DE2616479A1 - Neue substituierte fluoracylresorcine und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte fluoracylresorcine und diese enthaltende arzneimittel

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Description

Case 5/675
Dr.Bu./Kp.
DR. KARL TIIOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue substituierte Pluoracylresorcine und diese enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pluoracylresorcine der allgemeinen Formel I,
(D
Verfahren zu ihrer Herstellung r jwie diese Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe, an
Rp und Rj., die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe,
und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe, die Cyclopentyl-Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der
entweder F die Gruppe -CH2- oder -S- bedeutet sofern G die Gruppe R,- darstellt oder F die Gruppe R, ist, sofern G die Gruppe -CHp" oder -S- darstellt und R-, R2 und Rj, wie oben definiert sind,
R außerdem die Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe, R_ auch eine Methylgruppe,
5
es kann aber auch einer der beiden Reste R, und R1- ein Wasser-
3 0 stoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R, und R^ die übrigen oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms innehat oder sofern R1 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Trifluormethylgruppe besitzt oder sofern R2 und R2J die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe besitzen.
Die substituierten Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
a) durch Acylierung von Resorcinen oder deren Derivaten der allgemeinen Formel II,
709844/0141
2616A79
(ID
in der
R bis R wie oben definiert sind, mittels Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der allgemeinen Formel III,
R1 - COY (III)
in der
R. die eingangs genannten Bedeutungen aufweist und Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Priedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen -80°c und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.
Als geeignete Lösungsmittel gelten aliphatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, desweiteren halogenierte, insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, aber auch anorganische Lösungsmittel wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Als Katalysatoren eignen sich Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)Chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, Antimon-tri- oder pentahalogenide, Phosphor-tri- oder penta-halogenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure.
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b) durch Umsetzung von Resorcinen und deren Derivaten der allgemeinen Formel II,
(II)
unter den Bedingungen der Ketonsynthese nach Hösch mit Perfluorcarbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV,
R1 - CN
(IV)
wobei
in den allgemeinen Formeln II und IV die Reste R„ bis R1- wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Anwesenheit von Lewis-Säuren als Katalysatoren und einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei -20° bis +800C.
Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderem wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid besonders in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, ferner Eisen(III)Chlorid und Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid, Chromtrichlorid, Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in Betracht.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R11 ein Wasserst off atom bedeutet, durch Umlagerung von Perfluoracylresorcinen der allgemeinen Formel V,
7098U/0U1
4S
-jf-
(VJ
in der
die Reste
und Rj. wie oben definiert sind und D die Gruppe
, und Rj.
OR1J bedeutet, sofern E die Gruppe -0-COR1 darstellt oder D die Gruppe -0-COR1 ist sofern dann E für die Gruppe -OR2 steht, wobei in diesen Gruppen R1, Rp und Rj, wie oben beschrieben definiert sind oder gegebenenfalls beide Reste D und E eine Gruppe -0-COR1 bedeuten.
Die Umlagerung erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C.
Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderen insbesondere wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinkchlorid in Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure, desweiteren beispielsweise Eisen(III)Chlorid und Zinn(IV)chlorid. Als Lösungs
mittel kommen beispielsweise
-- oder aromatische Kohlen
wasserstoffe wie Chiorbenzol, Nitrobenzol, Toluol, Dichlorbenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in Frage.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und/oder Rc Halogenatome, die Nitrogruppe oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, durch Umsetzung von Perfluoracylresorcinen der allgemeinen Formel VI,
CO-R
(VI)
7098U/0U1
-Jt-
in der
R1, R2 und R1. wie oben definiert sind, A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R-* bzw. R besitzen kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
R7Z (VII)
in der
R ein Halogenatom, die Nitrogruppe oder die Sulfonylgruppe und Z ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet. Die Umsetzungen erfolgen in geeigneten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -200C und 150°C. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Halogenen (R7 und Z ist Halogen) eignen sich beispielsweise besonders Äther, wie Diäthylather oder Dioxan oder auch Eisessig, für die Umsetzung mit Salpetersäure und Schwefelsäure können die Säuren oder ihre Gemische gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und/oder Hr eine Alkylgruppe mit 3 bis l8 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung von Perfluoracylresorcinen der allgemeinen Formel VI, in der R1, R2 und R1^ wie oben definiert sind und A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutung von R, bzw. Rr besitzen kann, mit ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und sekundären Alkoholen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diese Alkylierungsreaktion wird entweder in Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Eisessig, PhosphoroxyChlorid oder in Anwesenheit von Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)Chlorid, Zinn-(IV)chlorid, Phosphorpentoxid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, in einem Lösungsmittel wie Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 30 und 1500C durchgeführt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ft, die Gruppe der Formel
darstellt, und R1. wie oben definiert ist, oder R die Gruppe der Formel
bedeutet, und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, durch Kondensation von 2 Mol einer Verbindung der Formel VIa,
in der entweder K den Rest R^ und L ein Wasserstoffatom oder L den Rest R-. und K ein Wasserstoff atom bedeuten, und R-, R^ und Rj. wie eingangs definiert sind, mit einem Mol Formaldehyd» Die
709*44/0141
Kondensation erfolgt bei Säurezusatz bereits nach längerem Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen einer Lösung der Reaktionspartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die nach den vorstehend genannten Verfahren gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und/oder R1, Wasserstoffatome sind, lassen sich gewünschtenfalls anschließend durch Veräthern, zum Beispiel mit Alkylhalogeniden, oder durch Verestern, z.B. mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, in der R2 und/oder R1, die übrigen oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind meistens literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch Acylierung von an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
(VIII)
mit Verbindungen der Formel IX,
R f - COY (IX)
in der
Y wie oben definiert ist und R · die für R- angegebene Bedeutung eines gegebenenfalls auch substituierten Alkylrestes, der aber um eine -CH-Gruppe verkürzt ist, besitzt. Die dabei entstehenden Acy!verbindungen werden anschließend katalytisch mit Wasserstoff
709*44/0141
zu den entsprechenden in 5-Stellung alkylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert.
Andererseits lassen sich die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in der R,- ein Halogenatom bedeutet, durch Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gewinnen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und VIII können, sofern R, ein Alkylrest ist, auch aus an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel X,
(X)
in der
R wie oben definiert ist und Rg eine Alky!gruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer aliphatischen Grignard-Verbindung der Formel R*-MgHaI erhalten werden (R,1 bedeutet eine Alkylgruppe, die gegenüber der für R, beanspruchte« /^Ky!gruppe um eine -CHp-ßruppe verkürzt ist). Anschließend wird durch Hydrolyse die entsprechende in 3-Stellung eine aliphatische Acylgruppe aufweisende Verbindung freigesetzt, mit wasserfreiem Aluminiumchlorid werden die Reste Rß gegebenenfalls abgespalten, und die aliphatische Acylgruppe zum Rest R,, der die Bedeutung einer Alkylgruppe besitzt, reduziert. Will man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R2 und R1^ Wasserstoffatome bedeuten, so geht man von entsprechend substituierten 4-Methyl-7-hydroxy-cumarinen der allgemeinen Formel XI aus,
7098U/0U1
XO
C=O
CH,
(XI)
in der
R5 wie oben definiert ist, verestert diese mit einer Carbonsäure oder ihrem Derivat der allgemeinen Formel R,'-COX, in der R,1 und X die weiter oben beschriebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
(XII)
die anschließend mittels wasserfreiem Alumniumchlorid zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIII umgelagert wird
(XIII)
wobei sich hieraus durch Erhitzen mit Natronlauge und anschließende Hydrolyse mit Schwefelsäure ein Keton der allgemeinen Formel XIV,
7098AiZOUI
(XIV)
bildet, welches katalytisch zu einer Verbindung der Formel II reduziert wird (vgl. Organic Synthesis Coll. Vol. 3., 281 ff) zum Beispiel mit amalgarniertem Zink und Salzsäure, üie so gewonnenen Verbindungen lassen sich gewünschtenfalls anschließend beispielsweise durch Verätherung oder Veresterungen in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel II überführen, in der R und R1. die übrigen Bedeutungen besitzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, worin D oder E die Gruppe -0-COR1 bedeutet, erhält man durch Veresterung der entsprechenden Verbindungen, in welchen D oder E Hydroxygruppen darstellen, nach an sich bekannten Methoden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI und VIa erhält man beispielsweise gemäß Verfahren 1 aus Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Acylierung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen: sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze; sie wirken hemmend auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechels und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zeilteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis und hyperkeratotischen Hautzuständen.
