5), On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 20~C, une solution de 112 g de triéthyl-phosphonoacétate et de 59 g d'aldéhyde pyruvique-diméthyl-acétal dans 200 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre. On observe un dégagement gazeux et un épaississement du milieu réactionnel. Après addition (environ deux heures), or. ~aintient l'agitation pendant une heure à température ambiante. La solution est versée sur environ 1 litre d'eau glacée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite : il bout à 50-53~C sous une pression de 0,13 millibar . On récupère 77 g d'un mélange ~20/80) d'isomeres cis-trans~détermination par résonance magnétique nucléaire 1H), ce qui correspond à un rendement de 82 ~.
Deuxième étape : synthèse du formyl-5 m_thyl-3 pentadiènoate-2,4 Dans un ballon de 1 litre, on solubilise 75 g du produit obtenu dans la première étape dans 500 cm3 d'hexane anhydre et on porte la solution à 40~C. On ajoute 1,8 cm3 de diéthyléthérate de trifluorure de bore et on ajoute, sous atmosphère inerte, 30 cm3 d'éthylvinyléther en maintenant la température inférieure à 50~C. Après addition, on maintient l'agitation pendant une heure à
40-50~C. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec 350 cm3 d'acétate d'éthyle.
Cette solution est introduite dans un ballon contenant 60 g d'acide orthophosphorique et 250 cm d'eau distillée.
Le ~ilieu réactionnel est porté au reflux de l'acétate d'éthyle (70-75~C) pendant cinq heures scus rorte agita-71~
tion puis concentré sous pression réduite et extrait avec 500 cm3 de toiuène. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis séchée et con-centrée sous pression réduite. On obtient 47 g de produit brut cristallisé. Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 28 g de produit pur correspondant à la struc-ture trans-trans.
La masse moléculaire trouvee est de 169. Le point de fusion est de 49-50~C.
EXEMPLE A - Préparation de l'isobutyryl 2 benzonorbornène A une solution de 35 g de benzonorbornene dans 600 cm3 de chlorure de méthylène7 o~ ajoute 48,6 cm3 d'anhy-dride isobutyrique. Puis à une température d'environ 10~C, on introduit sous forme solide par petites fractions, 77,~ g de chlorure d'aluminium.
La réaction est exothermique et la température du mélange est maintenue vers 10~C. La solution initialement incolore devient brune. Lorsque tout le chlorure d'aluminium est introduit, on vérifie par chromatographie en couche mince (C.C.M.) que le benzonorbornène est totalement trans-formé. Le melange réactionnel est alors versé sur un litre d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée au bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium.
Le solvant est rectifié sous pression réduite.
On obtient 53 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène dont le spec-tre de résonance ma~nétique nucléaire est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE B -Préparation de l'isobutyl-2 benzonorbornène ~ n JV Dans un ballon muni dlun réfrigérant avec un sé-parateur d'eau [Dean-Stark ), on place 40 g d'isobutyryl-2 benzon~rbornène obtenu dans l'exemple A, 80 cm3 d'hydrazine dans 500 cm3 de butanol.---------------------------- --------*knarque de commerce) ~ 71'~i 3 Le ~élange est porté à 150~C. ~'azéotrope eau-butanol distil-le. Lorsque la quantité d'eau theorique est éliminée (43 cm3), on Yérifie en chromatographie en couche mince, que l'isobutyryl-2 benzonorbornène est transformé en hydra-zone correspondante. Le butanol est alors éliminé par dis-tillation sous vide. L'hydrazone brute est reprise par 500 cm3 de diéthylèneglycol, auquel on ajoute 20 g de potas-se. La solution obtenue est alors portée à 220~C pendant 15 ~eures.
Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d'eau glacée, auquel on ajoute 30G g de chlorure d' ammonium.
Cette solution est al3rs extraite trois fois par 350 cm3 d'éther ~ethylique. Les phases éthérées sont rassem-blees, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et le s~lvant éliminé par évaporation sous vide. On obtient 36,5 g d'isobutyl-2 benzonorbornène que l'on purifie par distillation sous une pression de 23 mBars. Le point d'ébul-lition à cette pression est de 136~C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince indiquent que les 30 g de produit obtenus sont purs.
EXE~PLE C : Préparation de l'éthyl-2 ben~onorbornène .
On porte à la température d'ébullition du butanol, une solution de 20 g d'acétyl-2 benzonorbornène (préparée a la troisieme etape de l'exemple a) ci-dessus), de 10 cm3 d'hydrazine hydratée dans 100 cm3 de butanol. L'azéotrope butanol-eau est distillé, ensuite le butanol est évaporé
sous pression réduite.
L'hydrazone brute ainsi obtenue est directement solubilisée dans 100 cm d'éthylène glycol, auquel on ajoute 5 g de potasse et l'ensemble est porté au reflux de l'éthylène glycol iusqu'à transformation totale de l'hydrazone.
~ ~71~3 A la température ordinaire, le mélange reactionnel est versé dans l'eau et l'éthyl-2 benzonorbornène est extrait au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée au bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après évaporation du chlo-rure de méthylène, on obtient 15 g d'éthyl-2 benzonorbornè-ne que l'on utilise brut pour les réactions d'acylation ci-dessous :
EXEMPL~ D : Préparation de l'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbor-nène (Formule VII dans laquelle R3 = isobutyl, R1 - R4= H, R' - C~3) A une solution de 30 g d'isobutyl-2 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple B) dans 500 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et 12,8 cm3 de chlorure d'acétyle, refroi-die à une température voisine de 10~C, on ajoute, tout en maintenant cette température, 24 g dechlorure d'aluminium par petites fractions.
A la fin de l'addition, on vérifie par chromato-graphie en couche mince que tout le produit de départ est ~ransformé. Le mélange réactionnel est traite comme dans l'exemple A précédent et on obtient 35 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène.
EXEMPLE E : Préparation de l'acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène (Eormule VII dans laquelle R1 = R4 = H,
H~ / ~ ''' 3 Il ~
~ C \ ~CH
: C (III) H
.~
'P
1267~;3 - 4c -dans laquelle le groupement A3 peut prendre les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un ; radical alkyle Cl-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule -S-R5 ou alkylsulfonyle de formule SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle Cl-C6, ; ' étant entendu que si R' rèprésente un atome d'hydrogène ou :. un radical méthyle, -Rl et R4 représentent chacun un atome 10 ~ d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
~ H
': 1 ~ ~15 H / ~ ~ A3 '- ~
; : l (III) CH
dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy Cl-C6, un radical aryloxy ou un radioal de formule:
~25 ~ Rlo - N ~
dans laquelle Rlo représente un radical alkyle linéaire ou ~: 30 ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et Rll représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
-~ , :~:
-G
~71~
L'invention a egalement pour objet deux variantes de procedes de preparation des nouveaux composes de formule (I). Dans tous les cas, ces procedes de preparation utilisent, comme composes de depart, un acyl-2 benzonorbornène de formule(VII):
~1 ~
O
L'invention a egalement pour objet le produit industriel nouveau que constitue un compose repondant à
la formule (VII) ci-dessus mentionnee formule dans laquel-le Rl, R3 et R4 et R' ont les significations precedemment indiquees, sous reserve que R' ne puisse representer un hydro-gene ou un -CH3 lorsque les trois substituants Rl, R3 et R4 representent un atome d'hydrogène.
Ce compose de formule (VII) peut etre obtenu de differentes façons selon la nature des substituants, comme il sera indique plus loin.
Selon le premier procede de l'invention, le compose de formule (VII) est mis en reaction directement avec un - phosphonate de dialkyle de formule:
12 \ 1~l / 2 ~VIII) formule dans laquelle R12 represente un radical alkyle Cl-C6 ou avec un sel de triphenylphosphonium de formule (IX):
~CbH5)3 P C~2 X ~ ~IX) R" ayant, dans ces deux formules, les significations pre-cedemment indiquees, X designant un halogene.
Selon le deuxième procédé de l'invention, on ob-~ient, dans une première étape, le composé de formule (VII) et, dans une deuxième étape, on le réduit par le borohydrure de sodium en un alcool secondaire de formule :
10 ~ (X) dans une troisième étape, on transforme le composé de formu-le (X) ,par action du tribromure d~ phosphore.,en un bromure de formule ~
R1 R' ~ Br ~R3 ( XI) dans une quatrieme étape, on fait agir sur le composé de ~ 2~ formule (XI), la triphenvlphosphine pour obtenir le bromure de triphenylphosphoni~m de formule:
R1 R' ~\ P~( C6H5 ) 3 ~ ~ ( X I I ) dans une cinquième étape, on fait réagir le c~mposé de for-35 mule (XII) sur un aldéhyde Rn-CHO pour obtenir le composé
de formule ~I), R', R", R1, R3 et R4 ayant dans ces formu-7~
les les significations précédemment indiquées.
Parmi les aldéhydes que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl-4 benzoate de méthyle, que l'on peut trouver dans le commerce.
On a également utilisé, à titre d'exemple d'aldéhyde, le formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publication EXPERIENTIA 19 7 3, 34, pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS
57 , 2056 b et 58, ~0066 e) ; dans ce procédé, on fait réagir en présence d'hydrure de sodium, dans le tétra-hydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insa-turé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore ; le produit de condensation est alors hydrolysé par l'acide phos-phorique et l'aldéhyde obtenu est purifié par recris-tallisation.
1 ~ ~ 71~
~ l convient de remarquer que les deux voies d'accès au prcduit ~e fon~e (I) que constituen~ les ~eux vari~n~e~ de procë-dés de préparation ci-dessus mentionnés, ne sont pas équiva-lentes et peuvent être avantageusement choisies en fonction de la nature des substituants.
Pour obtenir les comp~sés de formule (VII) qui servent de matériau de départ dans les deux procédés de pré-paration selon l'invention, on peut, dans une première va-rian~e, préparer, dans un premier stade, un benzonorbornène de formule (VI):
~R3 (VI~
formule dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées ; dans un deuxième stade, on acyle le composé de rormule (VI) par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl 2 benzonorbornène de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.
Selon une autre variante, on réalise, dans un premier stade, l'acylation par un chlorure ou un ~ydride d'acide faisant apparaitre le groupe R'-C~ sur le noyau du benz~norbo~ène,puis, dans un deuxième stade, on fixe sur le composé obtenu les substituants R
R3 et R~, R', ~1' R3 et R4 ayant les significations pré-cédemment indiquées.
Le choi~. entre les deux variantes susmentionnées d'obtention du composé de formule (VII) est avantageuse-ment effectue suivant la nature des substituants.
Selon une troisième variante, utilisable égale-7~p~
g ment lorsque la nature des substituants le permet, le compo-sé de ~ormule (VII) est obtenu en réalisant, dans un premier stade, la cyclo-addition d'un benzyne de formule (XXV):
~ R3 I
( XXV ) ~,~J
avec le cyclopentadiène, R3 ayant les significations précé-demment indiquées ; dans un deuxième stade, le benzonorbor-nadi~ne de formule (XXIII):
~R3 (XXIII) ainsi obtenu est réduit en benzonorbornène de formule (XXIV) :
~R3 ( XXIV) dans un troisième stade, on acyle le composé de formule (XXIV) par un chlorure d'acyle R~COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir le composé de formule (VII), R' ayant les significations précédemment indiquées.
A titre d'exemples non limitatifs des modes d'obtention ci-dessus définis, on va indiquer ci-après de fason plus précise les voies d'accès correspondant à cer-tains composés de formule (VII).
Premier exe~ple d'accès aux composés de formule (VII) :
Synthèse des composés de rormule (VII) pour lesquels R1 - R4 = H; R3- alkyle C1-Cg ; et R' = alkyle C1-C6-On utilise comme produit de départ des acyl-2 benzonorbornène nor substitués de formule tXIV) :
R"' ~ (XIV) for~ule dans laquelle R"' est défini par le fait que R3 = R"'-CH2. On obtient notamment les acyl-2 benzonorbor-rènes de formule (XIV) par le processus opératoire suivant:
a) pour obtenir le benzonorbornadiène de formule ( i) ~1, (i) on fait réagir le cyclopentadiène fraichement distillé sur le benzyne de formule tii) \
~C~
CH ,,,,C (ii ~li Le benzyne de formule (ii)est préparé soit à par-tir de l'acide amino-2 benzolque de formule (iii) que l'on traite par le nitrite dlisoamyle, soit à partir de l'organomagnésien du bromo-2 fluorobenzène de formule (iv) ~ (iv) B~
b) le benzonorbornadiène de formule (ij est puri-fié par distillation puis réduit par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, la réduction permett~nt d'obtenir le benzonorbornene de formule (v) ~X~
~ 3 (v).
tO c) le benzonorbornene de formule (v) est acyle par reaction de Friedel et Craft avec ~u chlorure d' acyle en presence de chlorure d'alumi-nium ; cette acylation est sélective en ~ et l'on obtient l acyl-2 benzonorbornène recherché de formule ~XIV) ~, ~C-~
W~J (x~ ) qui sert de matière premiere au procédé de préparation selon 1'invention.
On soumet le composé de formule (XIV) à une réduc-tion de Wolff-Kishner pour obtenir l'alkyl-2 benzonorbor-nène de formule (XV) :
g~ ~ XV ) 7~
Le composé de formule (XV) est ensuite acylé par réaction de Friedel et Craft par un chlorure d'acyle R'COCl, en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir l'acyl-2 alkyl-3 benzonorbornène de formule (XVI) :
~ (XVI) .
