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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik.
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Die neuen Verbindungen finden Anwendung
in der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen,
die mit einer Störung
der Keratinisierung (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, und von
Hautkrankheiten oder anderen Krankheiten mit entzündlicher
und/oder immunoallergischer Komponente, und bei Entartungserkrankungen
des Bindegewebes, sowie aufgrund ihrer Antitumor-Wirkung. Diese Verbindungen können ferner
bei der Behandlung der kutanen oder respiratorischen Athopie und
der rheumatoiden Psoriasis verwendet werden.
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Die Verbindungen besitzen außerdem eine
gute Aktivität
gegenüber
den Keimen, die mit Akne verbunden sind.
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Sie finden außerdem Anwendung in der Ophthalmologie,
insbesondere zur Behandlung von Hornhauterkrankungen.
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Die erfindungsgemäßen naphthylaromatischen Verbindungen
können
durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
worin:
n
= 0 oder 1,
R' ein
Wasserstoffatom, ein OH-, C
2–
3-Acyloxy-,
C
1–4-Alkoxy-
oder NH
2-Radikal bedeutet,
R'' ein Wasserstoffatom oder ein C
1–4-Alkoxyradikal
bedeutet oder R' und
R'' zusammen eine Oxo
(=0), Methylen- (=CH
2) oder Hydroximino-(=N-OH)-Gruppe bilden,
R
CH
2OH oder den Rest -COR
8 bedeutet,
R
8 ein Wasserstoffatom, das Radikal -OR
9 oder -Nr'r'' bedeutet,
R
9 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges
oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein C
2–6-Monohydroxyalkyl-
oder ein C
3–
6 Polyhydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Hydroxylgruppen,
ein 2-Hydroxyethoxyethylradikal, ein ggf. mit Halogen, OH- oder
Nitro substituiertes Phenylradikal oder einen von Glucose, Mannose,
Erythrose oder Galactose abgeleiteten Zuckerrest oder den Rest
-(CH
2)
p-Nr'r''
bedeutet
p
1, 2 oder 3 ist,
r' und
r'' gleich oder verschieden
sind und ein Wasserstoffatom, ein C
1–6-Alkylradikal,
ein C
2_
6-Monohydroxyalkylradikal,
das ggf. durch ein Heteroatom unterbrochen ist, ein C
3_
6-Polyhydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Hydroxylgruppen,
ein ggf. mit Halogen, OH- oder Nitro substituiertes Phenyl- oder
Benzylradikal, einen von Methionin oder α- oder β-Alanin abgeleiteten Aminosäurerest
oder einen von Glucosamin, Galactosamin oder Mannosamin abgeleiteten
Aminozuckerrest bedeuten oder zusammen einen aus den Piperidino-,
Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder dem (2-Hydroxyethyl)-4-piperazinoradikalen
ausgewählten
Heterozyklus bilden,
R
1, R
2, R
3 und R
4 gleich oder
verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C
1_
6-Alkylradikal, ein C
1–4-Alkoxylradikal,
C
1–4-Fluoralkoxyl-,
CF
3- oder C
5_
12-Cycloalkylradikal, ein C
2_
3-Acylradikal,
ein Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine ggf. substituierte Aminogruppe, ein
C
2_
3-Acylaminoradikal
oder ein C
1–4-Alkoxycarbonylradikal
bedeuten, wobei die Substituenten R
1 bis
R
4 auf einem der beiden Ringe oder auf beiden
Ringen verteilt sein können,
R
5, R
6 und R
7 ein Wasserstoffatom oder einem Methylrest
darstellen oder, wenn n = 1, R
5 und R
7 zusammen mit dem Benzolkern einen Naphthalinkern
bilden können
(R
5 – R
7 = -CH=CH-),
mit der Maßgabe, daß dann,
wenn R', R'' sowie R
1 bis
R
5 Wasserstoff sind, R nicht -COOH bedeutet,
die
Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre geometrischen und
optischen Isomeren.
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Unter einem C1–6-Alkylradikal
versteht man insbesondere die Radikale Methyl, Ethyl, Isopropyl,
Butyl und tert.-Butyl.
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Unter einem C2–6-Mönohydroxyalkylradikal
versteht man insbesondere ein 2-Hydroxy-ethyl-) oder 2-Hydroxy-propyl-
oder auch ein 2-Hydroxy-ethoxyethylradikal.
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Unter einem C3–6-Polyhydroxyalkylradikal
versteht man ein Radikal 2 bis 5 Hydroxylgruppen, wie z. B. die
Radikale 1,3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, oder den Rest
von Pentaerythrit.
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Unter einem Arylradikal versteht
man ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine
Hydroxy- oder eine
Nitrogruppe substituiert ist.
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Unter einem Aminosäurerest
versteht man einen Rest, der sich z. B. von Methionin oder von alpha- oder β-Alanin ableitet.
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Unter einem Zuckerrest versteht man
einen Rest, der sich z. B. von Glucose, Mannose, Erythrose oder Galactose
ableitet.
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Unter einem Aminozuckerrest versteht
man einen Rest, der sich von Glucosamin, Galactosamin oder von Mannosamin
ableitet.
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Wenn die Reste r' und r'' zusammen
einen Heterozyklus bilden, ist dies ein Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-,
Pyrrolidino- oder (2-Hydroxy-ethyl)-4-piperazino-radikal.
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Unter einem C5–12-Cycloalkylradikal
versteht man insbesondere ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylradikal.
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Das C1–4-Alkoxyradikal
ist vorzugsweise ein Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy- oder tert.-Butoxyradikal.
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Das C2–3-Acylradikal
ist vorzugsweise das Acetyl- oder
Propionylradikal.
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Das Halogenatom ist Chlor, Brom oder
Fluor.
