JPS61126038A - 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はベンゼン環上で置換された新規ベンゾノルメル
ネン化合物およびその製法に関する。 本発明はまたこの新規化合物の化粧ＪｉＩｉＩｆｉ物ま
たは薬学的組ｇｗへの用途に関する。この用途は角化（
分化−増燻）Ａ常４ｃ関連する皮膚科学的症状の治療、
炎症および（または）免疫−アレルギ性要素に関連する
皮膚科学ぎりまたはその他の症状の治療、結合組織変性
および腫瘍の病変の治療、およびリウマチ性乾ｆｋ、の
治療のためのものに対するものである。本発明化合物は
また眼科学におい

【製剤とくに角膜病変の治療に使うこ
ともできる。 酸、アルデヒドまたはアルコールの形のビタミンＡの治
療学的活性は皮膚科学の分野で良く知られてイル〔りと
えば文献ｊ　ＩＣｘｐｅｒｉｅｎｌａ　Ｊ　ｌｐ、　３
４巻、第１１０５−１１１９真（１９７８年）を参照〕
。この活性は皮膚の増殖、痙揄、乾鮮および類似の症状
の治療におけろものであり、以下この活性ｖｂ称して「
レチノイド形活性」という。 ビタミンＡに類似する構造ｔもつ製品もまたレチノイド
形活性ンもつが、副作用である毒性過ビタミン症は、あ
る稼化合物においては、所期のレテ、ノイド効果の一倍
係数よりも小さい係す、で増倍ブーることが見すされて
いる〔たとえは文献ｊｌｃｕｒ。 Ｊ、　ＭＪｄ、　０ｈｓＢｎ、−Ｏｈｉｍｉｃａ　’ｔ
’ｈｓｒａｐｅｕｔｉａａ　Ｊ　１９　ｆ３　Ｑ年１〜
２月、第１５巻給１号１１４９〜１５負を参照〕。 すなわち仏１３１鉤計出動第２．４２２．６２０号およ
び第２．５２９．４５８号明細ｖＫは滲［規スチルベン
およびメチルステリルナフタリン酵導体が記ｉされてい
る。これら化合物は不飽和負換鎖ｔグラフトし−Ｉ′Ｓ
環上に数個のメチル基をもつものである。メチ／Ｌ／基
の１５ＩＹ：このように増倍することによって治療学的
効果が改善されることか研究の＆！Ｉ果解ったからであ
る〔前記文献［ＩＣｕｒ、　Ｊ、　ＭｅｃＬ、Ｏｈｅｍ
、　Ｊ鯵照〕。 ペンゾノル〆ルネンおよびそのｅ１１載のいくつかは知
られていた〔たとえは文献ｊ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅ
ｍＪ＃Ｌ６２巻第８９３−９０巻真８９３６７年）およ
びｆ　Ｊ、ムｍ、Ｏｈｅｍ、　Ｂｏａ、　Ｊ　第８７舎
弟２ｌ−Ｑｉ４７９４−４８０４貞（１９６５年）ＩＰ
−照〕が、これらベンゾノルポル坏ン化合物かレテノづ
ト形活性ｔもつことは知られていなかった。給近Ｖ（な
っである橿ノルメルネン誘導体かレチツイド展活性ｔも
ツコとが示された〔文献ｊ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ
、Ｊ１９８０年第２３号第１０１３−１０２２員および
１９８１１＄第２４号Ｍ１２１４−１２２！１負〕。 しかしその治療学灼効＊’ｖ改善するにあたって、環よ
のメチル置換基を増すことが会費であると理解していた
当東渚は、ベンゾノルＩＰ：ルネン酩導体に関心を向け
ろことはなかった。ところが本発明省は驚（べきことに
ある機のベンゾノルメルネン妨導体は％に有利なレチノ
イド形活性をもつ事央ン見出して本発明に到達した。 従って本発明は式（１） 〔式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ，は各各独立して水素原子
、０１〜ＯＩＩアルキル基、Ｃ１−〇ｓアルコキシ基、
ハロダン像子、Ｃ１〜Ｃｓアシルオキシ基またはヒドロ
キシル基であり、Ｗは水素原子または０１〜口。アルキ
ル基であり、Ｒ＃は （イ）　式　（１） （式中、Ａｌｌ　）Ｓ　ｍ　−０ＨＩＯＲ６ｔ　ｆｓ　
ｋＺ　ｉ　−ＣＯＲ，Ｆ　テあり、ここでＲ６は７ｙ：
素原子または０１〜０６アルキル基であって、Ｒフは水
素原子、０１〜０６アルコキシ基、アリールオキシ基、
ペンシルオキシ基、砧残基、置換されていることのある
アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基また
は相当するカルメン酸の塩の残品である） で表わされるポリエン鎖であるか、または（ロ）　式　
（Ｉｌｌ） −ｏ　　　　　ａｋＬ ／″０イ （式中、ＡｌＳは前記したＡ２の意味？もつ他にさらに
水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アルキルチオｈ　−
”５　、アルキルスルフィニル基−５Ｏ−Ｘ、またはア
ル中ルスルホニ／Ｉ／　ｍ−ＢＯ２−Ｒｓであってよく
、ここでＲｓシロ１〜Ｃ６アルキル基であろ）で赤わさ
れるベンゼン環である不飽和の基であり、ただしここで
Ｋが水素原子またはメチル基であってＲ１＝　Ｒ，！　
Ｈであ’７　Ｒ３が水素原子またはメチル基であるとき
Ｉ言、に′は式（Ｉｌｌ）　４’ＬおいてＡ３か一０Ｏ
Ｒ，でありＲ，がヒドロキシル基、アルコキシ基、アリ
ールオキシかまたは基−ＮＲｘｏＲｘ１（ここでＲ工。 は線状または分板状アルキル基であってヒドロキシル基
でａ換されていてもよ＜、Ｒ１１は水素原子であるかま
たは’１０の意味の中の基である）である地合以外のも
のとする〕 で表わされる新規ペンゾノルビルネン誘導体を含んで成
る新規工業↓品に関する。 本発ル工また式（１）で表わされる化合物の地および異
性体にも関する。 丞Ａ２またはＡ３か基−００Ｒ？であって、Ｒ？がＣ１
〜Ｃ６アルコキシ基であるとき、Ｒ，は基−ＯＲ，であ
ってＲ８がメチル基、エチル基、プロピル基、インプロ
ｔル基、ブチル基、ｔ−ブチル基またはヘキシル基であ
るか、または１価１以上のヒドロキシル基で＆換された
０１〜０６アルキル基たとえば２−ヒドロキシエチル基
、２−ヒドロキシプロピル基またはジヒドロキシプロぎ
ル基の異性体の基艶とえは２．６−シヒドロキシプロ曾
ル基、１゜３−ジヒドロキシ−２−プロピル基またはペ
ンタエリスリット残基であるのが好ましく・。 基Ａ２またはＡｌＳが基−０ＯＲ，であって、”Ｆがヒ
ドロキシル基であるとき、このカルメキシル基は有利に
は塩の形であることができる。本発明は式（１２で表わ
される化合物の塙たとえは亜鉛、アルカリ土類金属、ア
ルカリ金属または有機アミンたトエはトリエタノールア
ミンとの塊にも関する。 基ム虞またはム５か基−０ＯＲ，であって、Ｒ叩かアリ
ールオキシ基であるとき、そのアリール基は有利には式
（１ｖ） Ｒ１３ Ｒ９ 〔式中、”９およびＲｌｉ：Ｉｆ工各各独立して水素原
子、Ｏエル０４アルキル弾、ヒドロキシル基、ハロｒン
ル、子、トリフルオロメチル基またはアルコキシ基であ
る〕 で表わされる基であることができる。 基Ａ２またはＡ＋３が番−００Ｒフであって％　”？か
ベンジルオキシ基であるとき、そのベンシル基は有利に
は式（Ｖ） 〔式中、Ｒ９およびＲ１３は開式（ＩＶ）にに載の意味
ケもつ〕 で赤わされろ基であることかできろ。 基Ａｓ　ｆたはＡ、が基−０ＯＲ？であって、”Ｆか糖
残基であるとき、茅−００Ｒ，は有利（Ｃはグルコース
エステ）ｂ４たけマンニットエステルから鯖４されたも
のである。 ｉＡｖ工たはＡ３が基−０ＣＩＲヤであって、Ｒ７かア
ミノ＆−ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、”１０およびＲ１
１は有利には各＋極室して水素赤子またはＴＩＡ鎖また
は分枝鎖の、置換されていないかまたは１イ：ｂ＋以上
のヒドロキシル基により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基であるか、または−柘（Ｃなって置換されてい
ないかまたは置換され罠いる複木坦構成員を形成する基
であるか、または一方が水素原子であるときに他方が前
記式（ｉＶ）で社わされるアリール基または酔記式（Ｖ
）で表わされるベンジル基であることができる。基−”
Ｒ１０ｘ１１はまたアミノ飯のアミン官能基またはグル
コサミンのアミン官ｎヒ丞であろ０とも″′き８・　　
　　　　　　　　　　　　　）ｆｆ’カ式（ｎ）で表わ
されるポリエン鎖であって、基Ａｓ　’ｔ’担持、する
その炭素原子に番号２ｔ１メチル基を担持する七の炭素
原子にｆ４号６ｔそして°後者炭素原子に隣接して続く
その炭素原子に番号４を付すとすると、鎖中＃ｋＩ集原
子番号２および４における構造は２−１／４−乙、２−
Ｚ／４−２，２−１／４−ＺまたＩｔＺ２−Ｚ／４−’
１！４であルコとかできる。一般に本発明の式（１）で
表わされる化合物はトランスｖｌＸ造（構造Ｚ）または
シス構造（綱１ｔＺ）であることかでき、本発明はすべ
てのｐ性体および光学的異性体を含むものである。また
本発明による製品を光線にあてると、ある猜異性体から
他８ｐ！異性体への転換が起こることかある。 本発明による好ましい化合物は式（■′）〔式中、Ｒ１
、Ｒ３およびＲ４は前記式（１）に記載の意味馨もち、
Ｗは水素原子またはメチル基であり、Ｒ“は前記式（Ｉ
Ｉ）においてＡ、が−００Ｒ，でありＲフがヒドロキシ
ル基、０１〜０６アルコキシ？ｌｒｔたはアミノ基であ
るポリエン鎖である〕で表わされる化合物、その異性体
および七の鈑塩で、１ｉ−Ｉる。 本発明はまた式（１）で表わされる新規化合戦・ｔ構造
する２棟の方法にも関する。いずれの方法も出発＠個と
して式（鴇） で表わされろ２−アシルベンゾノルボルネンを使う。 本発明はまた前記式（■）においてＲ１、Ｒ３Ｎ　Ｒ４
およびｙか獣記の意味ｔもつが、ただしＲ１ｆｆ１Ｒ，
□ＨであってＲ３が水素原子またはメチル基であるとき
　Ｈｌは水素原子またはメチル基ではないものとする、
化合ｗＩ！を含んで成る新規工梨纏品にも−丁る。 ５に、（■）で表わされる化合物はその置換基の種類Ｋ
ｒＣ）じて後記する各機の方法によって得られろ。 本発明の纂１の方法によれは、式（■ンで表わされる化
合物ｙ！−直接に式（Ｖｌ） ｃ式中、Ｒ１２は０１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ“は
前記した意味をもつ〕 で表わされるジアルキルホスホナートと反応させるか、
または式（［） ％式％ （［） 〔式中、Ｒ“は前記した意味Ｙもち、Ｘ　はハａ／７”
ンｅである〕 で表わされるトリフェニルホスホニウム塩と反応させろ
。 本発明の第２の方法によれは、第１の工程において式（
■）の化合物を得、第２の工程においてこれを水素化ホ
ウ素ナトリウムで式（Ｘ）〔式中、Ｒ’、　Ｒ１，Ｒｒ
ｓおよびＲ４は前記の意味ｔもつコ で表わされる第２アルコールに還元し、！＃６の工程に
おいて式（Ｘ）で表わされる化合物を三臭化リンの作用
により式（匁） 〔式中、Ｒ’、　Ｒ１、ＲｒＪおよびＲ４は前記の意味
ヲ゛もつ〕 で衣わされる臭化−に震え、第４の工程において式（Ｘ
Ｉ）で表わされる化合物ヲトリフェニルホスフィンと反
応させて式（Ｒ１） 〔式中、Ｒ’、　Ｒ１、Ｒ，およびＲ４は前記の意味ン
もつ〕 で表わされるトリフェニルホスホニウムプロミドをイ静
、セしてン１５の工程において式（Ｘｌｌ）で表わされ
ろ化合物ヲアルデヒドＲ”ＯＨＯ（Ｒ“は前記の意味ｔ
もつ）と反応させて式ＣＩ）で表わされる化合物を祷る
。 廊ｉ＋　記アルデヒドとして仮えるものとして、たとえ
は市販されている４−ホルミル安息香龜メチルがある。 前記アルデヒドとしてまた５−ホルミル−６−メテルー
２．４−ペンタジェン徹エチル″４を佼ってもよい。こ
の化合化・は前記文献「冨ｘｐｅｒＬ・ｎｔｉａ　Ｊ１
９７８年第３４上第１１０５〜１１１９１ｊおよびケミ
カルアプストラクツ＄５７４！ｔｈ２０５６１）負およ
び第５８巻＃、１００６６・負に記拳、されているよう
に２段階で合成される。この方法ではいずれも市販され
ているピルビン数アルデヒドジメチルアセクールとトリ
エチルホスホノアセテートとンテトラヒドロ７ラン中水
素化ナトリウムの存在下で反応させる。こうして鞠られ
る不飽和エステルをエチルビニルエーテルと三フッ化ホ
９累エーテレートの存在下で綿合し、七の縮合生成物ｔ
りん酸で加水分解し、そして鞠られたアルデヒドン再結
晶により精製する。 式ＣＤで表わされる化合＠ｔ＆造する上記２棟の方法は
置換基の種類に応じて選択して佼５必歎がある。 本発明による２種の製造方法において出発’ｍ’ｉｍと
して侵う式（■）で夛わされる化合物を得るには、第１
の方法として、鋲１の工程において式（■）８番 〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記の意味ｙもつ〕で
表わされるベンゾノルボルネンを作り、？、２の工程に
おいて式（■）の化合物を塩化アシルｙｃｏｏ１〔Ｗは
