DE3531722A1 - Benzonorbornen-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische mittel - Google Patents

Benzonorbornen-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische mittel

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DE3531722A1 DE19853531722 DE3531722A DE3531722A1 DE 3531722 A1 DE3531722 A1 DE 3531722A1 DE 19853531722 DE19853531722 DE 19853531722 DE 3531722 A DE3531722 A DE 3531722A DE 3531722 A1 DE3531722 A1 DE 3531722A1
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Description

Die Erfindung betrifft Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Benzonorbornen-Derivate dar, die am Benzolcyclus substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kosmetischen Mitteln und in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, zur Behandlung von dermatologischen und anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immunoallergischer Komponente, bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindehautgewebes und von Tumoren sowie bei der Behandlung von rheumatoider Psoriasis eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in der Augenheilkunde und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Cornea verwendet werden.
Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt [man vergl. diesbezüglich die Veröffentlichung "Experientia", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978)]. Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferation, von Akne, von Psoriasis und von analogen Erkrankungen ist nachstehend mit dem allgemeinen Ausdruck "Wirkung von Vitamin Α-Typ" bezeichnet.
Man hat festgestellt, daß Produkte mit einer zum Vitamin A analogen Struktur ebenfalls eine Wirkung vom Vitamin A-Typ besitzen. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß die Nebenwirkung einer toxischen Hypervitaminose bei bestimmten Verbindungen mit einem Faktor multipliziert werden kann, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor des gewünschten Vitamin Α-Effekts (man vergl.diesbezüglich
M/26 165 Z 3 53 Ί
ι "Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica", Januar-Februar 1980, 15, Nr. 1, Seiten 9-15). In den französischen Patentanmeldungen 2 422 620 und 2 529 458 sind neue Derivate von Stilben und Methylstyryl-naphthalin beschrieben, die am Kern, an den eine gesättigte Substituentenkette gebunden ist, eine bestimmte Anzahl von Methylgruppen aufweisen. Die durchgeführten Untersuchen deuten darauf hin, daß die Methylgruppen die therapeutische Wirksamkeit erhöhen; man vergl. die obengenannte Veröffentlichung "Eur.J.Med.Chem.' .
Benzonorbornen und bestimmte Derivate davon sind bereits bekannt [J.Org.Chem., 32, Seiten 893-901 (1967), und J. Am.Chem.Soc, 87, 21, Seiten 4794-4804 (1965)]. Es ist Jedoch nicht berichtet worden, daß diese Benzonorbornen-Derivate eine Wirkung vom Vitamin Α-Typ besitzen.
Später ist darauf hingewiesen worden, daß bestimmte Norbornen-Derivate eine Wirkung vom Vitamin Α-Typ besitzen (J.Med.Chem. 1980, 23, Seiten 1013-1022, und 1981, 24, Seiten 1214-1223). Ein Fachmann hätte sich jedoch bei der Suche nach wirksameren Verbindungen von den Benzonorbornen-Derivaten entfernt, da er wußte, daß man die Zahl der Methylsubstituenten am Kern erhöhen muß.
Überraschenderweise werden nun Benzonorbornen-Derivate bereitgestellt, welche eine besonders interessante Wirkung vom Vitamin Α-Typ besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Benzonorbornen-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
(D
R1, Rj und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-Q-Alkylrest, einen C1-8-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C1_8-Acyloxyrest oder einen Hydroxyrest bedeuten,
R1 ein Wasserstoffatorn oder einen C1_g-Alkylrest bedeutet,
R" eine ungesättigte Gruppe bedeutet, wobei es sich um
(a) entweder eine Polyen-Kette der folgenden allgemeinen Formel (II)
H CH3
c \c
H H
worin A2 entweder für eine CHgORg-Gruppe, worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen C^g-Alkylrest bedeutet, oder eine CORy-Gruppe, worin R™ ein Wasserstoffatorn, einen C^g-Alkoxyrest, einen Aryloxyrest, einen Benzyloxyrest, einen Zuckerrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, einen C1_g-Alkylrest oder einen Hydroxyrest darstellt, und die entsprechenden Carbonsäuresalze steht,
M/26 165 Ή'
ι (b) oder einen Benzolkern der folgenden, allgemeinen Formel (III)
(III)
Il I
handelt,
worin A, alle die zuvor für den Rest A2 angegebenen Bedeutungen besitzen kann und außerdem ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkylrest, eine Alkylthiο gruppe -SRc, eine Alkylsulfinylgruppe -j>-Rc oder eine Alkylsulfonylgruppe 0
-SO2R5, worin R5 für einen C^g-Alkylrest steht, bedeuten kann,
2C mit der Maßgabe, daß, falls R1 ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe bedeutet, R1 und R^ für ein Wasserstoffatom stehen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R" keinen Rest der allgemeinen Formel (III) darstellt, worin A* für eine -CORy-Gruppe steht, worin
Ry eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder -NR10R1 Gruppe bedeutet, worin
R10 eine lineare oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet und
R11 ein Wasserstoffatom oder die für R10 angegebenen Bedeutungen darstellt*
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze und Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
M/26 165 3
Bedeutet der Substituent A2 oder A, eine Gruppe COFU und steht FU für einen C^g-Alkoxyrest, dann steht FU vorzugsweise für einen Rest ORg, wobei RQ einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-5 oder einen durch eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) substituierten C1_g-Alkylrest bedeutet. Dazu zählen beispielsweise folgende Reste: 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und die Isomere von Dihydroxypropyl, wie 2,3-Dihydroxypropyl, (1,3-Dihydroxy)-2-propyl oder Pentaerythrit, Stellt der Substituent A2 oder A, eine Gruppe CORy dar und bedeutet Ry eine Hydroxygruppe, dann kann diese Carboxygruppe vorteilhafterweise in Form eines Salzes vorliegen. Erfindungsgemäß sind somit die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfaßt. Dazu zählen beispielsweise die Salze mit Zink, einem Erdalkalimetall, einem Alkalimetall und selbst mit einem organischen Amin, wie Triethanolamin.
Bedeutet der Substituent A2 oder k-, eine Gruppe CORy und steht FU für eine Aryloxygruppe, dann entspricht der Arylrest von Ry vorteilhafterweise der folgenden Formel (IV)
(IV)
kJ)
worin Rg und R1, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C^^-Alkylrest, eine Hydroxy gruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten.
Bedeutet der Substituent A2 oder k-, eine Gruppe CORy und steht Ry für eine Benzyloxygruppe, dann entspricht der Benzylrest von Ry vorteilhafterweise der folgenden, all-. gemeinen Formel (V)
AZ
M/26165 # 353 Ί 722
-CH2-^ 13
Rg
worin Rg und R1, die gleichen Bedeutungen besitzen wie bei der obigen allgemeinen Formel (IV).
Steht der Substituent A2 oder A, für eine Gruppe CORy und bedeutet Ry einen Zuckerrest, dann stammt die Gruppe CORy vorteilhafterweise von einem Glucoseester oder einem Mannitester.
Stellt der Substituent A2 oder A, eine Gruppe CORy dar und bedeutet Ry einen Aminorest der Formel NR1QR11, dann bedeuten R10 und R11 vorteilhafterweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten C^g-Alkylrest oder bilden zusammen einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, wobei einer der beiden Reste R10 oder R11, wenn der andere ein Wasserstoffatom darstellt, auch einen Arylrest der Formel (IV) oder einen Benzylrest der Formel (V) bedeuten kann, wobei Rg und R1^ in diesen Formeln die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Der Rest NR10R11 kann auch einer Aminfunktion einer Aminosäure oder der Aminfunktion von Glucosamin entsprechen.
Bedeutet R" eine Polyen-Kette der Formel (II) und beziffert man das Kohlenstoffatom, das den Substituenten A2 trägt, mit 2, das Kohlenstoffatom, das den Methyl-Substituenten trägt, mit 3 und das diesem in der Kette benachbarte Kohlenstoffatom mit 4, dann können die Kohlenstoffatome 2 und 4 folgende Konfiguration besitzen: 2-E, 4-E oder 2-Z, 4-Z oder 2-E, 4-Z oder
M/26 165 JT
auch 2-Z, 4-E. Die e rf indungs gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können trans-Konfiguration (E) oder cis-Konfiguration (Z) besitzen. Erfindungsgemäß sind alle Isomere sowie die optischen Isomere umfaßt. In diesem Zusammenhang sei ausgeführt, daß die Produkte, wenn sie dem Licht ausgesetzt werden, von einem Isomer-Typ in einen anderen Typ transformiert werden können.
Zu den bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen zählen solche, die der folgenden, allgemeinen Formel (I'1)
(I1) ^^ Y ^R^
entsprechen. Dabei besitzen R1, R-, und R^ die zuvor angegebenen Bedeutungen, R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R" stellt eine Kette der Formel (II) dar, worin A2 einen Rest -CORy bedeutet, R^ eine Hydroxy gruppe, eine C^g-Alkoxygruppe oder einen Aminorest darstellt. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören auch die entsprechenden Säuresalze und die Isomere.
Gegenstand der Erfindung sind auch zwei Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). In diesen Herstellungsverfahren setzt man als Ausgangsverbindungen ein 2-Acylbenzonorbornen der folgenden, allgemeinen Formel (VII) ein:
(VII)
ORDINAL INSPECTED
M/26 165
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Verbindungen der oben gezeigten, allgemeinen Formel (VII), worin R1, R,, R^ und R' die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R1 kein Wasserstoffatom und keine Methylgruppe bedeutet, wenn R,. und R^ für ein Wasserstoff atom stehen und R-tet.
-z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuDie Verbindungen der allgemeinen Formel (vii) können je nach der Art der Substituenten auf verschiedene Weise erhalten werden, wie dies nachstehend angegeben ist.
Nach einer ersten Ausführungsform setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (vii) direkt mit einem Dialkylphosphonat der folgenden,allgemeinen Formel (VIII)
R12O
(VIII)
worin R12 einen C^g-Älkylrest bedeutet, oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der folgenden, allgemeinen Formel (IX)
(C6H5)3P+ - CH2 - R" X" (IX) worin R" in diesen beiden Formeln die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und X"" ein Halogenidion darstellt, um.
Nach einer zweiten Ausführungsform erhält man in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII), die man in einer zweiten Stufe mit Natriumborhydrid zu einem sekundären Alkohol der folgenden Formel (X)
(X)
ORDINAL INSPECTED
M/ 26 165
reduziert. In einer dritten Stufe transformiert man die Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit Phosphortribromid zu einem Bromid der folgenden Formel (XI)
(XI)
In einer vierten Stufe setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit Triphenylphosphin zu einem Triphenylphosphoniumbromid der folgenden Formel (XII)
'6Π5
(Xu)
Bi
um. In einer fünften Stufe setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Aldehyd R"-CHO zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um, worin Rf, Rw, R1, R, und R^ die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.