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Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form ihrer Salze vorliegen, kann es sich um Alkalimetall- oder
Erdalkalimetall- oder Zinksalze handeln, oder mit einem organischen
Amin, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion besitzen, oder
um Salze einer anorganischen oder organischen Säure, insbesondere das Hydrochlorid,
Hydrobromid oder das Citrat, wenn sie mindestens eine Aminfunktion
besitzen.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen
einer der folgenden Formeln:
worin
n
= 0 oder 1,
R'
1, R'
2 und R'
4 ein Wasserstoffatom oder ein C
1_
6-Alkylradikal darstellen,
R'
3 ein
C
1_
6-Alkylradikal
oder ein C
1_
4-Alkoxylradikal
bedeutet,
R' ein
Wasserstoffatom oder ein OH-Radikal bedeutet,
R'' ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R' und R'' zusammen eine Oxo (=O)-Gruppe bilden,
R
CH
2OH oder den Rest -COR'
8 bedeutet,
R'
8 das
Radikal -OR'
9 oder -Nr'r'' bedeutet,
R'
9 ein
Wasserstoffatom oder ein C
1–6-Alkylradikal und
r' ein Wasserstoffatom
und
r'' ein C
1_
6-Alkylradikal ist.
worin:
R,
R', R'', R'
1, R'
2, R'
3 und R'
4 die gleiche Bedeutung besitzen wie in der
obigen Formel (II).
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Unter den Verbindungen der obigen
Formel (I) sind insbesondere die Folgenden zu nennen:
- 1. – 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin,
- 2. – 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin,
- 3. – 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin,
- 4. – 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin,
- 5. – 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-(N-ethyl-carbamoyl)-naphthalin,
- 6. – 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin,
- 7. – 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin,
- 8. – [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-2-carboxynaphthalin,
- 9. – [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-Hydroxymethyl]-2-(N-ethyl-carbamoyl)-naphthalin,
- 10. – [(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-2-hydroxymethyl-naphthalin,
- 11. – trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäureethylester,
- 12. – trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäure,
- 13. – trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-N-ethyl-zimtsäureamid,
- 14. – trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-alpha-methyl-zimtsäure,
- 15. – 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäuremethylester,
- 16. – 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure,
- 17. – 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-benzoesäure,
- 18. – 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-1-hydroxymethyl-benzol,
- 19. – 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzaldehyd,
- 20. – 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-benzamid,
- 21. – [(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[(6-carboxy-naphthyl-(2)]-methan,
- 22. – [(5,8-Diemthyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[6-(N-ethylcarbamoyl)-naphthyl-(2)]-methan.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist weiters ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben
angegebenen Formel (I).
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Die Verbindungen der Formel (I),
worin R' und R'' zusammen ein Oxo-Radikal bilden und
n = 0, werden gemäß dem folgenden
Reaktionsschema erhalten:
R
9 = Alkyl mit 1 bis 20 C.
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Die 4-Alkoxycarbonyl-benzoesäure (1)
als Ausgangsmaterial wird erhalten durch Oxidation von 4-Formyl-benzoesäure-alkylester,
vorzugsweise von 4-Formyl-benzoesäuremethylester, der ein kommerziell
erhältliches
Produkt ist.
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Das entsprechende Säurechlorid
wird hergestellt durch Einwirkung von Thionylchlorid gemäß der klassischen
Methode der Herstellung von Säurechloriden.
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Die Kondensationsreaktion des Säurechlorids
der 4-Alkoxycarbonyl-benzoesäure
(2) mit dem Naphthalinderivat (3) wird unter den Bedingungen der
Friedel-Crafts-Reaktion
durchgeführt,
d. h. in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid in einem organischen
Lösungsmittel,
wie 1,2-Dichlor-ethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 25°C, und unter
Agitation.
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Ausgehend vom Ester (4) erhält man durch
Verseifung die entsprechende Säure
(5), die schließlich durch
Einwirkung eines Amins der Formel
in Gegenwart von N,N'-Carbonyldiimidazol
(CDI) in das Amid der Formel (6) überführt werden kann.
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Für
bestimmte Bedeutungen von R9 in Formel (I),
insbesondere wenn R9 ein Monohydroxy- oder
Polyhydroxyalkylradikal bedeutet, ist es bevorzugt, die Säure (5)
ausgehend von Methylester (4) (R9=-CH3) herzustellen, und schließlich die
so erhaltene Säure
nach bekannten Methoden in einen Ester eines Alkohols zu verestern.
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Wenn in den Verbindungen der Formel
(I) n=1, werden diese gemäß dem folgenden
Reaktionsschema erhalten:
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Die Ketosäure (5) wird in Gegenwart von
Lithiumaluminiumhydrid in das entsprechende Diol (7) reduziert,
das dann in Gegenwart von Pyridiniumchlorchromat (PCC) oxidiert
wird, um zum Ketoaldehyd (8) zu führen. Der letztere wird durch
Wittig-Horner-Reaktion mit einem unsubstituierten oder substituierten
Phosphonoalkylacetat, die in Gegenwart von Natriumhydrid in einem
organischen Lösungsmittel,
wie THF, durchgeführt wird,
zum ungesättigten
Ester der Formel (9) überführt.
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Der Ester der Formel (9) kann schließlich wie
die vorausgehende entsprechende Säure durch Reaktion mit einem
Amin der Formel
in ein Amid überführt werden.
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Die Verbindungen der Formel (I),
worin R'=0H und
R''=H, werden von den
Ketonderivaten ausgehend durch Reduktion mit Natriumborhydrid in
THF erhalten.
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Die Verbindungen der Formel (I),
worin R'=R''=H, werden durch Reduktion von Ketonderivaten
mit Zink in Essigsäure
in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure erhalten.
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Die Reaktionen der Reduktion des
Carbonyls müssen
selbstverständlich
kompatibel sein mit der Natur der verschiedenen Substituenten (R1 bis R7), sowie
mit dem Radikal R. Es kann wünschenswert
sein, gegebenenfalls Schutzgruppen einzuführen, die Reduktion des Carbonyls
ruft jedoch keinerlei Schwierigkeiten hervor, wenn R= -CO2H.
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Die Acyloxyderivate der Verbindungen
der Formel (I) (R'=C1 bis C4-Acyloxy
und R''=H) werden erhalten,
indem man eine aktivierte Form der Säure, wie ein Anhydrid oder
ein Säurechlorid
mit einer Verbindung der Formel (I) reagieren läßt, in der R'=0H und R''=H.
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Die Alkoxyderivate der Verbindung
der Formel (I) (R'=C1 bis C4-Alkoxy und
R''=H) werden gleichfalls ausgehend
von Verbindungen der Formel (I) (R'=OH und R''=H)
gemäß bekannter
Methoden erhalten.