7096H/0U1
So wurden zum Beispiel die folgenden bekannten Substanzen
2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,
5-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = B,
3-Äthy1-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = C,
2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon = D, gegenüber den neuen Substanzen
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon = E,
2,4-Dihydroxy-3-iso-butyl-trifluoracetophenon - P,
2,il-Dihydroxy-5~iso-pentyl-trifluoracetophenon . = G,
2,4-Dihydroxy-3-(i*l-niethyl)-cyclohexyl-trifluor-
acetophenon = H,
2, 1I -Dihydroxy- 5"(31^S* -dimethy 1) -cyclohexyl- trifluoracetophenon = I,
2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon = J»
2,i|-Dihydroxy-3-iso-hexyl-trifluoracetophenon s K,
2,4-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon = L,
2,M-Dihydroxy-3-isodecyl-trifluoracetophenon s M,
2,il-Dihydroxy-3-cyclopentyl-trifluoracetophenon = N,
2,4-Dihydroxy-3-cycloheptyl-trifluoracetophenon _ q
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2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon = P,
Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzol = Q,
Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-athyl-5-trifluoracetyl)-benzol = R,
Methylen-bis-(2,1i-dihydroxy-3-niethyl-5-trifluoracetyl)-benzol = S,
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetopheon = T,
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon = U,
2,i|-Dihydroxy-3-methyl-pentafluorpropiophenon = V,
2,4-Dihydroxy-5-n-decyl-trifluoracetophenon = W,
2,4-Dihydroxy-3-n-pentyl-trifluoracetopheon = X,
2,il-Dihydroxy-3-n-propyl-trifluoracetopheon s Y,
Met hy len-b is- (2,4-dihydroxy-3~x£. jpropyl- 5- trifluoracetyl)-benzol = Z,
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest und dem Agardiffusionstest (Loch-Test) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococcus aureus SG 511» Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68; als Pilze: Candida albicans AT CC 10231, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 und Aspergillus niger.
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Reihenverdünnungstest:
Nährmedien
1. Pl£i£chextra^tb_ouil.l£nj_ für St.aureus SG 511 Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO14) 2 g ad 1 000 ml Aqua dest. (pH 7.2-7.4)
Sterilisation: 15 Min. bei 120°C im Autoklaven
2. £luc£S£b£uillon: für Sc. Aronson und Streptococcus pyogenes
Rezept wie bei Pleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucose als sterile 50?ige Lösung zusetzen.
3. S^a^ouiraudb^i^llpn: für C. alb., Trich. mnt., A. niger Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO1.) 1 g
ad 1 000 ml Aqua dest.
Sterilisation· 5-10 Min. bei 1200C, ein pH wird nicht
gestellt
Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer "Eppendorf" (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml liiger Bariumchloridlösung und 97 ml Iiiger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien
709B44/0141
1 : 1 000 rait Kochsalz weiter verdünnt, die Pilze werden unverdünnt eingesetzt·
Vorbereitung der Substanzkonzentration
40 mg der Substanz werden in 10 ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1:250 = 4 000 /ig/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt: 1 000; 250; 62,5
Durchführung des Testes
Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten Substanzverdünnung zugegeben, so daß die erwähnten End konzentrationen vorliegen. Schließlich wird jedes Röhrchen mit 0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18-20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C bebrütet.
Auswertung
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration (= niedrigste noch mikrobistatisch wirksame Konzentration).
7098Ü/OU1
Agardiffusionstest:
Nährmedien
1. Fljeis_chextraktagarj_ für St. aureus SG 511, Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO.) 2 g
Pronagar 15 g
ad 1 000 ml Aqua dest. (pH 7.2-7.4) Sterilisation: 15 Min. bei 120°C im Autoklaven
2. Gfluc£S£agar: für Sc. Aronson und Sc Pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucoseagar als sterile 50?ige Lösung zusetzen.
3. _Sabourauda£ar: für C. albicans, Trich. ment., A. niger Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO4) 1 g
Pronagar 15 g
ad 1 000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5-10 Minuten bei 1200C. Ein pH wird nicht eingestellt.
Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden und bei Pilzen 14 Tage.
Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer "Eppendorf" (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 5^6 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (^Trübung einer Bariumsulaft-Aufschwemmung von 3,0 ml liiger Bariumchloridlösung und 97 ml liiger Schwefelsäure).
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Nach der Einstellung werden St. aureus SG 511, 1 : 1 000 und Sc. Pyogenes und Aronson 1 : 100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt. Die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentrationen
k0 mg der Substanz werden in 10 ml Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 : 250 = 4 000 /ig/ml).
Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel.
Durchführung des Testes
In sterile Petrischalen von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet. Anschließend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 nil der entsprechenden Substanzkonzentration gefüllt. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18 - 20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 270C bebrütet.
Auswertung
Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofs in mm (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer wachsturnsfreien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist, werden diese Werte in Klammern gesetzt.
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Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum ovale
Nährmedium:
Bei Corynebakterium acnes: Thioglykolat-Bouillon, bei Pityrosporum ovale: Littmann1s Bouillon, jeweils 5 ml pro Röhrchen.
Keimdichte:
Keimsuspension in 0,9£iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer "Eppendorf" anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension bei Corynebakterium acnes in einer Verdünnung von 1 : 100, bei Pityrosporum ovale unverdünnt. Von den Suspensionen wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Pur die Substanzen diente Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.
Die Suspension mit Corynebakterien acnes wurde 48 Stunden bei 37°C, die Suspension von Pityrosporum ovale 7 Tage bei 27°C bebrütet. Die Ablesung erfolgte durch makroskopische Beurteilung des Keimwachstums und Registrierung der Grenzkonzentrationen.
Agardiffusionstest bei Pityrosporum ovale CBS 1878
Nährboden:
Littmann1s Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.
Keimdichte
Keimsuspension in 0,9£iger Kochsalzlösung, eingestellt im Photometer "Eppendorf" anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet. Die Testsubstanzen waren in Dimethylsulfoxid gelöst. Die Bebrütungszeit betrug 7 Tage bei 27°C; gemessen wurde der Hemmhofdurchmesser in mm, es wurden 0,05 ml Substanζlösung pro Stanzloch von 6 mm Durchmesser verwendet. 709844/0H1
- yS -
Die bei diesen Verglexchs versuchen gefundenen Werte sind in clei nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:
Tabelle 1
Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebakteriura acnes:
MHK Werte in yug/ml
Substanz Staphylococcus s SG 511 Streptococcus R.V.T. Streptococcus R.V.T. Coryne-
aureus aronson 80 pyogenes ng bacterium
R.V.T. 20 20 acnes
L.T. 80 L.T. 5 L.T. 1,25 R.V.T.