12~71 ~ ~
Deuxième exem le d'acc~s aux com~ses de formule (VII) :
._. P
Synthèse des composés de rormule (VII) pour les-quels R1 et/ou R4 = Br; R3 _ alkyle C1-C~ou H ; et R' = alkyle C~
On utilise les composés de formules (XVI) ou (XIV) précé-demment préparés et on les traite directement par un ou deux équivalents de brome en présence de bromure d'aluminium ;
on obtient ainsi l'acyl-2 benzonorbornène mono ou dibromé9 éventuellement alkylé en 3, de formule (XVII) :
; (XVII~
Troisième exemple d'accès aux composés de formule (YII) :
Synthèse des composés de formule (VII) pour les-quels R1 = R4 = alkoxy Cl-~ et R3 - H ou alkyle C
On utilise, comme produit de départ, le dihydroxy-1,4 benzonorbornène de formule (XIX) :
OH
~ (XIX) H
Ce pr~duit commercial est soumis, en milieu basique, à une alkylation par un halogénure d'alkyle R"" X, où X est un atome d'ha-logène et R"'test défini par le fait que R1 = R4 = OR""; On obtient ainsi un dialkoxy-l ,4 benzonorbornène de formule (XX) qR" "
~ (XX~
OR""
Le composé de formule (XX) est acylé ensuite par un chlorure d'acyle R'COCl en présence de chlorure d'alumi-nium pour obtenir un acyl-2 dialkoxy-1,4 benzonorbornène de formule ~XVIII) ~1 R' ~ (XVIII) formule où R' a les significations indi~uées pour la formule (I).
A titre d'information complémentaire, on peut mentionner que le composé de formule (XVIII) peut etre uti-lisé pour obtenir des composés de formule (I) en le conden-sant directement avec des composés de formule (VIII) ou (IX), c'est-à-dire en mettant en oeuvre le premier procédé
de préparation selon l'invention.
Ouatrième exemple d'accès aux C3 m~osés de ~ormule (VII) :
Synthèse des composés de formule (VII) pour les~uels R1 = R~ = alkoxy C1-~ et R3 = alkyle C~
On utilise comme produit de départ le composé
de formule (XVIII~. Le groupement acyledu composé de for-mule ~XYIII) est réduit en groupement alky~ correspondantpour obtenir le composé de formule(XXVI) :
7 1 ~
R' 1 CH~
~ ~ (XXVI) I
Le benzonorbornène trisubstitue de formule(XXVI) est acyle par un chlorure d'acyle R'COCl, en presence de chlorure d'aluminium, pour obtenir un acyl-2 alkyl-3 dialkoxy-l,~ benzonorbornène de formule ~VII), R' etant defini par le fait que R3 = CH2R'.
Les compo~es de formule (I) selon l'invention, leurs isomères et leurs sels, trouvent leurs applications dans le domaine cosmetique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux. Enfin, ils ont un pouvoir preventif contre les effets nefastes du soleil.
La demande de brevet canadien n~ 490.041 du 5 septembre 1985, deposee au nom de la Demanderesse, decrit et revendique des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de pxincipe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, des derives de formule (I) tels que precedemment mentionnes.
La presente invention vise egalement une composition cosmetique contenant, dans un support cosmeti-quement acceptable, au moins un compose de formule (I), un de ses sels, ou un de ses isomères, cette composition se presentant notamment sous forme de lotion, de gel, crème, savon ou shampooing.
I,a concentration en compose(s) de formule (I) dans ces compositions cosmetiques est comprise entre 0,0005 %
et 2 ~ en poids e-t, de preférence, entre 0,01 ~ et 1 ~ en poids par rapport au poids total de la composition.
, ~
12~7153 Les compositions selon l'invention peuvent egalement contenir un ou plusieurs additifs tels que, par exemple, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets franSais no. 1.179.387 ou ~ 2.528.420, et des anti-oxydants tels que l'~-tocophérol, le ; butyIhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.
Les exemples a, b et c décrivent des étapes de preparation préalables aux étapes faisant partie intégrante du procédé de préparation selon l'invention.
Les exemples A et D à H illustrent la préparation d'un certain nombre de composés de formule (VII).
Les exemples B et C illustrent la préparation des précurseurs de composés de formule (VII).
2'0 ~' :
/
... .....
:::
~ G
7~
EXFMPLE a Preparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule (XlV)_ a~ R"' - CH ) Première étape : préparation du benzonorbornadiène (rormule ( i)) Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'un thermo-mètre, d?une arrivée d'azote, d'une ampoule à brome, et pro-tégé de l'humidité de l'air par un tube à chlorure de cal-ciu~, on place 10 g de tournure de ma~nésium que l'on recou-vre avec environ 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute alors 25 cm3 d'une solution, préalablement préparée, de 65 g d'orthofluorobromobenzène et de 26 g de cyclopenta-diène dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Par chauf-fage local au sèche-cheveux du mélange réactionnel, la for-1~, mation de l'organo magnésien commence et l'ébullition dusolvant est alors maintenue par addition goutte-à-goutte du reste de solution. L'introduction totale est réalisée en environ 1 heure. Le mélange est ensuite filtré à la tempé-rature ordinaire et la solution est concentrée sous pres-sion réduite. La solution est reprise à l'éther et la phaseéthérée est lavée au chlorure d'ammonium, décantée, séchée sur sulfate de ma~nésium ; le solvant est ensuite éliminé
par évaporation sous vide. Le résidu est alors distillé
et on obtient, avec un rendement de 40 %, le benzonorborna-2~j diène dont le point d'ébullition est de 82-83~C sous une pression de 16 millibars.
Deuxième étape : préparation du benzonorbornene (formule V ) A une solution de 40 g de benzonorbornadiène dans 400 cm3 de méthanol déBazé à llazote, on ajoute 4 g d'un catalyseur qui contient 10 % de palladium sur charbon. Dans ce melange, on fait barboter de nouveau de l'azote et la solution hétérogène est placée sous agitation pendant trois heures à une pression relative d'hydrogène de 2 bars. Le m~lange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite et le benzonor-bornène est purifié par distillation ; sa temperature d'ébullition à 22,5 millibars est de 86~C. On obtient 33 g de produit dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.
Troisième étape : préparation de l'acétyl-2 benzonorbornène (formule XIV avec R"' = CH ) A une solution de 30 g de benzonorbornène dans 4~0 cm3 de sulfure de carbone, on ajoute 30 cm de chlo-rure d'acét~e puis, progressivement, par petites quanti-tés, on introduit,en environ deux heures,10,5 g dechlorure d'aluminium anhydre. A ce stade, on vérifie la transformation totale du produit de départ par chromato-graphie sur couche mince. Le mélange réactionnel est alors versé dans deux litres d'eau glacée puis neutralisé au bicarbor,ate de sodium. Après trois extractions à l'éther, la phase éthérée est séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée. On obtient 38 g d'huile orange,qui cor-respond au produit attendu.
EXEMPLE b Synthèse du ~romure de ~méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,~
naphtyl -2)-1 éthyl triphénylphosphonium_ (formule XII avec Rl, R3, R4 = H et R' = CH3) On dissout 15 g d' acétyl-~ benzonorborn~ne dans 75 c~ de méthanol refroidi à 0~C. On introduit,par petites fractions,3 g de borohydrure de sodium et on main-tient l'agitation pendant une heure. Lorsque le produit 71 ~
- 2~ -de départ est transforme ~ce que l'on vérifie par chroma-~ographie sur couche mince), on concentre le milieu réactionnel de moitié et on le ~erse sur environ 250 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Le produit est extrait par deux fois à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le spectre lH de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Les 14 ~ d'alcool ainsi obtenus sont solubilisés dans 75 cm3 de dichlorométhane.
On additionne goutte à goutte, à O~C, 6 cm3 de tribromure de phosphore. On maintient l'agitation et la température à O~C pendant environ deux heures ; puison verse le milieu réactionnel sur 300 cm3 d'eau glacée et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. On récupère 15 g de dérivé bromé.
Le spectre 1H de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans 150 cm de toluène anhydre. On ajoute 16 g de triphénylphosphine et on porte le milieu réactionnel au reflux du toluène pendant 24 heures. Après refroidissement, le produit attendu décante sous forme d'huile et cristallise dans l'éther.
On récupère 27 g de sel de triphénylphosphvnium soit un rendement global de 65 %.
Masse moléculaire trouvée : 513.
Point de fusion : 156-158DC.
EXEMPLE c Synthèse de l'éthylformyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 Première étape : synthèse_du diméthylacétal-3 isocrotonate dléthyle Dans un réacteur de deux litres muni d'une agita-tion mécanique, on introduit, sous atmosphère inerte, 24 g d'hydrure de s~dium à 5~ ~ en poids, préalablement lavé à llhexane, en suspension dans 500 cm3 de tétrahydro-~&71 ~:~
ruranne anhydre. La suspension est refroidie à 0~C et on additionne environ 1 cm3 d'ether couronne (15-Cro~n-5), On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 20~C, une solution de 112 g de triéthyl-phosphonoacétate et de 59 g d'aldéhyde pyruvique-diméthyl-acétal dans 200 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre. On observe un dégagement gazeux et un épaississement du milieu réactionnel. Après addition (environ deux heures), or. ~aintient l'agitation pendant une heure à température ambiante. La solution est versée sur environ 1 litre d'eau glacée et extraite à l'éther. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite : il bout à 50-53~C sous une pression de 0,13 millibar . On récupère 77 g d'un mélange ~20/80) d'isomeres cis-trans~détermination par résonance magnétique nucléaire 1H), ce qui correspond à un rendement de 82 ~.
Deuxième étape : synthèse du formyl-5 m_thyl-3 pentadiènoate-2,4 Dans un ballon de 1 litre, on solubilise 75 g du produit obtenu dans la première étape dans 500 cm3 d'hexane anhydre et on porte la solution à 40~C. On ajoute 1,8 cm3 de diéthyléthérate de trifluorure de bore et on ajoute, sous atmosphère inerte, 30 cm3 d'éthylvinyléther en maintenant la température inférieure à 50~C. Après addition, on maintient l'agitation pendant une heure à
40-50~C. On ajoute 10 g de bicarbonate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris avec 350 cm3 d'acétate d'éthyle.
Cette solution est introduite dans un ballon contenant 60 g d'acide orthophosphorique et 250 cm d'eau distillée.
Le ~ilieu réactionnel est porté au reflux de l'acétate d'éthyle (70-75~C) pendant cinq heures scus rorte agita-71~
tion puis concentré sous pression réduite et extrait avec 500 cm3 de toiuène. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis séchée et con-centrée sous pression réduite. On obtient 47 g de produit brut cristallisé. Après recristallisation dans l'hexane, on récupère 28 g de produit pur correspondant à la struc-ture trans-trans.
La masse moléculaire trouvee est de 169. Le point de fusion est de 49-50~C.
EXEMPLE A - Préparation de l'isobutyryl 2 benzonorbornène A une solution de 35 g de benzonorbornene dans 600 cm3 de chlorure de méthylène7 o~ ajoute 48,6 cm3 d'anhy-dride isobutyrique. Puis à une température d'environ 10~C, on introduit sous forme solide par petites fractions, 77,~ g de chlorure d'aluminium.
La réaction est exothermique et la température du mélange est maintenue vers 10~C. La solution initialement incolore devient brune. Lorsque tout le chlorure d'aluminium est introduit, on vérifie par chromatographie en couche mince (C.C.M.) que le benzonorbornène est totalement trans-formé. Le melange réactionnel est alors versé sur un litre d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée au bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium.
Le solvant est rectifié sous pression réduite.
On obtient 53 g d'isobutyryl-2 benzonorbornène dont le spec-tre de résonance ma~nétique nucléaire est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE B -Préparation de l'isobutyl-2 benzonorbornène ~ n JV Dans un ballon muni dlun réfrigérant avec un sé-parateur d'eau [Dean-Stark ), on place 40 g d'isobutyryl-2 benzon~rbornène obtenu dans l'exemple A, 80 cm3 d'hydrazine dans 500 cm3 de butanol.---------------------------- --------*knarque de commerce) ~ 71'~i 3 Le ~élange est porté à 150~C. ~'azéotrope eau-butanol distil-le. Lorsque la quantité d'eau theorique est éliminée (43 cm3), on Yérifie en chromatographie en couche mince, que l'isobutyryl-2 benzonorbornène est transformé en hydra-zone correspondante. Le butanol est alors éliminé par dis-tillation sous vide. L'hydrazone brute est reprise par 500 cm3 de diéthylèneglycol, auquel on ajoute 20 g de potas-se. La solution obtenue est alors portée à 220~C pendant 15 ~eures.
Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 litres d'eau glacée, auquel on ajoute 30G g de chlorure d' ammonium.
Cette solution est al3rs extraite trois fois par 350 cm3 d'éther ~ethylique. Les phases éthérées sont rassem-blees, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et le s~lvant éliminé par évaporation sous vide. On obtient 36,5 g d'isobutyl-2 benzonorbornène que l'on purifie par distillation sous une pression de 23 mBars. Le point d'ébul-lition à cette pression est de 136~C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince indiquent que les 30 g de produit obtenus sont purs.
EXE~PLE C : Préparation de l'éthyl-2 ben~onorbornène .
On porte à la température d'ébullition du butanol, une solution de 20 g d'acétyl-2 benzonorbornène (préparée a la troisieme etape de l'exemple a) ci-dessus), de 10 cm3 d'hydrazine hydratée dans 100 cm3 de butanol. L'azéotrope butanol-eau est distillé, ensuite le butanol est évaporé
sous pression réduite.