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Zur Herstellung der Acyloxy- und
Alkoxyderivate ist es bevorzugt, wenn das Radikal R eine Ester-, Säure- oder
Amidfunktion besitzt.
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Die Verbindungen der Formel (III),
worin R' und R'' zusammen ein Oxo-Radikal bilden, werden
gemäß dem folgenden
Reaktionsschema erhalten:
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Die als Ausgangsmaterial verwendete
6-Alkoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2)
(10) wird durch Monoverseifung von 2,6-Dialkoxycarbcnyl-naphthalin
erhalten, vorzugsweise ausgehend von 2,6-Dimethoxycarbonyl-naphthalin,
das ein Handelsprodukt ist. Das entsprechende Säurechlorid (11) wird durch
Umsetzung mit Thionylchlorid gemäß der klassischen
Methode der Herstellung von Säurechloriden
erhalten.
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Die Kondensationsreaktion des Säurechlorids
der 6-Alkoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2) (11) mit dem Naphthalinderivat
(12) kann unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt werden, oder
mit dem Naphthylmagnesiumhalogenidderivat (13).
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Die Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion
sind die gleichen wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen
der Formel (4) angegeben sind. Die Herstellung des Naphthylmagnesiumhalogenidderivats
(13) wird in wasserfreiem THF unter Rückfluß durchgeführt, und die Kondensation mit
dem Säurechlorid
wird bei einer Temperatur von ca. 0°C im gleichen Lösungsmittel
durchgeführt.
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Gemäß den vorstehend beschriebenen
Methoden für
die Verbindung der Formel (I) kann man zu anderen Verbindungen der
Formel (III) kommen, nämlich
zu den Verbindungen der Formeln (15) und (16), sowie zu den Verbindungen
der Formel (III), worin R' und
R'' zusammen verschieden
von einem Oxo-Radikal sind.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind die Verbindungen der vorstehend definierten Formel
(I) in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel.
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Die Verbindungen sind im Test der
Hemmung der Ornithindecarboxylase nach Induktion durch "tape stripping" an der geschorenen
Ratte aktiv (M. Bouclier et Coll – Dermatologica 169 Nr. 4,
1984). Der Test gilt als Maß für eine antiproliferative
Wirkung.
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Die Verbindungen eignen sich insbesondere
gut zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Störung der
Keratinisierung (Differentierung-Proliferation) verbunden sind,
sowie für
Hauterkrankungen oder andere Erkrankungen mit entzündlicher
und/oder immunoallergischer Komponente, wie besonders:
- – Akne
vulgaris, Comedonenakne oder polymorphe Aknen, Altersaknen, Sonnenaknen,
medikamentöse Aknen
oder beruflich bedingte Aknen,
- – der
ausgebreiteten und/oder schweren Formen der Psoriasis, und anderer
Beschwerden der Keratinisierung, und insbesondere Ichtiosen und
ichtiöse
Zustände,
- – Darier-Krankheit,
- – Hand-Fußsohlen-Keratodermien,
- – Leukoplakien
und leukoplakische Zustände,
Lichen planus,
- – alle
gutartigen oder bösartigen
Hautproliferationen, schwer oder ausgebreitet.
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Sie sind außerdem wirksam bei der Behandlung
von Tumoren, rheumatoider Psoriasis, kutaner oder respiratorischer
Atopien, sowie bei bestimmten ophthalmologischen Problemen im Zusammenhang
mit Hornhauterkrankungen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind außerdem
Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der
vorstehend definierten allgemeinen Formel (I), eines ihrer Salze
und/oder eines ihrer Isomeren enthalten.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist außerdem
eine neue Arzneimittelzusammensetzung, die insbesondere bestimmt
ist zur Behandlung der oben erwähnten
Erkrankungen, und dadurch charakterisiert ist, daß sie in
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung
der Formel (I) und/oder eines ihrer Salze und/oder eines ihrer Isomeren
enthält.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I), worin n=0, sowie die Verbindungen der Formel (III), besitzen
eine gute Stabilität
gegenüber
Licht und Sauerstoff.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im
allgemeinen in einer täglichen
Dosis von ca. 2 μg/kg bis
2 mg/kg Körpergewicht
verabreicht.
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Als Träger für die Zusammensetzungen kann
man alle üblichen
Träger
verwenden, und die in ihnen enthaltene aktive Verbindung liegt im
Träger
in gelöstem
oder dispergiertem Zustand vor.
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Die Verabreichung kann auf enteralem,
parenteralem, topischen Wege oder im Auge erfolgen. Für die enterale
Verabreichung können
die Medikamente in Form von Tabletten, Gelees, Dragees, Sirupen,
Suspensionen, Lösungen,
Pulvern, Granulaten, Emulsionen vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung
können
die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur
Perfusion oder Injektion vorliegen.
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Für
die topische Verabreichung können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Pomaden, Pulvern, Klebepflastern, getränkten Tamponen,
Lösungen,
Lotionen, Gelen, Sprays sowie Suspensionen vorliegen.
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Die Zusammensetzungen zur topischen
Verabreichung können
gemäß der klinischen
Indikation in wasserfreier Form oder in wäßriger Form vorliegen.