Zu den verwendbaren Aldehyden zählt Methyl-4-formylbenzoat, das im Handel erhältlich ist.
Als Aldehyd kann man beispielsweise auch Ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoat einsetzen. Diese Verbindung kann man in zwei Stufen synthetisieren; man vergl.die bereits genannte Veröffentlichung "Experientia 1978, 34,
OKKiJNAL
M/26 165 *e
Seiten 1105-1119" (siehe auch Chemical Abstracts, £7, 2056b,und £8, 10066e). Dabei setzt man das Dimethylacetal von Brenztraubensäurealdehyd und Triethylphosphonoacetat (beide Substanzen sind kommerzielle Produkte) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Natriumhydrid um. Man erhält so einen ungesättigten Ester, den man mit Vinylethylether in Gegenwart von Bortrifluoretherat umsetzt. Das Kondensationsprodukt hydrolysiert man anschließend mit Phosphorsäure und reinigt den erhaltenen Aldehyd durch Umkristallisation.
Es ist festzuhalten, daß die beiden obengenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche zwei Zugangswege zu diesen Verbindungen darstellen, nicht äquivalent sind. Man wählt dabei das Herstellungsverfahren in Abhängigkeit von der Art der Substituenten.
20 25
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), welche Ausgangsverbindungen für die beiden erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren darstellen, kann man gemäß einer ersten Variante in einer ersten Stufe ein Benzonorbomen der folgenden, allgemeinen Formel (VI)
(VI)
30
herstellen, worin R1, fU und R^ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen; in einer zweiten Stufe acyliert man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid
M/26 165 4*
und erhält ein 2-Acyl-benzonorbornen der Formel (VII), worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Gemäß einer anderen Variante acyliert man in einer ersten Stufe mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, um die Gruppe R'-CO- in den Benzonorbornen-Kern einzuführen. Dann führt man in einer zweiten Stufe die Substituenten R1, R^ und R^ in die erhaltene Verbindung ein, wobei R1, R1,. R-z und Rr die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen. 10
Welche der obengenannten beiden Varianten man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) wählt, hängt davon ab, welcher Art die Substituenten sind.
Nach einer dritten Variante, nach der man ebenfalls vorgehen kann, wenn die Art der Substituenten es ermöglicht, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), indem man in einer ersten Stufe ein Benzin der folgenden, allgemeinen Formel (XXV)
%Js (XXV)
mit Cyclopentadien cycloaddiert. Dabei besitzt R-, die zuvor angegebene Bedeutung. In einer zweiten Stufe reduziert man das so erhaltene Benzonorbornadien der folgenden, allgemeinen Formel (XXIII)
(XXIII)
zu einem Benzonorbornen der folgenden, allgemeinen Formel (XXIV)
(XXIV)
ORIGINAL INSPECTED
10 15
M/26 165
353172
In einer dritten Stufe acyliert man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Die Arbeitsweisen zur Herstellung bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Erste Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit R1 = R^ = H; R5 = C1-8-AIlCyI; und R! = C^-Alkyl
Als Ausgangsverbindung setzt man nichtsubstituierte 2-Acyl-benzonorbornene der folgenden, allgemeinen Formel (XIV) ein
1"
(XIV)
worin Rnl dadurch definiert ist, daß R3 = R"'-CH2 ist. Auf die nachstehend beschriebene Weise erhält man insbesondere die 2-Acyl-benzonorbornene der Formel (XIV):
(a) zur Herstellung von Benzonorbornadien der Formel (i)
30
(i)
setzt man frischdestilliertes Cyclopentadien mit Benzin der Formel (ii)
OWSINAL INSPECTED
M/26 165
CH
CH. C
9H ill (ii)
um. Das Benzin der Formel (ii) stellt man entweder aus gehend von 2-Aminobenzoesäure der Formel (iii)
die man mit Isoamylnitrit behandelt, oder ausgehend von einer Alkylmagnesiumverbindung von 2-Bromfluorbenzol der Formel (iv)
Br
her;
(b) das Benzonorbornadien der Formel (i) reinigt man mittels Destillation und reduziert es dann durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle, wobei man durch die Reduktion das Benzonorbornen der Formel (v) erhält:
(v)
(c) mit dem Benzonorbornen der Formel (v) führt man eine Friedel-Crafts-Acylierung mit Acylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid durch. Diese Acylierung ist ß-selektiv. Man erhält das gewünschte 2-Acyl-benzonorbornen der Formel (XIV)
... ,
(XIV)
das als erste Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren dient.
INSPECTED
26
M/26 165 14 3 531722
Mit der Verbindung der Formel (XIV) führt man eine Wolff-Kishner-Reduktion durch und erhält ein 2-Alkyl-benzonorbornen der Formel (XV)
(XV)
Mit der Verbindung der Formel (XV) führt man dann eine Friedel-Crafts-Acylierung mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid durch, wobei man ein 2-Acyl-3-alkyl-benzonorbornen der Formel (XVI) erhält:
(XVI)
Zweite Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (VII)
Synthese von Verbindungen der Formel (VII), worin R1 und/ oder R^ = Br; R* = C^g-Alkyl oder H; und R' = C^
Man setzt die zuvor hergestellten Verbindungen der Formeln (XVI) oder (XIV) ein und behandelt diese direkt mit einem oder zwei Äquivalent(en) Brom in Gegenwart von Aluminiumbromid. Man erhält so ein mono- oder dibromiertes 2-Acyl-benzonorbornen, das gegebenenfalls in 3-Stellung alkyliert ist, der Formel (XVII)
(XVII)
10 15 20
30 35
M/26 165
Dritte Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel (VII)
Synthese von Verbindungen der Formel (VII), worin R1 = R^ = C1-8-AIkOXy; und R, = H oder C1-8-Alkyl
Als Ausgangsverbindung setzt man 1,4-Dihydroxy-benzonorbornen der Formel (XIX) ein:
(XIX)
Dieses Produkt ist im Handel erhältlich. Man alkyliert es im basischen Milieu mit einem Alky!halogenid R""X, worin X ein Halogenatom bedeutet und R"" dadurch definiert ist, daß R1 = R^ = OR"" ist. Man erhält so ein 1,4-Dialkoxy-benzonorbornen der Formel (XX)
(XX)
Die Verbindung der Formel (XX) acyliert man dann mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid und erhält ein 2-Acyl-1,4-dialkoxy-benzonorbornen der Formel (XVIII)
(XVIII)
"A
M/26 165 >6
worin R' die oben angegebene Bedeutung bei Formel (i) besitzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) kann man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einsetzen, indem man sie direkt mit Verbindungen der Formel (VIII) oder (IX) kondensiert. Das heißt, man verfährt gemäß dem ersten Herstellungsverfahren.
Vierte Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Synthese von Verbindungen der Formel (VII), worin R^ = R4 = C1-8-AIkOXy; und R^
Als Ausgangsverbindung setzt man die Verbindung der Formel (XVIII) ein. Die Acylgruppe der Verbindung der Formel (XVIIl) reduziert man zu einer entsprechenden Alkylgruppe und erhält-die Verbindung der Formel (XXVI)
(XXVI)
Das trisubstituierte Benzonorbornen der Formel (XXVI) acyliert man mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid und erhält ein 2-Acyl-3-alkyl-1,4-dialkoxy-benzonorbornen der Formel (VII), worin R1 dadurch definiert ist, daß R3 = CH2R1 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirkung vom Vitamin Α-Typ und eignen sich insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung von dermatologischen
M/26 165
1 oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica und polymorpher Akne, von Akne senilis und Solaris, von durch Medikamente hervorgerufene Akne oder von Akne professionalis, von ausgedehnten und/oder schweren Formen von Psoriasis und anderen Keratinisationsstörungen, insbesondere von Ichthyosen und Ichthyose-artigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leucoplakien und Leucoplakie-artigen Zuständen, von Liehen (flach) sowie von allen benignen oder malignen, schweren oder ausgedehnten dermatologischen Proliferationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gegen rheumatoide Psoriasis eingesetzt werden. Sie können ferner zur Behandlung von Epidermolysis bullosa dystrophica und bei der molekularen Pathologie von Collagen eingesetzt werden. Sie finden ferner Anwendung bei Karcinomen, die durch UV-Strahlen (solare Karcinogenese) induziert sind, bei Epidermodysplasia verruciformis und verwandten Formen. Schließlich finden sie auch in der Augenheilkunde und insbesondere bei der Behandlung von Augenhornhauterkrankungen Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem Test zur Inhibierung der Ornithin-decarboxylase (ODC) nach Induktion mittels "tape stripping" eine gute Aktivität. Dieser Test wird mit Ratten durchgeführt, welche geschoren waren; dieser Test ist beschrieben in Dermatologica 1^2, Nr. 4 (1984) "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induces ODC Activity in the Hairless Rat"; M.Bouclier et al. Dieser Test dient zur Bestimmung der Wirkung von Vitamin A-Derivaten (Retinoiden) auf Phänomene der Zellproliferation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch im
353172/
M/26 165 4-β
Test der Differenzierung von Zellen von embryonalem Teratokarcinom bei Mäusen (Zellen Fg) aktiv; man vergl.Cancer Research, 43, S.5268 (1983).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine ausgezeichnete comedolytische Aktivität. Dies wurde mit Hilfe des an Mäusen (Rhino) durchgeführten Tests festgestellt, der von Bonne et al. beschrieben ist in International Journal of Cosmetics Science £, 23-28 (1981). Diese Untersuchung wird auf der Haut von haarlosen Rhinomäusen durchgeführt. Dieser Test wurde von van Scott in 1972 als Modell für einen Screening-Test auf comedolytische Agentien vorgeschlagen. Bei diesem Test wird der histologische Eindruck bewertet.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Mittel, das insbesondere zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen dient, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eine isomere Verbindung davon und/oder ein Salz davon enthält.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verabreicht, dann stellt man fest, daß sie in einem sehr großen Verdünnungsbereich eine gute Aktivität besitzen. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.% einsetzen. Natürlich ist es auch möglich, höhere Konzentrationen anzuwenden, falls dies für eine besondere therapeutische Anwendung notwendig ist. Die bevorzugte Wirkstoffkonzentration liegt zwischen 0,002 und 1 Gew.%.