前記の意味ヶもつ〕により塩化アルミニウムの存在下で
アシル化することにより、式（■）で？、わされる２−
アシルベンゾノルボルネンヲ得る方法がある。 纂２の方法として、框１の工程において塩化アシルまた
は酸無水−を使ってアシル化な行いベンゾノルボルネン
塊に１’−ＧＯ−ａｋ、−導入し、得られた化合’ｍＫ
為２の工程ｒ（おいてＲ１、！！、およびＲ，Ｙ導入す
ること艮より作る方法がある。 上記２８１１の方法の連択は置換基の種類によって行う
。 また鈎換基の８＋類によっては謝６の方法により式（Ｖ
［ｌ）で表わされる化合物ヶ得ることかできろ。 すなわち第１の工程にお（・て式（ＸＸＶ）で表わされ
るベンジン化合物にシクロペンタジェンｗｍ融着″：５
セ、第２の工程においてこの鞠うれた式（ｘＸＸフ ン表わされるベンゾノルメルナシエンン式（Ｘ刈ν）で
表わされるベンゾノルボルネンに還元し、セし″′Ｃ第
３の工程においてこの式（ＸＸＩＹ）で表わされる化合
物ヲ塩化アシルＸｅｃｏｏｘにより塩化アルミニウムの
存在下でアシル化することにより、式（Ｗ）で表わされ
る化合＠を得る。 前記した式（Ｖｌｌ）で表わされる化合物の製造方法の
帆示として、いくつかの具体例を以下に述べる。 ｊｔｌ　＠　’ｍ　５神ｂ：ｓｒノ　１式（■ンにおい
て１１！　Ｒ，！　）ｉ、Ｒ３日０１〜０８アルキル、
Ｂ１．ｖｍｏｌ〜Ｃ６アルキル基である化合物の台底。 出発物餉として式（ＸＩＶ） 〔式中、Ｒ／／／はｐｓ＝Ｒ＃／−ｃＨ，とンＪ、ろよ
うなかである〕 で表わされる非飯換２−アシルベンゾノルボルネンヲ狭
う。こぐ５式（ＸＩＶ、ｌで着ｔ〜される２−アシルベ
ンゾノルボルネンはと（１（ｔ−は次のようにして祷ら
れる。 （”）式（１） で衣わされるペンゾノルメルナジエ７ン得るために、新
しく蒸留したシクロペンタジェン【式＜Ｍ）で表わされ
るベンジンと反応さＪする。 式（薦）で懺わされるベンジンは式（Ｊ）で表わされる
２−アミノシ息査＃ｋｔ亜硝酸インアミルで処理するこ
とり（より、または式（１ｖ）で表わされる２−ブロモ
フルオロベンゼンの１機マグネシウム誘導体から杓られ
る。 （ｂ）　　式（１）で表れされるベンジノ／ｌ／ざルナ
ジエンを′＃留して和製し木炭上パラジウムの存在下で
水素化して還元し、式（Ｖ） で老わされるベンゾノルざルネン馨鞠ろ。 （０）　　式（Ｖ）で表わされるベンゾノルボルネンｔ
フリーデルクラフッ反応により塩化アルミニウム存在下
の塩化アシルでアシル化する。このアシル化＆；ベータ
位置に対して選択的であり、梃って式で表わされろ必軟
な２−アシルベンゾノルボルネンか得られる。これｔ本
発明の誇、怪工程の出発物ηとして使うことかでさる。 式（ｘｉｖ）で汐わさ才する化合物ンウオルフ・キツシ
ュナーの還元反応により式（ＸＶ　）Ｈ／／／ 曇 で表わされる２−アルキルベンゾノルポル不ンに変える
。 式（ＸＶ　）で衣わされる化合有ｖフリーデルクラフッ
反応により塩化アルミニウムの存在下に騙化７　Ｖ　ル
Ｗ　０００］、　テア　’／　／’　化Ｌ　、式（ＸＶ
Ｉ）で衣わさハる２−アシル−６−アシルベンゾノルボ
ルネン七鞠る。 出発机５４製造例２ 式（ｍ）においてＲ１および（マタは）Ｒ，ｘＢｒ。 Ｒ，ｇ　Ｃ，〜Ｏ，アルキル基または）ｌ　、　Ｂ／＝
　ｃ１〜Ｏ。 アルキル基である化合物の＠成。 予め作った式（ＸＶＩ）または式（：ｋｌＹ）で依わさ
れろ化合牧′％：使い、これらχ臭化アルミニウムの存
在下にＪ４票１当１または２当刃で滲接に処蛙する。 式（Ｘ■） で表わされる、６位鉦でアルキル化されていることのあ
る、七ノーまたはシー臭素化された２−アシルベンゾノ
ルポル不ンか伯られる。 式（〜Ｕ）におい又Ｒ１ｅ＋　Ｒ，ｆｆ　Ｃ１〜Ｃ，ア
ルコキシ、Ｒｓ”）１’！７ｊはＣ１〜ＣＢアルキルで
ある化合物の合成。 出発物鴬として式（ＸＩ） Ｈ Ｉｉ で駁わされる１、４−ジヒドロキシベンゾノルボルネン
を叛う。この市販製品を堪遅性媒％中でハロゲン化アル
キルＲ／／／Ｘ　（ｘはハロダン原子であり、Ｒ″′は
Ｒ１＝　Ｒ，：　ＯＲ”’となるような六・である〕で
アルキル化する。式（ＸＸ　） ＯＲ＃ で表わされろ１．４−ジアルコキシベンゾノルボルネン
が伯られろ。 この式（ＸＸ　）で對わされる化合＠ｒ’ｆｔ堵化アル
ミニウムの存在下に塩化アシルＲ’ＯＯＯ’ｌでアシル
化して式（ＸＶＩＩ） Ｒ４ ’（％２わされる２−アシル−１，４−ジアルコキシベ
ンゾノルボルネン馨祷る。 なお、式（ＸＸ１）で表わさｒ（る化合物は式（ｖＩＩ
）または式（ＩＫ）で表わされる化合物とｒｊａ＆−に
結合させることによって、すＴ４わち本発明による第１
の準儒工程を利用することによって、式（１）で表わさ
れる化合物χ鞠るために使うことかできる。 出発物質製違例ｊ４ 式（ＶＩＩ）においてＲ１！Ｒ，ｔｃ１〜Ｃ！ｓアルコ
キシ基、Ｒ，＝０１〜Ｃ，アルキ／Ｌ−斧である化合物
の合成。 式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合ａｉｙｉＩχ出発物個
として１！Ｌ５゜式（ｘｂ’ｍ）で族わされる化合物の
アシル基を相当するアルキルとに還元して式（ＸＸＹｌ
）で表わされる化合物ｔイもる。 式（ＸＸＶＩ）で皆わされる）　ＩＪ　ＩＩＡ換された
ベンゾノルボルネン奢塙化アルミニウムの存在下に塩化
アシルｎ’ｃｏｃ１でアシル化して式（ＶＩＩ）にお（
・てＲ′かＲ３！　ＣＨＩＢ’となるような基である２
−アシル−３−アルキル−１，４−ジアルコキシベンゾ
ノル〆ルネンが得られる。 本発明により式（１）で表われる化合物はシナノイド形
の活性をもち、角化（分化−増殖）異常に関連する皮膚
科学的症状および炎症性および（または）免疫−アシル
ぐ一性★累に関連する支障科学的ｌたは七の他の症状の
治療、特に＃、常性、面ホ゛つ性または多棟性展債、老
人性または８元性座倫および桑唆、性または職業性挫偵
、広域のおよび（または）強度の軟論６症状および他の
角化異常、および竹に魚鮪齢および魚ｍ齢状態、ダリエ
ー病、手掌足底角化症、白板症および白板症状籾、扁平
苔雛、および丁ぺての良性または悪性の広域のまたＧ：
ｔｔｐＩｉ度の皮屑科学的増殖の治療に好適であること
が晃員された。この化合物１工またリウマチ性乾鮎にも
自効であ々。この化合ｔＪＲはまたジストロフィー形閃
反水剋症およびコラーダンの分子「）病変に廟がｊｒ（
−１５、うことかできる。またこの化合物は紫外＋Ｖ吟
起のガン（日光ガンン、表反異彫成イボ、オ↑Ｊひ外見
上の３に皮異形にも使える。さらにはこの化合セリは眼
科学の分封においても翁に角脱病変の治療に適用可紺で
ある。供って＋　ａ　ｌｑは式（１）で表わされろ化合
気ン含ｆＪ医薬総屑物をも包含する。 上記化合物は無毛ラット（・［チーシストリッピング」
誘起後のオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）抑制
試射〔文献ｊ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ　Ｊ　ｆ４
’ｐ。 １６９巻ｍ４号（１９８４年）におけ）、、　Ｍ−Ｂｏ
ｕｃｌｉａｒ等による論文ｒ短毛ラットでのセロチーゲ
ストリンピング島起ＯＤＣ粘法を利用した局所投与レチ
ノイド類の抑制活性のＰ価のための迅速かつ簡潔なＫｋ
システム」＃照〕において良好な活性を示す。 この試験は細胞増［ｋ象に対ｊるレチノイド知の＠　！
’ｌｉｔ：　６１１＋定するものとして認められている
。 本発明の化合物はマタ文献（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ　ｊ第４６巻ン、５２６８ｊｉ（１９８３年）Ｋ
記載されているマウスの胚子枦奇形ガン細胞（７ｇ細胞
）の識別試験において活性を示す。 本発明の化合物はＢｏｏｎｓ　愚によりＩ工ｎｔａｒｎ
ａｔ１ｏｎａＩＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｓｍｅｔｉ
ｃ　８ｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　貧３巻シ、２３−２８負（１
９８１年）に発表されたラインマウスでの＃、験におい
て優れた面ボウ消散活性ケ下す。 この試験は１９７２年Ｖａｎ　５ｃｏｔｔ　Ｋより推尖
ｇｉたｉｆ＋１迅つ消散斎（スクリーニング相モデルで
あるにス毛ラインマウス（・皮膚上で行ｆ−，れ組賊字
的′４無に基づ（ものである。 本発明は促って式＜１）の化合ｑダ少くとも１梗および
（または）その４を４体および（または）その坦を薬学
かＪＫ甘せ用ム■能な担体中にさんでｂｖる、的に前記
した症状の治療のための、鏝１蜆医薬絹瓜牧にも関する
。 本発９１の化に牝χ局Ｆ９ｒ投与する場合、広い希釈範
囲にわたって良好な活性を示すことか見出された。船に
０．０００５〜２１１に分％の馳、吐で活性成分乞り、
うことかできるｅ判別な治療の目りで必要とされる場付
忙よりｈい鏡層で佼うことかできるのは明らかであるか
、一般に好ｌしい活性ｍ　％　一度はｌＪ、ｏ　Ｏ２〜
１１１％である。 局所投与用組成、物は有利にを１軟こう、ホマード、チ
ンキ角軸、クリーム、乳〜准、浴沿、ローション、スプ
レィ、ケ禾、ｒル、懸濁液、パッチおよび飽和パッド０
形とする。本発明の化合物は局り投与に遇した不活性で
無動のｆ１重液体またはペースト私の担体と表金するこ
とかできる。 本発明の化に物は重た経腸投与することができろ。軒口
及与の烏合、本発明の式（１）の化合物は体ｉ　１　ｋ
ｌ／当り約２μＩ〜２〜７日の割合で投与することかで
きる。、赤シ」の投与はビタミンＡ過剰症の機成となっ
て表われることかあり、また肝弊を傷めるノυ配が増す
ので肝機能の生理学色監祝か必要となることか詰る。竹
輪な投与動−ン１回でまたはそれより多い泊１数に分り
て投与することができる。経口投与に適した形態はたと
えは錠剤、ゼラチンカプセル、液種錠剤、シロップ、慰
Ｎ液、浴液、初氷、粒状体および乳濁液であり、好まし
い投与方法は活性智鴛０．１〜〜約１〜を含むゼラチン
カプセルン叛う方法である。 本＠明の式（１）の化合％はまた静脈内ｔたは筋肉内へ
の１＠流１″ｒ−は注入用Ｃニド液またはキル准の形で
＃１：牲ａ！ＩＪ投与することもできる。この場合、本
発明０式（１）の化合物は体り、　１　ｋｗ当り約２μ
Ｓ〜２　Ｉｎ９　／日の割合で投与することかでき、一
般に非経験投与は１Ｍ当り活性物伽約０．０１〜１〜を
含む浴液または売ＰＡ液ン任って行われる。本発明の化
合物を限に投与する場合４２　Ｍ　１％Ｆ、または溶か
して眼用ローションとする粉末のルで提供することが有
利である。 使用１“る形態に従って、換与鱈に＆用可能な担　′体
はたとえは水、ゼラチン、ラクトース、スターチ、メル
ク、ワセリン、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ルおよびステアリン散マグネシウムγ含むことができる
。錠剤、粉末、粒状体被僚錠剤またはゼラチンカプセル
は結合剤、光てん剤ｆたは扮禾担体ン含んでいてもよい
。浴液、クリーム、懸濁液、乳濁液またはシロップは希
釈剤、浴剤および糊剤乞含んでいてもよい。 本発明の式（夏ンの化合物、その拠性体および塩は化粧
品の分野において、と＜　ｒｃ　７１体の葡住および毛
髪の手入れのために、と＜Ｋｌｌ艙、脂き、毛髪の告成
長、脱毛の治療皮／ｌＩＩ複たは毛髪の旧状外殻の治療
またはｊ＋堆年的に乾燥した皮屑の処置に使うことかで
き２１゜またこの化合物は日光の有害作用の予防治療の
ために１５Ｉｌ−うこともできる。 板って本発明はまた化粧品に使用１」能な担体中に式（
１）の化合物、その異性体または七の塩少（とも１柚ン
さむこと馨喘徽とする新規化粧組成物ｅＣも□する。こ
の組訴蛎は％　ｅ（はローション、ｒル、クリーム、石
けんまたはシャンプーの形のものである。 化粧＆政戦中の宿合成分の一度は組欣物全ｉりに対して
０．０００５〜２１謳％好ましくは０．０１〜１ｎ）シ
である。 削１４ｒ；　した異常の治療において、本九シ１Ｃ・式
（１）の化合物は非接活性細胞の胞状上皮生抜ケ簿丁鋤
きンし、従って、Ｎｋ道面ポ゛つ内容物、・を排除取除
く餉きχする。この化合物は皮＋１）１腺の寸法ヲ紬少
し、皮相分藤を部分的に抑制する。 本開明組成匍は不活性なまたは桑理与６にまたは化肚品
として活性な絵加剤ン自んでいてもよい。 添加剤の例として次のものか挙げられろ。 （イン　水和剤たとえはチオモルホリノンおよびその紡
導体、唸たは尿素、 （リ　抗脂漏または抗挫遺剤たとえは仏国灼１第１、、
ＩＩ　７２．０２１号、第１，５０５，８７４号、謝１