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Zur Verabreichung im Auge liegen
sie hauptsächlich
in Form üblicher äußerlicher
Augenmittel vor.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur topischen
Verabreichung oder zur Verabreichung am Auge enthalten vorzugsweise
0,005 bis 5 Gew.-% von mindestens einer Verbindung der vorstehend
definierten Formel (I), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) finden außerdem
Anwendung auf dem Gebiet der Kosmetik und insbesondere der Körper- und
Haarhygiene, und besonders zur Behandlung von akneanfälliger Haut,
zur Kräftigung
von Haaren, als Mittel gegen Haarausfall, als Mittel gegen fettige
Haut oder Haare, zum Schutz gegen schädliche Sonneneinwirkung oder
zur Behandlung physiologisch trockener Haut.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
deshalb auch eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch
annehmbaren Träger
mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze
und/oder eines ihrer Isomeren enthält, wobei diese Zusammensetzung
insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder
eines Schampoos vorliegt. Die Konzentration der Verbindungen der
Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen beträgt zwischen
0,0005 und 2 Gew.-%, und vorzugsweise zwischen 0,01 bis 1 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen
und kosmetischen Zusammensetzungen können inerte oder gleichfalls
pharmacodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusätze enthalten, und insbesondere:
hydratisierende Mittel, wie das Thiemorpholinon und seine Derivate,
oder Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder Akne, wie das S-Carboxymethylcystein,
das S-Benzyl-cysteamin, ihre Salze und ihre Derivate, das Trioxolon
oder das Benzoylperoxid; Antibiotika wie Erythromycin oder seine
Ester, Neomycin, Tetracycline und 4,5-Polymethylen-isothiazolinone-(3);
Mittel, die die Festigkeit der Haare begünstigen, wie das "Minoxidil" (2,4-Diamino-piperidino(6)-pyrimidinoxyd-(3))
und seine Derivate, das Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und das Phenytoin
(5,5-Diphenyl-imidazolidindion-2,4); antiinflammatorische Mittel
auf Steroid- oder
Nichtsteroidbasis; die Carotinoide und insbesondere das β-Karotin;
Mittel gegen Psoriasis, wie das Anthralin und seine Derivate und
die 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure
(Arachidonsäure)
und 5,8,11-Eicosatriensäure
sowie ihre Ester und Amide.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem Mittel
zur Verbesserung des Geschmackes, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,
feuchtigkeitsregulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel,
Mittel zur Modifizierung des osmotischen Druckes, Emulgiermittel,
UV-A und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie das alpha-Tocopherol,
das Butylhydroxyanisol oder das Butylhydroxytoluol enthalten.
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Zur Veranschaulichung werden nun
mehrere Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen aktiven
Verbindungen der Formel (I) und Beispiele von Zusammensetzungen,
die diese enthalten, gegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
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Beispiel 1
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Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
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(Verbindung der Formel (III), worin
R' und R'' = Oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H und R'3=OCH3 und R=-CO2CH3).
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Zu einer Suspension von 1,86 g (10
mmol) von 1,4-Dimethyl-2-methoxy-naphthalin in 2,49 g (10 mmol) des
Säurechlorids
der 6-Methoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2) in 60 cm3 wasserfreiem
1,2-Dichlorethan gibt man portionenweise 1,87 g (14 mmol) wasserfreies
Aluminiumchlorid. Die Mischung wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt,
und schließlich
in 100 cm3 angesäuertes Eiswasser gegossen.
Die organische Phase wird abdekandiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit
Hilfe von 80 cm3 Dichlorethan extrahiert. Die
Dichlorethan-Phasen werden gesammelt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, schließlich
bei vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird
durch Chromatographie an Silikagel 60 gereinigt, mit einer Mischung
von Dichlormethan/Toluol (70/30) eluiert und schließlich in
Acetonitril umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 1,3 g gelbe Kristalle
von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
vom Schmelzpunkt 179°C.
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Das NMR-Spektrum bei
1H
60 MHz ist mit der angenommenen Struktur im Einklang.
Elementaranalyse:
C
26H
25O
4
-
Beispiel 2
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Herstellung von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R' und R''=Oxo, R'1=R'4=H,
R'2=R'3=-CH3 und R=-CO2CH3).
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Zu einer Suspension von 2,3 g (12
mmol) von 2,3-Dimethyl-naphthalin und 3 g (12 mmol) des Säurechlorids
der 6-Methoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2) in 60 cm3 wasserfreiem
1,2-Dichlorethan gibt man portionenweise 3,2 g (24 mmol) wasserfreies
Aluminiumchlorid. Die Mischung wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt
und schließlich
in 100 cm3 angesäuertes Eiswasser gegossen.
Die organische Phase wird abdekandiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit
Hilfe von 60 cm3 Dichlorethan extrahiert.
Die Dichlorethanphasen werden gesammelt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und schließlich unter
vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird durch
Chromatographie an Silikagel 60 gereinigt, mit einer Mischung von
Dichlormethan/Toluol (60/40) eluiert, schließlich in Methanol umkristallisiert. Nach
Trocknung erhält
man 1,3 g gelbe Kristalle von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
vom Schmelzpunkt 176°C.
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Das NMR-Spektrum,
1H
60 MHz ist mit der angenommenen Struktur in Übereinstimmung.
Elementaranalyse:
C
25H
20O
3
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Beispiel 3
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Herstellung von 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R' und R''=Oxo, R'1=R'2=R'4=H,
R'3=-OCH3 und R=-CO2CH3).
-
Zu einer Suspension von 2,06 g (13
mmol) von 2-Methoxy-naphthalin
und 3,23 g (13 mmol) des Säurechlorids
von 6-Methoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2) in 80 cm3 wasserfreiem
1,2-Dichlorethan gibt man portionenweise 3,23 g (25 mmol) wasserfreies
Aluminiumchlorid. Die Mischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und schließlich
in 150 cm3 angesäuertes Eiswasser gegossen.
Die organische Phase wird abdekandiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit
Hilfe von 60 cm3 Dichlorethan extrahiert.
Die Dichlorethanphasen werden gesammelt, mit Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und schließlich unter
reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird durch
aufeinanderfolgende zweimalige Umkristallisation in Methanol gereinigt.
Nach der Trocknung erhält
man 1,95 g gelbe Kristalle von 6-[6-Methoxynaphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
vom Schmelzpunkt 160°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
60 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
24H
18O
4
-
Beispiel 4
-
Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R' und R''=Oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H und R'3=-OCH3) und R=-CO2H.
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Eine Suspension von 1,15 g (2,86
mmol) nach Beispiel 1 erhaltenem 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
wird während
3 Stunden in einer Mischung von 30 cm3 Alkohol
und 30 cm3 wäßrigem Kali am Rückfluß gekocht.
Nach Zufügung
von 100 cm3 Wasser wird der Alkohol durch
Verdampfung im Vakuum entfernt. Die so erhaltene wäßrige Phase
wird auf 500 cm3 verdünnt, auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann
mit 30 cm3 12N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der
erhaltene Niederschlag wird luftgetrocknet, mit Wasser gewaschen,
bei 80°C über Kali
getrocknet. Nach Umkristallisation in Methylethylketon, das ein
wenig Essigsäure
enthält,
erhält
man 0,77 g beige Kristalle von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin vom Schmelzpunkt
273°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
25H
20O
4
-
Beispiel 5
-
Herstellung von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R' und R''=Oxo, R'1=R'4=H,
R'2=R'3=-CH3 und R=-CO2H).