L'hydrazone brute ainsi obtenue est directement solubilisée dans 100 cm d'éthylène glycol, auquel on ajoute 5 g de potasse et l'ensemble est porté au reflux de l'éthylène glycol iusqu'à transformation totale de l'hydrazone.
~ ~71~3 A la température ordinaire, le mélange reactionnel est versé dans l'eau et l'éthyl-2 benzonorbornène est extrait au chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée au bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Après évaporation du chlo-rure de méthylène, on obtient 15 g d'éthyl-2 benzonorbornè-ne que l'on utilise brut pour les réactions d'acylation ci-dessous :
EXEMPL~ D : Préparation de l'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbor-nène (Formule VII dans laquelle R3 = isobutyl, R1 - R4= H, R' - C~3) A une solution de 30 g d'isobutyl-2 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple B) dans 500 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et 12,8 cm3 de chlorure d'acétyle, refroi-die à une température voisine de 10~C, on ajoute, tout en maintenant cette température, 24 g dechlorure d'aluminium par petites fractions.
A la fin de l'addition, on vérifie par chromato-graphie en couche mince que tout le produit de départ est ~ransformé. Le mélange réactionnel est traite comme dans l'exemple A précédent et on obtient 35 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonorbornène.
EXEMPLE E : Préparation de l'acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène (Eormule VII dans laquelle R1 = R4 = H,
3 - ethyle, R' - CH ) L'éthyl-2 benzonorbornène préparé suivant l'exem-ple C est traité par lechlorure d'acétyle et le chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène dans les mêmes con-ditions que l'isobutyl-2 benzonorbornène de l~exempleD précédent.
L'éthyl-2 benzonorbornène est transformé quantita-tivement en acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène.
~ 25 EXEMPLE ~ : Préparation_de l'acét~1-2 dibromo-1l4 benzonGrbornène (Formule VII dans laquelle Rl - R4 - Br, R3 - H, R' - CH3) A une solution de 10 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 130 c~ de chlorure de méthylène anhydre, rerroidie à
O~C, on introduit 14,3 g de chlorure d'aluminium puis, gc~utte-à-goutte, 5 cm3 de brome dilué dans 40 cm3 de chlo-rure de méthylène. La solution est ensuite agitée pendant 1.2671~3 48 heures à la température ordinaire. A ce stade, la majorité
du produit de départ est transformée.
On ~ntroduit alors 300 cm3 d'eau au mélange réac-tionnel. La solution de chlorure de méthylène est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient 18 ~ d'un produit brut que l'on pu-rifie par passage sur une colonne de gel de silice. Le pro-duit attendu est élué avec un mélange 95/5 d'hexane/acétate d'éthyle.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 15 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure.
EXE~PLE G : Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène A une solution agitée à la température ordinaire et protégée de l'humidité de l'air, de 60 ~ de tertiobutyla-te de potassium dans 200 cm3 de diméthylsulfoxide anhydre, on ajoute 45 g de dihydroxy-1,4 benzonorbornène.
Après une heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 c~3 d'iodure de méthyle.
La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30~C à l'aide d'un bain 61acé.
On vérifie ensuite par chromatographie sur couche mince ; que la réaction est terminée.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 300 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-trée. On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation sui-vante.
A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonor-bornène et de 13,8 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions , ,,_ 23,5 g de chlorure d'aluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est tnansfQrmé~ Le mélange réac-tionnel est versé dans 300 cm3 d'eau. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium, puis à lleau et séchée sur 5 sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 28 g d'acétyl-2 diméthoxy-1, 4 benzonorbo~nène.
EXEMPLE H : Préparation du bromure de triphény~hosphonium-1' de 1'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornene L'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène de l'exemple G est réduit en alcool corres-pondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transfor-mé quantitativement en dérivé bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphénylphosphonium est obtenu par chaufrage de ce dérivé bromé en présence dlun équivalent de triphénylphosphi-ne dans le toluène.
Le sel obtenu est un produit cristallin qui fond entre 160 et 165~ C (légère décomposition à partir de 130~ C).
EXEMPLE I : Préparation du formyI-2 benzonorbornene (formule (VII~ dans laquelle R1-R3=R4=R'=H) à partir du benzonorbornène suivant un m~de spératoire décrit dans "Organic syntheses" Collective Vol.Y - p.49, qui concerne la formylation du triméthyl-2,4,6 benzaldéhyde A une solution de 5,91 g (0,041 mole) de benzonorbor-nène dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, agitée à 0~C, on aj~ute 9 cm3 de tétrachlorure de titane (0,082 mole), puis goutte à goutte,une solution contenant 3,2 cm3 de dichloro-méthyl méthyl éther (0,04 mole) dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre. La température est maintenue à 0~C pendant toute la durée de l'addition et, ensuite, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. Il est ensuite versé
sur 60 g de glace fondante et extrait par 60 cm3 de dichloro-methane. La phase organique est décantée, lavée trois foispar 400 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-trée. Le formyl-2 benzonorbornène est alors purifié par distillation à une pression de 01027 bar (20 mmHg). C'est un liquide inc~lore (Teb ~ 144~C-147~C/0,027 bar).
~0 EXEMPLE J : Preparation du bromure de triphénylphosphonium du méthyl-2 benzonorbornène Le sel de phosphonium est obtenu suivant le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple H. Le formyl-2 benzonorbornène conduit après réduction, bromation et traitement avec la triphénylphosphine à un produit cristallin qui fond entre 185 et 190~C.
~ 7~ 3~
n~htyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2 4.6 d'éthvle (cc~posé de formule (I) dans leql~el R1, R~, R4 sont des hydroRènes, 5 R'-CH3, et R" est une chalne polyénique, A2 ayant la signification COOC2H5) A une suspension de 10,25 g ~0,02M) du bromure préparé à l'exemple b dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, 20 cm3 de n-butyllithium (1,6M). Après deux heures d'agitation à
température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 3 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de butyllithium et on introduit, à l'abri de la lumière, 3,3 g de l'ester éthylique préparé a l'exemple c en solution dans 20 cm3 de 15 dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant deux heures à tempéra-ture ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur 150 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice (éluant hexaneJacétate d'éthyle 95/5). On obtient 3,9 g d'une huile jaune qui, par cristallisation dans un mélange hexane/méthanol~ fournit 2,1 g (31 %) de l'ester tout-trans attendu. Le spectre 1 250 MHz en résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue.
Masse moléculaire trouvée : 322 .
Point de fusion : 78-80~C.
-1 ~ ~7 Synthèse de l'acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrièno~que-2,4,6 (composé de formule (I~ dans lequel Rl, R3, R4 sont des 5 hydrogènes, R' - CH3, R" est une chaine polyénique, dans laquelle A2 a la signification COOH) 1,5 g de l'ester éthylique de l'exemple 1 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'éthanol à 50~C On ajoute 20 cm d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant trois heures en maintenant la tem-pérature à 50~C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Il se forme un précipité qui est extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le pro-duit attendu cristallise dans l'hexane. On obtient l,l g de produit pur (rendement : 80 %).
Masse moléculaire trouvée : 294.
Point de fusion : 181~C
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants :
~ ._ Il Analyse C ¦ H O
2 Théorique 81,59 7,53 10,87 Trouvé 81,46 7,56 10,66 Synthèse du N-éthyl tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2~-7 méthyl-3 octatriènoamide-2,4,6 (composé de formule (I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" est une chaine polyenique, dans laquelle A2 a la signification CONHC2H5) On dissout 200 mg du produit de l'exemple 2 dans environ 5 cm de toluène anhydre à 50~C. On ajoute ~ ~ ~7 ~
65 mg de trichlorure de phosphore et on maintient la temperature à 45-50~C pendant 15 minutes. La solution jaune ainsi obtenue est additionnee goutte à goutte, a l'abri de la lumière, à une solution de 5 cm3 d'ethylamine dans 20 cm3 de toluène anhydre. Au cours de l'addition, on maintient la temperature du melange reactionnel au dessous de lQ~C. Après une nuit à temperature am~iante, la solution est versee dans 100 cm3 d'eau et extraite à
l'ether. La phase organique est lavee et sechee puis concentree sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant - hexane/
acetate d'ethyle 50/50). Après recristallisation dans l'hexane, on recupere 105 mg du produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
Masse moleculaire trouvee : 321.
Point de fusion: 129GC
L'analyse du produit obtenu donne les resultants suivants:
calcule _C _ H N _ O _ pour C22H27N~82,31 8,48 4,36 4,98 _ . .. - -- ~ ----I
trouve82,24 8,41 4,36 5,22 Synthèse du /trans (methano-5 r 8 tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl--2)-2 propenyl7 -4 benzoate de methyle tcompose de formule ~I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" represente un cycle benzenique, A3 ayant la signifi-cation COOCH3) A une suspension de 5,2 g du bromure de l'exemple b dans 50 cm3 d'ether anhydre, on ajoute goutte à goutte
L'éthyl-2 benzonorbornène est transformé quantita-tivement en acétyl-2 éthyl-3 benzonorbornène.
~ 25 EXEMPLE ~ : Préparation_de l'acét~1-2 dibromo-1l4 benzonGrbornène (Formule VII dans laquelle Rl - R4 - Br, R3 - H, R' - CH3) A une solution de 10 g d'acétyl-2 benzonorbornène dans 130 c~ de chlorure de méthylène anhydre, rerroidie à
O~C, on introduit 14,3 g de chlorure d'aluminium puis, gc~utte-à-goutte, 5 cm3 de brome dilué dans 40 cm3 de chlo-rure de méthylène. La solution est ensuite agitée pendant 1.2671~3 48 heures à la température ordinaire. A ce stade, la majorité
du produit de départ est transformée.
On ~ntroduit alors 300 cm3 d'eau au mélange réac-tionnel. La solution de chlorure de méthylène est décantée, lavée à l'eau bicarbonatée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. On obtient 18 ~ d'un produit brut que l'on pu-rifie par passage sur une colonne de gel de silice. Le pro-duit attendu est élué avec un mélange 95/5 d'hexane/acétate d'éthyle.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 15 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure.
EXE~PLE G : Préparation de l'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène A une solution agitée à la température ordinaire et protégée de l'humidité de l'air, de 60 ~ de tertiobutyla-te de potassium dans 200 cm3 de diméthylsulfoxide anhydre, on ajoute 45 g de dihydroxy-1,4 benzonorbornène.
Après une heure environ, on introduit alors goutte à goutte 36 c~3 d'iodure de méthyle.
La réaction est exothermique et la température est maintenue entre 20 et 30~C à l'aide d'un bain 61acé.
On vérifie ensuite par chromatographie sur couche mince ; que la réaction est terminée.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 300 cm3 d'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-trée. On obtient 44 g de diméthoxy-1,4 benzonorbornène qui est utilisé directement pour la réaction d'acylation sui-vante.
A un mélange de 30 g de diméthoxy-1,4 benzonor-bornène et de 13,8 g de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute par petites fractions , ,,_ 23,5 g de chlorure d'aluminium. A ce stade, on vérifie que tout le produit de départ est tnansfQrmé~ Le mélange réac-tionnel est versé dans 300 cm3 d'eau. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium, puis à lleau et séchée sur 5 sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 28 g d'acétyl-2 diméthoxy-1, 4 benzonorbo~nène.
EXEMPLE H : Préparation du bromure de triphény~hosphonium-1' de 1'éthyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornene L'acétyl-2 diméthoxy-1,4 benzonorbornène de l'exemple G est réduit en alcool corres-pondant par le borohydrure de sodium. Cet alcool est transfor-mé quantitativement en dérivé bromé par réaction avec PBr3 et le sel de triphénylphosphonium est obtenu par chaufrage de ce dérivé bromé en présence dlun équivalent de triphénylphosphi-ne dans le toluène.
Le sel obtenu est un produit cristallin qui fond entre 160 et 165~ C (légère décomposition à partir de 130~ C).
EXEMPLE I : Préparation du formyI-2 benzonorbornene (formule (VII~ dans laquelle R1-R3=R4=R'=H) à partir du benzonorbornène suivant un m~de spératoire décrit dans "Organic syntheses" Collective Vol.Y - p.49, qui concerne la formylation du triméthyl-2,4,6 benzaldéhyde A une solution de 5,91 g (0,041 mole) de benzonorbor-nène dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, agitée à 0~C, on aj~ute 9 cm3 de tétrachlorure de titane (0,082 mole), puis goutte à goutte,une solution contenant 3,2 cm3 de dichloro-méthyl méthyl éther (0,04 mole) dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre. La température est maintenue à 0~C pendant toute la durée de l'addition et, ensuite, on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante. Il est ensuite versé
sur 60 g de glace fondante et extrait par 60 cm3 de dichloro-methane. La phase organique est décantée, lavée trois foispar 400 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concen-trée. Le formyl-2 benzonorbornène est alors purifié par distillation à une pression de 01027 bar (20 mmHg). C'est un liquide inc~lore (Teb ~ 144~C-147~C/0,027 bar).
~0 EXEMPLE J : Preparation du bromure de triphénylphosphonium du méthyl-2 benzonorbornène Le sel de phosphonium est obtenu suivant le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple H. Le formyl-2 benzonorbornène conduit après réduction, bromation et traitement avec la triphénylphosphine à un produit cristallin qui fond entre 185 et 190~C.