．５６０．２５０号、第２，００２，４６１号、歩２．
０３５．７９９号、第２，０１１，９４０号、身２．０
６０．４０７号、４２＋１２６，９９６号、謝２．１３
３．９９１号、魚２，１３３，９９２号、負２．１３９
．８７６号、貧２，１５　Ｂ、Ｌｌ　１８号、第２．２
９６．４０６号、組２．４２８，４３６号、狗・２．４
６８，３６２号、第２．４４６．２７７号、鋲２．４４
７．１８９号の各明ｍ鳴塩゛よひ米国物許謝２．３３２
．４１８号明地資帆配線されたもの、および〜に８−カ
ルボキシメチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステアミン
、それらの珈およびそれらの［８４体、チオキンロンｌ
ｋは鮮鈑化ベンゾイル、（ハ）　抗生−ラたとえはエリ
スロマイシンおよび七（７エステル、たとえは米躇、Ｉ
Ｐ４許謝２，８６２．９２１力または仏国鉤針山−島８
５１０５７８５号の各−佃對にらピ叡されたもの、ネオ
マイシン、テトラサイクリンま７Ｓ−４工４．５−ポリ
メチレン−３−インチアゾリノンたとえは仏−物計糺２
，４９２．３７６号−」細沓に汝、叡さ２′したもの、 （ニ）　毛髪の再成長を伽進する桑畑、たとえはミノ中
シジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノビリミシン
−６−オキシド）およびその＃ＰＪ４体、ジアゾキシド
（６−クロロメチル−１，２，４−ベンゾチアゾアゾン
−１，１−ジオキシトン、フェニトイン（５，５−ジフ
ェニル−２，４−イミタゾリジンシオン）、オキシグロ
パニクムイオダイド、！！たはアンスラリンおよびその
誘導体、（ホ）　抗Ｐ、症剤（ステルイド糸および非ス
テロイド系）、 （へ）　カロチンイドおよび特にＩ−カロチン、（ト）
　　抗乾飢剤たとえはエイコサ−５，８，１１゜１４−
テトライノインおよび５，８．１１−トリイノイン醸、
それらのエステルおよびアミド、アンスラリンおよび七
の誘導体、たとえは仏−％ト無２，１１３．９５２号、
謝２，４９２．３７２号、第２．４９２，３７５号、第
２．４９５．９３４号、謝２，４９９，５５６号、仏シ
喘許出願第８４１０９．２０３号、オヨび８４／１０．
３２４号ｔｃｔ’ｚ米ｃｆＩ％許第４．２９９，８４６
号の各明細４に記載されたもの、ナフタリンおよびナフ
トキノン誘導体たとえは米１５４Ｎ’＋第４．２２９．
４７８号＋ｍ畳、＋ｓ州鉤許第７．９８５号明細誉また
はＪ、美、Ｊ）、８４（４）３５８（１９８５）に記載
されたもの。 本発明組！ｌｔ物はまた芳香剤、防腐剤、安定剤、湿分
１！ｌ１ｉＨ剤、−制麹剤、浸透圧調整剤、乳化剤、Ｕ
Ｖ−ムおよび０７−　Ｂスクリーニング剤たとえは仏国
叫許幹１．１７９．５８７４または第２，５２８，４２
０号の各明細智に記＊ｇれ＝もの、および酸化防止剤た
とえはα−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニン
ールｔたはプナル化ヒト鴛キシトルエンを含んでいても
よい。 以下本発明を七の９４ｍ例ケ挙げて評細に説明する。 憔１ａ１沙＋４１）および９１１Ｃは不発ｆ１４製造方
法の輌伽工程’に説明するものである。 沙＋＋ＡおよびかｉＤ〜例Ｉｌｌ工式（鴇）で表わされ
る化合９Ｉ；１棟の製造ケ貌明するものである。 例Ｂおよび例Ｃは式（’ｉｍ）で表わされる化合物のＰ
ｒＩ＋膓体の製造を説−するものであろ・例　ａ ２−アセチルベンゾノルボルネン（Ｒ”　ｍ　ａｎ。 である、式ＬＸＩＶ　）で表わされる化合物〕の製造謝
１工穆：ベンゾノルボルナジエン〔式（１）　）無水テ
トラヒドロフラン約７５Ｇｌｌ！３でおおわれたマグネ
シウムターニング１０＆’４−冷却器、温度計、ａＳ導
入口および異下ろうとｔ伽え、セして塩化カルシウム管
により大気中の湿分から保＃Ｉｉされている丸底フラス
コ中に入れる。餅水テトラヒドロフラン２００儒３中の
オルト−フルオロゾロ峰ベンゼン６５ｇおよびシクロペ
ンタジエ７２６ｇから予め調表された溶液２５儒３を次
に加えろ。 有機マグネシウム化合物の形成を部分的ｆｔへ７ドライ
ヤによる反応混合物の加熱により開始８せ、そして残り
の浴液の滴下により、浴ｗｋを沸点に株つ。すべての添
加はＦｌＩｗｈ間で終了する。次に混合物ン雰囲気温民
でろ過し、そして溶液を練圧下でａｍする。ＩＩ沿を再
びエーテル中にとかし、セしてエーテル相’ｔ’塩化ア
ンモニウムで洗い、ｉ力により分離し、そし″Ｃ硫鈑マ
グネシウムにより乾燥する。次に溶媒ＹＪＬｇ！下無発
により除去する。 次に残さ′ｌｋ：蒸留し、圧力１６ミリバールでＱ沸点
が８２〜８６℃であるベンゾノルボルナジェンｔ・４０
％の収率で得ろ。 ＃２工＆ｌ：ベンゾノルボルネン〔式（■）〕の製造 木炭上にバラックム１０％を含む触媒４．？Ｙ脱窒集メ
タノール４　Ｑ　Ｑ　（２３中のベンゾノルボルナジェ
ン４０．９の溶液に加える。この混合＋１１Ｋｆｆｌ素
ン再び通し、そして不均一な溶液ｔ２バールの水素のｒ
−ゾ圧力で６時間かきませる。次に混合物Ｙ／！：１遇
し、減圧下でｍ１ｉｒａシそしてベンゾノルメルネン’
ｋＴｈ留により精製する。２２．５ミリバールでの七の
沸点は８６℃である。その核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ
Ｒスペクトル）が目的構造と一致する組成物６６１１が
得られる。 島３工程＝２−アセチルベンゾノル〆ルネン［Ｈ＃／−
ｏｎ５テある式（Ｘｆｆ）の化合物］の製造増化アセチ
Ａ／　５　Ｑ　ａｍ’　Ｙ＝硫化炭素４００に３中のベ
ンゾノル〆ルネン３０．ｆの浴液に添加し、次に無水塩
化アルミニウム１０．５　、＠　’に徐徐に少量ずつ１
ＰＪ２時間で添加する。この段階で出発生Ｍ、鳴の完全
な変換を陣１クロマトグラフィーによりチェックする。 次に反応混合＠を氷水２１上に注ぎ、そして次に炭師水
索ナトリウムで中和する０エーテルで６回抽出した後、
エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次にｆＩ
！縮する。目的生成物に相当するオレンジ色の油状物６
８１１が得られる。 例　　ｂ １１５．８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−エチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミド（Ｒ１，Ｒ３，Ｒ，冨Ｈであり、ＲＩＨＣｌｌＱで
ある５４．、　＜Ｍンの化合物〕の合成２−アセチルベ
ンゾノルボルネン１５．ｌ’ｏ℃に冷却したメタノール
７５ｃｍ”中に＃解する。水素化ホウ素ナトリウム６ｇ
を少量すつ加え、かきませｖ１時間続ける。（薄層クロ
マトグラフィーによるチェックにより）出発鷺負か変換
したら、反応混合物を半量まで濃縮し、ＩＮ塩戯約２５
０ｃｌｌＬ’上に注ぐ。生成＠をエーテルで２回抽出す
る。 有機相ｙ！−硫澱マグネシウムで乾燥し、そして減圧下
でｅ動する。１Ｈ１４ＭＲスペクトルは目的構造に一致
する。こうして得られたアルコール１４ｇ’ｋ　　　。 ゾクロルメタン７５Ｃ：ＩＬ３中に溶解する。三臭化リ
ン６１３ンＤ℃で滴下する。約２時間かきまぜン続け、
温良ｔＯ℃に保つ。反応混合戦を次に氷水３００ｃＩｒ
Ｌａ上に注ぎ、そしてジクロルメタンで抽出する。有機
相を炭飯水累ナトリクムで洗い、乾燥し、そして減圧下
で劇紬する。ブロモ誘導体１５ｇが回収される。”ＨＮ
ＭＲスペクトルは目的構造に一致する。このようにして
得られた生Ｍ、＠’Ｙ＆水トルエン１５０（、−ｍ３中
に＃ｒ解する。トリフェニルホスフィン１６ｊＩを添加
し、そして反応混合軛をトルエン中で２４時間還流する
。冷却後、目的ｌ！Ｅ成物か油状物として分離し、そし
てエーテル中で結晶化する。 トリフェニルホスホニウム塩２７．Ｆか回収され、すな
わち、全収率は６５％である。 分子＃（＊測（１：５１３゜ 融点：１５６〜１５８℃。 ｅ針−〇 エチル−５−ホルミル−６−メチル−２，４−ペンタジ
ェノエートの合成 ｍｌ：ｌ：エチル６−ジメチルアセタールーインク四ト
ネートの合成 予めヘキサンで洗浄し、無かテトラヒドロフラン５００
工５中にＭ濁した５０違量％疫摂の水素化ナトリウム２
４．９を不活性雰曲気中、機械ぎりかきまぜ機を備えた
２リットル反応器中に飽加する。 Ｓ濁ａを０℃に冷却し、そしてクラウンエーテル（１５
−クラウン−５）　１ＰＪ１　ａｒｔ”　ｙｘ＊Ｗス；
ｂ。角氷テトラヒドロフラン２００　ｃｍ”中のトリエ
チルホスホノア々テート１１２ｇおよびビルピックアル
デヒドジメチルアセタール５９９０ｆｔ；准ン温度を２
０℃より低く保ちなから滴下する。気体の発生および反
応混合物の濃厚化が鉄察される。（約２時間のン沁加後
、かきまゼ’Ｙ※Ｊツ気温度で１時間ｖＫける。溶液を
氷水約１）上に注き、そしてエーテルで抽出する。１機
相を塩化ナトリウムＩＱで洗い、乾燥しセして減圧下で
＠細する。目的生成物を減圧下での蒸留により和シする
。それは０．１３　ミＩＪバールの圧力で５０〜５３℃
で旌とうする０シス−トランス異性体の混合Ｔｈ（２０
／８０）７７ｙ（λＨＮＭＨにより決定）が回収さｈ、
収率８２％に相当するＣ 釦２工程：５−ホルミル−６−メチル−２，４−ペンタ
ジェノエートの合成 化１工程で得られた性成物７５Ｎを１１丸底フラスコ中
の無水ヘキサン５００　ｃｎ＋”中に溶解し、セし１酸
ａを４０℃に加熱する。三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラート１．８α３を加え、そして不活性林＆＋気中、温
度を５０℃より低く保ちながらエチルビニルエーテル６
０ｃｎｔ３を添加する。添加後、かさませを４０〜５０
°Ｃで１時間続ける。炭酸水嵩す）　＋７ウム１０ＪＹ
添加し、ろ過し、そして飽准を減圧下で横動する。こう
して祷られた残さ”ｒａｇ酪・エチル３５Ｑｃｌ中にと
かす。この溶液をオルトリン諏６ＯＦおよび蒸留水２５
０ｃＩＩＬ”ａ’含む丸底フラスコ中に導入する。反応
混合物ン酢酸エチルの還流温度（７０〜７５°Ｃ）まで
強くかきプせなから５時間Ｗ熱し、そして次に減圧下で
溌紬し、そしてトルエン５００Ｃ：ｙＬ３で抽出スる。 有機相を炭酸水素ナトリウム浴液で洗い、次に乾燥しセ
して減圧下で一輪する。粗結晶性地放物４７９か礼られ
る。ヘキサンから再結晶した後、トランス−トランス梱
造に相当する純粋な性成物２８ｇが得られる。 分子ｆＩは１６９（夫側伽ンである。融点は４９〜５０
℃である。 例　ム ２−インブチリルベンゾノルボルネンの製か無水インブ
チリル４８．６１．Ｗ３”（＋’塩化メチレン６００　
ｃｍ３中のペンゾノル〆ルネン３５ｇの的液に添加する
。次に固型塩化アルミニウム７７．８　Ｊｌを少量すつ
Ｆ１１０℃で添加する。 反応は発熱的であり、そして混合物の温度を約１０°Ｃ
に保つ。最初は無色の浴液は褐色になる、塩化アルミニ
ウムをすべて添加したら、薄層クロマトグラフィー（τ
Ｄｏ）ｖ＆ってペンゾノル〆ルネンか完全に変換したこ
とをチェックする。反応＆食物ン次に氷水１１上に注ぐ
。１様相Ｙｌｌ力ＶＣより分離し、炭絵水累ナトリクム
で洗いセして硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒ン減圧下で留去する。２−インプチリルベ　　゛ン
ゾノルメルネン５６ｇが祷られ、七のＮＭＲスペクトル
は白市ｍ造に一致する。 例　　Ｂ ２−イングチルベンゾノルボルネンの製造シタノール５
０　Ｑ　ａｍ３中の汐１ｊ　Ａで得られた２−インブチ
リルペンゾノ／Ｉ／ポル坏ン４０ｇおよびヒドラジン８
０　ｃｍ３Ｙ　Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ水分離器ｔもっ
た冷且傾ン集えた丸底フラスコ中に入れる。混合物ケ１
５０℃に加熱する。水−ブタノール共沸混合ａ１１．ン
留去する。水の１！Ａ論１（４６儒３）か除去されたら
、″＆層クりマトグラフィー’に使って２−インブチリ
ルベンゾノルボルネンが札当するヒドラゾンに変換した
こと７チエツクする。次にデタノール′ｌｔｘ空下での
蒸留により除去する。＆製ヒドラゾン？水酸化カリウム
２０ｙン加えたジエチレングリコール５００ＧＷＬ３に
とかす。得られた浴液ン次に２２０℃で１５時山ｊ加熱
する。 反応混合物を次に塩化アルミニウム５００９を加えた氷
水２Δ上に注ぐ。 次にｎ液をエチルエーテル６５０工３すっで６回抽出す
る０エーテル相を合わせ、水で洗い、皺酸マグネシウム
で乾燥し、セして俗媒を真シ蒸発により除去する。２−
インプデルベンゾノ／ｌ／〆ルネン３６．５　ｇか鞠ら
れ、そして２６ミリバールの圧力での蒸留によりｌ−Ｍ