-
Eine Suspension von 1,1 g (2,98 mmol)
von nach Beispiel 2 erhaltenem 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
wird 2 Stunden in einer Mischung von 20 cm3 Alkohol
und 20 cm3 6N wäßrigem Kali am Rückfluß gekocht.
Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser wird der
Alkohol durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Die erhaltene wäßrige Phase
wird auf 200 cm3 verdünnt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und
dann mit 20 cm3 12N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der
erhaltene Niederschlag wird luftgetrocknet, mit Wasser gewaschen
und bei 80°C über Kali
getrocknet. Nach Umkristallisation in Isopropanol erhält man 0,67
g gelbe Kristalle von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
vom Schmelzpunkt 275°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
24H
18O
3
-
Beispiel 6
-
Herstellung von 6-[C6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R' und R''=Oxo, R'1=R'2=R'4=H,
R'3=-OCH3 und R=-CO2H).
-
Eine Suspension von 1,5 g (4 mmol)
von nach Beispiel 3 erhaltenem 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
wird 3 Stunden in einer Mischung von 30 cm3 Alkohol
und 30 cm3 6N wäßrigem Kali am Rückfluß gekocht.
Nach Zugabe von 150 cm3 Wasser wird der
Alkohol durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Die erhaltene wäßrige Phase
wird auf 500 cm3 verdünnt, auf 0 bis 50°C abgekühlt und dann
mit 30 cm3 12N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der
erhaltene Niederschlag wird luftgetrocknet, mit Wasser gewaschen
und bei 80°C über Kali
getrocknet. Nach Umkristallisation in einer Mischung von Isopropanol/Methylethylketon,
das ein wenig Essigsäure
enthält,
erhält
man 0,75 g gelbe Kristalle von 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
vom Schmelzpunkt 174°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
23H
16O
4
-
Beispiel 7
-
Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-N-ethyl-carbamoyl-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III), worin:
R' und R''=Oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 und R=-CONHC2H5).
-
Eine Suspension von 260 mg (0,7 mmol)
von nach Beispiel 4 erhaltenem 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
und 135 mg (0,84 mmol) von N,N'-Carbonyldiimidazol
in 5 cm3 wasserfreiem Dichlormethan wird
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung fügt man dann
0,06 cm3 (0,84 mmol) wasserfreies Ethylamin.
Nach einstündigem
Rühren
wird das Reaktionsmedium auf ca. 130 cm3 verdünnt, um
das ausgefallene Amid zu lösen.
Die erhaltene Lösung
wird hintereinander mit 40 cm3 Wasser, 40
cm3 0,5 N Chlorwasserstoff und schließlich 40
cm3 Wasser gewaschen.
-
Die Dichlormethanphase wird über Natriumsulfat
getrocknet und dann zur Trockene verdampft. Das rohe Amid wird in
Isopropanol, der eine Spur Essigsäure enthält, umkristallisiert. Nach
Trocknung erhält
man 260 mg gelbe Kristalle von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin vom
Schmelzpunkt 236°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
27H
25NO
3
-
Beispiel 8
-
Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäuremethylester
-
(Verbindung der Formel (II) worin:
n=O, R' und R''=Oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 und R=-CO2CH3).
- a) 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure:
Zu
einer Lösung
von 20 g 4-Formyl-benzoesäuremethylester
in 150 cm3 Aceton fügt man tropfenweise eine Lösung, die
30 g Kaliumbicarbonat in 150 cm3 Wasser
und 27 cm3 konzentrierte Schwefelsäure enthält, zu. Man
hält das
Rühren
während
zwei Stunden bei Normaltemperatur aufrecht. Nach Abdampfen des Acetons unter
vermindertem Druck wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, dann konzentriert. Man erhält 11 g
rohe 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure,
die man in Ethylacetat umkristallisiert. Die Kristalle werden luftgetrocknet
und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 222°C. Das NMR-Spektrum, 1H, entspricht der angenommenen Struktur.
- b) Säurechlorid
der 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure:
Eine
Suspension von 5 g der vorstehenden Säure in 50 cm3 Thionylchlorid
wird während
3 Stunden bei 40°C
belassen. Am Ende der Reaktion ist das Reaktionsmedium homogen und
die Lösung
wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Säurechlorid
kristallisiert in Form von rosafarbenen Blättchen. Die Ausbeute ist quantitativ.
Dieser Feststoff wird direkt für
die Kondensationsreaktion verwendet.
- c) Zu einer bei einer Temperatur von 5°C unter Rühren gehaltenen Lösung von
5 g (0,0268 Mol) von 1,4-Dimethyl-2-methoxy-naphthalin und 4,85
g (0,0245 Mol) des nach (b) oben erhaltenen Säurechlorids von 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure in 200
cm3 wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gießt man in
kleinem Anteil 5,5 g (0,0402 Mol) Aluminiumchlorid. Das Rühren wird
während
einer halben Stunde aufrechterhalten bis zum Ende der Zugabe. Das
Reaktionsmedium wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur belassen,
dann auf Eis gegossen. Es bildet sich in den zwei Phasen ein unlöslicher
Niederschlag, der der 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure entspricht. Die organische
Phase wird abdekandiert und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dann mit einer
Lösung
von Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
-
Bei Konzentration der organischen
Phasen unter vermindertem Druck kristallisiert das erwartete Produkt.
Durch Umkristallisation in einer Mischung von Hexan/ Toluol erhält man 2,5
g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 145°C.
-
Beispiel 9
-
Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure
-
(Verbindung der Formel (II) worin:
n=0, R' und R''=Oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 und R=-CO2H).
-
Eine Mischung von 1,9 g des nach
Beispiel 8 erhaltenen Esters und 0,55 g 85%iges Kali in 50 cm3 Ethanol werden zwei Stunden unter Rückfluß belassen.