A 1000 20 1000 ^80 ng A.80 80
B 250 5 25O 0,31 250 0,31 20
C 62,5 ^ 80 62,5 1,25 62,5 1,25 1,25
D >4000 1,25 i.4000 1,25 AJiOOO 0,31 x80
E £15,6 0,08 615,6 1,25 £15,6 0,31 0,08
F 62,5 0,31 £15,6 0,08 415,6 0,31 0,31
G £15,6 0,31 *15,6 5 £15,6 1,25(0,Oi 1,25
H £l5. 6 0,31 *15,6 1,25 ^l 5,6 0,31 1,25
I 415,6 5(1,25) £15,6 0,31 £15,6 0,08 0,08
J £15,6 1,25 £15,6 20(1,25) £15,6 1,25 )0,02
K £15,6 0,31 £15,6 1,25 £15,6 0,31 0,08
L 62,5 1,25 έ15,6 0,31 62,5 0,08 1,25(0,31)
M 250 1,25 £15,6 1,25 £15,6 1,25 0,31
N £15,6 0,31 £15,6 1,25 62,5 0,001 0,31
0 £15,6 1,25 £15,6 0,31 615,6 0,005 1,25(0,31)
P 62,5 0,08 £15,6 1,25 62,5 1.25 5 (1,25)
Q 015,6 0,08 £15,6 έ15,6 0,02
R £15,6 1,25 £15,6 £15,6 0,005
S £15,6 £L5.6 £15,6 0.31
Werte in Klammern bedeuten, bei dieser Konzentration liegt Wachstumsminderung vor;
ng - nicht geprüft
Tabelle 2
Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum ovale:
MHK Werte in/ig/ml
Substan: ; Candida albicans Trichophyton R.V.T. mentagro- R.V.T. Aspergillue R.V.Tj Pityrosporum R.V.T,
80 phytes 20 niger 20 ovale 80
20 L.T. 5 20 80
L.T. 20 250 1,25 L.T. 5 L.T. >80
A 1000 >80 250 >80 250 >8o 1000 >80
B 1000 20 62,5 5 250 20 1000 10
C 1000 80 ►4000 20 1000 >80 1000 20
D *4000 20 250 1,25 ►4000 20 >4000 80
U 1000 (80) 250 1,25 250 (80) 1000 >80
V 4000 (20) ^15,6 1,25 ► 4000 5 4000 80
P 250 jf 15,6 250 250
H 1000 ^ 15,6 62,5 1000
W 1000 250 250
Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydrate Beobachtet wird das Gleichgewicht:
Glucose-6-phosphat + NADP+ G6P"PH> Gluconsäure»6-phosphat
+ NADPH + H*
(NADP = Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat),
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Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Maß für die Enzymaktivität; sie kann anhand der Bxtinktionszunähme bei 340, 334 oder 366 mm pro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik;
0,025 ml Glucose-ö-phosphat-dehydrogenase (Pa. Boehringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat werden in 13 ml dest« Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und 1,461 g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz werden in 1 1 dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf p„ 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende Substanz wird in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50j 25;, 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und 0,78 ^g/ml.
Bestimmung der Soforthemmung:
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml ; Lösung V werden 5 Minuten auf 25°Cgehalten. Dann wird 0,1 ml Lö- '. sung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei : 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch bestimmt.
Bestimmung der Inkubationshemmung: ,
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 60 Minuten bei 37°C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei ' 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch gemessen. i
7098U/OU1
Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen Konzentrationen die EDcn nach der Methode von Reed und Muench berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte:
Tabelle 3
GöPDH-Hemmung
Substanz ED50 ^Ug/ml/ Inkubationshemmung
A S 0 fort hemmung 33
B >50 30
C 34,5 20
D 37.5 >50
E >50 22,3
F 24,1 27,7
J 37,7 3,62
L 8.5 3,25
M 4,0 2,9
N 2,8 6.5
0 10,6 6,9
P 10,2 9.9
Z 14,8 0,13
. 0,58
Messung der Hemmung von Zellkulturent Methodik:
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150.000 Zellen/ml eingestellt. Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mik>rotiterplatten werden je 0,1 ml der SubstanzVerdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen). Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml SubstanzVerdünnung 0,1 ml Wachsturnsmedium enthalten, angesetzt. Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37°C unter 5 % CO2-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die EDcn nach Reed und Muench errechnet. Die Angaben beziehen sich auf yug Substanz pro ml Gesamtmedium.
pie Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
709844/01*1
Tabelle 4
- a* -34
Substanz Grenzkonzentration ED50
/ig/ml jug/ml
A 3,13 12,5
B 6,25 9,75
D 25 90,1
E 0,78 5,81
V ^0,78 1,5
F 0,78 7,7
G 0,78 5,8
H -£0,78 4.2
K 0,78 2,27
N 3,13 5,32
P 1,56 3,52
S £ 0,78 3,8
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe
Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/Wasser >1000) und
lassen sich gut in Salben, Cremes, Tinkturen, Sprays, Puder usw., j die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine
Creme, die 10 % Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter ; Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität: ;
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde : die LD,-_, d. h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von
14 Tagen 50 % der Tiere verstarben·
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LDr„ an der Maus:
Verbindung E p.os. >3 200 mg/kg
S.C. >H 000 mg/kg
i.p. 82 mg/kg
Verbindung Q p.os. >4 000 mg/kg
S.C. >2 000 mg/kg
i.p. 400 mg/kg
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen wie beispielsweise Herz/ Kreislauf oder Zentralnervensystem schließen läßt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer \ Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert. ;
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, diej an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, daß die j schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch ! die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resor- ' eine wie z.B. Hexylresorcin beim Menschen in manchen Fällen ; Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil. j
ι Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch ; mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit j Schälmitteln wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd möglich. Die j Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden i Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch^ bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
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Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen gram-positiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Sebum zur Folge hat.
Wie Tabelle 1 zeigt, sind die oben genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam. Außerdem konnte gezeigt werden, daß nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie, die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Die genaue Ursache der Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt. Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyperkeratose, d.h. die Zellteilungsvorgänge in der Epidermis laufen beschleunigt ab; außerdem ist die Verhornung gestört. Nach Aussage einiger Autoren, z.B. R.A. Gosse, R.W. VanderWyck, J. Soc. Cosmet. Chem. 20, 603 (1969), spielt die Hefe Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen eine Rolle.
Tabelle 2 zeigt, daß einige der oben genannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Fit. ovale zeigen.
Aus Tabellen 3 und JJ ist ersichtlich, daß diese und andere Verbin- i düngen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen j können. Mit Verbindungen, die in den Tabellen 2, 3 und 4 gute j Wirksamkeit zeigen, ist deshalb eine Therapie der Kopfschuppen j möglich. j
i Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systemisch mit Antimetaboliten wie Methothrexat, Corticosteroiden und Cytostatika möglich. Außerdem werden noch die physikalische Behänd-: lung mit UV-Licht, Röntgenbestrahlung und die kombinierte Anwen-
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dung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV Licht angewendet. Alle diese Behandlungsmethoden sind entweder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Eine einfache wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, daß einige der obengenannten Verbindungen zur Psoriasis-Therapie eingesetzt werden können.
Mykosen der Haut gewinnen zunehmend an Bedeutung. Da ein Erreger-Nachweis oft nicht durchgeführt werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykotica von besonderem Vorteil.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die oben genannten Verbindungen gegen diese Erreger stark wirksam sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern:
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Beispiel 1
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
g 4n-Hexylresorcin (1 Mol) wird in 3 1 Äthylenchlorid aufgeschlämmt. Unter Rühren werden bei ca. 200C 300 g (2 Mol) AIuminiumchlorid in mehreren Portionen eingetragen und anschließend bei 15 - 200C 260 g (1,2 Mol) Trifluoracetanhydrid zugetropft (ca. 1 1/2 Stunden Dauer). Es wird dabei mit Eiswasser gekühlt. Nach dem Zutropfen rührt man 3 Stunden nach und läßt dann den Ansatz für 1 bis 2 Tage stehen. Zum Zersetzen des Ansatzes wird unter Rühren auf ca. 2,5 kg Eis gegossen (Außenkühlung, Temperatur nicht über 250C steigen lassen!) Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die gesamte organische Phase wird mit 1 1 Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus Heptan oder Petroläther umkristallisiert. P. 900C. Ausbeute: 246 g (85 % der Theorie)
Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 2J4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon
aus 2-Methylresorcin in Äthylenchlorid, P. 1010C, Ausbeute: 90 % der Theorie.
b) 2,4-Dihydroxy-5-n-propy1-trifluoracetophenon
aus 4-n-Propylresorcin in Äthylenchlorid. P. 95°C, Ausbeute: 87 % der Theorie.
c) 2»4-Dihydroxy-5-isopropyl-trifluoraoetophon
aus 4-Isopropylresorcin in Chloroform.
0 % der Theorie.