＆される。この圧力での沸点は１３６℃である。ＮＭＲ
スペクトルおよびｒｋＬ層クロマトグラフィーは鞠られ
た性成物（３０，９）か純粋であることを示す。 例　０ ２−エチルベンゾノルｌ１ｔｈｅＡ／ネンノ鞄造デタノ
ール１００（：ＩＲ３中の２−アセチルベンゾノルボル
ネン（ｉｉＩ記例ａｏ彫３工梅により製造）２０ｇおよ
びヒドラジンヒトレート１０ｃＷＬ３の浩ｇヶブタノー
ルの沸とう温度で加熱する。ブタノール−水共沸混合物
・馨留去し、そして次にブタノールを減圧下で留去する
。 こうして得られた粗製ヒドラゾンを水散化カリウム５９
ン加えたエチレングリコール１００ｃｍ”中に一接Ｍ％
し、そしてヒドラゾンか完全に変換“するまでエチレン
グリクールの還流温度で全（４ン加熱する。 雰囲気温度で反応混合気を水上に注き、そして２−エチ
ルベンゾノルボルネンを塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン相を繊条水車ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾保しそして＃翻する。 塩化メチレンの蒸発後、２−エチルベンゾノル〆ルネ７
１５ｇが得られ、このものは続いてのアシル化反応に粗
り状態で性用される。 餡　Ｄ ２−アセチル−６−インブチルベンゾノルボルネン〔Ｒ
ａイソブチル、Ｒ４ｍ１４ｇ＋＋＋　ｋｌ　、　Ｗ　ｍ
　ＯＲＢであろ式（Ｓｉｔンの化合−〕の製造 塩化アルミニウム２４ｇ”ｋ少量すつ無水塩化メチレン
５　Ｑ　（ｌ　ｃｍ”および塩化アセチル１２．８αｉ
ｓ中の２−インプチルベンゾノ／Ｌ／ｄｅルネン（ｈＢ
により製造されたもの）６ｕ９の１０℃の温度に冷却し
たｌＩＪ？ｌｋにか加し、この温度を保つ。 添加の後、薄層り！マドグラフィーを使って出発物）が
丁べて′Ｒ換したことをチェックする。 反応混合＠を例Ａのように処理し、セして２−７セテル
ー６−インプチルベンゾノＡ／メルネン３５９か得られ
る。 ナ、１Ｍ！ ２−アセチル−６−エチルベンゾノルボルネン（Ｒ１諺
Ｒ４＝Ｈ，Ｒ，−エテル、！’Ｐ、ＯＲ，である式（■
）の化合物〕の製造 例Ｏにより製造した２−エチルベンゾノルボルネン’ｋ
　ｆ′ＩＩＤ　Ｋおけろ２−インブチルベンゾノルボル
ネンとＩｔ’ｌｌじ命件下で塩化メチレン中の塩化アセ
チルおよび塩化アルミニウムで処理する。 ２−エチルベンゾノルボルネンは定ｌ的に２−７−１ｚ
チル−６−エチルベンゾノルざルネンＫＫ換する。 例　？ ２−アセチル−１，４−ジデロモベンゾノル〆ルネン（
ＲＩＷＲ４！Ｂｒ、　Ｒ，！ｌｉ、　Ｒ’冨ＯＨ，であ
る式（１）の化合物〕の製造 塩化アルミニウム１４．３　ｇンＯ℃に冷却した無水塩
化メチレフ１５０ｃｍ３中の２−アセチルベンゾノルボ
ルネン１ａＩｉｏ溶液に添加し、次に塩化　　□メチレ
ン４０鑵３中に溶解した臭素５国３ン筒下する。次に溶
液を雰囲気温度で４８時間かぎませろ。 この段階で、出発＠個の大部分か変換されろ。 次に水３００ｃＩＩＬ”ｋＢＬ応混合物に橋Ｗする。塩
化メチレン溶液をλ力により分離し、炭酸水素塩を含む
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しセしてＳ縮する。 粗製生成物１８Ｉが祷られ、そしてシリカＩｆ／Ｉ／の
カラムを通すことにより精製される。 目＆−、住ａ物は９５１５　ヘキサン／酢酸エチル混合
−により溶離される。 酸離相の劇絹後、２−アセチル−１，４−ゾプロモペン
ゾノ、ｂＭル不７１５ｇか得られ、その１４ＭＲスペク
ト／Ｉ／はｗｓカに一致する。 １１　　Ｇ ２−アセチ／Ｉ／−１，４−ゾメトやジベンゾノルボル
ネンのｐ迅゛ １．４−ジヒドロやジベンゾノルボルネン４５ｇ！ｒ：
無水ゾメチルスルホキシド２　［３０ｃｍ’中のカリウ
ム−ｔ−ブチレート６０ｇのＩｖ触に添加し、これχ茶
曲気温良でｂ−きまぜそして大気中の優分から保−する
。次に約１時間後、ヨウ化メチル６６０３を添加する。 反応は発熱αジであり、セしてに、度’を水浴により、
２０〜３０℃に保持アろ。次Ｋｌｖ層クロマトグラフィ
ーｔ４＆って反応の完了ｔチェックする。 次に反応混合物を水６０　Ｑ　ｃｘ＆”上に注ぎそして
エーテルで２回抽出する。エーテル札を水で洗い、硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥しそして１１１４する。１゜４
−ジメトキシベンゾノルざルネン４４．９が１．４　ラ
れ、これは次のアシル化反応に１蓚使用される。 塩化アルミニウム２３．５．９　ｋ少量すつ塩化メチレ
ン３００σ３中の１．４−ジメトキシベンゾノルボルネ
ン３０．９および塩化アセチル１３．８ｇの混合物に添
加する。この段階ですべての出発牧個が変換したことを
チェックする。反応混合ｗＪン水６００ｃＩＩＬ３上に
注ぐ。■機相を戻酬水索す）　ＩＪウムで洗い、次に水
で洗い、（ｊｋｒｋマグネシウムで乾燥する。 減圧下での帛媒の蒸発により、２−アセチル−１，４−
ジメトキシベンゾノルボルネン２８９が得られろ。 し・ＩＢ ２−４チル−１＊　４−ジメトキシベンゾノルボルネン
１′−トリフェニルホスホニウムプロミドの製造 ％（Ｇの２−アセチル−１，４−ジメトキシベンゾノル
ボルネンＹ：水素化ホウ素ナトリウムで還元して札当す
るアルコールにする。こＯアルコール’ａ’ＰＢｒ３と
の反応により定量的にプロ七誘導体忙ｆ換し、そしてこ
のブロー１：＃ｈ導体のトルエン中のトリフェニルホス
フィン等鳳の存在下での加熱によりトリフェニルホスホ
ニウム塩が祷られろ。 得られた塩は１６０〜１６５℃で溶解する（１３０℃で
わすがな分解を併５）結晶性ａ／鵞である。 例　工 ２−ホルミルベンゾノルボルネンＣＲｘ−Ｒａ−Ｒ４驕
Ｒ’−１１である式（ｋｌｌ）の化合物〕の製造 〔［有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　８ｙｎｔｈｅｓｅｍ　
）　ＪＣｏｌｌｅａｌｖｅ　Ｖｏｌ、　Ｖ　　ｐ、　４
９に記載＋７）＆作方法に従って、ベンゾノルボルネン
の２．４．６−ドリメチルベンズアルデヒドでのホルき
ル化により得られる。〕 四塩化チタン９儂’　（０，０８２七ルンを無水ジクロ
ルメタン５　Ｑ’ｃａＳ中のベンゾノルボルネン５．９
１　ｇ（０，０４１モル）の浴液ＫＯ℃でかきまぜなが
ら添加し、次に無水ジクロルメタン１０菌３中にジクロ
ルメチルメチルエーテル５．２　ｃｍ１３ｋ　０．０４
モルンｔｔ有する浴ＩＱｔ膚下する。瓢友を冷加の間中
０℃に保持し、次に反ゐ混合物を放櫨して雰囲気温度に
戻す。次に１＠融氷６０Ｉ上に注ぎ、そしてジクロルメ
タン６旧がで抽出する。１樟相ン１力により分隙し、水
４００ｃｍａずつで５　［ＰＩ洗い、懺珈ナトリウムで
乾燥しそして秦細する。次に２−ホルミルベンゾノルボ
ルネンを０．０２７１ｚａｒ　（２ＱｌｊＩＨｇ　）の
圧力での′Ｉｉｋ留により精製する。それは無色の液体
（沸点コ１４４〜１４７℃１０．０２７１）＆ｒ）であ
６゜ 例　Ｊ ２−メチルベンゾノル〆ルネントリフェニルホスホ二つ
ムゾロミドの製造 例Ｈに記載したのと四＆Ｏ蜘作方法によりホスホニウム
塩が得られろ。還元、Ｊ！集化およびトリフェニルホス
フィンでの処理後、２−ホルミルベンゾノルボルネンか
ら１８５〜１９０℃で溶解する結晶性生成物がイ１１ら
れる。 列　　１ オール−トランスエチル７−＜５．８−メタノ−５，６
，７，８−テトツとドｃ１−２−ｆｙｔ−ｓｚ）−３−
メチル−２，４，６−オクタドリエノエート〔Ｒ１、Ｒ
ｓ、Ｒ，がＨであり、Ｒ’＝ＣＨ３であり、！がポリエ
ン−であり、Ａ＠がＣ０ＱＣ＝Ｈｓの、を味？もつ武（
１）で機わされる化合Ａ」の合成ｎ−デチルリテクＡ　
２　Ｑ　１３（１−６Ｍ　）　１に４Ｓｆｓ性＃！−気
中、禰水エーテル１０ＱＧＩＬ’中のガロで盛運し九デ
ａ　（ド１０．２５ｐ　（ｌＪ、０２Ｍ）ＦＪｌｉｄ液
に嘴下する。−一赤色の醪シを疼囲気磁直で２時間かき
ｆ−を九嫌、ククａルメタン６菌’ｔ’ｍｍして過剰の
ブチルリチウムな破躾し、セしｃ元に対する諷−下、ジ
クミルメタン２０１：Ｒ’中の列Ｃによりｍ４ｔ、次エ
チルエステル５．５１１４ｔＷＡＩＸＪ丁金。 かきまぜを疼−気１度で２峙閾続ける。又応晶汁＊ｖｔ
ｉ化アンモニツム＃Ｐ［１５０ｆ、ｍ’上に圧ぎ、そし
てエーテル１００１″で５回佃出する。膚礪相な誠酸マ
グネシウムで転機しそして威圧下で１鰯する。大色の【
出吠豐が得られ、これｑエシリ刀デルの刀ラムを通すこ
とにより梢輔される（ｍ層剤：　９５１５ヘキナン／酢
鐵エチル）。政色の（由状吻５．９’が得られ、へ争ナ
ン／メタノール晶＆豐がらの結晶化の後、目的とするオ
ール−トランス型のエステル２．１　＃　（５ｉ％）が
得られる・　１Ｈ’ｌ　５　Ｑ　ＭＨｚ　ＮＭＲスペク
トル（裏目的構造に１攻する。 分子ｔ（実測１直）：５２２゜ 融点ニア８〜８０°Ｃ０ 列　２ オール−トランス７−（５，８−メタノ−５゜６．７．
８−テトラとドｃ２−２−す７チル）−５−メチル−２
，４，６−オクタドリエノン戚（Ｒ１、式、九が■であ
り、Ｒ′ｃＨ３であり、Ｒ＃がポリエン順であり、ＡＩ
がＣ００Ｅ（の、を禾をもっ式（１）で表わされる化＆
１」の合成 元に対県″′Ｃ陳護しｔがり、列１のエチルエステル１
．５ＪＦｔ’５０“０のエタノール２０１３中に浴屏す
る。６Ｎ水酸化カリウム水浴液２０１３を麻調し、そし
℃混合ｇをは直を５００に沫５ｔがら６時間かきまぜる
・減圧下でメタノールを−ｍｆＬ、そして水性相を２Ｎ
塩酸で酸性化する。沈殿が形成され、これをエーテルで
細めする。Ｍ磯相を謔酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で磯祷する。目的生成物をヘキサノから結晶化す
るつ細砕ｌ生成＠１．１．８’が得られる（収華二８０
暢）。 分子ｔ（実測ｌ１ｌ）：２９４゜ 酸点：１８１℃。 得られた生成物の分質Ｍ１乗は久のとおりであるニガ　
６ Ｎ−エチルオール−トランス７−（５，８−メタノ−５
，６，７，８−テトクヒ−Ｉ：１〜２−す７テル）−６
−メチル−２，４，６−オクタドリエノアミドＣＲ１ｓ
　Ｒ５、Ｒ４がＨでｈ’）、Ｒ’＝ＣＨ，であり、Ｒ“
がポリエン順であり、Ａ電がＣｕ間ｃｓＨａの　　１を
米ｔもつ式（１）で表わされる化ｆ！ｒ柳〕の会成ガ２
の生成物２００〜を５０°Ｃの無水トルエ、ン約５ｃＲ
ａ中に蔓解する〇三１化リン６５ダを礒加し、そして温
度を１５分間４５〜５０゛Ｃに保持する。こうして得ら
れ九尺色の＃Ｉ液ンたに対する渫護下に無水トルエ／２
Ｑａａ３中のエチルアミン５１３の杉液中に滴下する。 奈加中、反応混合物の温度は１００より眩く床付する。 犀囲気諷度で一晩＃ｔ＾友優、浴液を水１００曙３上に
注ぎそしてエーテルで細めする。！！相を洗＾そして乾
燥し、久に減圧下でａ縮する。桟ざｔシリカゲルよのり
ａマドグラフィーにより積装する（層ｌＩＩ制＝５゜１
５０ヘキテン／酢酸エチル）。ヘキサノから今結晶し九
後、白色粉末の形で目的生成物１５０叩が回収される。 分子ｔ（＊＃Ｊ＋直）：５２１ 融点：１２９”０ 併らｎた生成物の方何結果を工区のとおりである：例　
　４ トランス−５，８−メタノ−’ｊ、６．７．８−テトラ
ヒＶ＊　−２−（β−メチルスチリル〕ナフタリンＣＲ
１、Ｒｈ、Ｒ４がＥであり、Ｒ’＝ＣＥ（、であり、ｒ
がペンゼ／噛であり％　Ａ３がＨの意味をもつ式Ｃ１）
で表わさｎる化合物〕の合成ペンズアルデヒＨ＋　１．
５５　（、ＩＫ３および炭酸カリウム４．２１９をイソ
プロパツール７５傭３中のガ０のデａミげ７．り　Ｉｉ
の噛嘴痕に麻加する。反応混合物をＩＸＪ熱して５時間
遭訛し、そして久に半一がラス上でろ過しそして減圧下
で１＃紬する。４色のｒＩｉＩ伏＊４．２ＩＩが得られ
、これはシリカデル上でのタコマドグラフィーにより！
ｔＩ−ｊＩＩＩされる（＃１雌剤：９５１５ヘキテン／
酢鐵エチル）。ｒｍ状−１１２７２＆が得られ、これは
７リーず１中、イソｆロバノール中で結晶化する。 分子Ｊｔ（実測ａ＋ｉ）：２６０゜ 融点１５１Ｅ。 得られ九生成吻の分有結果は欠のとおりである：列　　
５ トランス−５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−（４’−メチル−β−メチルステリル）す７
タリンＣＲ１ｓ　　拘、Ｒ４がＥであり、ｔ　＜Ｈ３で
あり、ｒがベンゼン環であり、Ａ３’がＣ）！５の、を
木？もつ式（１）で茨わされる化曾豐〕の廿底 トルイルアルデヒド１．７Ｑｔ、ｔｒｔＪおよびＲ１＃
！カリウム４．２　＃　ｅインｆａパノール７Ｑｃａｔ
３中のＨｂのデαミ）／　７．５．９の一嘴歇に麻加す