Das Ethanol wird schließlich
durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Wasser aufgenommen und durch Zugabe von
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert.
Die erwartete Säure
fällt aus.
Sie wird luftgetrocknet, getrocknet und dann in einer Mischung von
Diisopropylether-Methylethylketon umkristallisiert. Man isoliert
1,1 g der 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure vom
Schmelzpunkt 240°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz, entspricht der angenommenen Struktur.
Elementaranalyse:
C
21H
18O
4
-
Beispiel 10
-
Herstellung von N-Ethyl-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzamid
-
(Verbindung der Formel (II) worin:
n=0, R' und R''=Oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 und R=CONHC2H5).
-
Zu einer Suspension von 500 mg (1,5
Mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Säure in 50 cm3 wasserfreiem
Dichlormethan gießt
man 300 mg (1,8 Mol) Carbonyldiimidazol. Man rührt während drei Stunden und gibt dann
1 cm3 wasserfreies Ethylamin zu. Die Reaktionsmischung
wird über
Nacht stehengelassen. Das Dichlormethan wird durch Verdampfung im
Vakuum entfernt und der Rückstand
wird mit Methylethylketon aufgenommen. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Das gewünschte
Produkt wird durch Chromatographie über Silikagel (Eluens: Toluol-CH2Cl2-Ethylacetat/2-2-1)
gereinigt. Man erhält
130 mg klare gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 210°C.
-
Das NMR-Spektrum, 1H,
entspricht dem N-Ethyl-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzamid.
-
Beispiel 11
-
Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-benzoesäure
-
(Verbindung der Formel (II), worin:
n=0, R'1=R'4=-CH3, R'=-OH,
R''=R'2=H,
R'3=-OCH3 und R=-CO2H).
-
Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von
0,5 g der nach Beispiel 9 erhaltenen 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure in 50
cm3 Methanol fügt man in kleinen Portionen
0,25 g Natriumborhydrid zu. Das Rühren wird während einer Stunde aufrechterhalten
bis zum totalen Verschwinden des Ausgangsproduktes. Die Reaktionsmischung
wird mit 50 cm3 Wasser hydrolysiert, dann
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach Abdampfen des Methanols
unter vermindertem Druck wird die wäßrige Phase mit 50 cm3 Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert.
-
Nach Umkristallisation in einer Mischung
von Hexan-Aceton
erhält
man 250 mg 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-benzoesäure vom
Schmelzpunkt: 196 bis 197°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 80 MHz stimmt mit der
angenommenen Struktur überein.
-
Beispiel 12
-
Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-1-hydroxymethyl-benzol
-
(Verbindung der Formel (II) worin:
n=0, R'1=R'4=-CH3, R'=-OH,
R''=R'2=H,
R'3=-OCH3 und R=-CH2OH).
-
Zu einer Suspension von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran,
die bei –20°C gehalten
wird, gießt
man tropfenweise eine Lösung
von 5,30 g der nach Beispiel 9 erhaltenen 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure in 150
cm3 Tetrahydrofuran zu. Am Ende der Zugabe
rührt man
das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bis zum totalen Verschwinden
des Ausgangsproduktes und der Reduktionszwischenprodukte. Nach Zugabe
von 50 cm3 Ethylacetat zur Zerstörung des überschüssigen Hydrids
wird die Lösung
in 200 cm3 Wasser gegossen, angesäuert und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man gewinnt
4 g von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-1-hydroxymethyl-benzol.
Durch Umkristallisation einer Probe in einer Mischung von Toluol-Hexan
erhält
man ein weißes Pulver
vom Schmelzpunkt: 140 bis 141°C,
dessen NMR-Spektrum, 1H 80 MHz mit der angenommenen
Struktur übereinstimmt.
-
Beispiel 13
-
Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzaldehyd
-
(Verbindung der Formel (II) worin:
n=0, R' und R''=Oxo, R'1=R'4=CH3, R'3=-OCH3, R'2=H
und R=-CH=0)
-
Zu einer Suspension von 3,5 g von
nach Beispiel 12 erhaltenem 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-1-hydrorymethyl-benzol
in 200 cm3 wasserfreiem Dichlormethan fügt man 8,5
g Pyridiumchlorchromat zu.
-
Man hält 4 Stunden unter Rühren bis
zum totalen Verschwinden des Ausgangproduktes, und filtriert die
Lösung
dann nach Zugabe von 20 g Kieselerde und 300 cm3 Dichlormethan,
wäscht
mit einer Lösung
von Ammoniumchlorid und von Wasser, trocknet dann über Magnesiumsulfat
und konzentriert unter vermindertem Druck. Man gewinnt ein Öl, das in
Diisopropylether kristallisiert.
-
Man erhält ein gelbes Pulver vom Schmelzpunkt:
139 bis 140°C,
dessen NMR-Spektrum, 1H 80 MHz mit der Struktur
von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzaldehyd übereinstimmt.
-
Beispiel 14
-
Herstellung von trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäureethylester
-
(Verbindung der Formel (II), worin:
n=1, R' und R''=Oxo, R'1=R'4=R'7=-CH3, R'3=-OCH3, R'2=H
und R=-CO2C2H5).
-
Zu einer Lösung von 1,5 cm3 Triethyl-2-phosphonopropionat
in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man in
kleinen Anteilen 0,4 g Natriumhydrid. Man beobachtet eine Gasentwicklung.
Das Rühren
wird ca. 1 Stunde lang fortgesetzt, dann fügt man unter Lichtausschluß einige
Tropfen Ether und eine Lösung
von nach Beispiel 13 erhaltenem 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzaldehyd
in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren während zwei Stunden forgesetzt,
und die Reaktionsmischung dann in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
-
Das erwartete Produkt kristallisiert
aus einer Mischung von Hexan-Diisopropylether und besitzt einen Schmelzpunkt
von 112 bis 114°C.
-
Das NMR-Spektrum, 1H
80 MHz entspricht der Struktur des trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäureethylesters.
-
Beispiel 15
-
Herstellung der trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäure
-
(Verbindung der Formel (II) worin:
n=1, R' und R''=xo, R'1=R'4=R'7=-CH3, R'3=-OCH3, R'2=H
und R=-CO2H).