Die topisch anzuwendenden Mittel liegen vorteilhafterweise in Form von Salben, Pomaden, Tinkturen, Cremes, Emul-
INSPECTS)
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sionen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Pulvern, Gelen, Suspensionen, Pflastern oder getränkten Tupfern vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermischt man mit den inerten, nicht-toxischen Trägern, die im allgemeinen flüssig oder pastenartig und für eine topische Anwendung geeignet sind.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) auch enteral einsetzen. Bei der oralen Verabreichung verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Menge von etwa 2/Ug bis 2 mg/Tag/kg Korpergewicht. Eine zu exzessive Dosierung kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, welche an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, so daß eine biologische Kontrolle der hepatischen Funktion erforderlich wird. Die erforderliche Dosis kann auf ein Mal oder auf mehrere Male verteilt verabreicht werden. Die für die orale Verabreichung geeigneten Formen sind beispielsweise Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granulate und Emulsionen. Vorzugsweise verabreicht man Gelatinekapseln, die 0,1 bis etwa 1 mg Wirkstoffee) enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorteilhafterweise in einer Menge von etwa 2 /ug bis etwa 2 mg/Tag/kg Körpergewicht. Bei der parenteralen Verabreichung beträgt die Menge an aktiver Substanz im allgemeinen 0,31 bis 1 mg/ml.
INSPECTED
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Augen verabreicht, dann liegen sie vorteilhafterweise in Form von Lösungen oder in Form von Pulvern vor, die zu Augentropfen verdünnt werden.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann, jenachdem welche Formulierungen gewählt werden, Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, PoIyalkylenglykole und Magnesiumstearat enthalten. Die Tabletten, Pulver, Granulate, Dragees oder Gelatinekapseln können Bindemittel, Füllstoffe und pulvrige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Verdickungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Isomere und deren Salze können auch im Bereich der Kosmetik und insbesondere bei der Pflege und Reinigung des Körpers und der Haare eingesetzt werden. Sie dienen vorwiegend zur Behandlung von Aktie, Seborrhöe, zur Förderung des Nachwachsens der Haare, zur Bekämpfung von Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut und der Haare und zur Behandlung physiologisch trockener Haut. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine schützende und vorbeugende Wirkung gegen die von der Sonne hervorgerufenen nachteiligen Effekte.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein kosmetisches Mittel, das in einem geeigneten kosmetischen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), ein Salz davon oder ein Isomer davon enthält, wobei dieses Mirtel insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Seife oder eines Shampoos vorliegt. 35
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Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in den kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005 bis 2 Gew.% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gev.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
5
Bei der Behandlung der obengenannten Erkrankungen bzw. Störungen bewirken die in den erfindungsgemäßen Mitteln eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Zunahme der follikulären Epithelproduktion von nichtadhärenten Zellen, so daß der Inhalt der Akne-artigen Mitesser herausgedrückt wird und heraustritt. Diese Verbindungen verringern die Größe der Sebumdrüsen und inhibieren teilweise die Sebumsekretion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können inerte Additive oder sogar pharmakodynamische oder kosmetisch aktive Bestandteile enthalten. Dazu zählen insbesondere:
Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon oder Harnstoff;
Antiseborrhöe- oder Antiaknemittel, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PSen 1 472 021,
1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940,
2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 139 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189, 2 468 362 und in der US-PS 2 332 418, und insbesondere S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, die Salze und Derivate davon, Tioxolon und auch Benzoylperoxid;
Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester davon, z.B. diejenigen, die in der US-PS 2 862 921 oder der FR-PA 85-05785 beschrieben sind, Neomycin, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone, wie die in der FR-PS 2 492 376 beschriebenen;
Mittel, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoxid) und die Derivate davon, Diazoxid-(3-chlormethyl-
1,2,4-benzothiazidin-i,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion), Oxapropaniumjodid und auch Anthralin und die Derivate davon; anti-inflammatorische Mittel (Steroide oder Nicht-Steroide);
Carotinoide und insbesondere ß-Carotin; Anti-Psoriasismittel, wie Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triinsäuren, die Ester und Amide davon, Anthralin und die Derivate davon, wie die in den FR-PSen 2 113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934 und 2 499 oder den FR-PAen 84-09203 und 84-10324 oder der US-PS 4 299 846 beschriebenen, Naphthalin- und Naphthochinon-Derivate, wie die in der US-PS 4 229 478, dem europäischen Patent 7985 oder in J.I.D.84 (4) 358 (1985) beil 5 schriebenen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, die Feuchtigkeit regulierende Mittel, den pH regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, wie die in den FR-PSen 1 179 387 oder 2 528 420 beschriebenen, und Antioxidantien, wie a-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Die Beispiele a, b und c beschreiben die dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren vorgelagerten Stufen.
Die Beispiele A und D bis H erläutern die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (VII).
Die Beispiele B und C erläutern die Herstellung von Präkursoren für die Verbindungen der Formel (VII).
Beispiel a
Herstellung von 2-Acetyl-benzonorbornen [Formel (XIV) mit R"1 = CH,J
Erste Stufe!Herstellung von Benzonorbornadien rFormel(i)] In einen mit einem Kühler, einem Thermometer, einem Stickstof feinlaß, einem Tropftrichter und einem Calciumchloridröhrchen (zum Schutz gegen Luftfeuchtigkeit) ausgestatteten Kolben gibt man 10 g Magnesiumspäne, die man mit etwa 75 ecm Tetrahydrofuran bedeckt. Anschließend gibt man 25 ecm einer zuvor aus 65 g o-Fluorbrombenzol und 26 g Cyclopentadien in 200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung zu. Nach lokalem Erhitzen der Reaktionsmischung mit einem Fön beginnt sich die Organomagnesiumverbindung zu bilden. Die Lösung hält man dadurch am Rückfluß, daß man tropfenweise den Rest der Lösung zusetzt. Nach etwa 1 h ist alles zugegeben. Dann filtriert man die Mischung bei Raumtemperatur und konzentriert die Lösung bei vermindertem Druck. Man nimmt die Lösung mit Ether auf, wäscht die Etherphase mit Ammoniumchlorid, dekantiert, trocknet über Magnesiumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rückstand, wobei man Benzonorbornadien in 40%iger Ausbeute erhält, Kp.82 bis 830C bei einem Druck von 16 mbar.
Zweite Stufe: Herstellung von Benzonorbornen [Formel (v)I Zu einer Lösung von 40 g Benzonorbornadien in 400 ecm Methanol (durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit) gibt man 4 g eines Katalysators, der 10% Palladium-auf-Kohle enthält. In diese Mischung leitet man erneut Stickstoff ein und setzt die heterogene Lösung unter Rühren während 3 h einem relativem Wasserstoffdruck von 2 bar aus. Dann filtriert man die Mischung, engt sie bei vermindertem Druck ein und reinigt das Benzonorbornen durch Destillation. Die Siedetemperatur bei 22,5 mbar
INSPECTED
beträgt 860C. Man erhält 33 g eines Produktes, dessen NMR-Spektrum der erwarteten Struktur entspricht.
Dritte Stufe; Herstellung von 2-Acetyl-benzonorbornen
(Formel XIV mit R" ' = CH-.)
Zu einer Lösung von 30 g Benzonorbornen in 400 ecm Kohlenstoffdisulfid gibt man 30 ecm Acetylchlorid und dann nach und nach in geringen Mengen während etwa 2 h 10,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid. Zu diesem Zeitpunkt überprüft man mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), ob sich das Ausgangsprodukt völlig umgesetzt hat. Man gießt die Reaktionsmischung dann in 2 1 Eis-Wasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Nach dreimaliger Extraktion mit Ether trocknet man die Etherphase über Natriumsulfat und engt dann ein. Man erhält 38 g eines orangefarbenen Öls des gewünschten Produkts.
Beispiel b
Herstellung von 1-(5»8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-ethyl-triphenylphosphoniumbromid (Formel XII mit R 1 , R^, R/, = H und R1 = CH^)
Man löst 15 g 2-Acetyl-benzonorbornen in 75 ecm auf O0C gekühltem Methanol. Man gibt 3 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt 1 h. Nachdem sich das Ausgangsprodukt umgesetzt hat (Überprüfung mittels TLC) engt man das Reaktionsmilieu auf die Hälfte ein und gießt es auf etwa 250 ecm 1N Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert das Produkt zweimal mit Ether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Das H-NMR-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur. Die so erhaltenen 14 g des Alkohols solubilisiert man in 75 ecm Dichlormethan. Anschließend gibt man bei O0C tropfenweise 6 ecm Phosphortribromid zu. Man rührt weitere 2 h und hält die Temperatur bei etwa O0C.
Man gießt das Reaktionsmilieu dann auf 300 ecm Eis-Wasser,
3,?-
M/26 165 ■ e& 3 b 3 1 7 2 ζ!
extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer Natriumbicarbonatlosung, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein. Man gewinnt 15g des Brom-
-1
derivats. Das H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein. Man löst das so erhaltene Produkt in 150 ecm wasserfreiem Toluol, gibt 16 g Triphenylphosphin zu und erhitzt das Reaktionsmilieu 24 h derart,daß das Toluol am Rückfluß kocht. Nach Abkühlen dekantiert man das gewünschte Produkt in Form eines Öls und kristallisiert es in Ether.
Man erhält 27 g Triphenylphosphoniumsalζ (Gesamtausbeute 65%).
Gefundenes Molekulargewicht: 513.
Fp.: 156 bis 1580C .
Beispiel c
Herstellung von 5-Ethylformyl-3-methyl-2,4-pentadienoat Erste Stufe: Herstellung von Ethyl-3-dimethylacetalisocrotonat
In einem mit einem mechanischen Rührer ausgerüsteten 2 Kolben gibt man unter Inertgasatmosphäre 24 g Natriumhydrid (mit 50 Gew.%), das man zuvor in Hexan gewaschen hat und das in 500 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert ist. Die Suspension kühlt man auf O0C ab und gibt etwa 1 ecm Kronenether (i5-Crown-5) zu. Man gibt tropfenweise, wobei man die Temperatur unterhalb 200C hält, eine Lösung von 112 g Triethylphosphonoacetat und 59 g Brenztraubensäurealdehyd-dimethylacetal in 200 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man beobachtet eine Gasentwicklung und stellt eine Verdickung des Reaktionsmilieus fest. Nach der Zugabe (etwa 2 h) rührt man 1 h bei Raumtemperatur, gießt die Lösung auf etwa 1 1 Eis-Wasser und extrahiert mit Ether. Man mischt die organisehe Phase mit einer Natriumchloridlösung, trocknet und
ORIGINAL INSPECTED
ι engt bei vermindertem Druck ein. Man reinigt das gewünschte Produkt durch Destillation bei vermindertem Druck. Das Produkt siedet bei 50 bis 530C bei einem Druck von 0,13 mbar. Man gewinnt 77 g einer Mischung von cis-trans-Isomeren (20/80)(bestimmt durch 1H-NMR-Spektrum). Dies entspricht einer Ausbeute von 82%.