~ 7~ 3~
n~htyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2 4.6 d'éthvle (cc~posé de formule (I) dans leql~el R1, R~, R4 sont des hydroRènes, 5 R'-CH3, et R" est une chalne polyénique, A2 ayant la signification COOC2H5) A une suspension de 10,25 g ~0,02M) du bromure préparé à l'exemple b dans 100 cm3 d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, 20 cm3 de n-butyllithium (1,6M). Après deux heures d'agitation à
température ambiante de la solution rouge intense, on ajoute 3 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de butyllithium et on introduit, à l'abri de la lumière, 3,3 g de l'ester éthylique préparé a l'exemple c en solution dans 20 cm3 de 15 dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant deux heures à tempéra-ture ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur 150 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile jaune, qui est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice (éluant hexaneJacétate d'éthyle 95/5). On obtient 3,9 g d'une huile jaune qui, par cristallisation dans un mélange hexane/méthanol~ fournit 2,1 g (31 %) de l'ester tout-trans attendu. Le spectre 1 250 MHz en résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure attendue.
Masse moléculaire trouvée : 322 .
Point de fusion : 78-80~C.
-1 ~ ~7 Synthèse de l'acide tout-trans (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrièno~que-2,4,6 (composé de formule (I~ dans lequel Rl, R3, R4 sont des 5 hydrogènes, R' - CH3, R" est une chaine polyénique, dans laquelle A2 a la signification COOH) 1,5 g de l'ester éthylique de l'exemple 1 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'éthanol à 50~C On ajoute 20 cm d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant trois heures en maintenant la tem-pérature à 50~C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Il se forme un précipité qui est extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le pro-duit attendu cristallise dans l'hexane. On obtient l,l g de produit pur (rendement : 80 %).
Masse moléculaire trouvée : 294.
Point de fusion : 181~C
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants :
~ ._ Il Analyse C ¦ H O
2 Théorique 81,59 7,53 10,87 Trouvé 81,46 7,56 10,66 Synthèse du N-éthyl tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2~-7 méthyl-3 octatriènoamide-2,4,6 (composé de formule (I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" est une chaine polyenique, dans laquelle A2 a la signification CONHC2H5) On dissout 200 mg du produit de l'exemple 2 dans environ 5 cm de toluène anhydre à 50~C. On ajoute ~ ~ ~7 ~
65 mg de trichlorure de phosphore et on maintient la temperature à 45-50~C pendant 15 minutes. La solution jaune ainsi obtenue est additionnee goutte à goutte, a l'abri de la lumière, à une solution de 5 cm3 d'ethylamine dans 20 cm3 de toluène anhydre. Au cours de l'addition, on maintient la temperature du melange reactionnel au dessous de lQ~C. Après une nuit à temperature am~iante, la solution est versee dans 100 cm3 d'eau et extraite à
l'ether. La phase organique est lavee et sechee puis concentree sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (eluant - hexane/
acetate d'ethyle 50/50). Après recristallisation dans l'hexane, on recupere 105 mg du produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
Masse moleculaire trouvee : 321.
Point de fusion: 129GC
L'analyse du produit obtenu donne les resultants suivants:
calcule _C _ H N _ O _ pour C22H27N~82,31 8,48 4,36 4,98 _ . .. - -- ~ ----I
trouve82,24 8,41 4,36 5,22 Synthèse du /trans (methano-5 r 8 tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl--2)-2 propenyl7 -4 benzoate de methyle tcompose de formule ~I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R" represente un cycle benzenique, A3 ayant la signifi-cation COOCH3) A une suspension de 5,2 g du bromure de l'exemple b dans 50 cm3 d'ether anhydre, on ajoute goutte à goutte
4 cm3 de butyllithium (2,5M) sous atmosphère inerte.
Apres deux heures d'agitation a temperature ambiante ~2~71~3 de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo-rométhane et ensuite 1,65 g de formyl-4 benzoate de méthyle en solution dans du dichloromethane, à l'abri de la lumière. L'agitation est maintenue pendant deux heures à temperature ambiante. Le milieu réactionnel est versé
sur 100 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'ether. La phase organique est sechée sur du ~ sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
; On obtient une huile jaune, qui est purifiee par chromato-I0 graphie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 1,7 g d'une huile jaune. Le spectre lH
en résonance magnetique nucleaire correspond à la structure attendue.
¦ 15 Synthèse de l'acide /trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 Pro~ényl7-4 benzoique (compose de formule(I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R"
est un cyclebenzenique, A3 ayant la signification COOH) ,~ ~ 1,5g de l'ester methylique de l'e~emple 4 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'ethanol à 50~C. On ajoute 20 cm d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant quatre heures en maintenant la temperature à
50~C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit attendu est extrait avec de l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magn~sium et concentree sous pression réduite. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on récupère 850 mg d'un produit blanc pur.
Masse moléculaire trouvée: 304.
Point de fusion: 205-206~C
L'analyse du prod7it obtenu dor ne les résu] tats suivants:
ca-lcule _ pour C21H20~2 82,85 6,62 10,51 trouvé 82,71 6,65 10,38 1 ~j7 ~
Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,3 ( ~-méthyl styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel Rl, ~3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification H) A une suspension de 7~5 g du bromure de l'exemple ~, dans 75 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,55 cm3 de benzaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le -élange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures, puis filtré sur verre fritté et concen-tré sous pression réduite. On obtient 4,2 g d'une huile incolore, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5).
On obtient 2 g d'une huile qui cristallise dans l'iso-propanol au congélateur.
Masse moléculaire trouvée : 260 Point de fusion : 33~C
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants :
¦ Analyse ¦ C ¦ H
Théorique 92,26 7,74 Trouvé 92,24 7,79 Synthèse du trans-méthano-5t~3 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl-4' ~-méthyl-styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R"
représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification CH3) A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple b, dans 70 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,70 cm3 de toluylaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le ~élan~e réactionnel est porté au reflux de l'isopropanol 71~, ~
pendant 4 heures, puis filtré sur verre rritté et concen-tré sous pression réduite. On ~btient 2,3 g d'une huile incolore après chromatographie sur gel de silice ~éluant -hexane). Le produit cristallise dans l'isopropanol, au congélateur. Le spectre H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue.
Masse moléculaire trouvée : 274 Point de fusion : 59DC.
Synthese du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl sulfonyl-4' ~ -méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification S02CH3) A une suspension de 4,2 g de bromure de l'exemple ~, dans 60 cm d'isopropanol, on ajoute 1,8 g de méthyl-sulfonyl-4 benzaldéhyde et 2,90 g de carbonate de potas-sium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'iso-propanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté.
20 On récupère 1,65 g de produit,qui cristallise dans le filtrat. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant - dichlorométhane). On obtient t,2 g de cristaux blancs. Le spectre H en resonance ~agnétique nucléaire corres~ond à la struct~re trans 25 2 ttendue.
~asse moléculaire trouvée : 338 Point de fusion : 152~C.
.
EXEMPLE 9 : préDaration de l'acide ~cis(dibromo~1l4 methano-
Apres deux heures d'agitation a temperature ambiante ~2~71~3 de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo-rométhane et ensuite 1,65 g de formyl-4 benzoate de méthyle en solution dans du dichloromethane, à l'abri de la lumière. L'agitation est maintenue pendant deux heures à temperature ambiante. Le milieu réactionnel est versé
sur 100 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'ether. La phase organique est sechée sur du ~ sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
; On obtient une huile jaune, qui est purifiee par chromato-I0 graphie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5). On obtient 1,7 g d'une huile jaune. Le spectre lH
en résonance magnetique nucleaire correspond à la structure attendue.
¦ 15 Synthèse de l'acide /trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 Pro~ényl7-4 benzoique (compose de formule(I) dans lequel Rl, R3, R4 sont des hydrogènes, R' = CH3, R"
est un cyclebenzenique, A3 ayant la signification COOH) ,~ ~ 1,5g de l'ester methylique de l'e~emple 4 sont dissous, à l'abri de la lumière, dans 20 cm3 d'ethanol à 50~C. On ajoute 20 cm d'une solution aqueuse de potasse 6N et on agite pendant quatre heures en maintenant la temperature à
50~C. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N. Le produit attendu est extrait avec de l'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magn~sium et concentree sous pression réduite. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on récupère 850 mg d'un produit blanc pur.
Masse moléculaire trouvée: 304.
Point de fusion: 205-206~C
L'analyse du prod7it obtenu dor ne les résu] tats suivants:
ca-lcule _ pour C21H20~2 82,85 6,62 10,51 trouvé 82,71 6,65 10,38 1 ~j7 ~
Synthèse du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,3 ( ~-méthyl styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel Rl, ~3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification H) A une suspension de 7~5 g du bromure de l'exemple ~, dans 75 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,55 cm3 de benzaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le -élange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures, puis filtré sur verre fritté et concen-tré sous pression réduite. On obtient 4,2 g d'une huile incolore, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle 95/5).
On obtient 2 g d'une huile qui cristallise dans l'iso-propanol au congélateur.
Masse moléculaire trouvée : 260 Point de fusion : 33~C
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants :
¦ Analyse ¦ C ¦ H
Théorique 92,26 7,74 Trouvé 92,24 7,79 Synthèse du trans-méthano-5t~3 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl-4' ~-méthyl-styryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R"
représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification CH3) A une suspension de 7,5 g du bromure de l'exemple b, dans 70 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1,70 cm3 de toluylaldéhyde et 4,2 g de carbonate de potassium. Le ~élan~e réactionnel est porté au reflux de l'isopropanol 71~, ~
pendant 4 heures, puis filtré sur verre rritté et concen-tré sous pression réduite. On ~btient 2,3 g d'une huile incolore après chromatographie sur gel de silice ~éluant -hexane). Le produit cristallise dans l'isopropanol, au congélateur. Le spectre H en résonance magnétique nucléaire correspond à la structure trans attendue.
Masse moléculaire trouvée : 274 Point de fusion : 59DC.
Synthese du trans-méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 (méthyl sulfonyl-4' ~ -méthylstyryl)-2 naphtalène (composé de formule (I) dans lequel R1, R3, R4 sont des hydrogènes, R'=CH3, R" représente un cycle benzénique, A3 ayant la signification S02CH3) A une suspension de 4,2 g de bromure de l'exemple ~, dans 60 cm d'isopropanol, on ajoute 1,8 g de méthyl-sulfonyl-4 benzaldéhyde et 2,90 g de carbonate de potas-sium. Le mélange réactionnel est porté au reflux de l'iso-propanol pendant 4 heures, puis filtré sur verre fritté.
20 On récupère 1,65 g de produit,qui cristallise dans le filtrat. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant - dichlorométhane). On obtient t,2 g de cristaux blancs. Le spectre H en resonance ~agnétique nucléaire corres~ond à la struct~re trans 25 2 ttendue.
~asse moléculaire trouvée : 338 Point de fusion : 152~C.
.
EXEMPLE 9 : préDaration de l'acide ~cis(dibromo~1l4 methano-
5~8 _tétrahydro-5r617,8 naphtyl-2)-2 propényl] -4 benzoique de rormule :
COOH
A une solution aPitée a la temperature ordinaire de ~,5 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm de té~rahydrofuranne anhydre, protégée de la lu~ière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther~couronne (15 C 5)1 puis à une température de 10CC, on introduit goutte à goutte une solution contenant le mé-lange de 3 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène et de 2,9 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle.
L'évolution du mélange réactionnel est suivie par chromato-graphie en couche mince . Après cinq heures a la ~~ te~pérature ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'éthanol pour détruire le reste éventuel d'hydrure de sodium n'ayant pas réagi. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec.
~5 On obtient le Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle sous forme d~une huile brune que l'on traite directement à 50~C dans un mélange constitué de 30 cm d'éthanol et 30 cm3 de potasse
COOH
A une solution aPitée a la temperature ordinaire de ~,5 g d'hydrure de sodium (suspension à 50% dans l'huile) dans 50 cm de té~rahydrofuranne anhydre, protégée de la lu~ière et de l'humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes d'éther~couronne (15 C 5)1 puis à une température de 10CC, on introduit goutte à goutte une solution contenant le mé-lange de 3 g d'acétyl-2 dibromo-1,4 benzonorbornène et de 2,9 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle.
L'évolution du mélange réactionnel est suivie par chromato-graphie en couche mince . Après cinq heures a la ~~ te~pérature ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'éthanol pour détruire le reste éventuel d'hydrure de sodium n'ayant pas réagi. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à sec.
~5 On obtient le Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle sous forme d~une huile brune que l'on traite directement à 50~C dans un mélange constitué de 30 cm d'éthanol et 30 cm3 de potasse
6 N pendant trois heures à l'abri de la lumière. L'éthanol est alors évaporé. La phase aqueuse basique est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite trois fois à l'éther, ce qui permet d'extraire quelques impuretés.
LB phase aqueuse est décantée, puis acidifiée à pH ~ 1, un précipité ~aune clair se ~orme. Il est essore, lavé à l'eau et deux f~is par 10 c~3 d'éther. On obtient 1,7 g d'acide Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény~ -4 benzoIque dont la structure est confirmée par un spectre H 250 MHz. C'est un solide bei~e clair fondant à 267~C.