-
Eine Suspension von nach Beispiel
14 erhaltenem trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäureethylester
wird zwei Stunden lang in einer Mischung von 100 cm3 Ethanol
und 25 cm3 wäßrigem 6N Kali bei einer Temperatur
zwischen 40 und 50°C
gerührt.
Nach Abdampfen des Ethanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand
in 500 cm3 Wasser aufgenommen und mit 3N
Chlorwasserstoffsäure
angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, reichlich mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
-
Man gewinnt 1 g der Säure, die
nach Umkristallisation in Toluol einen Schmelzpunkt von 190 bis
191°C besitzt.
Elementaranalyse:
C
24H
22O
4
-
Beispiel 16
-
Herstellung von 6-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R'=OH, R''=H, R'2=H, R'1=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 und R=-CONHC2H5).
-
Zu einer Lösung von 0,74 g (1,8 mmol)
des nach Beispiel 7 erhaltenen 6-[5,8-Diemthyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalins
in 25 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran,
die bei Raumtemperatur gerührt
wird, gibt man 0,3 g (8 mmol) Natriumborhydrid. Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur erhitzt man 3 Stunden am Rückfluß. Die Reduktion ist dann vollständig und
das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann durch langsame Zugabe
von 0,1 N Chlorwasserstoffsäure
angesäuert
und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der erhaltene
Feststoff wird im Isopropylalkohol umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 0,55
g weiße
Kristalle von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin
vom Schmelzpunkt: 198°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
27H
27NO
3
-
Beispiel 17
-
Herstellung der 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-naphthalincarbonsäure-(2)
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R'=OH, R''=H, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 und R=-CO2H) Zu einer Lösung von 0,77 g (2 mmol) der
nach Beispiel 4 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure-(2)
in 25 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran,
die bei Raumtemperatur gerührt wird,
fügt man
0,3 g (8 mmol) Natriumborhydrid zu. Nach 30stündigem Rühren des Reaktionsgemisches
wird es auf 0 bis 5°C
abgekühlt,
dann durch langsame Zugabe von 0,1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit
Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe Feststoff
wird in Isopropylalkohol, der etwas Methylethylketon enthält, umkristallisiert.
Nach Trocknung erhält
man 0,58 g weiße
Kristalle der 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-naphthalincarbonsäure-(2)
vom Schmelzpunkt: 223 bis 225°C.
-
Das NMR-Spektrum,
1H
250 MHz stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse:
C
25H
22O
4
-
Beispiel 18
-
Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-2-hydroxymethyl-naphthalin
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R'=OH, R''=H, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 und R=-CH2OH) Zu einer Suspension von 230 mg (6 mmol)
von Lithiumaluminiumhydrid in 25 cm3 wasserfreiem
Tetrahydrofuran, die auf –5°C gekühlt ist,
fügt man
0,65 g (1,7 mmol) der nach Beispiel 4 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure-(2)
zu. Nach 6stündigem
Rühren
läßt man auf
Raumtemperatur zurückkommen,
kühlt das
Reaktionsgemisch auf 0°C,
säuert
durch langsame Zugabe von 0,1 M Chlorwasserstoffsäure an und
extrahiert mit Ethylether. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der erhaltene
rohe Feststoff wird durch Chromatographie über Silikagel 60 gereinigt;
Eluansmischung: Essigsäure/Dioxan/
Toluol (2:8:90), gefolgt von einer Umkristallisation in einer Mischung
von Hexan/Aceton. Nach Trocknung erhält man 0,45 g weiße Kristalle
von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-2-hydroxymethyl-naphthalin
vom Schmelzpunkt: 164–165°C.
-
Die IR- und NMR- 1H-Spektren
sind mit der erwarteten Struktur in Übereinstimmung.
-
Beispiel 19
-
Herstellung von [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[6-carboxy-naphthyl-(2)]-methan
-
(Verbindung der Formel (III), worin:
R'=R''=R'2=H, R'1=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 und R=-CO2H).
-
Zu einer Suspension von 2,5 g (37,5
mmol) Zinkpulver in 25 cm3 Eisessig fügt man 0,96
g (2,5 mmol) der nach Beispiel 4 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-hydroxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure-(2) zu
und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Man fügt dann
tropfenweise 2,5 cm3 12N Chlorwasserstoffsäure zu und
hält eine
Stunde unter Rückf1uß. Nach
Abkühlung
auf Raumtemperatur und Zugabe von 50 cm3 6N
Chlorwasserstoffsäure
wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (2×100cm3)
extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der isolierte
gelbe Feststoff wird durch Chromatographie über Silikagel 60 durch eine
Elution mit einer Mischung von Dichlormethan/-Ethylacetat (80/20) gereinigt, gefolgt
von einer Umkristallisation in Isopropylalkohol. Nach Trocknung
erhält
man 0,62 g weiße
Kristalle von [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[6-carboxy-naphthyl-(2)]-methan
vom Schmelzpunkt: 179°C.
-
Das NMR-Spektrum, 1H
250 MHz stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
-
Beispiel 20
-
Herstellung von [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[N-ethyl-6-carbamoyl-naphthyl-(2)]-methan
-
(Verbindung der Formel (III) worin:
R'=R''=R'2=H, R'1=R'4=-CH3, R'3=-OCH3 und R=-CONHC2H5).
-
Zu einer Suspension von 2,5 g (37,5
mmol) Zinkpulver in 25 cm3 Eisessig gießt man 1
g von nach Beispiel 7 erhaltenem [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin
und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Man fügt dann
tropfenweise 2,5 cm3 12N Chlorwasserstoffsäure zu und
hält 20 Minuten
am Rückf1uß. Nach
Abkühlung
auf Raumtemperatur und Zugabe von 80 cm3 6N
Chlorwasserstoffsäure
wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene gelbe Feststoff
wird rasch durch Chromatographie über Silikagel 60 durch Elution
mit Dichlormethan und dann mit einer Mischung von Dichlormethan/
Ethylacetat (95/5) gereinigt. Nach Verdampfung wird der isolierte
weiße
Feststoff aus einer Mischung von Hexan/ Aceton umkristallisiert.
Man erhält
nach Trocknung 0,64 g weiße
Kristalle von [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[N-ethyl-6-carbamoyl-naphthyl-(2)]-methan
vom Schmelzpunkt: 166°C.