Zweite Stufe: Herstellung von 5-Formyl-3-methyl-2,4-pentadienoat
IC In einem 1 1 Kolben solubilisiert man 75 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produkts in 500 ecm wasserfreiem Hexan und bringt die Lösung auf 40°C. Man gibt 1,8 ecm Bortrifluorid-diethyletherat zu und gibt unter Inertgasatmosphäre 30 ecm Ethylvinylether zu, wobei man die Temperatur unterhalb 500C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 h bei 40 bis 500C. Man gibt 10 g Natriumbicarbonat zu, filtriert, engt bei vermindertem Druck ein, nimmt den so erhaltenen Rückstand mit etwa 350 ecm Ethylacetat auf, gibt diese Lösung in einen Kolben, der 60 g
2C ο-Phosphorsäure und 250 ecm destilliertes Wasser enthält, und erhitzt die Reaktionsmischung 5 h unter heftigem Rühren auf die Rückflußtemperatur von Ethylacetat (70 bis 750C). Mang engt dann bei vermindertem Druck ein, extrahiert mit 500 ecm Toluol, wäscht die organische Phase mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet, engt bei vermindertem Druck und erhält 47 g des kristallisierten Rohprodukts. Nach Umkristallisation aus Hexan gewinnt man 28 g des reinen Produkts mit trans-trans-Struktur.
Das gefundene Molekulargewicht beträgt 169; Fp. 49 bis 5O0C.
Beispiel A
Herstellung von 2-Isobutyryl-benzonorbornen Zu einer Lösung von 35 g Benzonorbomen in 600 ecm Methy-
M/26 165 2t 353 Ί
lenchlorid gibt man 48,6 ecm Isobuttersäureanhydrid. Dann gibt man bei einer Temperatur von etwa 1O0C 77, festes Aluminiumchlorid in kleinen Portionen zu.
Die Reaktion verläuft exotherm. Man hält die Temperatur der Mischung bei 100C. Die ursprünglich farblose Lösung färbt sich braun. Nachdem das gesamte Aluminiumchlorid zugegeben ist, überprüft man mittels TLC, ob sich alles Benzonorbornen umgesetzt hat. Man gießt die Reaktionsmischung dann in 1 1 Eis-Wasser, dekantiert die organische Phase, wäscht mit NatriumbicarbonatlÖsung und trocknet über Magnesiumsulfat.
Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und erhält 53 g 2-Isobutyryl-benzonorbornen. Das NMR-Spektrum stimmt mit der ewarteten Struktur überein.
Beispiel B Herstellung von 2-Isobutyl-benzonorbornen
In einen Kolben, der mit einem Kühler, einem Wasserabscheide (Dean-Stark) ausgestattet ist, gibt man 40 g des gemäß Beispiel A erhaltenen 2-Isobutyryl-benzonorbornens und 80 ecm Hydrazin in 500 ecm Butanol. Man erhitzt die Mischung auf 1500C. Dabei destilliert das Wasser-Butanol-Azeotrop. Nachdem sich die theoretische Wassermenge abgeschieden hat (43 ecm), überprüft man mittels TLC, ob sich das 2-Isobutyryl-benzonorbornen in das entsprechende Hydrazon umgewandelt hat. Anschließend entfernt man Butanol durch Destillation im Vakuum, nimmt das rohe Hydrazon in 500 ecm Diethylenglykol auf und gibt dazu 20 g Kaliumhydroxid. Die erhaltene Lösung bringt man dann 15 h auf 2200C.
Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 2 1 Eis-Wasser, zu dem man 300 g Ammoniumchlorid gibt.
♦ο
ι Man extrahiert diese Lösung dann dreimal mit 350 ecm Ethylether, vereinigt die etherischen Phasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch Abziehen im Vakuum. Man erhält 56,5 g 2-Isobutyl-benzonorbornen, das man durch Destillation bei einem Druck von 23 mbar reinigt. Der Siedepunkt bei diesem Druck beträgt 1360C. Das NMR-Spektrum und TLC zeigen an, daß das Produkt (30 g) rein ist.
Beispiel C
Herstellung von 2-Ethyl-benzonorbornen Man bringt eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-benzonorbomen (hergestellt in der dritten Stufe des oben beschriebenen Beispiels a) und 10 ecm Hydrazinhydrat in 100 ecm Butanol auf die Siedetemperatur von Butanol. Man destilliert das Butanol-Wasser-Azeotrop und zieht Butanol anschließend bei vermindertem Druck ab.
Das so erhaltene rohe Hydrazon solubilisiert man direkt in 100 ecm Ethylenglykol, zu dem man 5 g Kaliumhydroxid gibt. Das Ganze erhitzt man auf die Rückflußtemperatur von Ethylenglykol, bis sich alles Hydrazon umgewandelt hat.
Die Reaktionsmischung gießt man bei Raumtemperatur in Wasser und extrahiert das 2-Ethyl-benzonorbornen mit Methylenchlorid. Man wäscht die Methylenchlorid-Phase mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Abziehen von Methylenchlorid erhält man 15 g 2-Ethyl-benzonorbornen, das man so für die nachstehend beschriebenen Acylierungsreaktionen einsetzt.
Beispiel D
Herstellung von 2-Acetyl-3-isobutyl-benzonorbornen (Formel VII mit R3 = Isobutyl; R1 = R4 = H, Rf = CH3)
Zu einer Lösung von 30 g 2-Isobutyl-benzonorbornen (hergestellt gemäß Beispiel B) in 500 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 12,8 ecm Acetylchlorid, die auf eine Temperatur von etwa 100C gekühlt ist, gibt man, wobei man diese Temperatur beibehält, 24 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen.
Nach beendeter Zugabe überprüft man durch TLC, ob sich das Ausgangsprodukt umgesetzt hat. Man behandelt die Reaktionsmischung wie in Beispiel A beschrieben und erhält 35 g 2-Acetyl-3-isobutyl-benzonorbornen.
Beispiel E
Herstellung von 2-Acetyl-3-ethyl-benzonorbornen (Formel VII mit R 1 = Rz1 = H; R 3 = Ethyl; R' = CH 3)
2-Ethyl-benzonorbornen (hergestellt gemäß Beispiel C) behandelt man mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid bei den gleichen Bedingungen wie das 2-Isobutyl-benzonorbornen des vorstehenden Beispiels D.
Das 2-Ethyl-benzonorbornen wird quantitativ in 2-Acetyl-3-ethyl-benzonorbornen überführt.
Beispiel F
Herstellung von 2-Acetyl-1,4-dibrom-benzonorbornen (Formel VII mit R 1 = R#| = Br; R3 = H; R' = CH 3) Zu einer auf O0C abgekühlten Lösung von 10g 2-Acetylbenzonorbornen in 130 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 14,3 g Aluminiumchlorid und dann tropfenweise 5 ecm Brom (verdünnt in 40 ecm Methylenchlorid). Man rührt die Lösung dann 48 h bei Raumtemperatur. Danach hat sich der größte Teil des Ausgangsproduktes umgesetzt.
Man gibt dann 300 ecm Wasser zur Reaktionsmischung, dekantiert die Methylenchloridlösung, wäscht sie mit Natri-
umbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 18 g eines Rohprodukts, das man reinigt, indem man es über eine Silikagelsäule gibt. Das gewünschte Produkt eluiert mit einer 95/5 Hexan-Ethylacetat-Mischung.
Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 15 g 2-Acetyl-1,4-dibrom-benzonorbornen. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.
Beispiel G
Herstellung von 2-Acet;yl-1,4-dimethoxv-benzonorbornen Zu einer bei Raumtemperatur gerührten und vor Luftfeuchtigkeit geschützten Lösung von 60 g Kalium-tert.-butylat in 200 ecm Dimethylsulfoxid (wasserfrei) gibt man 45 g 1,4-Dihydroxy-benzonorbornen. Nach etwa 1 h gibt man tropfenweise 36 ecm Methyljodid zu.
Die Umsetzung verläuft exotherm. Man hält die Temperatur mit einem Eisbad zwischen 20 und 300C. Anschließend überprüft man durch TLC, ob die Umsetzung beendet ist.
Man gießt die Reaktionsmischung dann in 300 ecm Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 44 g 1,4-Dimethoxy-benzonorbornen, das man direkt für die folgende Acylierungsreaktion einsetzt.
Zu einer Mischung von 30 g 1,4-Dimethyl-benzonorbornen und 13,3 g Acety!chlorid in 300 ecm Methylenchlorid gibt man 23,5 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen. Dann überprüft man, ob sich das Ausgangsprodukt umgesetzt hat. Die Reaktionsmischung gießt man in 300 ecm Wasser. Man wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat.
Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 28 g 2-Acetyl-1^-dimethoxy-benzonorbornen.
Beispiel H
Herstellung von 1'-Triphenylphosphoniumbromid des 2-Ethyl-114-dimethoxy-benzonorbornens 2-Acetyl-1,4-dimethoxy-benzonorbornen von Beispiel G reduziert man mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden Alkohol. Diesen Alkohol überführt man quantitativ durch Umsetzung mit PBr, in das Bromderivat und erhält das Triphenylphosphoniumsalz, indem man das Bromderivat in Gegenwart eines Äquivalents an Triphenylphosphin in Toluol erhitzt.
Das erhaltene Salz ist ein kristallines Produkt, das zwischen 160 und 165°C schmilzt (leichte Zers., beginnend bei 1300C).
Beispiel I
Herstellung von 2-Formyl-benzonorbornen (Formel VII mit R. = R, = R, = Rf = H),ausgehend von Benzonorbornen entsprechend der in "Organic syntheses" Sammelband B, S.49, beschriebenen Arbeitsweise, welche die Formylierung von 2,4« 6-Trimethylbenzaldehvd betrifft
Zu einer bei O0C gerührten Lösung von 5,91 g (0,041 Mol) Benzonorbornen in 50 ecm wasserfreiem Dichlormethan gibt man 9 ecm Titantetrachlorid (0,082 Mol) und tropfenweise eine Lösung, die 3,2 ecm (0,04 Mol) Dichlormethylmethylether in 10 ecm wasserfreiem Dichlormethan enthält.
Während der Zugabe hält man die Temperatur bei O0C und läßt dann das Reaktionsmilieu auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsmilieu gießt man dann auf 60 g Eis und extrahiert mit 60 ecm Dichlormethan. Man dekantiert die organische Phase, wäscht dreimal mit 400 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das 2-Formyl-
benzonorbornen reinigt man anschließend durch Destillation bei einem Druck von 0,027 bar (20 mmHg). Es handelt sich um eine farblose Flüssigkeit (Kp. <* 144 bis 1470C/ 0,027 bar).