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P. 97°C, Ausbeute: 70 % der Theorie
d) 2>4-Dihydroxy-3-n-propyl-trifluoracetophenon
aus 2-n-Propylresorcin in Äthylenchlorid. P. 114°C, Ausbeute: 88 % der Theorie.
e) 2>4-Dihydroxy-3"isopropyl-trifluoracetophenon
aus 2-Isopropylresorcin in Äthylenchlorid. P. 1450C, Ausbeute: 85 %
f) 2,4-Dihy dro xy-5-n-buty1-1 rifluoracet oph enon
aus 4-n-Butylresorcin in Äthylenchlorid. P. 96°C, Ausbeute: 82 %
g) 2,4-Dihy droxy-5-i s obuty1-1 rifluoracetoph enon
aus 4-Isobutylresorcin in Äthylenchlorid. P. 900C, Ausbeute: 84 %
h) 2t4-Dihydroxy-3~isobutyl-trifluoracetophenon
aus 2-Isobutylresorcin in Äthylenchlorid. P. 114°C, Ausbeute: 78 %
i) 2,4-Dihydroxy-^-tert.-butyl-trifluoracetophenon
aus 4-tert.-Butylresorcin in Äthylenchlorid. P. 159°C, Ausbeute: 80 %
j) 2,4-Dihydroxy-5-(2-Methyl)-n-Propyl-trifluoracetophenon
aus 4-(2-Methyl)-n-propylresorcin in Äthylenchlorid. P. 90°C, Ausbeute: 78 %
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k) 2t4-Dihydroxy-5-n-pentyltrifluoracetophenon
aus 4-n-Pentylresorcin in Äthylchlorid. P. 97°C, Ausbeute: 86 %
1) 2,4-Dihydroxy-5-cyclopentyl-trifluoracetophenon
aus 4-CyclopentyIresorcin in Äthylenchlorid. P. 94°C, Ausbeute: 75 %
m) 2,4-Dihydroxy-5-isopentyl-trifluroacetophenon
aus 2-Isopentylresorcin in Äthylenchlorid. P. 101°c, Ausbeute: 84 %
η) 2>4-Dihydroxy-3-n~pentyl-trifluoracetophenon
aus 2-n-Pentylresorcin in Äthylenchlorid. P. 105°C, Ausbeute: 87 t
o) 2»4-Dihydroxy-5-'cyclohexyl-trifluoracetophenon
aus 4-Cyclohexylresorcin in Äthylenchlorid. P. 800C, Ausbeute: 78 %
ρ) 214-Dihydroxy-5-n-heptyl-trifluoracetophenon
aus 4-n-Heptylresorcin in Äthylenchlorid. P. 85°C, Ausbeute: 79 %
q) 2J4-Dihydroxy-5-benzyl-trifluoracetophenon
aus 4-Benzylresorcin in Äthylenchlorid. P. 114°C, Ausbeute: 80 %
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Hi
γ) 2,4-Dihydroxy-3-(4-Methyl)cyclohexy1-trifluoracetophenon
aus 2-(4-Methyl)-cyclohexyl-resorcin in Äthylenchlorid P. 143°C, Ausbeute: 76 %
s) 2 1 4-Dihydroxy-5"(3»5-dimethyl)cyclohexy1-trifluoracetophenon
aus 4-(3,5-Dimethyl)cyclohexylre3orcin in Äthylenchlorid. P. 1260C, Ausbeute: 79 %
t) 2,4-Dihydroxy-5"n-nonyl-trifluoracetophenon
aus 4-n-Nonylresorcin in Äthylenchlorid. P. 870C, Ausbeute: 85 %
u) 2,4-Dihydroxy-^-n-dodecy1-trifluoracetophenon
aus 4-n-Dodecylresorcin in Äthylenchlorid. P. 92°C, Ausbeute: 84 %
ν) 2>4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon
aus 4-Chlorresorcin in Äthylenchlorid. P. 110°C, Ausbeute: 90 %
w) 2,4-Dihydroxy-5-brom-trifluoracet ophenon
aus 4-Bromresorcin in Äthylenchloride P. 8I0C, Ausbeute: 88 %
χ) 2.3»4-Trihydroxytrifluoracetophenon aus Pyrogallol.
P. 134°C, Ausbeute: 75 %
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y) 2,4-Dihydroxy-3-methox.y-trif luoracet ophenon
aus 2-Methoxy-resorcin in Äthylenchlorid. P. 79°C, Ausbeute: 78 %
ζ) 2J4-Dihydroxy-5-(2,2,3,3-tetrafluor)-cyclobutylmethyl-trifluoracetophenon
aus ^-Tetrafluorcyclobutylmethyl-resorin in Äthylenchlorid. P. 122°C, Ausbeute: 76 %
aa) 214"Dihydroxy-5-methylthio-1rifluoracetophenon
aus 4-Methylthio-resorcin in Äthylenchlorid. P. 57°C, Ausbeute: 68 %
bb) 2,3»^-Trihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon
aus Jj-Cyclohexyl-pyrogallol in Äthylenchlorid. P. 128°c, Ausbeute: 78 %
cc) 23 3 > 1I-Trihydroxy-5-ät hy 1-trif luoracet ophenon
aus ^i-Äthyl-pyrogallol in Äthylenchlorid. P. 82°C, Ausbeute: 8θ %,
dd) 2>4-Dihydroxy-3-ohlor-trifluoracetophenon
aus 2-Chlor-resorcin in Äthylenehlorid. P. 113°C, Ausbeute: 83 % der Theorie
ee) 2,4-Dihydroxy-5-n-octy1-trifluoracetophenon
aus ii-n-Octyl-resorcin in Äthylenchlorid. P. 870C, Ausbeute: ll\ % der Theorie
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2616A79
ff) 2y4-Dihydroxy-3-cyano-trifluoracetophenon
aus 2j6-Dihydroxybenzonitril in Äthylenchlorid. P. 2100C, Ausbeute: 62 % der Theorie
gg) 2,2',M,M'-Tetrahydroxy-5,5'-ditrifluoracety1-diphenylsulfid
aus 2,21,4,i||-Tetrahydroxy-diphenylsulfid in Äthylenchlorid. P.: 1720C, Ausbeute: 10 % der Theorie
hh) 2,2' ,^'-Tetrahydroxy-S-trifluoracetyl-diphenylsulfid
aus 2,2',^,^'-Tetrahydroxy-diphenylsulfid in Äthylenchlorid. P. 2040C, Ausbeute: 20 % der Theorie
Beispiel 2 2,M~Dihydroxy-5~n-hexyl~trifluoracetophenon
Analog zu Beispiel 1 werden 19,^ g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 27,2 g Zinkchlorid versetzt. Anschließend werden bei 15 - 20°C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft, nach 1 bis 2 Tagen erfolgt die Aufarbeitung analog Beispiel 1.
Ausbeute: 25,5 g (87 % der Theorie)
Beispiel 3 2,*t-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid auf ge sch lammt, mit 32,1I g Eisen(III)chlorid versetzt. Anschließend werden bei 15-2O0C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 19,7 g (68 % der Theorie).