L'analyse du produi~ obtenu donne les résultats sui~ants :
,......... ~ ___ AnalyseCalculé pour C21H18Br202 Trouvé
C ~ 54,57 54,32 15 H X 3,92 3,86 Br % 34,58 34,50 O X 6,72 ~0 EXE~PLE ~0 : Préparation du Lcis(dibro~o-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) 2 propényl~-4 benzoate d'éthyle de formule :
-~f~ COOC2H5 A l'abri de la lumiere et sous atmosphère inerte, on porte sous reflux une solution de 0,5 g de l'acide précé-dent dans 30 cm3 d'éthanol en présence d'un gramme d'acide para toluène sulfonique. Cinq heures sont nécessaires pour transformer la totalité d'acide en ester éthylique correspon-dant. L'éthanol est ~eliminé par évaporation sous vide. L'ester brut est solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée au bicarbonate de potassium, puis à l'eau ;
séchée sur sulrate de magnésium et concentrée. L'ester éthy-lique ainsi obtenu est cristallisé dans le méthanol. On obtient 0,2 R de cristaux de couleur crème rondant à 79~C.
Le spectre de résonnance magnétique nucléaire lH
250 MHz conrirme la structure cis du produit obtenu.
EXEMPLE 11: Préparation du ~cis~isobutyl-3 ~éthano-5l8 tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény]~-4 benzoate d'éthyle de formule :
~ COOC2H5 A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g d'hydrure de sodium (suspension à 50~ dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lu-mière et de l~humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes 20 d~éther-couronne (15 C 5). Puis, à la température ordinaire, on introduit alors une solution de 30 cm de tétrahydrofuranne contenant un mélange de 5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphona-te de diéthyle et de 4,03 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonor-bornène.
Après une heure à la températ~re d'ébullition du tétrahydr~
furan-,-, on introduit 0,5 g supplémentaire de phosphonate.
Le mélange est encore agité pendant 4 heures à
70~C. A ce stade~ la réaction est complète. Par ajout de 30 5 cm3 d'éthanol, l'hydrure de sodiun n'ayant pas réagi est détruit.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 cm3 d'eau puis extrait à l'éther. La phase éthéree est lavée, séchée et concentrée. Le produit obtenu est purifié par 35 chromatographie sur gel de silice et élué au chlorure de ~;71 ~;.
méthylène.
On obtient 2,5 g de liquide visqueux dont le spectre de résonnance magnétique nucléaire correspond majoritairement au Lcis(isobutyl~3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl3 -4 benzoate d'éthyle.
EXE~PL _12 : Préparation de l'acide ~cis(isob~tyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5.6l7~8 naphtyl-2~-2 DroDény ~ 4 benzo~aue de formule :
Un mélange de 20 cm3 d'éthanol, de 20 cm3 de po-tasse 6 N et 2 g de l'ester précédent est porté à 50~C pendant deux heures à l'abri de la lumière. L'alcool est évaporé, la solution résiduelle est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite 20 deux fois par 25 cm3 d'éther.
La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 3 N et extraite trois fois avec 30 cm3 d'éther.
Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnesium et concentrées. On obtient 1,2 g d'acide 25 qui contient les deux isomères cis et trans. Par cristalli-sation dans 10 cm3 de méthanol, on isole 0,6 g d'acide Lcis~isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6f7,8 naphtyl-2)-2 propényl~ -4 benzoique. Ce sont des cristaux de couleur crème dont le point de fusion est de l91~C.
~ 7 ~_ __ AnalyseCalculé pour C25H2Bo2 Trouve .~
C ~ B3,29 33,09 ~1 %7,83 7,~5 0 S 8,8~ __ EXE~ LE_13 - Préparation du ~cis(méthano-5,8 tétrahydro-526,7,8 naphtyl-2)-? méthyl-3 b~tényl~-4 benzoate d'éthyle de formule :
Dans des conditions expéri~entales identiques à celles 20 décrites dans l'exemple 9, on traite 3 g d'isobutyryl-2 benzonor-bornène et 5 B d'éthoxy carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthy-le dans 50 cm3 de tétrahydroruranne anhydre par ~,87 e d'hydrure de sodium (suspension à 50~ dans l'huile) en présence de quelques gout,tes d'éther-couronne.
Le ~élange est porté sous rerlux pendant cinq heures et ensuite traité suivant l'exemple 9.
Après évaporation des extraits éthérés, on obtient 5 g de produit attendu. Il est purifié par passage sur colonne gel de silice et élué au mélange 97/3 d'hexane~acétate d7éthyle.
On obtient 3 g de ~cis(méthano-5,8 tétrahydro-5y6~7~8 naphtyl-2~-2 méthyl-3 butényl~ -4benzoate d'éthyle dont le spectre H de résonnance magnétique nucléaire 250 MHz confirme la structure cis.
71~
_ _ .. . _ _ _ _ Analyse Calcule pour C~5H2802 Trouvé
~% 83,29 83,27 H% 7,83 7,9 0% 8,88 8,~6 _.
EXEMPLE 14- Préparation du~trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényJ~-4 benzoate d'éthyle de formule :
~- COOC2H5 Y I
g ~ ~
Une solution de 3 g de l'ester cis preparé suivant l'exempl~ 13~ans 400 cm3 de méthanol est exposée a la lumière naturelle. L'isomérisation cis ~ trans est suivie par H.P.L.C
Après 24 heures ~'exposition environ 80% d'isomère cis est transformé en trans. La solution est concentrée à 50 cm3 en-viron et placée à -20~C. Llisomère trans attendu cristallise.
Il est essoré, séche et analysé. On obtient 2 ~ de ttrans(~éthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 na~htyl-2)-2 méthyl-3 butényl~ -4 benzoate d'éthyle. La structure trans est confirmée par le spectre de resonnance magnétique nucléaire lH 250 MHz. C'est un solide blanc dont le point de fusion est de 65~C.
1~71~
E~:E~.PLE 15 ~ Préparation de l~acide rtrans(méthano-$,8 tétrahydro-5,6,7 ~ naphtyl-2)-2 methyl-_ butényl~-4 benz~I~ue A une suspension de 1 g de l'ester précédent préparé
s_ivant l'exemple 14 dans 30 cm d'alcool absolu, on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange est a~ité pendant deux heures à 60~C à l'abri de la lumière. A
ce stade, la totalité de l'ester est saponi~iée. Le mélange es' versé dans 70 cm d'eau et extrait deux fois à l'éther.
La phase aqueuse est alors acidifiée à pH ~ 1.
L'acide attendu est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans 20 c~3 de ~éthanol à -20~C. Les cristaux s~t essorés, séchés. On obtient 600 mg de d'acide ~trans(méthan~-5,8 tétrahydro-5,6,7,~3 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoique, dont le point de fusion est del61~C.
_ _ ._ 25AnalyseCalculé po~lr C23 H24 ~2 Trouvé
.. ._ ~
~% ~3,10 82,98 ~% 7,27 7,30 0% ~,63 9,4~
EXEMPLE_16- Preparation de l'~cide ~cis (diméthoxy-1~4 métha-no-5~8 tetrahydro-5,6,7,8 napht~ 2 pr~p~-4 n_~Que et de son isomère trans.
Un mélange de 1,05 g d'hydrure de ssdium (50 % dans l'huile), de quelques gouttes d'éther couronne 15 crown 5 dans 50 c~3 de tétrahydrofurane anhydre est agité s~us at-mosphère inerte pendant une demi-heure à la température a~biante. Puis, vers 10~C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,5 g d'acétyl-2 diméthoxy~l,4 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple G) et de 6 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofu-rane. Le ~élange est ensuite porté sous reflux pendant cinq heures. A la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'atide acétique et le mélange est traité suivant l'exemple 1. On obtient, après purification par passage sur une colonne de gel de silice, 4,1 g de ~cis(méthano-5,8 tétrahydr~-5,6,7,8 naphtyl-23-2 pr~pényl~-4 benzoate d'éthy-le en mélange avec son isomère trans. Ce mélange, en soluti~n dans 40 cm3 d'éthanol, est directement traité par 40 cm3 de potasse aqueuse 6N,à une température de 50~C,jusqu'à la transformation totale en acide correspondant. L'alcool est évaporé. La phase aqueuse est extraite une fois a l'éther, puis acidifiée à pH ~l et extraite de nouveau à l'éther9 plusieurs fois. La phase organique est séchée, puis concen-trée. Le produit obtenu est alors cristallisé dans le mini-mum dlacétonitrile. Un gramme de cristaux blancs fondant à
~ ~ ~ 7~
212~C est ainsi isole. Le spectre de résonance magnetique nucleaire correspond a la structure de l'acide /cis(dimetho-xy-1,4 methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2-propenyl7 -4 benzoique.
Pour obtenir l'isomere trans correspondant, le melange d'isomère Z et E obtenu après saponification, puis acidification, est directement repris au methanol. Dans ce solvant, c'est l'acide trans qui cristallise le premier.
L'acide /trans (dimethoxy-1,4 methano-5,8 tetra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-~)-2 propenyl7-4 benzoique est un solide blanc fondant à 180~C.
EXEMPL~ 17 - Preparation de l'a de /trans(methano-5,8 tetrahydro-5,6 ~ 1-2)-2 ethenyl7 ~ .
~ CO H
~ ~ 2 Une suspension de 0,7 g de l'ester precedent dans un melange de 10 cm3 d'alcool et 10 cm3 de potasse 6N est chauffee sous agitation et à l'abri de la lumière à 50~C
pendant quatre heures. La solution obtenue est diluee par 30 cm3 d'eau et l'ethanol est evapore sous pression reduite.
Le produit attendu est precipite à 5~C par ajout cle 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Il est filtre, lave à l'eau et seche. On isole ainsi 0,5 g d'acide /trans (methano-5,&
tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 ethenyl7-4 benzo1que. Ce son~ des cristaux blancs, dont le point de fusion est de 272-273~C.
Analyse Calcule pour Trc~uve _ 20 18~2 _ _ C% 82,73 82,52 H% 6,25 6,48 ~~ - _11,02 10,99 - 4~l -EXEMPLE 18 - Préparation de l'acide tout-trans (méthano-5~8 tétrahydro-5,S 7 8 naPhtvl-2)-7 ~cthyl-3 heptatrié-nc~ique-2 1 4, 6 .
5 g de sel de phosphonium de l'exemple J sont mus en su~x~sion dans du tétrahydrofuranne et traités avec 6 cm3 de butyl_ lithium (2,5M). Après 2 heures d'agitation à température am-biante de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo-rométhane et, ensuite l,85 g de formyl-5 méthyl-3 pentadieno-ate -2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane~ à l'abri de la lu~ière Après 1 heure de réaction à température ambian-te, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
On obtient 3 g d'une huile jaune dont le spectre RM~ corres-pond à un mélange cis et trans du (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,
LB phase aqueuse est décantée, puis acidifiée à pH ~ 1, un précipité ~aune clair se ~orme. Il est essore, lavé à l'eau et deux f~is par 10 c~3 d'éther. On obtient 1,7 g d'acide Lcis(dibromo-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény~ -4 benzoIque dont la structure est confirmée par un spectre H 250 MHz. C'est un solide bei~e clair fondant à 267~C.
L'analyse du produi~ obtenu donne les résultats sui~ants :
,......... ~ ___ AnalyseCalculé pour C21H18Br202 Trouvé
C ~ 54,57 54,32 15 H X 3,92 3,86 Br % 34,58 34,50 O X 6,72 ~0 EXE~PLE ~0 : Préparation du Lcis(dibro~o-1,4 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) 2 propényl~-4 benzoate d'éthyle de formule :
-~f~ COOC2H5 A l'abri de la lumiere et sous atmosphère inerte, on porte sous reflux une solution de 0,5 g de l'acide précé-dent dans 30 cm3 d'éthanol en présence d'un gramme d'acide para toluène sulfonique. Cinq heures sont nécessaires pour transformer la totalité d'acide en ester éthylique correspon-dant. L'éthanol est ~eliminé par évaporation sous vide. L'ester brut est solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée au bicarbonate de potassium, puis à l'eau ;
séchée sur sulrate de magnésium et concentrée. L'ester éthy-lique ainsi obtenu est cristallisé dans le méthanol. On obtient 0,2 R de cristaux de couleur crème rondant à 79~C.
Le spectre de résonnance magnétique nucléaire lH
250 MHz conrirme la structure cis du produit obtenu.
EXEMPLE 11: Préparation du ~cis~isobutyl-3 ~éthano-5l8 tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propény]~-4 benzoate d'éthyle de formule :
~ COOC2H5 A une solution agitée à la température ordinaire de 1 g d'hydrure de sodium (suspension à 50~ dans l'huile) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, protégée de la lu-mière et de l~humidité de l'air, on ajoute quatre gouttes 20 d~éther-couronne (15 C 5). Puis, à la température ordinaire, on introduit alors une solution de 30 cm de tétrahydrofuranne contenant un mélange de 5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphona-te de diéthyle et de 4,03 g d'acétyl-2 isobutyl-3 benzonor-bornène.
Après une heure à la températ~re d'ébullition du tétrahydr~
furan-,-, on introduit 0,5 g supplémentaire de phosphonate.
Le mélange est encore agité pendant 4 heures à
70~C. A ce stade~ la réaction est complète. Par ajout de 30 5 cm3 d'éthanol, l'hydrure de sodiun n'ayant pas réagi est détruit.
Le mélange réactionnel est alors versé dans 200 cm3 d'eau puis extrait à l'éther. La phase éthéree est lavée, séchée et concentrée. Le produit obtenu est purifié par 35 chromatographie sur gel de silice et élué au chlorure de ~;71 ~;.
méthylène.