B eispiel J
Herstellung des Triphenylphosphoniumbromids von 2-Methylbenzonorbornen
Das Phosphoniumsalz erhält man gemäß der in Beispiel H IC beschriebenen Arbeitsweise. 2-Formyl-benzonorbornen ergibt nach Reduktion, Bromierung und Behandlung mit Triphenylphosphin ein kristallines Produkt, Fp.185 bis 1900C.
Beispiel 1
Herstellung von Ethyl-7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trienoat (Verbindung der Formel I, worin R1 = R^ = R^ = H; R1 = CH3; R" = Polyen-Kette, A2 = COOC2H5) (immer trans)
Zu einer Suspension von 10,25 g (0,02 M) des in Beispiel b hergestellten 3romids in 100 ecm wasserfreiem Ether gibt man tropfenweise unter Inertgasatmosphäre 20 ecm (1,6 M) n-Butyllithium. Nach 2stündigem Rühren der intensiv roten Lösung bei Raumtemperatur gibt man 3 ecm Dichlormethan zu, um überschüssiges Butyllithium zu zerstören. Dann gibt man unter Lichtausschluß 3,3 g des gemäß Beispiel C hergestellten Ethylesters zu, der in 20 ecm Dichlormethan gelöst ist. Man rührt weitere 2 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 150 ecm Ammoniumchloridlösung und extrahiert dreimal mit 100 ecm Ether. Die organische Phase trocknet man über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Man erhält ein gelbes öl, das man reinigt, indem man es über eine Silikagelsäule giot (Eluierungsmittel Hexan-Ethylacetat, 95/5). Man erhält 3,9 g eines gelben Öls, das
te
nach Kristallisation in einer Hexan-Methanol-Mischung 2,1 g (31%) des gewünschten Esters (alles trans) ergibt; das bei 250 MHz aufgenommene H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Gefundenes Molekulargewicht: 322
Fp.: 78 bis 800C.
Bei spiel 2
Herstellung von 7-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-triensäure (immer trans) (Verbindung der Formel I mit R1=R3=R4=H; R^CH3; R"=
Polyen-Kette, worin A 2 = COOH)
1,5 g des Ethylesters von Beispiel 1 löst man unter Lichtausschluß in 20 ecm Ethanol bei 500C. Dann gibt man 20 ecm einer wäßrigen 6N Kaliumhydroxidlösung zu und rührt weitere 3 h, wobei man die Temperatur bei 500C hält. Man zieht das Methanol bei vermindertem Druck ab und säuert die wäßrige Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure an. Es bildet sich ein Präzipitat, das man mit Ether extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus Hexan. Man erhält 1,1 g reines Produkt (Ausbeute 80%). Gefundenes Molekulargewicht: 294
Fp.: 1810C
Analyse:
berechnet: C 81,59% H 7,53% 0 10,87% gefunden : 81,46. 7,56 10,66.
Beispiel 3
Herstellung von N-Ethyl-7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trienoamid (immer trans) (Verbindung der Formel I, worin R1=R3=R4=H^R1 = CH,; R»=Polyen-Kette; A2=CONHC2H5)
M/26 165 3A 353 Ί
Man löst 200 mg des Produkts von Beispiel 2 in etwa 5 ecm wasserfreiem Toluol bei 500C. Man gibt 65 mg Phosphortrichlorid zu und hält die Temperatur 15 min bei 45 bis 500C. Die so erhaltene, gelbe Lösung gibt man tropfenweise unter Lichtausschluß zu einer Lösung von 5 ecm Ethylamin in 20 ecm wasserfreiem Toluol. Während der Zugabe hält man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 100C. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 100 ecm Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organische Phase, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Silikagel (Eluierungsmittel:Hexan-Ethylacetat, 50/50). Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 150 mg gewünschtes Produkt in Form eines weißen Pulvers.
Gefundenes Molekulargewicht: 321
Fp.: 1290C
Analyse: für C22H2^NO
berechnet: C 82,31% H 8,48% N 4,36% 0 4,98% gefunden : 82,24 8,41 4,36 5,22.
Beispiel 4
Herstellung von trans-5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-(ß-methylstyryl)-naphthalin (Verbindung der Formel I mit R1=R3=R4=H; R'=CH3; R"=Benzolcyclus; Ay=H)
Zu einer Suspension von 7,5 g des Bromids von Beispiel b in 75 ecm Isopropanol gibt man 1,55 ecm Benzaldehyd und 4,2 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung 3 h am Rückfluß, filtriert sie dann über eine Glasfritte und engt bei vermindertem Druck ein. Man erhält 4,2 g eines farblosen Öls, das man chromatographisch an Silikagel reinigt (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat, 95/5). Man erhält 2 g eines Öls, das man aus Isopropanol in der Tiefkühltruhe kristallisiert.
Gefundenes Molekulargewicht: 260
Fp.: 330C
Analyse:
berechnet: C 92,26% H 7,74%
gefunden : 92,24 7,79.
Beispiel 5
Herstellung von trans-5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-(4'-methyl-ß-methyl-styryl)-naphthalin (Verbindung der Formel I mit R1=R5=R^=H; R1S=CH,; R"=Benzolcyclus; A5=
CHO ; , ___
Zu einer Suspension von 7»5 g des Bromids von Beispiel b in 70 ecm Isopropanol gibt man 1,70 ecm Toluylaldehyd und 4,2 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung 4 h auf die Rückflußtemperatur von Isopropanol, filtriert dann durch eine Glasfritte und engt bei vermindertem Druck ein. Man erhält nach Chromatographie an Silikagel (Eluierungsmittel: Hexan) 2,3 g eines farblosen Öls. Das Produkt kristallisiert aus Isopropanol in der Tiefkühltruhe. Das 1H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Gefundenes Molekulargewicht: 274
Fp.: 590C.
Beispiel 6
Herstellung von trans-5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-(4'-methylsulfonyl-ß-methylstyryl)-naphthalin (Verbindung der Formel I mit R1=R5=R^=H; Rf=CH5;R"=Benzolcyclus; A3=SO2CH5) __
Zu einer Suspension von 4,2 g des Bromids von Beispiel b in 60 ecm Isopropanol gibt man 1,8 g 4-Methylsulfonylbenzaldehyd und 2,90 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung 4 h auf die Rückflußtemperatur von Isopropanol, filtriert dann durch eine'Glasfritte und
erhält 1,65 g eines Produkts, das im Filtrat kristallisiert. Das Produkt reinigt man chromatographisch an SiIikalgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan). Man erhält 1,2 g weiße Kristalle. Das H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Gefundenes Molekulargewicht: 338
Fp.: 1520C.
Beispiel
Herstellung von 4-[cis-2-(1f4-Dibrom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahvdro-2-naphthvl)-propenyl!-benzoesäure der Formel
Br
Br
COOH Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 0,5 g Natriumhydrid (50%ige Olsuspension) in 50 ecm wasserfrei-
em Tetrahydrofuran (gegen Licht und Luftfeuchtigkeit geschützt) gibt man 4 Tropfen Kronenether (15-C-5) und dann bei einer Temperatur von 100C tropfenweise eine Lösung, die eine Mischung aus 3 g 2-Acetyl-1,4-dibrom-benzonor-
bornen und 2,9 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl-benzylphospho-25
nat enthält. Die Entwicklung der Reaktionsmischung überwacht man mittels TLC. Nach 5 h bei Raumtemperatur gibt man dann 5 ecm Ethanol hinzu, um nichtumgesetztes, gegebenenfalls vorhandenes Natriumhydrid zu zerstören. Man gießt die Reaktionsmischung dann auf 200 ecm 2N Chlorwasserstoff säure und extrahiert mit Ethylether. Man trocknet die Etherphase über Magnesiumsulfat und engt zur Trockene ein.
Man erhält das Ethyl-4-[cis-2-(1^- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat in Form
eines "braunen Öls, das man direkt bei 5O0C in einer Mischung aus 30 ecm Ethanol und 30 ecm 6N Kaliumhydroxidlösung unter Lichtausschluß behandelt. Anschließend zieht man Ethanol ab. Man verdünnt die basische, wäßrige Phase mit 100 ecm Wasser und extrahiert dreimal mit Ether, wodurch man Verunreinigungen entfernen kann.
Man dekantiert die wäßrige Phase, säuert sie auf etwa pH 1 an, worauf sich ein hellgelbes Präzipitat bildet.
Dieses saugt man ab, wäscht mit Wasser und zweimal mit 10 ecm Ether. Man erhält 1,7 g 4-[cis-2-(1,4-Dibrom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure, deren Struktur durch H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt wird. Es handelt sich um einen hellbeigen Feststoff, Fp.2670C
Analyse: für C21H18Br2O2
berechnet: C 54,57% H 3,92% Br 34,58% 0 6,92% gefunden : 54,32 3,86 34,50 6,72.
Beispiel 8
Herstellung von Ethyl-4-[cis-2-(i,4-dibrom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat der Formel
Br ~ 'COOC2H5
Unter Lichtausschluß und Inertgasatmosphäre erhitzt man eine Lösung von 0,5 g der vorherigen Saure in 30 ecm Ethanol in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß. Es dauert 5 h, bis die gesamte Säure in den entsprechenden Ethylester überführt ist. Man entfernt Ethanol durch Abziehen im Vakuum. Den rohen Ester solubi-
Μ/26 165 5β
lisiert man in 50 ecm Methylenchlorid. Man wäscht die Lösung mit Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man kristallisiert den so erhaltenen Ethylester aus Methanol. Man erhält 0,2 g cremefarbene Kristalle, Fp.790C.
Das 1H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt die cis-Struktur des erhaltenen Produkts.
Beispiel 9
Herstellung von Ethyl-4-[cis-2-(3-isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat der Formel
COOC2H5
Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 1 g Natriumhydrid (50%ige Ölsuspension) in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran (gegen Licht und Luftfeuchtigkeit geschützt) gibt man 4 Tropfen Kronenether (15-C-5). Dann gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 30 ecm Tetrahydrofuran zu, die eine Mischung von 5 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl-benzylphosphonat und 4,03 g 2-Acetyl-3-isobutyl-benzonorbornen enthält.
Nach 1 h bei der Siedetemperatur von Tetrahydrofuran gibt man weitere 0,5 g Phosphonat zu.