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Beispiel 4
2 »*l-Dihydroxy-5-π-hexyl- trif luoracet ophenon
Analog zu Beispiel 1 werden 19,1I g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämiut, mit 5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Aneohließend werden bei 15-2O°C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 7,6 g (22 % der Theorie)
Beispiel 5
2,^-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog zu Beispiel 1 werden 19»4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 15 g Bortrifluoridätherat versetzt. Anschließend werden bei 15-2O°C 25 g Trifluoracetanhydrxd zugetropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. ;
Ausbeute: 17 g (60 % der Theorie)
Beispiel 6
2»^-Dihydroxy-S-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog den Beispielen 1 bis ^ wurden 19,^ S 4-n-Hexylresorcin in 150 ml Toluol mit den in der nachfolgenden Tabelle genannten Kata- ; lysatoren versetzt, hernach wurden 25 g Trifluoracetanhydrxd zugetropft und das Reaktionsgemisch nach 1 bis 2 Tagen aufgearbeitet. Die dabei erzielten Ausbeuten sind ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
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Katalysator Menge in g Ausbeute in %
AluminiumChlorid 30 10
Zinkchlorid 30 65
Eisen(III)Chlorid 35 30
Phosphorpentachlorid 50 20
p-Toluolsulfonsäure 10 25
Bortrifluorxdätherat 15 35
Beispiel 7 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Nitrobenzol als Lösungsmittel mit den in der Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Katalysator Menge in g Ausbeute in %
Aluminiumchlorid 30 75
ZinkChlorid 30 83
Eisen(III)Chlorid 35 45
Phosphorpentachlorid 50 20
p-Toluolsulfonsäure 10 25
Beispiel 8
2,4-Dihydroxy 5-n-hexy1-1rifluoracet oph enon Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Phos·
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phoroxychlorid als Lösungsmittel mit den in der Tabelle genannten
Katalysatoren durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Katalysator
Aluminiumchlorid
Zinkchlorid
Eisen(III)chlorid
Phosphorpentoxxd
_
Umsetzung erfolgte bei 100 C in einem Zeitraum von 2 Stunden«
Beispiel 9 214-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog den Beispielen 1 bis ^ wurde die Umsetzung in 100 ml Äther als Lösungsmittel mit den in der Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Menge xn g Ausbeute in %
30 80
30 60
35 30
22 6O+
Katalysator
Menge in g
Ausbeute in %
Bortrifluorid-ätherat
Zinkchlorid
15
30
70 15
70SSU/QH1
Beispiel 10
2,4-Dihydroxy-5-n-hexy1-trifluoracet oph enon
Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden 1994 g 4-n-Hexyl-resorcin in 300 ml Äthylenchlorid in Gegenwart von 10 g p-Toluolsulfonsäure mit 16 g Trifluoressigsäureäthylester 10 Stunden bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die Aufarbeitung geschah wie in Beispiel 1 angegeben.
F. 900C, Ausbeute: 7,4 g (25 % der Theorie).
Beispiel 11
2,4-Dihydroxy-5-n-hexy1-tri fluoracet ophenon
Analog Beispiel 1 wurde zu 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid portionsweise 30 g Aluminiumchlorid zugegeben. Dann wurden unter Eiskühlung 15 g Trifluoracetylchlorid (gelöst in gekühltem Äther) zugegeben. Nach 1- bis 2-tägigem Stehenlassen erfolgte die Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben. F. 900C, Ausbeute: 26,9 g (92 % der Theorie)
Beispiel 12
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog Beispiel 11 wurde in Gegenwart folgender Katalysatoren und Lösungsmittel 4-n-Hexylresorcin mit Trifluoracetylchlorid umgesetzt.
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- JG-
Katalysator Lösungsmittel Ausbeute in %
Alumi ni um c h Io r id
Zinkchlorid
Bortrifluorid-
ätherat		 PhosphoroxyChlorid
Äthylenchlorid
Äthylenchlorid		 20
30
40
Beispiel 13
2,4-Dihydroxy-5-n-hexy1-trifluoracetophenon
Es wurden 19,4 S 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Ä'thylenchlorid gelöst. Dann wurden 50 g Phosphorpentachlorid portionsweise zugegeben. Nach Zutropfen von 14 g Trifluoressigsäure ließ man 1 bis 2 Tage stehen und arbeitete wie in Beispiel 1 beschrieben auf P. 900C;
Ausbeute: 15,6 g (54 % der Theorie).
Verwendet man anstelle von Phosphorpentachlorid p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 30 55, bei Bortrifluoridätherat und 2-stündigem Kochen unter Rückfluß 40 %.
Beispiel 14 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Analog Beispiel 12 ergibt 4-n-Hexlresorcin mit Trifluoressigsäureamid als Acylierungsmittel und Bortrifluoridätherat als Katalysator bei 5-stündigem Erhitzen unter Rückflußtemperatur das 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon in 55£iger Ausbeute; mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator erhält man diese Verbindung in 20£iger Ausbeute.
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43
Beispiel 15 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-perfluorpropionphenon
Analog Beispiel 1 werden 1,91I g Hexylresorcin mit 30 ml Äthylenchlorid mit 3 g Aluminiumchlorid versetzt und 3,6 g Perfluorpropionsäureanhydrid zugetropft. Nach 1 bis 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 70 % der Theorie, Pp. = 62°Cj
In analoger Weise wurden hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-perfluorpropiophenon aus Resorcin,
P. 8O0C, Ausbeute: 72 % der Theorie
b) 2 1 4-Dihydroxy-3-methy1-perfluorpropiophenon aus 2-Methylresorcin,
P. 690C, Ausbeute: 76 % der Theorie
c) 2>4-Dihydroxy-5-niethyl-perfluorpropiophenon aus 4-Methy !resorcin,
P. 14O°C, Ausbeute: 75 % der Theorie
d) 2S 3,4-Trihydroxy-perfluorpropionphenon aus Pyrogallol,
P. 105°C, Ausbeute: 60 % der Theorie
Analog Beispiel 15 wurden mit Perfluorbuttersäureanhydrid hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-perfluorbutyrophenon aus Resorcin,
P. 900C, Ausbeute: 66 % der Theorie
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b) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorbutyrophenon aus 2-Methylresorcin,
F. 75°C, Ausbeute: 65 % der Theorie
c) 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-perfluorbutyrophenon aus 4-n-Hexylresorcin,
P. 57°C, Ausbeute: 60 % der Theorie
Beispiel 17 g^-Dihydroxy-S-n-hexyl-perfluorpropionphenon
Es wurden 1,94 g 4-n-Hexylresorcin in 30 ml Äthylenchlorid mit Bortrifluoridätherat und 2,2 g Perfluorpropionsäure versetzt und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt» Aufarbeitung analog Beispiel 1. P. 62°C, Ausbeute: 1,4 g (41 % der Theorie)
Analog wurde hergestellt:
2>4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorcaprylophenon aus 2-Methylresorcin, Rf-Wert: 0,87 (Laufmittel: Petroläther 3
Chloroform 6, Essigester 1)
Beispiel l8 2»4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Eine Lösung von 2 g 4-n-Hexylresorcin in 50 ml Äther, die 3 g wasserfreies Zinkchlorid enthält, wird mit Chlorwasserstoff bei -50C gesättigt. Dann werden 1,5 g Trifluoracetonitril zugegeben und bei O0C gerührt. Nach 24 Stunden wird abfiltriert, der Rückstand mit Äther gewaschen und anschließend in Wasser gelöst und auf dem Wasserbad erhitzt. Das sich hierbei bildende öl wird
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mit Äther extrahiert, der Extrakt eingedampft und aus Petroläther umkristallisiert. Es werden 2 g 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyltrifluoracetophenon erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 69 %; P. 90°C.
In analoger Weise werden 2 g 4-n-Hexylresorcin in 50 ml Äthylenchlorid mit 3 g Aluminiumchlorid und 1,5 g Trifluoracetonitril versetzt und nach 21J Stunden wie in Beispiel 19 aufgearbeitet. Ausbeute: 1,75 g (60 % der Theorie). Verwendet man Toluol als Lösungsmittel, so erhält man eine Ausbeute von 20 % der Theorie, bei Verwendung von Nitrobenzol ergibt sich eine Ausbeute von 15 % der Theorie, bei Verwendung von PhosphoroxyChlorid beträgt die Ausbeute 55 % der Theorie.
Beispiel 19
2,M-Dihydroxy-5-n~hexyl-trifluoracetophenon
2 g 4-n-Hexylresorcin-mono-trifluoressigsäureester werden mit 3 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 20 ml Nitrobenzol 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Zum Zersetzen des Reaktionsgemisches wird dasselbe unter Rühren auf 100 g Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit jeweils 50 ml Äthylenchlo-' rid nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Calziumchlorid getrocknet und der nach dem Einengen verbleibende Rückstand aus Heptan oder Petroläther umkristallisiert.
F. 90°c, Ausbeute: 1,4 g (47 % der Theorie). Ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhält man nach diesem Verfahren eine Ausbeute von 1,1 g (38 % der Theorie).