On obtient 2,5 g de liquide visqueux dont le spectre de résonnance magnétique nucléaire correspond majoritairement au Lcis(isobutyl~3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propényl3 -4 benzoate d'éthyle.
EXE~PL _12 : Préparation de l'acide ~cis(isob~tyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5.6l7~8 naphtyl-2~-2 DroDény ~ 4 benzo~aue de formule :
Un mélange de 20 cm3 d'éthanol, de 20 cm3 de po-tasse 6 N et 2 g de l'ester précédent est porté à 50~C pendant deux heures à l'abri de la lumière. L'alcool est évaporé, la solution résiduelle est diluée par 100 cm3 d'eau et extraite 20 deux fois par 25 cm3 d'éther.
La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 3 N et extraite trois fois avec 30 cm3 d'éther.
Les phases éthérées sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnesium et concentrées. On obtient 1,2 g d'acide 25 qui contient les deux isomères cis et trans. Par cristalli-sation dans 10 cm3 de méthanol, on isole 0,6 g d'acide Lcis~isobutyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6f7,8 naphtyl-2)-2 propényl~ -4 benzoique. Ce sont des cristaux de couleur crème dont le point de fusion est de l91~C.
~ 7 ~_ __ AnalyseCalculé pour C25H2Bo2 Trouve .~
C ~ B3,29 33,09 ~1 %7,83 7,~5 0 S 8,8~ __ EXE~ LE_13 - Préparation du ~cis(méthano-5,8 tétrahydro-526,7,8 naphtyl-2)-? méthyl-3 b~tényl~-4 benzoate d'éthyle de formule :
Dans des conditions expéri~entales identiques à celles 20 décrites dans l'exemple 9, on traite 3 g d'isobutyryl-2 benzonor-bornène et 5 B d'éthoxy carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthy-le dans 50 cm3 de tétrahydroruranne anhydre par ~,87 e d'hydrure de sodium (suspension à 50~ dans l'huile) en présence de quelques gout,tes d'éther-couronne.
Le ~élange est porté sous rerlux pendant cinq heures et ensuite traité suivant l'exemple 9.
Après évaporation des extraits éthérés, on obtient 5 g de produit attendu. Il est purifié par passage sur colonne gel de silice et élué au mélange 97/3 d'hexane~acétate d7éthyle.
On obtient 3 g de ~cis(méthano-5,8 tétrahydro-5y6~7~8 naphtyl-2~-2 méthyl-3 butényl~ -4benzoate d'éthyle dont le spectre H de résonnance magnétique nucléaire 250 MHz confirme la structure cis.
71~
_ _ .. . _ _ _ _ Analyse Calcule pour C~5H2802 Trouvé
~% 83,29 83,27 H% 7,83 7,9 0% 8,88 8,~6 _.
EXEMPLE 14- Préparation du~trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényJ~-4 benzoate d'éthyle de formule :
~- COOC2H5 Y I
g ~ ~
Une solution de 3 g de l'ester cis preparé suivant l'exempl~ 13~ans 400 cm3 de méthanol est exposée a la lumière naturelle. L'isomérisation cis ~ trans est suivie par H.P.L.C
Après 24 heures ~'exposition environ 80% d'isomère cis est transformé en trans. La solution est concentrée à 50 cm3 en-viron et placée à -20~C. Llisomère trans attendu cristallise.
Il est essoré, séche et analysé. On obtient 2 ~ de ttrans(~éthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 na~htyl-2)-2 méthyl-3 butényl~ -4 benzoate d'éthyle. La structure trans est confirmée par le spectre de resonnance magnétique nucléaire lH 250 MHz. C'est un solide blanc dont le point de fusion est de 65~C.
1~71~
E~:E~.PLE 15 ~ Préparation de l~acide rtrans(méthano-$,8 tétrahydro-5,6,7 ~ naphtyl-2)-2 methyl-_ butényl~-4 benz~I~ue A une suspension de 1 g de l'ester précédent préparé
s_ivant l'exemple 14 dans 30 cm d'alcool absolu, on ajoute 3 cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange est a~ité pendant deux heures à 60~C à l'abri de la lumière. A
ce stade, la totalité de l'ester est saponi~iée. Le mélange es' versé dans 70 cm d'eau et extrait deux fois à l'éther.
La phase aqueuse est alors acidifiée à pH ~ 1.
L'acide attendu est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé dans 20 c~3 de ~éthanol à -20~C. Les cristaux s~t essorés, séchés. On obtient 600 mg de d'acide ~trans(méthan~-5,8 tétrahydro-5,6,7,~3 naphtyl-2)-2 méthyl-3 butényl]-4 benzoique, dont le point de fusion est del61~C.
_ _ ._ 25AnalyseCalculé po~lr C23 H24 ~2 Trouvé
.. ._ ~
~% ~3,10 82,98 ~% 7,27 7,30 0% ~,63 9,4~
EXEMPLE_16- Preparation de l'~cide ~cis (diméthoxy-1~4 métha-no-5~8 tetrahydro-5,6,7,8 napht~ 2 pr~p~-4 n_~Que et de son isomère trans.
Un mélange de 1,05 g d'hydrure de ssdium (50 % dans l'huile), de quelques gouttes d'éther couronne 15 crown 5 dans 50 c~3 de tétrahydrofurane anhydre est agité s~us at-mosphère inerte pendant une demi-heure à la température a~biante. Puis, vers 10~C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,5 g d'acétyl-2 diméthoxy~l,4 benzonorbornène (préparé suivant l'exemple G) et de 6 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofu-rane. Le ~élange est ensuite porté sous reflux pendant cinq heures. A la température ordinaire, on ajoute alors 5 cm3 d'atide acétique et le mélange est traité suivant l'exemple 1. On obtient, après purification par passage sur une colonne de gel de silice, 4,1 g de ~cis(méthano-5,8 tétrahydr~-5,6,7,8 naphtyl-23-2 pr~pényl~-4 benzoate d'éthy-le en mélange avec son isomère trans. Ce mélange, en soluti~n dans 40 cm3 d'éthanol, est directement traité par 40 cm3 de potasse aqueuse 6N,à une température de 50~C,jusqu'à la transformation totale en acide correspondant. L'alcool est évaporé. La phase aqueuse est extraite une fois a l'éther, puis acidifiée à pH ~l et extraite de nouveau à l'éther9 plusieurs fois. La phase organique est séchée, puis concen-trée. Le produit obtenu est alors cristallisé dans le mini-mum dlacétonitrile. Un gramme de cristaux blancs fondant à
~ ~ ~ 7~
212~C est ainsi isole. Le spectre de résonance magnetique nucleaire correspond a la structure de l'acide /cis(dimetho-xy-1,4 methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2-propenyl7 -4 benzoique.
Pour obtenir l'isomere trans correspondant, le melange d'isomère Z et E obtenu après saponification, puis acidification, est directement repris au methanol. Dans ce solvant, c'est l'acide trans qui cristallise le premier.
L'acide /trans (dimethoxy-1,4 methano-5,8 tetra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-~)-2 propenyl7-4 benzoique est un solide blanc fondant à 180~C.
EXEMPL~ 17 - Preparation de l'a de /trans(methano-5,8 tetrahydro-5,6 ~ 1-2)-2 ethenyl7 ~ .
~ CO H
~ ~ 2 Une suspension de 0,7 g de l'ester precedent dans un melange de 10 cm3 d'alcool et 10 cm3 de potasse 6N est chauffee sous agitation et à l'abri de la lumière à 50~C
pendant quatre heures. La solution obtenue est diluee par 30 cm3 d'eau et l'ethanol est evapore sous pression reduite.
Le produit attendu est precipite à 5~C par ajout cle 100 cm3 d'acide chlorhydrique lN. Il est filtre, lave à l'eau et seche. On isole ainsi 0,5 g d'acide /trans (methano-5,&
tetrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 ethenyl7-4 benzo1que. Ce son~ des cristaux blancs, dont le point de fusion est de 272-273~C.
Analyse Calcule pour Trc~uve _ 20 18~2 _ _ C% 82,73 82,52 H% 6,25 6,48 ~~ - _11,02 10,99 - 4~l -EXEMPLE 18 - Préparation de l'acide tout-trans (méthano-5~8 tétrahydro-5,S 7 8 naPhtvl-2)-7 ~cthyl-3 heptatrié-nc~ique-2 1 4, 6 .
5 g de sel de phosphonium de l'exemple J sont mus en su~x~sion dans du tétrahydrofuranne et traités avec 6 cm3 de butyl_ lithium (2,5M). Après 2 heures d'agitation à température am-biante de la solution rouge intense, on ajoute 1 cm3 de dichlo-rométhane et, ensuite l,85 g de formyl-5 méthyl-3 pentadieno-ate -2,4 d'éthyle en solution dans le dichlorométhane~ à l'abri de la lu~ière Après 1 heure de réaction à température ambian-te, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'acide acétique. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
On obtient 3 g d'une huile jaune dont le spectre RM~ corres-pond à un mélange cis et trans du (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,
7,8 naphtyl-2 )-7 méthyl-3 heptatriénoate-2,4,6 d'éthyle.
Cette huile est chauffée à 50~ C dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 50 cm3 de potasse 6N. On maintient le chauffage (environ 4 h~ jusqu'à disparition totale du produit de départ.
Le ~ilieu réactionnel est concentré sous pression réduite et acidifié avec de l'acide chlorhydri~ue 2N. Le produit obtenu est riltré et cristallisé dans du méthanol. Qn récupère 500 mg d'un produit jaune dont le spectre H ~MN 250 MHz cor-respond à la structure attendue et dont le point de fusion est de 199 - 201~ C.
EXEMPLE 19 ~ Préparation du tout-trans (diméthoxy-1,4 métha-no-5,8 tétrahydro-5.6,7-8 naphtyl-2)-?-méthyl-3 oc ta t ri ~ noa t e - 2 , 4 , 6 d ' é t h yl e .
OCH~
~~C~2 Et A une suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de 5 g du sel de phosphonium de 1 'exemple H, on a joute 5 cm3 de n-butyllithium (2,5 M) sous atmosphère inerte. Après 2 heu-res d'agitation à température ambiante, on constate la solu-bilisation totale du sel de départ et une intense coloration 15 rouge. On ajoute alors 1,5 ~ de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en sclution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après réaction de l'aldéhyde de départ, le milieu reactionnel est hydrolysé avec de l'acide acétiql e. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de sili-20 ce. t)n obtient une fraction pure d~une huile jaune dont lespectre H RMN correspond à la structure tout-trans attendue.
EXEt~PLE 20 - Prépa~ration de l'acide tout~trans (diméthoxy-1,4 méthan -5,8 tétrahydro-5,6L7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrieno~que-2, 4, 6 .
COOH
30 ~~/
O~H3 f ~
On porte à 50~C pendant environ 2 heures un mélange de 1 g de l'ester de l'exemple 19, 25 cm3 d'ethanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N. Après evapo-ration de l'alcool sous pression reduite, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N
et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle.
Apres recristallisation dans l'ethanol, on récupère 350 mg d'un produit jaune dont la structure en lH RMN
250 MHz, est conforme à la structure tout-trans attendue et dont le point de fusion est de 193~ - 195~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:
_ _ _ _ C H O
calculé
P 22 26~4 74,57 7,3618,06 _ _ . _ _ trouvé 74,67 7,4018,07 1~ ~7~t ~
EXEMPLE 21 - Préparation du N-éthyl[trans(méthano- ~ tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propèny~ -4 benzamide ~ CoNHc2H5 10 On dissout 9,1 g (0,03 mole) d'acide ~trans(métha-no-5,8 tétrahydro 5,6,7,8 naphtyl-2) propèny~ -4 benzoique dans 135 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous azote et à
l'abri de la lumière. On a ajouté 6,23 g (1,3 équivalent) de carbonyldiimidazole 1,1' et on chauffe le mélange réaction-5 nel à 80~C pendant 3 heures.
On refroidit la solution à 0~C et on ajoute rapi-dement 13,5 cm3 d'éthylamine aqueuse à 33% puis on laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel sur 500 cm3 d'eau et on extrait a l'éther.
20 On lave la phase organique puis on sèche sur sulfate de magné-sium. Par concentration sous pression réduite de cette phase organique, on récupère 11 g du produit attendu. Par recristal lisationdans ].'oxyde de diisopropyle, on récupère 6,8 g d'un produit blanc dont le spectre H 250 MHz est conforme à la 25 structure attendue et dont le point de fusion est de 104-105~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats sulvants :
H ~o ~ N
~alculé pour C23H25No 83,34 7,60 4,831 4,23 Irouvé 83,44 7,57 4,944,21 .
~7~
EXEMPLE 2?
On prepare la composition suivante:
- Compose de l'exemple 21 ........................... 1,0 g - Dodecylsulfate de sodium ......................... 0,78 g - Propanediol-1,2 .................................. 1,56 g - Alcool cetylique ................................ 19, 50 g - Huile de vaseline* epaisse ....................... 19,50 g - Conservateurs ...qs .....
- Eau demineralisee sterile...qsp....................... l00,00 g On obtient ainsi une suspension anionique consti-tuant une crème. Cette crème est utilisee pour ameliorer l'aspect de peaux presentant des tendances aux acnes sèches et aux taches delimitees de psoriasis.
On prepare une lotion cosmetique de la façon suivante:
A une solution constituee de 10 cm3 d'ethanol à
95~ et de 30 cm3 de polyethylèneglycol(masse moleculaire:
environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du compose de l'exemple 6.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure pour en ameliorer l'aspect.