Man rührt die Mischung anschließend 4 h bei 700C; dann ist die Umsetzung vollständig. Durch Zugabe von 5 ecm Ethanol zerstört man nichtumgesetztes Natriumhydrid. 35
M/26 165 1ft
Die Reaktionsmischung gießt man dann in 200 ecm Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphase, trocknet und engt ein. Man reinigt das erhaltene Produkt chromatographisch an Silikagel und eluiert mit Methylenchlorid.
Man erhält 2,5 g einer viskosen Flüssigkeit, deren NMR-Spektrum vorwiegend dem Ethyl-4-[cis-2-(3-isobutyl-5,8-methano-5 »6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl ]-benzoat entspricht.
15 20 25
Beispiel
10
Herstellung von 4-[bis-2-(3-Isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8· tetrahvdro-2-naphthyl) -propenyl !-benzoesäure der Formel
COOH
Eine Mischung von 20 ecm Ethanol, 20 ecm 6N Kaliumhydroxidlösung und 2 g des zuvor genannten Esters erhitzt man 2 h unter Luftausschluß auf 500C. Man verdampft den Alkohol, verdünnt die restliche Lösung mit 100 ecm Wasser und extrahiert zweimal mit 25 ecm Ether.
30 35
Die wäßrige Phase säuert man durch Zugabe von 3N Chlorwasserstoff säure an und extrahiert dreimal mit 30 ecm Ether.
Man vereinigt die Etherphasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 1,2 g einer Säure, die die beiden eis- und trans-Isomere enthält. Nach Kristallisation aus 10 ecm Methanol isoliert man 0,6 g 4-[cis-2-(3-Isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl ]-
M/26 165 Mi
propenyl]-benzoesäure. Man erhält cremefarbene Kristalle,
Fp. 1910C
Analyse: für C25H28O2
berechnet: C 83,29% H 7,83% 0 8,88% 5 gefunden : 83,09 7,85 8,89.
Bei spiel
11
Herstellung von Ethyl-4-[cis-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahvdro-2-naphthyl)-3-methyl-butenvl1-benzoat der Formel
COOC2H5
Gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen experimentellen Bedingungen behandelt man 3 g 2-Isobutyryl-benzonorbornen und 5 g Diethyl-ethoxy-4-carbonyl-benzylphosphonat in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 0,87 g Natriumhydrid (50%ige Ölsuspension) in Gegenwart von einigen Tropfen Kronenether.
Man erhitzt die Mischung 5 h am Rückfluß und behandelt dann gemäß Beispiel 7.
Nach Einengen der Etherextrakte erhält man 5 g gewünschtes Produkt. Dies reinigt man, indem man es über eine Silikagelsäule gibt und mit einer Mischung Hexan-Ethylacetat (97/3) eluiert. Man erhält-3 g Ethyl-4-[cis-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoat, dessen H-NMR-Spektrum (250 MHz) die cis-Struktur bestätigt.
Analyse: für C25H28O2
berechnet: C 83,29% H 7,83% 0 8,88% gefunden : 83,27 7,90 8,86.
M/26 165 Beispiel
12
Herstellung von Ethyl-4-[trans-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoat der Formel -
COOC2H
Eine Lösung von 3 g des gemäß Beispiel 11 hergestellten cis-Esters in 400 ecm Methanol setzt man natürlichem Licht aus. Die eis —-£ trans-Isomerisierung verfolgt man mittels HPLC.
Nachdem man die Lösung 24 h dem Licht ausgesetzt hat, sind etwa 80% des cis-Isomeren in das trans-Isomer überführt. Man engt die Lösung dann auf 50 ecm ein und lagert sie bei -200C. Das gewünschte trans-Isomer kristallisiert. Man saugt es ab, trocknet und analysiert. Man erhält 2 g Ethyl-4-[trans-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzbat. Die transStruktur wird mittels 1H-NMR (250 MHz) bestätigt. Es handelt sich um einen weißen Feststoff, Fp.650C
Beispiel 13
Herstellung von 4-[trans-2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl!-benzoesäure der Formel
Μ/26 165 *
Zu einer Suspension von 1 g des gemäß Beispiel 12 hergestellten Esters in 30 ecm absolutem Alkohol gibt man 30 ecm einer wäßrigen 6N Kaliumhydroxidlösung. Man rührt die Mischung 2 h bei 600C und unter Liohtausschluß. Zu diesem Zeitpunkt ist der gesamte Ester verseift. Die Mischung gießt man in 70 ecm Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die wäßrige Phase säuert man dann bis etwa pH 1 an.
Die gewünschte Säure extrahiert man mit Ether. Man wäscht die Etherphase, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt dann bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Peststoff kristallisiert man aus 20 ecm Methanol bei -200C um. Man saugt die Kristalle ab und trocknet. Man erhält 600 mg 4-[trans-2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl!-benzoesäure, Fp.1610C.
Analyse: für C23H24°2
berechnet: C 83,1090 H 7,27% 0 9,63% gefunden : 82,98 7,30 9,45. 20
Beispiel 14
Herstellung von 4-[cis-2-(i ^-Dimethoxy^S-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenylJ-benzoesäure der Formel
25 30
sowie des trans-Isomers
35
M/26 165
Eine Mischling von 1,05 g Natriumhydrid (50% in Öl) und einige Tropfen Kronenether (15-C-5) in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran rührt man 0,5 h bei Raumtemperatur unter InertgasatmoSphäre. Anschließend tropft man bei etwa 100C eine Lösung von 4,5 g 2-Acetyl-1,4-dimethoxy-benzonorbornen (hergestellt in Beispiel G) und 6 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl-benzylphosphonat in 50 ecm Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird dann 5 h am Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur gibt man dann 5 ecm Essigsäure zu und behandelt die Mischung gemäß Beispiel 1. Man erhält nach Reinigung über eine Silikagelsäule 4,1 g Ethyl-4-[cis-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat in Mischung mit dem trans-Isomer davon. Diese Mischung behandelt man, gelöst in 40 ecm Ethanol, direkt mit 40 ecm einer 6N wäßrigen Kaliumhydroxidlösung bei einer Temperatur von 50°C, bis alles in die entsprechende Säure überführt ist. Den Alkohol zieht man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man ein Mal mit Ether, säuert bis pH etwa 1 an und extrahiert erneut mehrere Male mit Ether. Man trocknet die organische Phase und engt sie dann ein. Das erhaltene Produkt kristallisiert man dann aus einem Minimum Acetonitril. Man erhält weiße Kristalle, Fp. 2120C. Das NMR-Spektrum entspricht der Struktur der 4-[cis-2-(i,4-Dimethoxy-5,8-5 methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl!-benzoesäure.
Zur Herstellung des entsprechenden trans-Isomeren säuert man die nach Verseifung erhaltene Mischung von Z- und E-Isomer an und nimmt dann direkt in Methanol auf. In diesem Lösungsmittel kristallisiert die trans-Säure als erstes.
Die 4-[trans-2-(1 ^-
hydro-2-naphthyl)-propenyl!-benzoesäure ist ein weißer Feststoff, Fp. 1800C.
Beispiel 15
Herstellung der 7-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-raphthyl)-3-methyl-hepta-2,4,6-triensäure (alles trans) der folgenden Formel
CO2H
5 g des Phosphoniumsalzes von Beispiel J suspendiert man in Tetrahydrofuran und behandelt mit 6 ecm (2,5 M) Butyllithium. Nach 2stündigem. Rühren der intensiv roten Lösung bei Raumtemperatur gibt man 1 ecm Dichlormethan und dann 1,85 g Ethyl-5-formyl-3-methyl- penta-2,4-dienoat, gelöst in Dichlormethan, unter Lichtausschluß zu. Nach einstündigem Umsetzen bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmilieu durch Zugabe von Essigsäure. Man konzentriert die Lösung bei vermindertem Druck, reinigt den Rückstand chromatographisch an Silikagel und erhält 3 g eines gelben Öls, dessen NMR-Spektrum einer eis- und
2p trans-Mischung von Ethyl-7-(5,8~methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -3-methyl-hepta-2,4,6-trienoat entspricht. Dieses Öl erhitzt man in einer Mischung von 50 ecm Ethanol und 50 ecm 6N Kaliumhydro"xidlösung auf 500C. Man erhitzt etwa 4 h, bis das Ausgangsprodukt völlig verschwunden ist. Das Reaktionsmilieu engt man bei vermindertem Druck ein und säuert es mit 2N Chlorwasserstoff säure an. Das erhaltene Produkt filtriert man und kristallisiert man in Methanol. Man erhält 500 mg eines gelben Produkts, dessen 1H-NMR-Spektrum (250 MHz) der gewünschten Struktur entspricht; Fp. 199 bis 2010C.
Beispiel 16
Herstellung von Ethyl-7-(i ,4-dimethoxy-5,8-methano-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -3-methyl-: octa-2,4,6-trienoat (alles trans) der Formel
ORIGINAL INSPECTED
Μ/26 165
0CH3
OCH3
Zu einer Suspension von 100 ecm Tetrahydrofuran und 5 g des Phosphoniumsalzes von Beispiel H gibt man 5 ecm n-Buty!lithium (2,5 M) unter Inertgasatmosphäre. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur stellt man fest, daß sich das eingesetzte Salz unter Bildung einer intensiven roten Färbung vollständig gelöst hat. Man gibt dann 1,5 g Ethyl-5-formyl-3-methyl-penta-2,4-dienoat, gelöst in Dichlormethan, unter Lichtausschluß zu. Nach Reaktion des eingesetzten Aldehyds hydrolysiert man das Reaktionsmilieu mit Essigsäure. Die Lösung konzentriert man dann bei vermindertem Druck und reinigt den Rückstand chromatographisch an Silikagel. Man erhält eine reine Fraktion eines gelben Öls, dessen H-NMR-Spektrum der erwarteten Struktur (alles trans) entspricht.
Beispiel 17
Herstellung von 7-(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-triensäure (alles trans) der folgenden Formel
OCH3
.COOH
OCH3
ι Man erhitzt eine Mischung aus 1 g des Esters gemäß Beispiel 16, 25 ecm Ethanol und 25 ecm einer wäßrigen 6N Kaliumhydroxidlösung 2 h auf 500C. Nach Abziehen des Alkohols bei vermindertem Druck säuert man die wäßrige Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert das erhaltene Produkt mit Ethylacetat. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 350 mg eines gelben Produkts, dessen H-NMR-Spektrum (250 MHz) die erwartete Struktur (alles trans) bestätigt; Fp. 193 bis 1950C.
Analyse für C00H0,0.