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Analog den Verfahren der Beispiele 1 bis 19 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
2,^-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon P. 1010C
2 , 1J -Dihy droxy- 3-is opropy 1-trif luoracet ophenon P. °
2,^-Dihydroxy-3-isobutyl-trifluoracetophenon F. 0
2>4-Dihydroxy-3-(4-niethyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon P. i°
2,^-Dihydroxy-5~n-heptyl-trifluoracetophenon P. 85°C
2»4-Dihydroxy-3"isohexyl-trifluoracetophenon P. 97°C
Beispiel
2,4-Dihydroxy-3-methyl-5-chlor-trifluoracetophenon
Zu 220 g 2,1J-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetphenon in 3 1 Äthylenchlorid werden 150 ml Sulfurylchlorid zugegeben und 3 Stunden gerührt. Dann werden unter Kühlung 300 ml Wasser eingetragen, um überschüssiges Sulfurylchlorid zu zersetzen. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird noch 3-mal mit 150 ml Wasser nachgewaschen. Die Äthylenchloridphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 20 Vol.-? eingeengt. Hierbei fallen 150 g praktisch reines 2,4-Dihydroxy-3-methyl-5-chlor-trifluoracetophenon aus. Nach vollständigem Einengen wird der verbleibende Rückstand aus Methylenchlorid/Heptan =1:1 umkristallisiert. Gesamtausbeute: I96 g (76 % der Theorie), Pp. = 960C.
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Analog diesem Verfahren wurde mit Sulfurylchlorid ohne Lösungsmittel hergestellt:
a) 2>4-Dihydroxy-3»5-dichlor-trifluoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon; Pp. 101°C
b) 2t4-Dihydroxy-3-chlor-5~n-hexyl-trifluoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-5-n-hexy1-trifluoracetophenon,
F. 40°C.
Beispiel 21
2,4-Dihydroxy-3»5-dibrom-trifluoracetophenon
Zu einer Lösung von 4 g 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon in 5 ml Eisessig werden 2 ml Brom zugetropft. Nach 1 bis 2 Tagen kristallisiert aus dieser Lösung eine Substanz aus, die abfiltriert und aus Hexan/Heptan =1:1 umkristallisiert wird.
Man erhält 3,6 g 2,4-Dihydroxy-3,5-dibrom-trifluoracetophenon; Pp. 8l°C, Ausbeute: 49 % der Theorie.
Analog wurde hergestellt:
2,4-Dihydroxy-3-broπl-5~n-hexyl·-trif luoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-5-n-hexy1-trifluoracetophenon, F. 390C, Ausbeute: 43 % der Theorie
Beispiel 22
2>4-Dihydroxy~5-p-toluolsulfony1-trifluoracetophenon
5 S 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon, 10 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, 10 g Eisen(III)Chlorid (wasserfrei) in 10 ml Phosphoroxychlorid werden 10 Stunden auf 1200C erhitzt. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben und abgesaugt. Der Pilterrückstand wird
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zur Entfernung von p-Toluolsulfonsäure einer Wasserdampfdestillation unterworfen und anschließend aus Petroläther umkristallisiert.
P. 145°C, Ausbeute: 3,6 g (40 % der Theorie)
Beispiel 23
2,4-Dihydroxy-3-P~toluolsulfonyl-trifluoracetophenon
Analog Beispiel 22 aber mit Aluminiumchlorid als Katalysator erhält man 2 g der obigen Verbindung in 22?iger Ausbeute. P. 1270C.
Beispiel 24
2 >4-Dihydroxy-3~niethyl-5-ni tr o-trif luoracet ophenon
Zu 4,5 g 2,4-Dihydroxy-3-methy1-trifluoracetophenon in 20 ml Eisessig werden bei Eiskühlung 6 ml 26£ige Salpetersäure zugetropft. Nach 20 Stunden wird auf Wasser gegossen und abfiltriert, der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert. Man erhält 1,1 g 2,4-Dihydroxy-3-methyl-5-nitro-trifluoracetophenon (21 % der Theorie). P. 104°C
Analog wurden hergestellt:
a) aus 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon das 2,4-Dihydroxy-5-nitro-trifluoracet ophenon Pp. 8l°C,
b) aus 2,4-Dihydroxy-trifluor-acetophenon das 2,4-Dihydroxy-3»5-dinitro-trifluoracetophenon Pp. 68°C.
7098U/01M
Hier wurde zur Nitrierung eine 1:1 Mischung von 65$iger Salpetersäure und konz. Schwefelsäure verwendet.
Beispiel 25
2 ,^-Dihydroxy^-isopropyl- trifluoracetophenon
51 g 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon werden in 150 ml Polyphosphorsäure suspendiert und unter Rühren auf 8o°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird während 1/2 Stunde 38 g Isopropanol zugetropft und weitere 3 Stunden nachgerührt. Nach Entfernen des Heizbades läßt man die Reaktionsmischung auf 700C abkühlen und saugt über eine Glasfritte ab. Auf der Pritte wird das Produkt mit Wasser ausgewaschen und trockengesaugt. Aus Heptan wird umkristallisiert. P. 1450C, Ausbeute: 30 % der Theorie.
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,M-Dihydroxy-5-isobutyl-trifluoracetophenon, Kp. n * mm 900C,
\j m x min
2,4-Dihydroxy-3~isobutyl-trifluoracetophenon, P. 114 C. 2,4-Dihydroxy-5-tert.butyl-trifluoracetophenon, P. 1590C.
Beispiel 26
2 »4-Dihydroxy-3-(l~methylpenty ^-trifluoracetophenon
10 g 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon und 12,6 g 1-Hexen werden in 40 ml Phosphoroxychlorid gelöst und unter Rühren 5 g Phosphorpentoxid zugegeben. Unter starkem Rühren wird 6 Stunden auf 500C erwärmt.
Zur Zersetzung des PhosphoroxyChlorids wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das ausgeschiedene öl mit 5 mal 100 ml η-Hexan extrahiert. Zur Entfernung von nicht umgesetztem 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon wird die n-Hexanlösung mit 5 mal 80 ml
7098U/ÖU!
60iigem, wässrigem Methanol ausgewaschen, dann die gesuchte Verbindung mit 5 mal 100 ml 90£igem, wässrigem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird am Rotationsverdampfer ganz eingeengt und der Rückstand aus n-Pentan umkristallisiert. F.: 970C, Ausbeute: 1,5 g (30 % der Theorie)
Analog obigem Verfahren wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-3-isobutyl-trifluoracetophenon aus Buten und 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon P. 114°C
2,4-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon aus Cyclododecen und Dihydroxytrifluoracetophenon F. 1660C
2,4-Dihydroxy-3-isodecyI-trifluoracetophenon aus 1-Decen und Dihydroxytrifluoracetophenon F. 98°C
2»4-Dihydroxy-3-cyclopentyl-trifluoracetophenon aus Cyclopenten und Dihydroxytrifluoracetophenon F. 166°C
2»4-Dihydroxy-3-cyeloheptyl-trifluoracetophenon aus Cyclohepten und Dihydroxytrifluoracetophen F.
2,1<-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon aus Propen und Dihydroxytrifluoracetophenon F. 145°C
2,4-Dihydroxy-3-isododecyl-trifluoracetophenon aus 1-Dodeeen und Dihydroxytrifluoracetophenon F. 960C
7098U/OU1
2> tt-Dihydroxy-3"i3Ooctadecyl-trifluoracetophenon aus 1-Octadecen und Dihydroxytrifluoracetophenon F. 980C
Beispiel 27 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-monoacetat
4,4 g (0,02 Mol) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon werden in 25 ml Benzol gelöst und unter Rühren 3,2 g (0,01J Mol) Acetylchlorid und 3,6 g (0,045 Mol) Pyridin zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird in Wasser gegossen und die Benzollösung abgetrennt. Diese wird mit 50 ml Wasser ausgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird aus η-Hexan umkristallisiert.
P. 49-500C, Ausbeute: 4,5 g (86,5 % der Theorie)
In analoger Weise wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monoacetat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und Acetylchlorid
P. 80-830C, Ausbeute: 71,5 % der Theorie
2>4-Dihydroxy-5"Chlor-trifluoracetophenori-monostearat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und Stearoylchlorid.