る。反応混合切乞イア　ｆ　ａ　ハノ〜ルの逮訛磁度に
４時間加熱し、久に４Ｌ噛ｔｆクス上でろ過しそして諷
田下で蹟輔する。７リカデル上でのりａマドグラフィー
＜ｔｏｐｍ、ＩＩＪ：ヘギデン）の鎌、禰色の油状吻２
．６１を傅ろ＠生成宿は７リーデー中、インデミパノー
ル中テ績ｉ化する。”）ＩＮＭＲスペクトルを裏目的と
するトランス構造に一牧する。 分子ｔ（爽１１１３１直ン　：２７４゜酸点：５９’Ｏ
０ 列　６ トランスー５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラと
ドＣ２−２−（４’−メチルスルホニル−！−メチルス
チリル）す７タリン（１１％Ｒ３、Ｒ４Ｖ工Ｈであり、
Ｒ′二〇Ｈ３であ’）、Ｒ’がベンゼン１であり、Ａ３
が８０．ＣＨ，の、を味ｔもつ武（１）で表わされる化
會柳〕の曾成 ４−メチルスルホニルベンズアル：？ヒトｉ、ａ　、ｐ
およびＲ戚刀すクム２．９０　Ｆ　１１：インデクパノ
ール６　ＬＩＬＪＥ’　（Ｆｌｌｌｊ　ｂノデａ（ド４
．２１の＃陶板に重加する。反応混合物をインデａパ／
−ルの遁訛諷直に４時間加熱し、そしＣｖｃに午−Ｉラ
ス上でろ過する。ろ漱から晶出する５Ｅ成切１．６５Ｊ
ｌが得られる。生成ｌＷ！Ｊ％−クリ刀デル上のクロマ
トグラフィー＜ｍｓ剤；ジクミルメタン）によりＪｎ１
編する０　　　１白色８６１．２　Ｎが得られる。”Ｈ
ＮＭＲスペクトル１工目的とするトランス４遭に一玖す
る。 分子斂（実開＋［）：５５８゜ 融点：１５２’Ｏ。 ガ　　７ 式 で表わされる４−〔７スー２−（１，４−ジブロモ−５
，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒトａ−２−ナ
フチル）ｆ＝２ベニル」安、甑香戚の裏通 りラウンエーテル（１５Ｃ５）４縞？雰囲気畠度で、九
および大気中の一分から保護されて＾る黒水テトラとド
ロフラン５０ｃＩＩＬ３中の水素化ナトリウム（油中５
６％懸陶液）　０．５　Ｎのかき１ぜ九蘭膚液に麻加し
、そして矢に１０″Ｃの１匿で２−７セチルー１．４−
ノグａモーベンゾノルごルネ７５１１−ｍ！びジエチル
４−エトキシ刀ルざニルベンシルホスホネート２．９Ｉ
の混廿吻をオひ層液を調子する。反応混合物の進行を薄
層りａマドグチフィーにより行５゜５ｑｌｌＩ＃１鎌芥
ｔＨＡ気諷度でエタ／−ル５（１ｍ”１Ｍ１ｉえて残っ
て−るかもしれない未反応の水素化ナトリワム％：破雇
する。久に反応１會’ｉｔ！Ｆを２Ｎ１ｍ戚２００１’
上に注ぎ、そしてエチルエーテルでｆＩｌ出する。エー
テル相ｆｔｌｌｌ１ｃ酸マグネシクムでＩＩＥ議し、そ
して砿発屹固する。 褐色の藺伏物としてエチル４〜〔クス−２−（１，４−
ノグロモー５，８−メタノ−５，６゜７．８−テトラヒ
げｃ２−２−ナフチル）デミベニｋ　］　／＜　７　ｆ
　ニー　トが得られ、このものを二元から保護されなが
ら、エタノール５１１（Ｘ”および６Ｎ水酸化カリクム
５０１３から匡る晶合豐中、５０−０で６時間ｖＬ艦処
理さ６る。久にエタノールを砿殆する・＠＆注注水信相
水１１］１］（、ＩＲ’で＃１べしそし℃エーテルで５
Ｉｉ２１佃出する。このことを工刈もかの不純物が佃出
δれることを９艷にする。 水性相ｆｔ直刀により分離し、セし℃久に−λ１の＃！
性にすると、ｒＩｋ黄色の沈殿が形成される。こｒＬｔ
’ろ別し、水で洗＾そし℃エーテル１０１３ずつで２１
ｇ１洗う。４−〔シス−２−（１，４−ノグａモー５，
８−メタノ−５，６，７，８−テトラｅＷｒ：ｌ−２−
ｆ７ｆＡｔノデａベニル〕ｆ、１ｆｒＲ１，７Ｉが得ら
れ、この構造は”Ｈ２５０ＭＨｚスペクトルにより４越
され次。このものＯ工２６７−Ｃで靜解する置ベーゾエ
色の固体である。 得られ次生成智の分有結果をニスのとおりである二で表
わされるエチル４−〔シス−２−（１，４−ゾデａ七−
５，８−メタノ−５，６，７，８−テｔｌヒトｃ１−２
−す７テル）プロペニル」べ／ｌエートの構造 エタノ−ｋ　５　Ｑ　ｂｌｇ”　９０＊ｇｅ酸０．５１
Ｆ）＃［ｖ元に対する胤−下、不虐注疼−気中、パラ−
トルエンスルホン［１ｊ＋の存在下、即熱してｍ［する
。 ａｔ＃すべて４＠当するエチルエステルに変換するのに
５時間を管する。真空下でエタノール１に：留去する。 ４表エステルを１化メチレン５０１３Ｋｍ−する。嬉ｇ
を置戚水嵩カリクムでセして久に水で洗い、蝋鐵マグネ
シクム上で乾顧しセし℃嫌縮する。こうして得られたエ
チルエステル會エメタノールｌｂら結晶化する。７９゛
ＣでＡＩ解するクリーム色のｄｇｉ＆０．２Ｎが得られ
ろ。 ”ｉ！　２５０　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルを工得られ
次生成豐のクス＃ＩＩ造ｆｔ罐−丁七〇 列　９ 式 で表わされるエチル４−〔シス−２−（５１ソデチルー
５，８−メタノ−５，６，７，ｄ−テトラζドａ−２−
す７チル〕デａベニル」ベンゾエートのａｌｌＩＬ クラウンエーテル（１５０５）４／＃を１＃囲気−直で
、尤および大気中の一分から胤−されて４る環水テトラ
ヒトａフラン５ＬＥ、’１１３ｑ３の水素化ホウ素（油
中５０慢感禰成）１Ｍのかきまぜ九謹瀾液に６＆加する
。久にジエチル４−ニトキシカルボニルベンクルホスホ
ネート５．９および２−アセチル−６−インプテルベン
ゾノルポルネン４．０５１のＵ＆会智？ざむテトラ１１
０フ２フ 疼囲気ａ直で麻調する。 １時閾凌テト乏ヒトａフランの沸点でホスホネートｕ．
ｂ　ｇ乞さらＫ　ｅｔ’ｒｋ加する。 ゛晶１＠をさらに４時開７００でかきｆぜる。この設層
で反応は完了する。未反応の水素化す）１クム會工エタ
ノール５ｃｍ３の重加により破磯される。 欠く反応漏會物を水２　０　０　Ｃ：Ｒ’上に注ぎそし
てエーテルで細小する。エーテル相な洗い、（撮しそし
て績縮する。得られ之生成書を７リカｒル上でのクロマ
トグラライ−により４ｖＩＡＩＬそして１化メチレノで
峙雇する。 粘欄ｒｔ　Ｒ体２．５　ｊが傅られ、そのＮＭＲスペク
トルは主トしてエチル４−〔シス−２−（５−インブチ
ル−５．８ーメタノ−５．６，７．８−テトラヒトａ−
２−ナフチル）プロペニル」ベンゾエートに相当する。 例１０ 式 で表わされる４−〔シス−２−（５−イソグチル−５．
８−メタノ−５．６，７．８−テトラヒドｃｌ−２−す
７’Ｊ’−ル）デＣ’−ぺ＝ル３安、＊（ｉａの４！エ
タノール２０（：Ｒ３，６Ｎ水酸化カリクム２０１３お
よび前記エステル２１の混合慟を尤に対して保禮しなが
ら５０゛Ｃで２時間加熱する。アルコールを１云し、残
つ７ｔ＃献を水ＩＱＱｃｍ’で布択しそしてエーテル２
５６１１ｔ３ずつで２１１２１抽出する。 ５Ｎｔｌｉ戚の１１＆刃により水性相を酸性にし、そし
てエーテル５０傭３ずつで５（２）抽出する。 エーテル＠を会わぜ、ｖＬ−マグネシウムで（傑しそし
てＡｍする。２　ｔＩｌｌ　＠のシスおよびトランス異
性体を言む酸１．２Ｉが得られる。メタノール１ｕｃＩ
ＩＬ３カらの結晶化により、４−〔シス−２−（５−イ
ンブチル−５，８−メタノ−５，６，ス８−テトラヒト
ｃ！−２−す７チル）プロペニル」安銖番鐵０．６９が
単４１される。これは酸点が１νＩＣのクリーム色の結
晶である。 得られ次生成物の８４１ｒｌａ来を工区のとおりであろ
：で衆わされろエチル４−〔シス−２−（５，８−メタ
ノ−５，６，７，８−テトラヒトａ−２−す７チル）−
５−メチルブテニルｊベンｌエートの装置 ガフに配賦したのと同一の裏４１−Ｊ！件下で、環水テ
トクζドａ７ラン５０１３中の２−イソブチリ　　　゛
ルベンゾノルボルネン６１およびジエチル４−ニトキシ
カルボニルペンゾルホスホ＄−ト５＃ｔ−タラウンエー
テル数膚の存在下で、水素化ナトリウム（油中５０％Ｉ
ｍ陶液）　０．８７　ｊで処理する。 晶＠″Ｗを還流下で５時間加熱し、そして次に列７に従
って処理する。 エーテル細小吻の漂＠鎌、目的生成＃５Ｉが得られる。 これをシリカゲルのカラムを通すことにより哨鯛し、そ
して９７１５ヘキｔン／酢酸工チル混合物でｍ繍する。 エチル４−〔シス−２−（５，８−メタノ−５゜６．７
．８−テトラとドｃ１−２−ナツテル）−６−メチルグ
テニル〕ベングエート５１１が得られ、その”Ｅ（２５
０ＭＨ２ＮＭｌ’Ｌスペクトルはシス＃ｆ道を確認する
。 得られた生ａｗの分有結果は久のとおりである：列１２ 式 で表わされるエチル４−〔トランス−２−（５゜８−メ
タノ−５，６，７，８−テトラ区ドａ−’１−ｆ７チル
）−５−メチルデテニルＪベンＩエートの襄這 メタノール４．ＱＱｌ”中の列１１によりｄ！Ｌ九シス
エステル５９のｍ液を自然元にさらす。シス→トランス
ｊ４性化がＨ，Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，により起こる０２４時
間の繕元後、シス崇性体の約８０−がトランス証に変羨
する（１ｍ液ゼ的５０１　に−纏し、−２００に置ζ。 目的とするトランス異性体が結晶化する。これＹろ別し
、転轍しそして分有するつエチル４−〔トランス−２−
（５，１：Ｉ−メタノ−ｂ、６，７．８−テトラヒトａ
−’ｌ−す７テル）−６−メチルブテニル】ベノゾエー
ト２１が得られる。トランス構造＋ｚ　”Ｈ２５ＯＭＨ
ツＮＭＲスペクトルにより確認され九。このものは融点
が６５°°Ｃの白色固体である。 ガ１６ 武 で表わされる４−〔トランス−２−（５，８−メタノ−
５，６，７，８−テトラｅ　Ｆａ　−２−す７チル）−
６−メチルグデニルコケ息香戚のｍａ６Ｎ水酸化カリウ
ム水層ｇ５（］ａ”を環水アルフール６０１３中の９１
１２により襄遺し九前記エステル１１のａ濁液に触知す
る。九から脈護しｔｚがも、この晶合資を６０Ｇで２時
間かきまぜる。 この筺４で丁べ℃のエステルがＶプん化される。晶廿吻
を水７０（１−ｆｆｉ’上に圧ｇそしてエーテルで２回
〜 旧市する。久に水１！Ｆ、相をｍ−１に酸性化する。 目的とする＃！？エーテルで旧市する。エーテル相を洗
い、誠酸マグネクウムで乾燥し、ろ過し、セして久（減
圧下でａ４１する。得られ次固体を−２０”Ｏでメタノ
ール２０．．３３がら丹結晶する・結晶をろ別しそして
乾燥する。４−〔トランス−２−（５，８−メタノ−５
，６，７，８−テトラヒトｅｆ−２−ｆフチル）−５−
メチルグチニルＪ＆、１＊＃６００！が得られ、その融
点に１１６１　’Ｃである。 得られ次生ｂ！を智の分留結果は久のとおりであるニガ
１４ で表わされる４−〔７スー２−（１，４″″クメトキ７
−５　＋　８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒトｃ
ｘ−’ｌ−ナフチル）デミベニル）ｆ、Ｉａ査鍍および
そのトランス異性体のｍ４ 環水テトラとＰＩ：ｔ　７　；ｉｒン５０Ｌ３’中の水
素化ナトリウム（１山中５０囁ン１．０５　、Ｆおよび
クラウンエーテル（１５クラウン５）奴両の混合ｍを小
名性雰囲気中、雰囲気温度で５０分間η−き１ぜる。 久に約１０−０でテトラヒトミフラン５Ｑｃ＊３中の２
−アセチル−１，４−７メトキシーベンＩノルボルネン
（列Ｇにより一表通し之もの）　４．５　Ｎおよび４−
エトキ７７フル〆ニルベンノルホスホネート６ｙの６歇
を調下する。久に晶会備を遁は下で５時Ｌｌｌ１１ＪＸ
Ｊ熱する。久に酢酸５Ｇ１３を雰囲気温度で踊加し、そ
して混合ｗＶ列１に従って処理する。シリカゾルのカラ
ムｆｊ！：通すことによる梢１Ｌエチル４−〔７スー２
−（５，８−メタノ−５，６，。 ７、？：３−テトラとドａ−２−す７チル）プロペニル
〕ペップエート４．１６’がそのトランス異性体との晶
＊＊として得られる。この混合物をエタノール４Ｏｎ’
に＃解し、相当する戚く完全に変爽するまで５０′Ｃで
６Ｎ水酸化力リタム水Ｍ猷４０Ｇ−テｔ［＊処理する。 アルコールｔｉｌｌｉ云する。水性相をエーテルで１回
抽出し、久ｖｃｐＨ＝ＩＫば性化し、セし−てエーテル
でａＩｇＩＰ４ｆｌＩ出する。Ｍ機相を乾燥し、久に端
一する。矢に得られた生成物なアセトニトリル歳少駿か
ら結晶化する。こうして２１２′Ｃでｍ解する白色結晶
１１が率虐される。ＮＭＲスペクトル會工４−〔７スー
２−（１，４−２メトキシ−５，８−メタノ−５，６，
７，ｄ−テトラヒトＣＺ−２−ナフチル）デミベニル」
安、１肴鐵の４這に一一攻する。 相当するトランス異性体を得る丸め、酸性化につづいて
のけん化繊に得られ次ｚおよびＥＨ１１体の混合ｌ１ｌ
ｌをメタノールに直接Ｉ１１解する。この浴縄中、トラ
ンスばか最初に結晶化する。 ４−〔トランス−２−（１，４−クメトキンー５．８−
メタノ−５，６，７，８−テトラヒトａ−２−す７チル
）ｆロペニル］安、昧１【工１６０Ｇで俗解する白色固