22 26 4 C H 0
berechnet: 74,57 % 7,36 % 18.06 % gefunden: 74,67 % 7,40 % 18,07 % Beispiel 18
Man stellt folgendes Mittel her: g
Verbindung von Beispiel 2 ' o,1
Polyethylenglykol (Molekulargewicht 400) 60,0 Polyethylenglykol (MG 4000) 25,0
Vaselineöl q.s.p. 100,0
Man erhält so eine Suspension, die eine mit Wasser entfernbare Salbe darstellt. Diese Präparat setzt man bei Haut mit Akne, bei Dermatosen oder bei Psoriasis ein. Man trägt es ein bis drei Mal täglich auf. Je nach der Schwere des behandelten Falles erhält man nach 6 bis
12 Wochen gute Ergebnisse.
Beispiel 19
Man stellt folgendes Mittel her ■ g
Verbindung von Beispiel 1 0,15
Mischung von emulgierten Lanolinalkoholen und raffinierten Wachsen und Ölen auf Basis von Kohlenwasserstoffen (Eucerin anhydre; B.D.F.
Medical) 40,0
Konservierungsmittel q.s.
steriles, entsalztes Wasser, q.s.p. 100,0
Man erhält so eine nicht-ionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur Behandlung von Ichthyose ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Je
M/26 165
nach der Schwere des zu behandelnden Falls erhält man nach bis 12 Wochen gute Ergebnisse.
Beispiel 20
Man stellt das folgende Mittel her: g
Verbindung von Beispiel 3 1,0
Natriumdodecylsulfat 0,78
1,2-Propandiol 1,56
Cetylalkohol 19,50
verdicktes Vaselineöl 19,50
Konservierungsmittel q.s.
steriles, entsalztes Wasser q.s.p. 100,0
Man erhält so eine anionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur Behandlung von trokkener Akne und von begrenzten Psoriasisflecken ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Je nach der Schwere des behandelten Falles erhält man nach 6 bis 12 Wochen gute Ergebnisse.
Beispiel 21
Man stellt folgendes Mittel her: g
Verbindung von Beispiel 7 0,050
Weizenstärke 0,265
Dicalciumpho sphat 0,040
Lactose (Sorte "feine Kristalle") 0,040
Talk 0,010
Magnesiumstearat 0,005
Man erhält so Tabletten von 0,4 g. Diese Tabletten nimmt man zweimal täglich zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis ein. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 22
Man stellt folgendes Mittel her:
35
JL
Verbindung von Beispiel 16 0,05
Glycerin 2,40
Sorbit zu 70% 2,00
Saccharose 0 10
Natrium-p-hydroxybenzoat 0,08
Aroma q.s.
gereinigtes Wasser q.s.p. 10,00 ml
Man erhält so eine trinkbare Suspension, die man in 10 ml-Ampullen konditioniert. Diese trinkbare Suspension setzt man zur Behandlung von besonders schweren Aknefällen und von Psoriasis-Rheumatismus ein. Die Verabreichung erfolgt 1 bis 3 Mal/Tag. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 23
Man stellt folgendes Mittel her:
Verbindung von Beispiel 2 0,001 g
Natriumchlorid 0,8 g
Citronensäure/Natriumhydroxid-Puffer q.s.p. pH 6 Wasser für Injektionszwecke q.s.p. 100 ml
Man erhält so eine intravenös injizierbare, wäßrige Lösung. Diese wäßrige Lösung setzt man zur Behandlung von Epitheltumoren ein.
Beispiel 24
Man stellt folgendes Mittel her: g
Verbindung von Beispiel 13 0,1
Polyethylenglykol (MG 400) 60,0
Polyethyle-nglykol (MG 4000) 25,0
Vaselineöl q.s.p. 100,0
Man erhält so eine Suspension, die eine mit Wasser entfernbare Salbe darstellt. Dieses Präparat setzt man zur Behandlung von Aknehaut, von Dermatosen oder von Psoriasis ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Nach 6
bis 12 Wochen erhält man, Je nach der Schwere des behandelten Falls, gute Ergebnisse.
Beispiel 25
Man stellt folgendes Mittel her: g
Verbindung von Beispiel 14 (trans) 0,15
Mischung von emulgierten Lanolinalkoholen und raffinierten Wachsen und Ölen auf Kohlenwasserstoff-Basis (Eucerin anhydrej B.D.F.Medical) 40,0
Konservierungsmittel q.s.
steriles, entsalztes KWasser q.s.p. 100,0
Man erhält eine nicht-ionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur Behandlung von Ichthyose ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Nach 6 bis 12 Wochen stellt man je nach Schwere des behandelten Falles gute Ergebnisse fest.
Beispiel 26
Man stellt eine Antiseborrhöe-Lotion auf folgende Weise her:
Zu einer Lösung aus 10 ecm Ethanol von 95° und 30 ecm Polyethylenglykol (MG = etwa 400), die 20 mg Butylhydroxytoluol enthält, gibt man 0,1 g der Verbindung des Beispiels 4.
Nach Solubilisieren unter Rühren trägt man die Lotion auf die gesamte Kopfhaut auf. Diese Behandlung führt man vorzugsweise zweimal/Tag durch. Nach 15tägiger Behandlung stellt man ein befriedigendes Ergebnis fest.
Beispiel 27
Man stellt eine Antiseborrhöe-Lotion auf folgende Weise her:
Zu einer Lösung aus 10 ecm Ethanol von 95° und 30 ecm Polyethylenglykol (MG etwa 400), die 20 mg Buty!hydroxy-
M/26 165
toluol enthält, gibt man 0,1 g der Verbindung des Beispiels 9.
Nach Solubilisieren unter Rühren trägt man diese Lösung auf die gesamte Kopfhaut auf. Die Behandlung führt man vorzugsweise zweimal/Tag durch. Nach 15tägiger Behandlung stellt man ein befriedigendes Ergebnis fest.
Beispiel 28
Man stellt eine Antiseborrhöe-Creme her, indem man folgende Formulierung bereitet:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid)
(MYRJ 52; Firma Atlas) 4
Mischung von Laurinestern von Sorbit und j κ Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol
Ethylenoxid (Tween 20; Atlas) 1,8
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin (Geleol; Firma Gattefosse) 4,2
Propylenglykol 1 ο
Butylhydroxyanisol 0,01
0 Butylhydroxytoluo1 0,02
Ceto-stearylalkohol 6,2
Konservierungsmittel q.s.
Perhydrosqualen 18
Mischung von Capryl-Capronsäure-triglyceriden (Miglyol 812; Dynamit Nobel) 4
S-Carboxymethylcystein 3
Triethanolamin 99% 2,5
Verbindung von Beispiel 6 0,02
Wasser q.s.p. 100
Beispiel 29
Man stellt eine Antiseborrhöe-Creme her, indem man folgende Formulierung bereitet:
M/26 165
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid)
(MYRJ 52; Atlas) 4
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid (Tween 20; Atlas) 1,8
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin (Geleol; Gattefosse)
Propylenglykol Butylhydroxyanisol 10 Butylhydroxytoluol Ceto-stearylalkohol Konservierungsmittel q.s. Perhydro squalen
Mischung von Capryl-Caprinsäure-triglyceriden (Miglyol 812; Dynamit Nobel)
4 ,2
10
0 ,01
0 ,02
6 ,2
18
4
3
0 ,02
100
y
3-thia-pentanoat Verbindung von Beispiel 2 Wasser q.s.p.
20 Beispiel 30
Man stellt eine wasserfreie Lotion her, indem man die
folgenden Bestandteile mischt: g
Ethanol 45
Propylenglykol 44,85
Dimethylether von Polytetrahydrofuran 10
Verbindung von Beispiel 3 0,1
Butylhydroxytoluo1 0,05
Beispiel 31
Man stellt ein Filtergel her, indem man folgende Bestandteile mischt: g Ethylalkohol 44 Propylenglykol 44,15
Acrylsäure-Polymere (Carbopol 940; Goodrich
o_ Chemical Co.) 1
Triethanolamin 99% 0,5
Butylhydroxyanisol 0,01
Butylhydroxytοluo1 0,02
gereinigtes Wasser 10
Verbindung von Beispiel 15 0,02
3,3'-Terephthalyliden-10,10f-dicamphersulfonsäure-dihydrat 0,5
Beispiel 32
Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man folgende Bestandteile mischt: g
Mischung von Stearaten von Glycerin und Polyethylenglykol (75 Mol) (Gelot 64; Gattefosse) 15
,c Kernöl, polyoxyethyleniert mit 6 Mol Ethylenoxid (Labrafil M 2130 CS; Gattefosse) * 8
Perhydrosquälen 10
Färbemittel q.s.
Konservierungsmittel q.s.
Parfüms q.s.
AU Tioxolon 0,4
Polyethylenglykol (MG 400) 8
gereinigtes Wasser 58,5
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05
Verbindung von Beispiel 2 0.05
Beispiel 33
Man stellt eine Lotion her, die das Nachwachsen der Haare
fördert, indem man die folgenden Bestandteile vermischt: gr
Propylenglykol 20
Ethanol 34,92.
Polyethylenglykol (MG 400) 40
Wasser 4
Butylhydroxyanisol 0,01
M/26 165
g
Butylhydroxytoluol 0,02
Verbindung von Beispiel 2 0,05
Minoxidil 1
Beispiel 54
Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man die folgenden Bestandteile mischt: g
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid) (MYRJ 52; Atlas) 4
Mischung von Laurinestern von Sorbit und
Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol
Ethylenoxid (Tween 20; Atlas) 1,8
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin (Geleol; Gattefosse) 4,2
Propylenglykol 10 Butylhydroxyanisol 0,01
Butylhydroxytoluo1 0,02
Ceto-stearylalkohol 6,2
Konservierungsmittel q.s.
Dimethylether von Polytetrahydrofuran 18
Mischung von Capryl-Caprinsäure-triglyceriden (Miglyol 812; Dynamit Nobel) 4
Verbindung von Beispiel 2 0,02
Wasser q.s.p. 100
25 Beispiel 35
Man stellt ein Anti-Akne-Gel her, indem man folgende Formulierung bereitet: g
Verbindung von Beispiel 2 30 Isopropylalkohol
Acrylsäure-Polymer (Carbopol 940; Goodrich Chemical Co.)