P. 51°C, Ausbeute: 40 % der Theorie
2t4-Dihydroxy-3'i"niethyl-trifluoracetophenon-inonoundecylenat aus 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon und 11-Undecylensäurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt. Kpn n„: 1650C, Ausbeute: 64 % der Theorie
709844/0141
Analog obigem Verfahren wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monoundecylenat aus
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und 11-Undecylensäurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt. Kp0 0„: 168°, Ausbeute: 65 % der Theorie
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon-monoacetat aus
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon und Acetylchlorid Pp.: 30°, Ausbeute: 83 % der Theorie
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon-monostearat
2,4-Dihydroxy-5"-hexyl-trifluoracetophenon und Stearoylchlorid.
Ausbeute: 77 % der Theorie
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-di-phenylacetat
Phenylacetylchlorid und 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon.
Fp. 65°, Ausbeute: 90 % der Theorie
Beispiel 28
Gemisch eines Mono- und Disalicylates von 2,4-Dihydroxy-3-inethyl- I trifluor-acetophenon
32 g Natriumsalicylat und 2,2 g 2,4-Dihydroxy-3-methyltrifluoracetophenon werden in 20 ml Benzol gelöst, 3,2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zum Zersetzen des Phosphoroxychlorids wird dann auf 150 g Eis gegossen, die benzolische Lösung abgetrennt und nochmals mit 50 ml Benzol die wässrige Phase extrahiert. Die vereinigten Benzollöeungen wer-
7098U/0U1
den mit 100 ml Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 75$Sigem Methanol umkristal lisiert.
Fp.: 94-98°C, Ausbeute: 40 % der Theorie Laut UV-, IR- und NMR-Spektren handelt es sich um eine Mischung von Mono- und Disalicylat.
Beispiel 29
2-Hydroxy-4-decyloxy-trifluoracetophenon
2,4-Didecyloxy-trifluoracetophenon
10,3 g (0,05 Mol) 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon werden mit 7 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat (getrocknet), 26,8 g (0,1 Mol) Decyljodid und 100 ml Aceton 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird danach am Rotationsverdampfer eingeengt und zu dem Rückstand 100 ml Wasser gegeben. Mit 100 ml Essigester wird ausgeschüttelt und diese Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird das Gemisch aus Mono- und Diäther destilliert. Im Vorlauf wird bei Kpn Λ = 80°C das nicht umgesetzte Decyljodid erhalten. Die Äther werden danach in Methanol umkristallisiert.
Monoäther: KpQ ± = 1500C, Pp.: 27-28°C, Ausbeute: 9,2 g (53,2 % der Theorie)
Diäther: Kp Λ = 2000C, Pp.: 37-38°C,
υ, j.
Ausbeute: 5,6 g (23,0 % der Theorie)
In analoger Weise wurden hergestellt:
2-Hydroxy-4-butoxy-trifluoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon
P. 66°, Ausbeute: 28,5 % der Theorie
709844/0141
2,4-Dimethoxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon aus 2,^-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon F. 52°, Ausbeute: 30,5 % der Theorie
Beispiel 30 Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-äthyl-benzol
2,4 g 2,4-Dihydroxy-5-äthyl-trifluoracetophenon werden zusammen mit 2 g Paraformaldehyd 1 Stunde auf l4o°C erhitzt, anschließend wird aus Heptan umkristallisiert. P. 170°C, Ausbeute: 2,3 g (92 % der Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt:
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-methy!»benzol aus 2, iJ-Dihydr oxy- 5-met hy 1-t rif luoracet ophenon P. 231°, Ausbeute: 92 %
Methylen-bis-2.6-dihydroxy-3"trifluoracetyl-5-n»propyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-n-propy1-trifluoracetophenon P. 1530C, Ausbeute: 90 %
Methylen-bis-2<6-dih.vdroxy-3-trifluoracet.vl-5-n-butyl-benzol aus 2, il-Dihydroxy-5-n-butyl-trif luoracet ophenon P. 1450C, Ausbeute: 91 %
Methylen-bis^.S-dihydroxy-S-trifluoracetyl-Sn-pentyl-benzol aus 2,^-Dihydroxy-S-n-pentyl-trifluoracetophenon P. 131°C, Ausbeute: 90 %
Methylen-bi8-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-hexyl-benzol aus 2, Jj-Dihydroxy-5-n-hexyl-trif luoracet ophenon F. 1200C, Ausbeute: 93 %
709844/0U1
Methylen-bis-2>6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5~n"dodecyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-n-dodecyl-trifluoracetophenon F. HO0C, Ausbeute: 85 %
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3"fcrifluracetyl-5-isopropyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-trifluoracetophenon P. 14O°C, Ausbeute: 89 % der Theorie
Methylen-bis-2»6-dihydroxy-3-trifluracetyl-5-benzyl-ben2ol aus 2,4-Dihydroxy-5-benzyl-trifluoracetophen P. 1830C, Ausbeute: 90 SIi der Theorie
Methylen-bis-2>6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5"cyclohexyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon P. 2O6°C, Ausbeute: 85 % der Theorie
Methylen-bis-2J4-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-3"isopropyltrifluoracetophenon P. 1230C, Ausbeute: 90 %
Beispiel 31 Methylen-bi3-2>4-dihydroxy-3-methyl-5-trifluoracetyl-benzol
2,2 g 2,4-Dihydroxy-3-niethyl-trifluoracetophenon werden mit 2 g Paraformaldehyd in 10 ml Methanol gelöst; dazu gibt man unter Rühren und Eiskühlung 7 ml konzentrierte Schwefelsäure und läßt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fügt Wasser zu, filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser = 1:1 um. P. 195°C, Ausbeute: 1,9 g (87 % der Theorie)
7098U/ÜU1
Analog wurden
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-fcrifluoracetyl-5-chlorbenzol aus 2,iJ-Dihydroxy-5-chlorresorcin, P. 2O5°C in einer Ausbeute von 87 %
und die in Beispiel 28 erwähnten Verbindungen hergestellt.
7098U/0U1
2616A79
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Schampoos, Cremes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gele in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt zwischen 0,05 und 1 55, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Gew. %.
Beispiel I
Schaumaerosol (Füllung/Dose g/60 g), enthaltend 0,5 Gew. % 2,4-Di-
hydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
(schnell brechender Schaum)
Wirksubstanz 0,30 g
Cremophor EL = ümsetzungsprodukt von
Rizinusöl mit Äthylenoxid (1 Mol auf 40 Mol) 0,50 g
Tween 80 = Polyäthoxyliertes Sorbitanmono-
oleat 0,80 g
Texapon N 25 = Natriumlaurylathersulfat 0,50 g
Franzbranntweinessenz 0,25 g
Äthanol 962 12,75 g
H2O 35,00 g
Treibgasgemisch ad 60,00 g
(12/114 60/40)
a) Wirkstofflösung
In Äthanol werden hintereinander Wirksubstanz, Cremophor EL und die Franzbranntwein-Essenz bei Raumtemperatur gelöst.
In Wasser werden Tween 80 und Texapon N 25 ebenfalls bei Raumtemperatur gelöst, mit der äthanolischen Lösung vereinigt und filtriert.
709844/0U1
b) Aerosolhersteilung
50,4 g der Wirkstofflösung werden in eine doppelt innenschutzlackierte Alu-monoblockdose geeigneter Größe gefüllt. Die mit einem Ventil verschlossene Dose wird anschließend mit 9,6 g Treibgasgemisch auf einer Aerosol-Druckabfüllanlage befüllt.
Beispiel II
Puder-Spray (Füllung/Dose g/100 g), enthaltend 0,5 Gew. % 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 0,50 g
Aerosil 0,50 g
ANM-Mais 2,00 g
Isopropylmyristat 0,50 g
Treibgasgemisch ad 100,00 g (11/12 50/50)
a) Wirkstoffpuder
Wirksubstanz wird zusammen mit Aerosil und ANM-Mais über eine Stiftmühle gemahlen und in einer Schale mit dem Isopropylmyristat verrieben.
b) Aerosolherstellung
4 g des Wirkstoffpuders werden in eine Alu-monoblock-Dose geeigneter Größe dosiert. Die mit einem Puderventil verschlossene Dose wird anschließend mit 9& g Treibgasgemisch auf einer Druckfüllanlage befüllt.