体である。 同１５ 武 で表わされろオールートテノス７−（５，８−メタノ−
５，６，７，１：ｌ−テトラヒトｏ−２−ナフチル）−
６−メチル−２，４，６−へブタトリエノノ戚の４ｉ造 ｒＪ　Ｊのホスホニウム（ｊ１５ｇ’＆テトラヒｖａフ
ラン中ｆｃｌＩｌｔ＊ａＬ、デｆａｔリテクＡ　６ｔ、
ｘ”　（２−５Ｍ　）で処項する。虚ｖｈ赤色ｍ液を平
ｄ気颯匿で２嗜間η為８まぜ沈浸、ツクミルメタン中の
エテル５−ホルミル−６−メチル−２，４−ペンタノエ
ノエート１．８ｓＪｉｇ）元に対し℃深−され九廃加に
続けてツクミルメタン１ｃＩＩＬ３ソ麻調する。雰囲気
１度での１時間の反応（支）、反応混合物を酢酸の麻調
により加水分解する。醗［を減圧下で纜栂し、そして浅
さを７リカデル上のりａマドグラフィーにより梢製する
。Ｒ色の油＄、切６ｙが得られ、その＋１１Ｍｊ’Ｌス
ペクトルをエステル７−（５，８−メタノ−５゜６．７
．８−テトラヒトｏ−２−ナフチル）−６−メチル−２
，４，６−へブタトリエノエートのシスおよびトランス
混合物に相当する。この油状＊Ｖエタノール５０２”お
よび６Ｎ水酸化力１，１　ラム５０１３の１曾物中でぶ
熱する。出発智質が完全に４えなくなるまで加熱を続け
る（ｌＦ１４時閾）、）反る混合物を威圧下で一剣し、
そし−Ｃ２ＮＣｊ［鐵で＃ｌ性化する・得られ次生成豐
をろ別し、そしてメタノールから結晶化する。Ｒ色の生
ｇ−ｂＵｕダｂｔｗａｓれ、その”Ｈ２５Ｑ　ＭＲＺ　
ＮＭＡスペクトル２工目１１９４１１１に一攻し、そし
て七の酸点Ｖ工１９９〜２０１　’Ｏである。 列１６ 式 で表わされるオール−トランスエチル７−（１’。 ４−ジメトキシ−５，８−メタノ−５，６，７゜８−テ
トラとビー−２−ナフチル）−６−メチル−２，４，６
−オクタドリエノエートの４１４不盾性雰囲気中、ｎ−
プチルリテクム５傭’　（２，５Ｍ）ｔｔテトラｌ：ｈ
’Ｃ２７クンＩＱＱｃ−中の％Ｊ　Ｅ（のホスホニウム
＠５Ｉの憑膚漱中に麻調する。雰囲気一度で２時間かき
１ぜ７２．凌、出発物質を工完全に４解して嫌い赤色浴
液が得られる。内に元に対するＷｌｉＴ、エチル５−ホ
ルミル−５−メチル−２゜４−ペンタノエノエート１．
５Ｎ’にツクミルメタン中の層成として麻調する。山元
アルデヒタの反応波、又応混合物を酢酸で加水分解する
。ｆＩＩ漱を威圧下で譲縮し、そして浅ざｔシリカデル
上でのクロマトグラフィーにより楕襄する。残色の旧伏
柳の細枠な一分が得られ、その”）ＩＮＭＲスペクトル
は目的とするオール−トランス４遣く一玖する。 同１７ で表わされるオール−トランス７−（１，４−ゾメトキ
クーｂ、８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒトｏ−
２−ナフチル）−６−メチル−２゜４．６−オクタトリ
エン７＠の８４ 列１６のエステル１Ｊ１エタノール２５　ＵＪＩ３Ｎよ
び６Ｎ水酸化力リクム暦液２５Ｃ−の晶会葡を５００で
り２時１ｉ１１１茄熱する。威圧下でのアルコールの頑
発凌、７ＰＣ性相を２Ｎ頃鐵で酸性化し、そして目的生
ｇｇχ酢戚エチルで演出する。エタノール′ｏ為らの４
＃ｔＩ晶決、賊色の生成慴５５０雫が回収ｇｎ％　　”
Ｈ２５０Ｍｔ（ｚ　ＮＭＲでのその４通をニー的とＴる
オール−トランス４１１道に一攻し、その一点Ｖ工１９
５〜１９５”Ｏである。 ガ１８ 以下の組ｇ＃ｔａｓｄする＠ 列２の化１＃豐　　　　　　　　　　　　０・１Ｊポリ
エチレングリコール （−Ｐ−吻号子ｔ＝４０Ｕ　）　　　　　　６Ｌ１．Ｌ
Ｉ　＃ポリエチレングリコール （＋９分子１ｓｔ＝　４．（Ｊｕｔ）　）　　　　　　
２５．ＬＪ　＃ｚ＋’；ｙ　７　イア油（ｑ−８−）　
　　　　　　　１［Ｊｔ）、ＬＩ　Ｉこのようにして水
ａｒｍ注軟膏を形成する噛陶板が得られる。この−合物
％：座愉、皮膚炎ま次は屹−奮起こし次皮膚に便用し、
１日当次９１〜５回遍用する。＋ｄ１個の疾病の種度（
応じて６〜１２４間匝に良好な結果が得られる。 丙１９ 以下の４１成吻を６１１襄する〇 列１の化＆Ｗ　　　　　　　　　　　　　Ｃ１，１５Ｎ
Ｂ、Ｄ、Ｆ’、　ｍｅｄｉｃａ１社によりｆ　Ｅｄｕｃ
ｅｒｉｎ　ａｎｈｙｄｒｅ　Ｊの商品名で市１４！Ｌさ
れて−る酸化水素に基づくａ展藺と乳化できるラノリン
アルコールおよびワックスとの１會’ＩＩ　　　　　　
　　　　　　　　４０．０　Ｎ安定剤（ｑ−ｓ、　） 成１し九税イオン水（ｑ−ｓ、）　　　　　　１００．
０１このようにしてクリームを形成する非イオン性Ｒ濁
成が得られる。このクリーム全魚鱗−〇ｍ僚に使用し、
１日当次９１〜５回通用Ｔる。１ｗＡ１−の疾病の４度
に応じ″′Ｃ６〜１２４閲侵撹良好な結果が得られる。 ＾２０ 以下の組成柳をａ４−する。 丙５の化曾物　　　　　　　　　　　　１°ｕｙドデフ
ル鱈酸ナトリウム　　　　　　　０．７８１１　、２−
．９　、パンクｔ−ル１．５６Ｊ’セチルアルコール　
　　　　　　　　１９．５ｔＪ　＆纜厚パラフィン油　
　　　　　　　　　＋９．５υＩｉ定剤（ｑ、ｓ、　） 成譲し沈浸イｔ７水（ｑ＊１１．）　　　　　１００．
０ＬＩ　Ｊこのようにし【クリームを形成す６７ニオン
注韻陶液が得られる。このクリームｌｋ転注謹首および
乾−の＠足区域の冶４（便用し、１日轟皮９１〜６回４
用する。１４１１ｍの疾病の橿度に応じ工６〜１２遍閲
嫌に良好なｍ＊が得られる。 ガ２１ 以下の組成物１！ｔ６４ＪＡする。 内７の化＆ｌＦ　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｂｕ
　ｙ牛皮でんぷん　　　　　　　　　　　　０．２６５
　Ｊリン戚りカルシクム　　　　　　　　　　０．υ４
０　、ｆラクトース（「値＃畠」尋−）　　　　　Ｕ、
＋１４（Ｊ　＆タルク　　　　　　　　　　　　　　　
　０．Ｌ）ＩＵ　＃ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　０−００５　Ｆこのようにして０．４１の錠剤が得
られる。この錠剤を１日当九り２＠リクマチ性乾−のｍ
家に服用すると、＃ＥＪ５０Ｈｔｌｋに著し＾改１１を
示す。 内２２ 以下のＭ成ｑｘｔｈ’−一する。 列１６の化合型　　　　　　　　　　　０．［］５　、
ｆグリセリｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．４０１７υ囁ノルビトール　　　　　　　　　２
．００　ＪＩスクａ−ス　　　　　　　　　　　　　Ｌ
ｌ、ＩＵｊｌパラ−ヒトａ中シ安息査鐵ナトリクム　　
　　　　　Ｌｌ、０８　ｙｆ＃、桝（ｑ−ｓ、　　） イＸＳ　水　（ｑ−ａ−）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１ｔ１．ＯＵ　ａｄこのようにして飲
用に鳩する懸濁液が得られ、このもの１工１［］ＩＬｔ
の殖びんにｄ吉められる。この飲用できる懸濁ｆｇ、ｖ
待にひどい状圃の挫倫Ｒよび乾−性リウマチのＷａ僚に
１日当九つ１〜５回の消取で使用すると、約５０８鰻に
着しい改＃を示す。 内２５ 以下の組成物を一線する。 列２の化＠−＠　　　　　　　　　　　　　Ｌｌ、Ｌｌ
０１　′塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．
８９クエン酸／水酸化ナトリウム緩Ｗ液（ｑ−ｓ−ｐｋ
ｉ　６　）注射用水（ｑ、ｓ−）　　　　　　　　　　
　ｔｏｏ　　ｙこのようにして静脈内注射できるｍｇが
得られる。この醪液を上皮腫瘍の治療Ｋｆ用する。 ＦＩＪ２４ 以下の組成物を調製する。 列１５の化合＠　　　　　　　　　　　　Ｕ、１　Ｎパ
ラフィン油（ｑ、ａ、　）　　　　　　　　１υυ、ｕ
ｙこの工５Ｋして水ＯＴｍ注軟責な形成する悪陶板が得
られる。このＡ会物？：＠ｌ！膚、反膚穴ｆ九瞥工乾虜
を起こし次皮膚に便用し、１日当たり１−７５回通用す
る・１−１１の疾病のＪｆＭ度に応じて６〜１２週間説
に艮好な＃Ｖ来が得られる。 列２５ 以下のＭｉ成Ｊａを調責する＠ 丙１４の化合′４Ｉ！Ｊ（トランス）　　　　　　０．
１５　＆Ｂ、Ｄ、Ｆ、　Ｍｅｄｉｃａｌ−ｆｆにより（
Ｗｕｃｅｒ１ｚ＊　ａｎｈｙｄｒｅ　Ｊの商品名で？ｆ
ｆ威されている炭化水素に基づくＮＩ夷油と乳化できる
ラノリンアルコールおよびワックスとの晶合豐　　　　
　　　　　　　　４［］、０　＃安定剤（ｑ・８・） ペーした脱イオン水（ｑ−ｓ、　）　　　　　１（Ｊｏ
、０１このようにし℃クリームを形成する非イオン性懸
濁液が得られる。このクリームを魚鱗−の治療に便用し
、１日当九９１〜３回通用する。１！！ｉａの疾病の種
度に応じて６〜１２４関浸に良好な結果が得られる。 列２６ 抗脂漏性ローション？以下のようにして調製する９ 列４の化合物［Ｊ、１．９７ａｌ−グチル化し九ζドａ
７キトルエン２Ｃ１ａｙｆｔｆｆむ９５°エタノ−／Ｌ
’　Ｉ　Ｑ　Ｃ１１３ｕよびポリエチレングリコール（
分子ｔ：約４００）６Ｕ謂３０為ら成るｍ液に痛」する
＠ かきまぜながら慝鱗し几誂、ａ−７ジンを毛麦丁べてＫ
Ａ用する。 ｍｄＩｔ工好ましくＩ工１日当たり２回行う。１５Ｂ閾
のＮａ僚浸、−逮できる結果がｍ察される。 列２７ 抗脂漏性ｃ！−７コンを以下のようにして調Ａする。 列９の化合＊Ｌ）、ＩＪをブチル化し九ζドａキシトル
エン２０Ｐ’ｔ’富む９５°エタノール１０１３および
ポリエチレングリコール（分子紘：１９４０ＵＪ６０１
３から成ろ層液に重加する。 かきまぜなから尋解し次嫌、ｃｘ、、／ヨンを毛髪丁べ
℃に適用する。 治療を工好ましく１工１日轟沈９２１行う。１５Ｂ閾の
市煉後、１１逆できる結果が一察される。 ガ２８ 久の処方によりｆＪＬ脂漏性クリームを調製する。 Ａｔｌａｓ社により　ｒ　Ｍｙｒｊ　５２　Ｊの部品名
テ市域されているポリオキンエチレンステアレート（エ
チレンオキシド４０そル）４が Ａｔｌａａ社により　ｊ　Ｔｗｅｅｎ　２０　Ｊの商品
名で市販されて−るエチレンオキ７１２０モルでポリオ
中シエチＶノ化され九ソルビタンおよびソルビット２ウ
リン酸エステルの混合＊　　　　　　　１．８＆ａａｔ
ｔｅｔｏａｓｅ社によりｆ　Ｇｅ１ｅｏｌ　Ｊの商品名
で市販されているグリセリンモノおよびシステアレート
混合＄　　　　　　　　　　　　　　　　４．２　Ｉｉ
デａピレングリコール　　　　　　　１０　　＆ブチル
化しｆｃヒトａキゾアニンール　　０．（Ｊ１１１ブチ
ル化したヒトａキ７トルエン　　　０．１３２．９セチ
ルステアリルアルコール　　　　　６．２　＃ｕ　ｔｔ
４剤　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ａ・ベルとトロ
スクアレン　　　　　　　１８ｇＤｙｎａｍｉｔ　Ｎｏ
ｂｅ１社にＬｒ）　（Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　ｊの商
品名で市販され℃ｖｈ壱カゾリル戚／カプリン酸゛トリ
グリセリ　ド、島台Ｗ　　　　　　　　　　４ＩＩＳ−
刀ルｒ−＋７メチル７ステイン　　　５１９９％トリエ
タノールアミン　　　　　２．５Ｉ列６の化合＠　　　
　　　　　　　　　　Ｌｌ、ｔＪ２＆７Ｋ＜　（１，５
−）　　　　　　　　　　　　　　１００　．９列２９ 久の石万により抗腫１性クリームを−−する。 Ａｔｌａａ社により「Ｍｙｒｊ　５２　Ｊの商品名で市
販されて杓るポリオキンエチレンステアレート（エチレ
ンオキ７１４０モル）　　　　　　　　ＪＪＩＡｔｌａ
ｓ社により　ｊ　Ｐｗｅｅｎ　２０　Ｊの商品名で市販
されて＾るエチレンオ争シト２０モルでポリオ中ジエチ
レン化され次ソルビタンおよびツルピットラクリ／或エ
ステルの混合−１，６Ｊ ｋ　ｔｔ　ｅ　ｆｏ　ａ　ｓ　ｅ仕により「ｅｅｌｅｏ
ｌ　Ｊの商品名で市販されて−るグリセリンモノおよび
システアレート混合Ｗ　　　　　　　　　　　　　　　
　４．２　＃デミピレングリコール　　　　　　　１υ
　Ｉグチル化したヒトＱキシアニソ−／’　　　Ｌｌ、
０１＃ブチル化し九とドロキシトルエン　　　０．０２
１セチルステアリルアルコール　　　　　６．２　＃防
腐剤　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ・ベルμげロ
スクアレン　　　　　　　１８ｉＤｙｎａｍｉｔ　Ｎｏ
ｂｅ１社によりＩ　ＭｉｇｌｙｏＬ　ａ　ｔ　２　Ｊ　
ｆ）商品名で市販されているカグリル酸／カグリン酸・
トリグリセリ　−混合＠　　　　　　　　　　　４＆２
−ペンシルチオエチルアンモニタ４５〜アミノ−５−カ
ルボキシ−５−チアペンタノエート列２の化合物　　　
　　　　　　　　　０．０２　／水（ｑ−３，）　　　