Triethanolamin 99% Butylhydroxyanisol Butylhydroxytoluol
0 ,05
40
1
0 ,6
0 ,01
0 ,02
M/26 165
Tioxolon 0,5
Propylenglykol 8
gereinigtes Wasser q.s.p. 100 5
Beispiel 56
Man stellt eine Filtercreme her, indem man die folgende
Formulierung bereitstellt: g
Polyoxyethylen-stearat (40 Mol Ethylenoxid)
(MYRJ 52; Atlas) 4,4
Ceto-stearylalkohol $f2
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin
(Geleol; Gattefosse) 4,3
Butylhydroxyanisol 0,05
Butylhydroxytοluo1 0,05
Xanthangummi 0,25
Isopropylmyristat 4
Verbindung von Beispiel 10 0,1
3,3' -Terephthalyliden-10,10-dicampher-
sulfonsäure-dihydrat 2
Triethanolamin 99% 1
entsalztes Wasser s.q.p. 100
Beispiel 37
Es handelt sich um ein Anti-Akne-Kit aus zwei Teilen: (a) Man stellt ein Gel her, indem man folgende
Formulierung bereitstellt: g
Ethylalkohol 48,4
Propylenglykol 50
Acrylsäure-Polymer (Carbopol 940; Goodrich
Chemical Co.) 1
Diisopropanolamiri 9950 0,3
Butylhydroxyanisol 0,05
Buty lhydroxy to luo 1 0,05
a-Tocopherol 0,1
_ Verbindung von Beispiel 3 0,1
m/26 165 &r fö 3531722
(b) Man stellt ein Gel her, indem man folgende Formulierung bereitstellt: g
Ethylalkohol Propylenglykol
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure Acrylsäure-Polymer (Carbopol 940; Goodrich Chemical Co.)
Triethanolamin 9996 Natriumlaurylsulfat 1 0 gereinigtes Wasser
Benzoylperoxid-hydrat zu 25#
Diese beiden Gele werden kurz vor der Anwendung in gleichen Gewichtsteilen miteinander vermischt.
5 ,05
5
0
1 ,1
1 ,05
0 ,8
75
12
ORIGINAL INSPECTED

Claims (26)

Patentansprüche
1. Benzonorbornen-Derivate der folgenden, allgemeinen Formel (I)
worin
R1, R, und R^ jeweils unabhängig voneinander ein ι5 Wasserstoffatom, einen C1_g-Alkylrest, einen C1_g-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen C1-Q-ACyIoXyTeSt oder einen Hydroxyrest bedeuten,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen C1_g-Alkylrest bedeutet,
R" eine ungesättigte Gruppe bedeutet, wobei es sich um
(a) entweder eine Polyen-Kette der folgenden allgemeinen Formel (II)
y CH.
25
? CHn I ' 3
H H
worin A2 entweder für eine CH20Rg-Gruppe, worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen C1_g-Alkylrest bedeutet, oder eine COR~-Gruppe, worin Rj ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkoxyrest, einen Aryloxyrest, einen Benzyloxyrest, einen Zuckerrest, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, einen C1^g-Alkylrest oder einen Hydroxyrest darstellt, und die entsprechenden Carbonsäuresalze steht,
(b) oder einen Benzolkern der folgenden, allgemeinen Formel (III)
(III)
IQ handelt,
worin k-z alle die zuvor für den Rest A2 angegebenen Bedeutungen besitzen kann und außerdem ein Wasserstoffatom, einen C^^-Alkylrest, eine Alkylthiogruppe -SRc, eine Alkylsulfinylgruppe -^S-Rc oder eine Alkylsulfonylgruppe 0
-SO2R5, worin R^ für einen C1_g-Alkylrest steht, bedeuten kann,
sowie die Isomere und Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, daß, falls R1 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, R1 und R^ für ein Wasserstoffatom stehen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R" keinen Rest der allgemeinen Formel (III) darstellt, worin A, für eine -CORy-Gruppe steht, worin
Ry eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder -NR1QR11-Gruppe bedeutet, worin
R1Q eine lineare oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet und
R11 ein Wasserstoffatorn oder die für R1Q angegebenen Bedeutungen darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Substituent A2 oder A^ eine Gruppe CCfU bedeutet und Ry einen
Rest ORg darstellt, wobei Rg einenMethyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl- oder einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten C1-^- Alkylrest bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen der Substituent A2 oder A, für eine Gruppe CORy steht und Ry eine Hydroxygruppe darstellt, wobei die Carbonsäuregruppe CORy mit einer anorganischen Base oder einem hautverträglichen Amin in ein Salz überführt ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen der Substituent A2 oder A, für eine Gruppe CORy steht und Ry eine Aminogruppe der Formel NR1QR11 darstellt, wobei R-J0 und R11 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten C1_g-Alkylrest bedeuten oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, wobei einer der beiden Reste R10 oder R11, falls der andere ein Wasserstoffatom darstellt, auch einen Arylrest der folgenden, allgemeinen Formel (IV)
oder einen Benzylrest der folgenden,allgemeinen Formel (V)
bedeuten kann, wobei
Rg und R15 jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoff a torn, einen C^_^-AlkyIrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten,
wobei der NR^QR^-Aminorest auch der Aminfunktion einer Aminosäure oder auch der Aminfunktion von Glucosamin entsprechen kann.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden, allgemeinen Formel (I1)
10
(I1)
worin R^, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
R' ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe bedeutet,
R" eine Kette der allgemeinen Formel (II) darstellt, worin
A2 einen Rest -COR« darstellt, wobei Ry eine Hydroxygruppe, eine Cj_g-Alkoxygruppe oder einen Aminorest bedeutet,
und die Isomere und entsprechenden Säuresalze dieser Verbindungen.
6.
(VII)
30
Verbindungen der folgenden, allgemeinen Formel
(VII)
35
M/26 165 5
worin R1, R,, R^ und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit der Maßgabe, daß
R1 kein Wasserstoffatom oder keine Methylgruppe bedeutet, wenn R1 und R^ ein Wasserstoffatom und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls substituiertes 2-Acylbenzonorbornen-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (VII)
(VII)
worin R1, R,., R, und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Dialkylphosphonat der folgenden, allgemeinen Formel (VIII)
R12O R12O
P - CH2 - R"
(VIII)
worin R12 einen C^g-Alkylrest bedeutet und R" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der folgenden, allgemeinen Formel (IX)
(C6H5)3P+ - CH2 - R» X" (IX)
worin Rw die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X"für ein Halogenidion steht, umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein gegebenenfalls substituiertes 2-Acylbenzonorbornen der folgenden, allgemeinen Formel (VII)
(VII)
worin R1, R1, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Natriumborhydrid zu einem sekundären Alkohol der folgenden, allgemeinen Formel (X)
20
25
worin R', R-, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
reduziert;
(b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit Phosphortribromid zu einem Bromid der folgenden, allgemeinen Formel (XI)
35
M/26 165
(XI)
worin R·, R-, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt;
(c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit Triphenylphosphin zu einem Triphenylphosphoniumbromid der folgenden, allgemeinen Formel (XII)
(C6H5)
(XII)
R, und
die oben angegebenen Bedeutungen
worin R·, R
besitzen, umsetzt; und
(d) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Aldehyd RnCHO (R" besitzt die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der folgenden, allgemeinen Formel (VII)
(VII)
M/26 165 8
(a) ein substituiertes Benzonorbomen-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel (VI)
(VI)
20 25 30
worin R1, IU und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellt, und
(b) die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, acyliert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel (VII)
(VII)
in einer ersten Stufe mit einem Acylchlorid R1COCl oder einem Säureanhydrid zur Einführung der R'-CO-Gruppe in die 2-Stellung am Benzonorbornen-Kern eine Acylierung durchführt, und daß man in einer zweiten Stufe die Gruppen R1, R^ und R^ in die Stellungen 1, 3 bzw. 4 des Ben-
zonorbornen-Kerns einführt, wobei R1, R1, in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
R, und
35
M/26 165 9
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel (VII)
(VII)
in einer ersten Stufe ein Benzin der folgenden, allgemeinen Formel (XXV)
(XXV)
worin R-z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit Cyclopentadien eyeIo-addiert, und daß man in einer zweiten Stufe das erhaltene Benzonorbornadien der folgenden, allgemeinen Formel (XXIII)
(XXIII)
worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Benzonorbornen der folgenden, allgemeinen Formel (XXIV)
(XXIV)
ι worin FU die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert, und daß man in einer dritten Stufe die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) mit einem Acylchlorid R1COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid acyliert, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
12. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
13« Mittel nach Anspruch 12 zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation verbunden sind (Differenzierung-Proliferation), und von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente und insbesondere von Akne, Ichthyosis und ichthyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmo-plantarer Keratodermia, von Leucoplakia und Leucoplakia-artigen Zuständen, von Liehen und Psoriasis, von allen benignen oder malignen dermatologischen Proliferationen oder zur Behandlung von rheumatischer Psoriasis oder zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen, wie Erkrankungen der Cornea.
14. Mittel nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß es topisch angewendet wird, wobei die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zwischen 0,0005 und 2 Gew.% und vorzugsweise zwischen 0,002 und 1 Gew.% beträgt.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Puder, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray, Pflaster oder getränkter Tupfer vorliegt.
16. Mittel nach einem der Ansprüche 12 oder 13, da-
M/26 165 11
durch gekennzeichnet, daß es enteral eingesetzt wird.
17. Mittel nach Anspruch 16 zur oralen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer Menge von 2 /Ug bis 2 mg/Tag/kg Körpergewicht enthält.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegt und 2 \xg - 2mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 pro Tag und kg Körpergewicht enthält.
19. Mittel nach einem der Ansprüche 18, dadurch gekennzeichnet, daß es pro ml Lösung oder Suspension 0,01 bis 1 mg der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
20. Mittel nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in die Augen verabreicht wird, insbesondere in Form von Augentropfen.
21. Mittel nach einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche Träger des Mittels Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykole, Magnesiumstearat, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Bindemittel und/oder Füllstoffe enthält.
22. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
23. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Körper- und Haarhygiene bzw. -pflege und insbesondere zur Behandlung von Akne, Seborrhöe oder Haarausfall, zur Förderung des Nachwachsens der Haare, zur
Behandlung und Verhinderung der durch die Sonne hervorgerufenen nachteiligen Wirkungen und zur Behandlung von physiologisch trockener Haut eingesetzt wird.
24. Mittel nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß das (die) Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.% und vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.% vorhanden ist (sind).
25. Mittel nach einem der Ansprüche 22 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.
26. Mittel nach einem der Ansprüche 12 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es inerte Additive oder pharmakodynamische oder kosmetische Wirkstoffe enthält,die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Befeuchtungsmitteln, Anti-Seborrhöe-Mitteln, Antibiotika, Anti-Akne-Mitteln, Mitteln, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, anti-inflammtorischen Mitteln, Carotinoiden, Anti-Psoriasis-Mitteln, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, den Feuchtigkeitsgehalt regulierenden Mitteln, den pH-Wert regulierenden Mitteln, Mitteln zum Modifizieren des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filtern und Antioxidantien.
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