-
Das NMR-Spektrum, 1H
250 MHz stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
-
Beispiele von Zusammensetzungen
-
A – Orale
Verabreichung Beispiel
I – Tabletten
zu 0,2 g
– [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure-(2) | 0,005 g |
– Stärke | 0,114
g |
– Dicalciumhydrogenphosphat | 0,020
g |
– Kieselerde | 0,020
g |
– Lactose | 0,030
g |
– Talcum | 0,010
g |
– Magnesiumstearat | 0,005
g |
Beispiel
II – trinkbare
Suspension in 5 ml-Ampullen
– trans-4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäure | 0,005 g |
– Glycerin | 0,500
g |
– Sorbit,
70 % | 0,500
g |
– Natriumsaccharat | 0,010
g |
– Parahydroxybenzoesäuremethylester | 0,040
g |
– Aroma | etwas
(qs) |
– gereinigtes
Wasser auf | 5,000
ml |
B – Topische
Verabreichung Beispiel
III – Salbe
– 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin | 0,020 g |
– Isopropylmyristat | 81,700
g |
– Vaselinöl flüssig | 9,180
g |
– Kieselerde,
vertrieben von DEGUSSA AG unter der Bezeichnung "Aernsil 200" | 9,180
g |
Beispiel
IV – Creme, Öl-in-Wasser,
anionisch
– 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-alpha-methyl-zimtsäureamid | 0,100 g |
– Natriumdodecylsulfat | 0,800
g |
– Glycerin | 2,000
g |
– Stearinsäure | 20,000
g |
– Triglyceride
der Caprinsäure/Caprylsäure, vertrieben
von Dynamit Nobel AG unter der Bezeichnung "Myglyol 812" | 20,000 g |
– Konservierungsmittel | etwas
(qs) |
– demineralisiertes
Wasser auf | 100,000
g |
-
In diesem Beispiel kann die wirksame
Verbindung ersetzt werden durch die gleiche Menge an 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure. Beispiel
V – Gel
– 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin | 0,05 g |
– Hydroxypropylcellulose,
vertrieben von Société Hercules
unter der Bezeichnung "Klucel
HF" | 2,000 g |
– Wasser/Ethanol
(50/50) auf | 100,000
g |
-
In diesem Beispiel kann die wirksame
Verbindung ersetzt werden durch 0,2 g von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-benzamid. Beispiel
VI – Creme
gegen Seborrhoe
– Polyoxyethylenstearat
(40 Mol Ethylenoxid), vertrieben von der Société Atlas unter der Bezeichnung "Myrj 52" | 4,000 g |
– Mischung
der Laurinsäureester
von Sorbit und von Sorbitan, Polyoxyethylen mit 20 Mol Ethylenoxid,
vertrieben von Société Atlas
unter der Bezeichnung "Tween
20" | 1,800 g |
– Mischung
von Glycerinmono- und Distearat, vertrieben von der Société Gattefosse
unter der Bezeichnung "Geleol" | 4,200 g |
– Propylenglykol | 10,000
g |
– Butylhydroxyanisol | 0,010
g |
– Butylhydroxytoluol | 0,020
g |
– Keto-Stearylalkohol | 6,200
g |
– Konservierungsmittel | etwas
(qs) |
– Perhydrosqualen | 18,000
g |
– Mischung
der Triglyceride von Caprylsäure/Caprinsäure, vertrieben
von der SociétéDynamit
Nobel unter der Bezeichnung "Miglyol
812" | 4,000 g |
– S-Carboxymethylcystein | 3,000
g |
– Triethanolamin
99 % | 2,500
g |
– 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]
-naphthalincarbonsäure-(2) | 0,200 g |
– Wasser
auf | 100,000
g |
Beispiel
VII – Creme
gegen Seborrhoe
– Polyoxyethylenstearat
(40 Mol Ethylenoxid), vertrieben von der Société Atlas unter der Bezeichnung "Myrj 52" | 4,000 g |
– Mischung
der Laurinsäureester
von Sorbit und Sorbitan, Polyoxyethylen (20 Mol Ethylenoxid), vertrieben von
der Société Atlas
unter der Bezeichnung "Tween 20" | 1,800 g |
– Mischung
von Glycerin-Mono- und Distearat, vertrieben von Société Gattefosse
unter der Bezeichnung "Geleol" | 4,200 g |
– Propylenglykol | 10,000
g |
– Butylhydroxyanisol | 0,010
g |
– Butylhydroxytoluol | 0,020
g |
– Keto-Stearylalkohol | 6,200
g |
– Konservierungsmittel | etwas
(qs) |
– Perhydrosqualen | 18,000
g |
– Mischung
der Triglyceride von Caprylsäure/Caprinsäure, vertrieben
von Société Dynamit
Nobel unter der Bezeichnung "Miglyol
812" | 4,000 g |
– 2-Benzylthio-ethylammonium-(5-amino-5-carboxy-3-thia-pentanoat) | 3,000
g |
– 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl] -N-ethyl-alpha-methyl-zimtsäureamid | 0,500 g |
– Wasser
auf | 100,000
g |
Beispiel
VIII – Haarlotion
– Propylenglykol | 20,000
g |
– Ethanol | 34,870
g |
– Polyethylenglykol
vom Molekulargewicht 400 | 40,000 g |
– Wasser | 4,000
g |
– Butylhydroxyanisol | 0,010
g |
– Butylhydroxytoluol | 0,020
g |
– 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonylj-alpha-methyl-zimtsäure | 0,100 g |
– Minoxidil | 1,000
g |
Beispiel
IX – Anti-Akne-Gel
– 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäure | 0,100
g |
– Isopropylalkohol | 40,000
g |
– Acrylsäurepolymere,
vertrieben von der Société Goodrich
Chemical Co., unter der Bezeichnung "Carbopol 940" | 1,000 g |
– Triethanolamin
99 % | 0,600
g |
– Butylhydroxyanisol | 0,010
g |
– Butylhydroxytoluol | 0,020
g |
– Trioxolon | 0,500
g |
– Propylenglykol | 8,000
g |
– gereinigtes
Wasser auf | 100,000
g |