　　　　　　　ＩＬＩＯＦ列６０ 久の処方によ１）　７Ｉｋ水ａ−ンヨン馨調製す勺。 エタノール　　　　　　　　　　　　　４５　　＆デａ
ビノングリコール　　　　　　　　４４．８５１ポリテ
トラヒトａ７ランクメチルエーテル　１０　　Ｆ列６の
化合＊　　　　　　　　　　　　　０．１　＃ブチル化
し之ヒトａキ／トルエン　　　Ｌｌ、Ｌｌ５　＆丙６１ 久の処方によりスクリーニングデル’１Ａｄｆｂ。 エチルアルコール　　　　　　　　　４４１デａビレ／
グリコール　　　　　　　４４゜１５ＩＧｏｏｄｒｉｃ
ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｄにより（ＣａｒｂＯｐＯｌ　
９４０　Ｊの部品名で市販されてｉるアクリルｃｉｌポ
リマー９９％トリエタノールアミン　　　　　　Ｕ、５
．９プｆｋ比シｙ’ｔ　ｌ：ｌ：Ｋａ　キク７＝ンール
Ｌ１．０１１デテル化したとドロキクトルエン　　　　
　０．０２　、＠イ＃襄水　　　　　　　　　　　　　
　１０　　Ｆ列１５の化合物　　　　　　　　　　　υ
。ＩＪ２　／６．６′−テレ７タリリデンーＩＱ、１［
Ｊ’−ゾ〃ンファースルホン酸二水［＊　　　　　０．
５’列６２ 仄の処方により仇＊＊クリームを調製する。 Ｇａ　ｔ　ｔｅｆＯＳ　Ｂ　８社により（Ｇｅ１ｏｔ　
６４　Ｊの部品名で市販されて＾るボリエテンングリコ
ール（７５モル）およびグリセリ／ステア／−トの晶＆
衛５Ｉ Ｇａ　ｔ　ｔ　ｅ　ｆｏ　ｓ　ａ　ｅ仕によｒ）　ｊ　
Ｌａｂｒａｆｉｌ　Ｍ　２１５０　Ｃ３Ｊの部品名でｒ
ｆｆｇ５ｃされているエチレンオキ７に６モルでポリオ
キ／エチレン化さｒＬ７ｔ７フーネル油ＪＩ ベルヒトミスクアレン　　　　　　　　Ｉｔ］　　Ｊ層
色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ・防ｎ
４７１Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ　、　ａ
。 會　科　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、ｓ・チオ中
ソロン　　　　　　　　　　　　ｔ］、４．９ポリエチ
レングリコール（分子１４００．）８Ｆ稽裏水　　　　
　　　　　　　　　　　５８．５　＃エチレンシアミン
四酢酸二ナトリウ ム頃　　　　　　　　　　　　　　　　υ、０５１列２
の化合＊　　　　　　　　　　　　ｔ）、０５　＆列６
６ 欠の九万により毛妥４４成庚刺嬢ロー／ヨンを調製する
。 デミピレングリコール　　　　　　　　２０　　ＩＩエ
タノール　　　　　　　　　　　　　６４．ソ２Ｉポリ
エチンングリコール（ｅ子ｔ４０υ）４υ　ｌ水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４Ｉブ
チル比しｍヒドロキクアニソール　　　　　Ｌｌ、Ｌｌ
１　ｇ・−Ｉｆル化し九とドロキ／トルエ”　　　　　
　　０．０２　Ｎ列２の化合物　　　　　　　　　　　
　Ｌｌ、０５　ｐＭｉｎｏ：ｃｉｄｌｌ　　　　　　　
　　　　　　　　　　１　９列２５ 久の成分ｔ−混甘せて仇挫虜クリームを調製する。 Ａｔ１ａｓ４ｆ：、に工りＩ”　Ｍｙｒｊ　５２　Ｊの
藺品名七市販されているポリオキクエチレンステアレー
ト（エチレンオキ７げ４０モルン　　　　　　　　　４
ｙＡｔｌａｓ社により「でｗｅｅｎ　２　（）　Ｊの部
品名で市販されているエチレンオキシド２０モルでポリ
オキ７エチレン化され九ノルビタンおよびツルピットラ
クリ／酸エステル混合切　　　　　　　１．８１ｑａｔ
ｔｅｒｏｓｓｅ社によりｌ’　Ｇｅ１ｓｏｌＪの部品名
で市販されているグリセリン七ノだよびシステアレート
の１合’ｌ！Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　４．
２ＪｌデａビＶングリコール　　　　　　　１ＵＩデテ
ル化し次ヒトαキシアニンール　　　　（Ｊ、０１　＃
ブチル化し次ヒトｃｘ中７トルエン　　　　　　Ｌｌ、
Ｌｌ２　、ｕセチルステアリルアルコール　　　　　６
．２　＆防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　ｑ、５
・ポリテトラにドロフランクメチルエーテル　１８１１
Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅ１社により　「ｕｉｇｌｙｏ
上８１２」上部品名で市販され℃いるカプリル戚／７７
デリノ戚・トリグリセリ　ド混＠−偕　　　　　　　　
　　４Ｊ列２の化什物　　　　　　　　　　　　υ、υ
２Ｉ水（ｑ、５．）　　　　　　　　　　　ＩＬＩＬＩ
　、Ｖ列５５ 久の処方により抗搗遺デル１に真裏する。 列２の化合物　　　　　　　　　　　　０．Ｃ１５＃イ
ノプロピルアルフール　　　　　　４０　　、ＦＧｏｏ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社により（Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ　９４０Ｊの部品名でｒ５Ｍされて４るアクリル醗
ポリマー９９粂トリエタノールアミン　　　　　　Ｌｌ
、６　＆グチル化し九とドコキ／アエンール　　　　０
．ｔ）１　、Ｖブチル化し之ヒトｅｔ−ｖノトルエン　
　　　　　０・Ｑ２１チオキンｅｉ　：ｌｏ−５＃ ７′ａピレングリコール　　　　　　　　８Ｉｉｆ＃Ｓ
水（ｑ、ａ、　）　　　　　　　　　　１００　１圓６
６ 久のｂ万によりスフリーリングクリームを１輔する。 Ａｔｌａｓ社によりｒ　ｕｙｒｊ　５２　Ｊの部品名で
Ｉｆｆ威さ（し′Ｃいるポリオキ／エチレンステアレー
ト（エチレンオキ／団４０モル）　　　　　　　　４．
４　＆セチルステアリルアルコール　　　　　６．２．
９Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社によつ「Ｇｅ１ｅｏｌ　Ｊり
〕部品名で市販され℃いるグリセリ／モノおよびシステ
アＶ−）の混合＊　　　　　　　　　　　　　　　４，
６，９デテル化し７ｔζドａ中クアニ７−ル　　　　　
ｏ、ｕ５．ｐブチル化し九とドａキ／トルエン　　　　
　　ｕ、［］５　、＠苧ナンテンゴム　　　　　　　　
　　　０．２５　ｊインｆｃＩビルきリステート　　　
　　　４１ガ１０の化合＊　　　　　　　　　　　　ｔ
）、１　＃６．６′−テレフタリリデン−１０，１０’
−７カン７アースルホン酸二水；ＫＪ’１２Ｆ　　　　
　　２　　＃９９粂トリエタノールアばｙ　　　　　　
１１祝イオン水（ｑ−ａ−ン　　　　　　　　ＩＬｌ［
Ｊ　　／列６７ 久の九万により２成分仇Ｓ瀘キットを講義する。 （ＡＪ　／ｆ／＆／Ａの処方 エテルアルコール　　　　　　　　　４８．４　、＠デ
ａビＶングリコール　　　　　　　５υ　１Ｇｏｏｄｒ
ｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社によりｌ”　Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ　９４（ＪＪの部品名で市販され′Ｃいるアクリル
戚ポリマー９９％フィンゾロパノールアミン　　　０．
５１ブチル化し之こドａ午／アニンール　　　　０．０
”ｌ　１１ブチル化しｔμｍμｍクキルエン　　　　　
　０．０５　、Ｚα　−ｒｏｃｏｐｈｅｒｏｌ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，Ｉ　　１１
列６０化＠−切　　　　　　　　　　　　ＩＪ、１．９
１８３　７Ｆ’／ｌ／　Ｈの処方 エチルアルコール　　　　　　　　　５９ｆｃ！ピレン
グリコール　　　　　　　　５ＩエチＶンゾアミン四酢
ばニナトリウム頃　　Ｌｌ、０り　ｇＧＯＯｄｒｉｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａ１社により「Ｃａｒｂｏｐすｌ　’７
’４０　Ｊの部品名でｒｔｉ威されているアクリル戚ポ
リマーｙ ９９−トリエタノールアミン　　　　　　１ｙラウリル
誠戚ナトリ９ム　　　　　　　　０．１９楢、良水　　
　　　　　　　　　　　　７５．０５／過ポ化ベンゾイ
ル２５チ水醗漱　　　１２．８　＆こＪｔリノ）デルＡ
およびＢを那貞重ずつ使用時に晶ｉ！ｉ−ｒる。 以上４８−元明の央鬼列？φげ之がこれら（１本究明の
１支前範囲におい℃櫨櫨の変化変形χ針丁ものであって
本発明に何らの眠定を席えるものではない。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は各各独立して水
   素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿８ア
   ルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アシルオキ
   シ基またはヒドロキシル基であり、ｙは水素原子または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であり、Ｒ″は （イ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ＿２は基−ＣＨ＿２ＯＲ＿６または基−ＣＯ
   Ｒ＿７であり、ここでＲ＿６は水素原子またはＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル基であつて、Ｒ＿７は水素原子、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオ
   キシ基、糖残基、置換されていることのあるアミノ基、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、ヒドロキシル基または相当
   するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ＿３は前記したＡ＿２の意味をもつ他にさら
   に水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、アルキルチオ
   基−ＳＲ＿５、アルキルスルフィニル基　−ＳＯ−Ｒ＿
   ６またはアルキルスルホニル基−ＳＯ＿２−Ｒ＿５であ
   つてよく、ここでＲ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基で
   ある）で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり
   、ただしここでＲ′が水素原子またはメチル基であつて
   Ｒ＿１＝Ｒ＿４＝ＨでありＲ＿５が水素原子またはメチ
   ル基であるときは、Ｒ″は式（III）においてＡ＿３が
   −ＣＯＲ＿７でありＲ＿７がヒドロキシル基、アルコキ
   シ基、アリールオキシ基または基−ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１
   ＿１（ここでＲ＿１＿０は線状または分枝状アルキル基
   であつてヒドロキシル基で置換されていてもよく、Ｒ＿
   １＿１は水素原子であるかまたはＲ＿１＿０の意味の中
   の基である）である場合以外のものとする〕 で表わされるベンゾノルボルネン誘導体およびその異性
   体およびその塩。
2. （２）基Ａ＿２またはＡ＿３が基−ＣＯＲ＿７であつて
   、Ｒ＿７が基−ＯＲ＿８であり、Ｒ＿８がメチル基、エ
   チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−
   ブチル基またはヘキシル基であるか、または１個または
   それより多いヒドロキシル基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル基である、前項（１）に記載の化合物。
3. （３）基Ａ＿２またはＡ＿３が基−ＣＯＲ＿７であつて
   、Ｒ＿７がヒドロキシル基であり、このカルボキシル基
   −ＣＯＲＲ＿７が無機塩基または皮膚と相容性のあるア
   ミンとの塩である、前項（１）に記載の化合物。
4. （４）基Ａ＿２またはＡ＿３が基−ＣＯＲ＿７であつて
   、Ｒ＿７がアミノ基−ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１であり、
   Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１が各各独立して水素原子ま