-On prepare une lotion cosmetique de la facon suivante:
A une solution constituee de 10 cm3 d'ethanol à
95~ et de 30 cm3 de polyethyleneglycol (masse moleculaire:
environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du compose de l'exemple 11.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure pour en ameliorer l'aspect.
*tmarque de commerce) 71 ~.3 On prepare une crème cosmétique en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles d'oxyde 5d'ethylene) vendu sous le nom de " Myrj 52*"
par la Societ~ " Atlas" ............................ 4 g - Melange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyethylene à 20 moles d'oxyde d'ethylène vendu sous le nom de " Tween 20*" par la Societe " Atlas" ............... 1,8 g - Melange de mono et distearate de glycerol vendu sous la denomination de " GELEOL*" par la Ste " GATTEFOSSE" ............................... 4,2 g - Propylèneglycol ......~.......................... 10 g - Butylhydroxyanisole ~ 0,01g - Butylhydroxytoluène .. ~............... ..~ 0,02g - Alcool ceto-stearylique ........................ 6,2 g - Conservateurs ........ ~............... qs.
- Perhydrosqualène ............................... 18 g - Melange de triglycerides caprylique-caprique vendu sous la denomination de " Miglyol 812*) par la Sociéte " Dynamit Nobel". 4 g - S-carboxymethyl cysteine ....................... 3 g - Triethanolamine 99% ............................ 2,5 g - Compose de l'exemple 8 ......................... 0,02g - Eau ...... O............................ .....qsp..... 100 g Cette crème permet d'ameliorer l'aspect de peaux à tendance séborrheique.
On prepare une creme cosmetique en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylène (40 moles d'oxyde ethylene) vendu sous le nom de " Myrj 52*" par la Societe " Atlas" ..................... ~............ 4 g *(marque de commerce) 71 ~
- Melange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyethylene à 20 moles d'oxyde d'ethylène, vendu sous le nom de " Tween 20*" par la Societe " Atlas" .............. 1,8 g - Melange de mono et distearate de glycerol vendu sous la denomination de " GELEOL*" par la Ste " GATTEFOSSE" .............................. 4,2 g - Propylene glycol ................................ 10 g - Butylhydroxyanisole.............................. 0,01g - Butylhydroxytoluene ............................. 0,02g - Alcool ceto-stearylique ......................... 6,2 g - Conservateurs ................................... q.s.
- Perhydrosqualène ................................ 18 g - Melange de triglycerides caprylique-caprique vendu sous la denomination de " Miglyol 812*"
par la Societe " Dynamit Nobel" ................... 4 g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de ben~ylthio-2 ethylammonium ........................ 3 g - Compose de l'exemple 2 .......................... 0,02g - Eau... ....................................qsp 100 g On masse le cuir chevelu avec cette creme apres chaque shampooing, on rince abondamment a l'eau apres un repos de 5 minutes environ.
. _ On prepare une lotion anhydre en procedant au melange des ingredients suivants:
-Ethanol ......................................... 45 g -Propylene glycol ................................ 44,85g -Dim~thylether du polytetrahydrofuranne .......... 10 g -Compose de l'exemple 1 .......................... 0,1 g ~- Butylhydroxytoluene ........................... 0,05g Cette lotion, utilisee sur la peau, permet de redonner a celle-ci un aspect satisfaisant.
*(marque de commerce) ~ ~3 _ On prepare un gel filtrant en procedant au melange des ingredients suivants:
- Alcool ethylique ................................ 44 g - Propylèneglycol ................................. 44,15g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la denomination " CARBOPOL 940*" par la Societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ........................... 1 g - Triethanolamine 99~ ............................. 0,5 g - Butylhydroxyanisole ............................. 0,01g - Butylhydroxytoluène ...~......................... 0,02g - Eau purifiee .................................... 10 g - Compose de l'exemple 19 ......................... 0,02g - Dihydrate de l'acide terephtalylidene-3,3' dicamphosulfonique -10,10'..~...................... 0,5 g En appliquant ce gel sur la peau avant toute exposition au soleil~ on peut protéger celle-ci contre les coups de soleil et obtenir un bronzage uniforme et de teinte agreable.
On prepare une creme f:iltrante en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles d'oxyde d'ethylene) vendu sous le nom de " Myrj 52*"
par la Societe " Atlas" ........................... 4,4 g - Alcool ceto-stearylique ..~...................... 6,2 g - Melange de mono et distearate de glycerol (GELEOL*) .......................~................. 4,3 g - Butylhydroxyanisole .......~..................... 0,05g - Butylhydroxytoluene ............................. 0,05g - Gomme de xanthane .............................. 0,25g - Myristate d'isopropyle ......................... 4 g - Compose de l'exemple 1.2 ....................... 0,1 g *imarque de commerce) '7~
- Dihydrate de l'acide t~réphtalylidene-3,3' dicamphosulfonique-10,10' A ~ 2 g - Triethanolamine 99~ ............................. 1 g - Eau dëminéralisée ................ ~........ qsp 100 g Cette crème filtrante, appliquée sur une peau avant toute exposition au soleil, permet d'obtenir un bronzage sans effets secondaires.
Il est bien entendu que les exemples de realisation ci-dessus decrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications desirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
Cette huile est chauffée à 50~ C dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 50 cm3 de potasse 6N. On maintient le chauffage (environ 4 h~ jusqu'à disparition totale du produit de départ.
Le ~ilieu réactionnel est concentré sous pression réduite et acidifié avec de l'acide chlorhydri~ue 2N. Le produit obtenu est riltré et cristallisé dans du méthanol. Qn récupère 500 mg d'un produit jaune dont le spectre H ~MN 250 MHz cor-respond à la structure attendue et dont le point de fusion est de 199 - 201~ C.
EXEMPLE 19 ~ Préparation du tout-trans (diméthoxy-1,4 métha-no-5,8 tétrahydro-5.6,7-8 naphtyl-2)-?-méthyl-3 oc ta t ri ~ noa t e - 2 , 4 , 6 d ' é t h yl e .
OCH~
~~C~2 Et A une suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de 5 g du sel de phosphonium de 1 'exemple H, on a joute 5 cm3 de n-butyllithium (2,5 M) sous atmosphère inerte. Après 2 heu-res d'agitation à température ambiante, on constate la solu-bilisation totale du sel de départ et une intense coloration 15 rouge. On ajoute alors 1,5 ~ de formyl-5 méthyl-3 pentadiénoate-2,4 d'éthyle en sclution dans le dichlorométhane, à l'abri de la lumière. Après réaction de l'aldéhyde de départ, le milieu reactionnel est hydrolysé avec de l'acide acétiql e. La solution est concentrée sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de sili-20 ce. t)n obtient une fraction pure d~une huile jaune dont lespectre H RMN correspond à la structure tout-trans attendue.
EXEt~PLE 20 - Prépa~ration de l'acide tout~trans (diméthoxy-1,4 méthan -5,8 tétrahydro-5,6L7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrieno~que-2, 4, 6 .
COOH
30 ~~/
O~H3 f ~
On porte à 50~C pendant environ 2 heures un mélange de 1 g de l'ester de l'exemple 19, 25 cm3 d'ethanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N. Après evapo-ration de l'alcool sous pression reduite, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 2N
et le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle.
Apres recristallisation dans l'ethanol, on récupère 350 mg d'un produit jaune dont la structure en lH RMN
250 MHz, est conforme à la structure tout-trans attendue et dont le point de fusion est de 193~ - 195~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:
_ _ _ _ C H O
calculé
P 22 26~4 74,57 7,3618,06 _ _ . _ _ trouvé 74,67 7,4018,07 1~ ~7~t ~
EXEMPLE 21 - Préparation du N-éthyl[trans(méthano- ~ tétra-hydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 propèny~ -4 benzamide ~ CoNHc2H5 10 On dissout 9,1 g (0,03 mole) d'acide ~trans(métha-no-5,8 tétrahydro 5,6,7,8 naphtyl-2) propèny~ -4 benzoique dans 135 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous azote et à
l'abri de la lumière. On a ajouté 6,23 g (1,3 équivalent) de carbonyldiimidazole 1,1' et on chauffe le mélange réaction-5 nel à 80~C pendant 3 heures.
On refroidit la solution à 0~C et on ajoute rapi-dement 13,5 cm3 d'éthylamine aqueuse à 33% puis on laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel sur 500 cm3 d'eau et on extrait a l'éther.
20 On lave la phase organique puis on sèche sur sulfate de magné-sium. Par concentration sous pression réduite de cette phase organique, on récupère 11 g du produit attendu. Par recristal lisationdans ].'oxyde de diisopropyle, on récupère 6,8 g d'un produit blanc dont le spectre H 250 MHz est conforme à la 25 structure attendue et dont le point de fusion est de 104-105~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats sulvants :
H ~o ~ N
~alculé pour C23H25No 83,34 7,60 4,831 4,23 Irouvé 83,44 7,57 4,944,21 .
~7~
EXEMPLE 2?
On prepare la composition suivante:
- Compose de l'exemple 21 ........................... 1,0 g - Dodecylsulfate de sodium ......................... 0,78 g - Propanediol-1,2 .................................. 1,56 g - Alcool cetylique ................................ 19, 50 g - Huile de vaseline* epaisse ....................... 19,50 g - Conservateurs ...qs .....
- Eau demineralisee sterile...qsp....................... l00,00 g On obtient ainsi une suspension anionique consti-tuant une crème. Cette crème est utilisee pour ameliorer l'aspect de peaux presentant des tendances aux acnes sèches et aux taches delimitees de psoriasis.
On prepare une lotion cosmetique de la façon suivante:
A une solution constituee de 10 cm3 d'ethanol à
95~ et de 30 cm3 de polyethylèneglycol(masse moleculaire:
environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du compose de l'exemple 6.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure pour en ameliorer l'aspect.
-On prepare une lotion cosmetique de la facon suivante:
A une solution constituee de 10 cm3 d'ethanol à
95~ et de 30 cm3 de polyethyleneglycol (masse moleculaire:
environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,1 g du compose de l'exemple 11.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure pour en ameliorer l'aspect.
*tmarque de commerce) 71 ~.3 On prepare une crème cosmétique en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles d'oxyde 5d'ethylene) vendu sous le nom de " Myrj 52*"
par la Societ~ " Atlas" ............................ 4 g - Melange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyethylene à 20 moles d'oxyde d'ethylène vendu sous le nom de " Tween 20*" par la Societe " Atlas" ............... 1,8 g - Melange de mono et distearate de glycerol vendu sous la denomination de " GELEOL*" par la Ste " GATTEFOSSE" ............................... 4,2 g - Propylèneglycol ......~.......................... 10 g - Butylhydroxyanisole ~ 0,01g - Butylhydroxytoluène .. ~............... ..~ 0,02g - Alcool ceto-stearylique ........................ 6,2 g - Conservateurs ........ ~............... qs.
- Perhydrosqualène ............................... 18 g - Melange de triglycerides caprylique-caprique vendu sous la denomination de " Miglyol 812*) par la Sociéte " Dynamit Nobel". 4 g - S-carboxymethyl cysteine ....................... 3 g - Triethanolamine 99% ............................ 2,5 g - Compose de l'exemple 8 ......................... 0,02g - Eau ...... O............................ .....qsp..... 100 g Cette crème permet d'ameliorer l'aspect de peaux à tendance séborrheique.
On prepare une creme cosmetique en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylène (40 moles d'oxyde ethylene) vendu sous le nom de " Myrj 52*" par la Societe " Atlas" ..................... ~............ 4 g *(marque de commerce) 71 ~
- Melange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyethylene à 20 moles d'oxyde d'ethylène, vendu sous le nom de " Tween 20*" par la Societe " Atlas" .............. 1,8 g - Melange de mono et distearate de glycerol vendu sous la denomination de " GELEOL*" par la Ste " GATTEFOSSE" .............................. 4,2 g - Propylene glycol ................................ 10 g - Butylhydroxyanisole.............................. 0,01g - Butylhydroxytoluene ............................. 0,02g - Alcool ceto-stearylique ......................... 6,2 g - Conservateurs ................................... q.s.
- Perhydrosqualène ................................ 18 g - Melange de triglycerides caprylique-caprique vendu sous la denomination de " Miglyol 812*"
par la Societe " Dynamit Nobel" ................... 4 g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de ben~ylthio-2 ethylammonium ........................ 3 g - Compose de l'exemple 2 .......................... 0,02g - Eau... ....................................qsp 100 g On masse le cuir chevelu avec cette creme apres chaque shampooing, on rince abondamment a l'eau apres un repos de 5 minutes environ.
. _ On prepare une lotion anhydre en procedant au melange des ingredients suivants:
-Ethanol ......................................... 45 g -Propylene glycol ................................ 44,85g -Dim~thylether du polytetrahydrofuranne .......... 10 g -Compose de l'exemple 1 .......................... 0,1 g ~- Butylhydroxytoluene ........................... 0,05g Cette lotion, utilisee sur la peau, permet de redonner a celle-ci un aspect satisfaisant.