   たは置換されていないまたは１個以上のヒドロキシル基
   で置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
   キル基であるか、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１が一緒に
   なつて置換されていないまたは置換されている複素構成
   員を形成する基であるか、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１
   の一方が水素原子であつて他方が式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされるアリール基または式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされるベンジル基であるか〔ここでＲ＿９および
   Ｒ＿１＿３は各各独立して水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ
   基またはトリフルオロメチル基である〕、またはＲ＿１
   ＿０およびＲ＿１＿１は基−ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１と
   してアミノ酸のアミノ官能基またはグルコサミンのアミ
   ノ官能基に相当する、前項（１）に記載の化合物。
5. （５）式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前項（１）に記
   載の意味をもち、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり
   、Ｒ″は前記式（II）においてＡ＿２が−ＣＯＲ＿７で
   ありＲ＿７がヒドロキシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
   シ基またはアミノ基であるポリエン鎖である〕 で表わされる、前項（１）に記載の化合物。
6. （６）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ′は前項（
   I ）に記載の意味をもつが、ただしＲ＿１＝Ｒ＿４＝Ｈ
   であつてＲ＿３が水素原子またはメチル基のときは、ｙ
   は水素原子またはメチル基ではないものとする〕で表わ
   される化合物。
7. （７）第１の工程において式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ′、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前項（１
   ）に記載の意味をもつ〕 で表わされる置換されていないまたは置換されている２
   −アシルベンゾノルボルネン式（VIII）▲数式、化学式
   、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＿１＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であり
   、Ｒ″は前項（１）に記載の意味をもつ〕 で表わされるジアルキルホスホナートと反応させるか、
   または式（IX） （Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３Ｐ＾■−ＣＨ＿ｐＲ″　Ｘ＾■（
   IX）〔式中、Ｒ″は前項（１）に記載の意味をもち、Ｘ
   ＾■はハロゲン＾■である〕 で表わされるトリフェニルホスホニウム塩と反応させる ことを特徴とする、前項（１）に記載の式（ I ）で表
   わされる化合物の製法。
8. （８）第１の工程において式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ′、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前項（１
   ）に記載の意味をもつ〕 で表わされる置換されていないまたは置換されている２
   −アシルベンゾノルボルネンを水素化ホウ素ナトリウム
   で式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｒ′、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の意
   味をもつ〕 で表わされる第２アルコールに還元し、 第２の工程において式（Ｘ）で表わされる化合物を三臭
   化リンの作用により式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、Ｒ′、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の意
   味をもつ〕 で表わされる臭化物に変え、 第３の工程において式（Ｘ I ）で表わされる化合物を
   トリフェニルホスフィンと反応させて式（ＸII）▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記の意味をも
   つ〕 で表わされるトリフエニルホスホニクムプロミドを得、
   そして 第４の工程において式（ＸII）で表わされる化合物をア
   ルデヒドにＲＨＯ〔Ｒ″は前項（１）に記載の意味をも
   つ〕と反応させて式（ I ）で表わされる化合物を得る
   、 ことを特徴とする、前項（１）に記載の式（ I ）で表
   わされる化合物の製法。
9. （９）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされる化合物を、第１の工程において式（VI）▲
   数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は前項（１）に記
   載の意味をもつ〕 で表わされる化合物を作り、第２の工程において式（V
   I）の化合物を塩化アシルＲ′ＣＯＣｌ〔Ｒ′は前項（
   １）に記載の意味をもつ〕により塩化アルミニウムの存
   在下でアシル化することにより作る、前項（７）または
   （８）に記載の方法。
10. （１０）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされる化合物を、第１の工程において塩化アシル
    Ｒ′ＣＯＣｌまたは酸無水物を使つてアシル化を行いベ
    ンゾノルボルネン環の２−位置にＲ′−ＣＯ−基を導入
    し、第２の工程において置換を行いベンゾノルボルネン
    環の１、３および４位置に各各Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ
    ＿４を導入することにより作る、前項（７）または（８
    ）に記載の方法。
11. （１１）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされる化合物を、第１の工程において式（ＸＸＶ
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ） で表わされるベンジン化合物にシクロペンタジエンを環
    融着させ、第２の工程においてこの得られた式（ＸＸI
    II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） で表わされるベンゾノルボルナジエンを式（ＸＸIV）▲
    数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIV） で表わされるベンゾノルボルネンに還元し、そして第３
    の工程においてこの式（ＸＸIV）で表わされる化合物を
    塩化アシルＲ′ＣＯＣｌにより塩化アルミニウムの存在
    下でアシル化することにより作る、前項（７）または（
    ８）に記載の方法。
12. （１２）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物
    少くとも１種を薬学的に使用可能な担体中に含んで成る
    医薬組成物。
13. （１３）角化（分化−増殖）異常に関連する皮膚科学的
    症状および炎症および（または）免疫−アレルギ性要素
    に関連する皮膚科学的またはその他の症状の治療、とく
    に捻挫、魚鱗癬および魚鱗癬状態、ダリエー病、手掌足
    底角化症、白板症および白板症状態、苔癬および乾癬、
    すベての良性または悪性の皮膚科学的増殖、リウマチ性
    乾癬の治療、および眼科学的症状たとえは角膜病変の治
    療に使用する前項（１２）に記載の組成物。
14. （１４）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物
    ０．０００５〜２重量％好ましくは０．０２〜１重量％
    の濃度で含む局所投与用の前項（１２）または（１３）
    に記載の組成物。
15. （１５）軟こう、ゲル、クリーム、ポマード、粉末、チ
    ンキ剤、溶液、懸濁液、乳濁液、ローシヨン、スプレイ
    、パッチまたは飽和パッドの形とした前項（１４）に記
    載の組成物。
16. （１６）経腸投与司能となした前項（１２）または（１
    ３）に記載の組成物。
17. （１７）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物
    を約２μｇ〜２ｍｇ／日／ｋｇ体重の割合で経口投与可
    能となした前項（１６）に記載の組成物。
18. （１８）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物
    を２μｇ〜２ｍｇ／日／ｋｇ体重の割合で投与可能とな
    した非経口投与用の溶液または懸濁液の形の前項（１２
    ）または（１３）に記載の組成物。
19. （１９）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物
    を溶液または懸濁液１ｍｌ当り０．０１〜１ｍｇ含む前
    項（１８）に記載の組成物。
20. （２０）眼に投与可能なとくに眼用ローシヨンの形とな
    した前項（１２）〜（１４）のいずれかに記載の組成物
    。
21. （２１）薬学的に使用可能な担体として、水、ゼラチン
    、ラクトース、スターチ、タルク、ワセリン、アラビア
    ゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリン酸マグネ
    シウム、希釈剤、溶媒、糊剤、結合剤および充てん剤か
    ら成る群から選んだもの少くとも１種を含んで成る前項
    （１２）〜（２０）のいずれかに記載の組成物。
22. （２２）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物
    少くとも１種を化粧品として使用可能な担体中に含む化
    粧組成物。
23. （２３）身体の衛生および毛髪の手入れ、とくに面ポウ
    、脂漏および抜毛の処置、毛髪再成長、日光の有害な作
    用の処置および予防および生理学的に乾燥した皮膚の処
    置に使用する前項（２２）に記載の組成物。
24. （２４）前項（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物
    を０．０００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜１重
    量％の濃度で含む前項（２２）または（２３）に記載の
    組成物。
25. （２５）ローシヨン、ゲル、クリーム、セッケンまたは
    シヤンプの形となした前項（２２）〜（２４）のいずれ
    かに記載の組成物。
26. （２６）不活性のまたは薬理学的にまたは化粧品として
    活性の添加物として、水和剤、抗脂漏剤、抗面ポウ剤、
    抗生物質、毛髪の再成長を促進する物質、抗炎症剤、カ
    ロチノイド、抗乾癬剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿分
    制御剤、ｐＨ値制御剤、浸透圧調節剤、乳化剤、ＵＶ−
    ＡおよびＵＶ−Ｂスクリーニング剤および酸化防止剤か
    ら成る群から選んだものを含む前項（１２）〜（２５）
    のいずれかに記載の組成物。