*(marque de commerce) ~ ~3 _ On prepare un gel filtrant en procedant au melange des ingredients suivants:
- Alcool ethylique ................................ 44 g - Propylèneglycol ................................. 44,15g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la denomination " CARBOPOL 940*" par la Societe " GOODRICH CHEMICAL CO" ........................... 1 g - Triethanolamine 99~ ............................. 0,5 g - Butylhydroxyanisole ............................. 0,01g - Butylhydroxytoluène ...~......................... 0,02g - Eau purifiee .................................... 10 g - Compose de l'exemple 19 ......................... 0,02g - Dihydrate de l'acide terephtalylidene-3,3' dicamphosulfonique -10,10'..~...................... 0,5 g En appliquant ce gel sur la peau avant toute exposition au soleil~ on peut protéger celle-ci contre les coups de soleil et obtenir un bronzage uniforme et de teinte agreable.
On prepare une creme f:iltrante en realisant la formulation suivante:
- Stearate de polyoxyethylene (40 moles d'oxyde d'ethylene) vendu sous le nom de " Myrj 52*"
par la Societe " Atlas" ........................... 4,4 g - Alcool ceto-stearylique ..~...................... 6,2 g - Melange de mono et distearate de glycerol (GELEOL*) .......................~................. 4,3 g - Butylhydroxyanisole .......~..................... 0,05g - Butylhydroxytoluene ............................. 0,05g - Gomme de xanthane .............................. 0,25g - Myristate d'isopropyle ......................... 4 g - Compose de l'exemple 1.2 ....................... 0,1 g *imarque de commerce) '7~
- Dihydrate de l'acide t~réphtalylidene-3,3' dicamphosulfonique-10,10' A ~ 2 g - Triethanolamine 99~ ............................. 1 g - Eau dëminéralisée ................ ~........ qsp 100 g Cette crème filtrante, appliquée sur une peau avant toute exposition au soleil, permet d'obtenir un bronzage sans effets secondaires.
Il est bien entendu que les exemples de realisation ci-dessus decrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications desirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
Claims (21)
1. Composés dérivés du benzonorbornène ainsi que tous leurs isomères et leurs sels cosmétiquement acceptables, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule géné-rale (I):
(I) dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle; le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):
(II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de formule -CH2OR6 dans laquelle le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, soit un groupe de formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
(III) dans laquelle le groupement A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule ou alkylsulfonyle de formule -SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
(III) dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
(I) dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle; le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):
(II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de formule -CH2OR6 dans laquelle le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, soit un groupe de formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
(III) dans laquelle le groupement A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule ou alkylsulfonyle de formule -SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
(III) dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
2. Composés selon la revendication 1, caracté-risés par le fait que le groupement A2 représente un groupement de formule -COR7 où le symbole R7 représente un radical de formule OR8, le symbole R8 étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle et par les radicaux alkyle C1-C6 substitués par un ou plusieurs hydroxyle.
3. Composés selon la revendication 1, caracté-risés par le fait que le groupement A2 représente un groupement de formule -COR7 où le symbole R7 représenté un radical hydroxyle salifié par une base minérale ou une amine cosmétiquement acceptable.
4. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que le groupement A2 est un groupement de formule -COR7 où le symbole R7 représente un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou A2 et A3 forment ensemble un hétérocycle non-substitué ou substitué
par un radical alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié et substitué ou non par un ou plusieurs -OH, l'un des deux symboles R10 ou R11 pouvant être également, lorsque l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV):
(IV) ou un radical benzyle de formule (V):
(V) formules dans lesquelles les symboles R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alkoxy ou un groupe trifluorométhyle; le radical amino de formule NR10R11 peut également correspondre à la fonction amine d'un aminoacide ou encore à la fonction amine de la glucosamine.
par un radical alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié et substitué ou non par un ou plusieurs -OH, l'un des deux symboles R10 ou R11 pouvant être également, lorsque l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (IV):
(IV) ou un radical benzyle de formule (V):
(V) formules dans lesquelles les symboles R9 et R13 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alkoxy ou un groupe trifluorométhyle; le radical amino de formule NR10R11 peut également correspondre à la fonction amine d'un aminoacide ou encore à la fonction amine de la glucosamine.
5. Composes selon la revendication 1, caracté-risés par le fait qu'ils répondent à la formule (I'):
(I') dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 ont les signifi-cations données a la revendication 1, le symbole R' repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et le symbole R" représente une chaîne de formule (II) dans laquelle le groupement A2 représente -COR7, R7 étant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6 ou un radical amino, et les isomères et sels d'acide correspondants.
(I') dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 ont les signifi-cations données a la revendication 1, le symbole R' repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et le symbole R" représente une chaîne de formule (II) dans laquelle le groupement A2 représente -COR7, R7 étant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6 ou un radical amino, et les isomères et sels d'acide correspondants.
6. Procédé pour la préparation des composés de formule (I):
(I) dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle; le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):
(II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de formule -CH2OR6 dans laquelle le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, soit un groupe de formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
(III) dans laquelle le groupement A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule ou alkylsulfonyle de formule -SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
(III) dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle;
caractérisé par le fait que:
- soit on fait réagir un acyl-2 benzonorbornène non-substitué ou substitué de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les significations précédemment mentionnées, avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle le symbole R12 représente un radical alkyle C1-C6 et le symbole R" a les significations précédemment indiquées, ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):
(C6H5)3 P? -CH2-R" X?) (IX) dans laquelle le symbole R" a les significations précé-demment indiquées et X? représente un halogénure - soit dans une prermière étape, on réduit un acyl-2 benzonorbornène de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications précédemment indiquées, par le borohydrure de sodium, en un alcool secondaire de formule (X):
(X) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications ci-dessus mentionnées; que, dans une deuxième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (X1):
(XI) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signifi-cations ci-dessus indiquées; que, dans une trolsième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphényl-phosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium de formule (XII):
(XII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications ci-dessus mentionnées; et que, dans une quatrième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) sur un aldéhyde de formule R" CHO (le symbole R"
ayant les significations précédemment indiquées) pour obtenir les composés de formule (I) cherchés.
(I) dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alkoxy C1-C8, un atome d'halogène, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxyle; le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):
(II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de formule -CH2OR6 dans laquelle le symbole R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, soit un groupe de formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, un radical alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
(III) dans laquelle le groupement A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule ou alkylsulfonyle de formule -SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
(III) dans laquelle A3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle;
caractérisé par le fait que:
- soit on fait réagir un acyl-2 benzonorbornène non-substitué ou substitué de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les significations précédemment mentionnées, avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle le symbole R12 représente un radical alkyle C1-C6 et le symbole R" a les significations précédemment indiquées, ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):
(C6H5)3 P? -CH2-R" X?) (IX) dans laquelle le symbole R" a les significations précé-demment indiquées et X? représente un halogénure - soit dans une prermière étape, on réduit un acyl-2 benzonorbornène de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications précédemment indiquées, par le borohydrure de sodium, en un alcool secondaire de formule (X):
(X) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications ci-dessus mentionnées; que, dans une deuxième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (X1):
(XI) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signifi-cations ci-dessus indiquées; que, dans une trolsième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphényl-phosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium de formule (XII):
(XII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications ci-dessus mentionnées; et que, dans une quatrième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) sur un aldéhyde de formule R" CHO (le symbole R"
ayant les significations précédemment indiquées) pour obtenir les composés de formule (I) cherchés.
7. Procédé selon la revendication 6, pour la préparation des composés de formule (I), caractérisé
par le fait qu'on fait réagir un acyl-2 benzonorbornène non-substitué ou substitué de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications mentionnées à la revendication 6, avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle le symbole R12 représente un radical alkyle C1-C6 et le symbole R" a les significations indiquées a la revendication 6, ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):
(C6H5)3 P? CH2 R" X? (IX) dans laquelle le symbole R" a les significations indiquées à la revendication 6, et X? représente un halogénure.
par le fait qu'on fait réagir un acyl-2 benzonorbornène non-substitué ou substitué de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications mentionnées à la revendication 6, avec un phosphonate de dialkyle de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle le symbole R12 représente un radical alkyle C1-C6 et le symbole R" a les significations indiquées a la revendication 6, ou avec un sel de triphénylphosphonium de formule (IX):
(C6H5)3 P? CH2 R" X? (IX) dans laquelle le symbole R" a les significations indiquées à la revendication 6, et X? représente un halogénure.
8. Procédé selon la revendication 6, pour la préparation des composés de formule (I), caractérisé par le fait que dans une première étape on réduit un acyl-2 benzonorbornène de formule (VII):
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications indiquées a la revendication 6, par le borohydrure de sodium, en un alcool secondaire de formule (X):
(X) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications ci-dessus mentionnées; que, dans une deuxième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (XI):
(XI) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signifi-cations ci-dessus indiquées; que, dans une troisième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphényl-phosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium de formule (XII):
(XII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signifi-cations ci-dessus mentionnées; et que, dans une quatrième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) sur le aldéhyde de formule R" CHO (le symbole R" ayant les signifi-cations indiquées à la revendication 6) pour obtenir les composés de formule (I) cherchés.
(VII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications indiquées a la revendication 6, par le borohydrure de sodium, en un alcool secondaire de formule (X):
(X) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signi-fications ci-dessus mentionnées; que, dans une deuxième étape, on transforme le composé de formule (X) par action du tribromure de phosphore en un bromure de formule (XI):
(XI) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signifi-cations ci-dessus indiquées; que, dans une troisième étape, on fait agir sur le composé de formule (XI) la triphényl-phosphine pour obtenir le bromure de triphénylphosphonium de formule (XII):
(XII) dans laquelle les symboles R', R1, R3 et R4 ont les signifi-cations ci-dessus mentionnées; et que, dans une quatrième étape, on fait réagir le composé de formule (XII) sur le aldéhyde de formule R" CHO (le symbole R" ayant les signifi-cations indiquées à la revendication 6) pour obtenir les composés de formule (I) cherchés.
9. Composés dérivés du benzonorbornène ainsi que tous leurs isomères et leurs sels cosmétiquement acceptables, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy C1-C8; le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):
(II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un radical alkoxy C1-C6, un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépen-damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
(III) dans laquelle le groupement A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule ou alkylsulfonyle de formule -SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
(III) dans laquelle R3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
(I) dans laquelle les symboles R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy C1-C8; le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6; et R" représente un groupement insaturé qui est:
1) ou bien une chaîne polyénique de formule (II):
(II) dans laquelle le groupement A2 représente soit un groupe de formule -COR7 dans laquelle le symbole R7 représente un radical alkoxy C1-C6, un radical amino de formule -NR10R11 dans laquelle les symboles R10 et R11 représentent, indépen-damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou un radical hydroxyle et les sels d'acide carboxylique correspondants, 2) ou bien un noyau benzénique de formule (III):
(III) dans laquelle le groupement A3 peut prendre toutes les significations précédemment données pour le groupement A2 et, en outre, peut représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un groupe alkylthio de formule -SR5, alkylsulfinyle de formule ou alkylsulfonyle de formule -SO2R5, où le symbole R5 représente un radical alkyle C1-C6, étant entendu que si R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R" ne peut pas représenter un reste de formule (III):
(III) dans laquelle R3 représente un groupe COR7, R7 représentant un radical hydroxyle, un radical alkoxy C1-C6, un radical aryloxy ou un radical de formule:
dans laquelle R10 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle, et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, non-substitué ou substitué par un radical hydroxyle.
10. L'acide tout-trans(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoique-2,4,6.
11. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans la revendication 1.
12. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans la revendication 9.
13. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans la revendication 10.
14. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle est utilisée en hygiène corporelle et capillaire.
15. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) de formule (I )indiqué(s) dans la revendication 11, 12 ou 13, est (ou sont) present(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids.
16. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) de formule (I) indique(s) dans la revendication 11, 12 ou 13, est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,01 et 1% en poids.
17. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
18. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un ou plusieurs additifs.
19. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un ou plusieurs additifs.
20. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un ou plusieurs additifs.
21. Composition selon la revendication 18, 19 ou 20, caractérisée par le fait que les additifs sont choisis dans le groupe constitué par les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.
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| US5194664A (en) * | 1989-02-10 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these |
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| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| CA2129773C (fr) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Derives d'acides carboxyliques aromatiques |
| US7115728B1 (en) | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| CA2233888A1 (fr) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Modulateurs rxr selectifs pour les dimeres et leurs methodes d'utilisation |
| AU8588798A (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Institut Pasteur | Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (ppargamma) gene re gulatory sequences and uses therefor |
| AU4676999A (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| US6667313B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-12-23 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| ATE323709T1 (de) | 1999-08-27 | 2006-05-15 | Ligand Pharm Inc | Androgenrezeptor-modulatorverbindungen und verfahren |
| WO2001019770A2 (fr) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Modulateurs rxr a profil pharmacologique ameliore |
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| WO2012076842A1 (fr) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | University Of Durham | Rétinoïdes synthétiques pour le contrôle de la différenciation des cellules |
| EP2794538B1 (fr) * | 2011-12-21 | 2016-10-12 | Firmenich SA | Matières odorantes boisées |
| WO2014134510A1 (fr) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Dermira, Inc. | Sels de glycopyrrolate |
| US8558008B2 (en) | 2013-02-28 | 2013-10-15 | Dermira, Inc. | Crystalline glycopyrrolate tosylate |
| US9006462B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-04-14 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77254A1 (fr) * | 1977-05-04 | 1979-01-18 | ||
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| FI67386C (fi) * | 1979-06-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat |
| DE3202100A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4439614A (en) * | 1982-09-22 | 1984-03-27 | Sri International | 5,6-Methano-5,6-dihydroretinoids |
| EP0155940A1 (fr) * | 1983-08-08 | 1985-10-02 | Sri International | Analogues des acides benzonorbornenyle, benzopyranyle et benzothiopyranyle retinoiques |
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