7098U/0U1
Beispiel III
Puder, enthaltend 0,5 Gew.-Ϊ, 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 0,50 g
Aerosil 200 0,50 g
Mg-stearat 0,20 g
Lactose 48,80 g
ANM-Mais 50,00 g
Wirksubstanz mikronisiert wird zusammen mit Aerosil 200, Magnesiumstearat, Lactose und ANM-Mais gemischt und anschließend in einer Stiftmühle gemahlen.
Beispiel IV
Rachenspray, enthaltend 0,5 Gew.-ί 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon '
Wirksubstanz 0,50 g >
Glycerin 20,00 g
Na-Saccharin 0,02 g
Äthanol 96? 10,00 g
Cremophor RH 40 = Umsetzungsprodukt von
hydriertem Rizinusöl mit Äthylenoxid 1,00 g
Menthol 42-44° 0,05 g
Aroma 0,04 g
Farbstoff blau q.3.
dest. Wasser ad 100,00 g
7098U/0U1
Wirksubstanz wird zusammen mit Menthol und Aroma in Äthanol gelöst und anschließend Glycerin zugegeben. In einem Teil des Wassers werden Cremophor RH 40, Na-Saccharin und Farbstoff hintereinander gelöst, mit der Äthanol-Glycerin-Lösung vereinigt und mit Wasser aufgefüllt und filtriert. Die Versprühung erfolgt mit einem mechanischen Pumpdosierspray.
Beispiel V
Shampoo, enthaltend 0,1 Gew.-? 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz
Comperlan KD = Cocosfettsäurediäthanolamid Zetesol 856 T = Pettalkoholäthersulfat
Lamepon S-TR = Kondensationsprodukt von Eiweiß-
hydrolysaten mit pflanzlichen Fettsäuren Euperlan PK 771 = Fettalkoholäthersulfate Cetiol HE = Polyolfettsäureester Chemoderm = Parfümölkomposition Farbstoff (Gelborange II963) Nip/Nip (8/2) = Methyl-p-hydroxybenzoat + n-Propy1-p-hy droxy-b enz oat
dest. Wasser ad
In einem Teil des Wassers werden Nipagin/Nipasol unter Erwärmen gelöst, anschließend werden bei Raumtemperatur Comperlan, Zetesol 856 T, Lamepon S-TR, Euperlan, Cetiol HE und Farbstoff nacheinander gut eingerührt.
Nach Zugabe von Wirksubstanz und gutem Homogenisieren wird das Parfüm beigemengt.
0,10 g g g
3,00 g g
25,00 g
5,00 g
10,00 g
2,50 g
0,50 g
0,012
0,20
100,00
709844/0H1
Beispiel VI
Gel, enthaltend 0,5 Gew.-Si 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 0*5° ß Tween 80 = Polyäthoxyliertes Sorbitan-
monooleat 0,10 g
Carbopol 940 = Acrylsäurepolymerisat 0,75 g
Nip/Nip (8/2) 0,30 g
Silikonöl AK 350 3,00 g
Triäthanolaminlösung 10? 3,70 g
Wasser ad 100,00 g
In einem Teil des Wassers werden Nipagin und Nipasol unter Erwärmen gelöst und bei ca. 50° unter starkem Rühren Carbopol zugegeben.
Wirksubstanz mikronisiert wird in dem Rest mit Tween versetztem Wasser suspendiert und der Carbopol-Suspension zugesetzt. Anschließend wird das Silikonöl eingerührt und unter weiterem Rühren mit Triäthanolamin die Viskosität eingestellt.
Beispiel VII
Creme mit 0,8 Gew.-? 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 0,8 g
Isopropylmyristat 7,0 g
Silikonöl, AK 350 0,5 g
Tween 60 2,0 g
Span 60 2,0 g
Lanette 0 7,0 g
Propylenglykol 1,2 7,0 g
Nip/Nip (8:2) 0,3 g
Destill. Wasser 73,4 g
709844/OU1
Isopropylmyristat, Silikonöl, Tween, Span und Lanette werden bei 75°C geschmolzen, und bei dieser Temperatur gehalten. Propylenglykol, Nip/Nip (8:2) und Wasser werden kurz aufgekocht und auf 75°C abgekühlt. In die Isopropylmyristat-Schmelze wird der Wirkstoff eingerührt; diese Mischung wird in die Propylenglyko!mischung eingerührt, das fertige Gemisch läßt man abkühlen.
7098*4/0141

Claims (29)

Patent a* nsprüche
1.J Neue substituierte Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel
(D
in der
R. eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3»3-Tetrafluorcyclobutylgruppe,
R_ und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe,
R, und Rj-, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppe,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
COR-
7098U/QU1
ORIGINAL INSPECTED
in der
entweder P die Gruppe -CH- oder -S- bedeutet sofern G die Gruppe R darstellt oder P die Gruppe R, ist, sofern G die Gruppe -CHp- oder -S- darstellt und R., R„ und R2, wie oben definiert sind,
R, außerdem die Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe, R1- auch eine Methylgruppe bedeuten,
es kann aber auch einer der beiden Reste R, und R1- ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R, und Rp. die übrigen oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms innehat oder sofern R. die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Trifluormethylgruppe besitzt oder sofern Rp und R1. die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe besitzen.
2. 2,3-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon.
3· 2,4-Dihydroxy-5~iso-pentyl-trifluoracetophenon.
4. 2,1}-Dihydroxy-3-(4'-methyl)-cyclohexyl-trifluoracetophenon.
5. 2,4-Dihydroxy-5-(3f,S'-dimethyD-cyclohexyl-trifluoracetophenoni
6. 2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon.
7. 2,4-Dihydroxy-3-iso-hexyl-trifluoracetophenon.
8. 2,4-Dihydroxy-3-methy1-tri fluoracet ophenon.
9. Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-äthyl-5-trifluoracetophenon).
10. 2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon.
11. Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzol.
709844/0141
3 2S1S479
12. 2,*J-Dihydroxy-3-iso-butyl-trifluoracetophenon.
13· 2,4-Dihyd-roxy-5-n-decyl-trifluoracetophenon.
14. 2;1^-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon.
15. 2,4-Dihydroxy-3-isodecyl-trifluoracetophenon.
16. Methylen-bis-(2,Il-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzol.
17. 2,4-Dihydroxy-3-methyl-pentafluorpropiophenon.
18. 2,4-Dihydroxy-3-cyclopenty1-trifluoracetophenon.
19. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pluoracylresorcine der allgemeinen Formel I,
(D
in der
R eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe,
R2 und R1,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe,
7098U/0H1
-βΛ-
-Z und R1-* die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppe,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
COR-
in der
entweder P die Gruppe -CH2- oder -S- bedeutet sofern G die Gruppe R1. darstellt oder P die Gruppe R, ist, sofern G die Gruppe -CHp- oder -S- darstellt und R^, R- und Rj. wie oben definiert sind,
R- außerdem die Hydroxy- ,Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe,
R,- auch eine Methylgruppe bedeuten,
es kann aber auch einer der beiden Reste R-, und R1- ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R-, und Rj- die übrigen oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms innehat oder sofern R* die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Trifluormethylgruppe besitzt oder sofern Rp und R1. die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß i
a) Resorcine oder deren Derivate der allgemeinen Formel II, ;
7098U/0U1
(ID
in der
R2 bis Rr- wie oben definiert sind, mit Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der allgemeinen Formel III,
R1 - COY
in der
R1 die eingangs genannten Bedeutungen aufweist und Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden oder
b) Resorcine oder deren Derivate der allgemeinen Formel II,
(H)
in der
R2 bis Rp- wie oben definiert sind, mit Perfluorcarbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV,
CN
709844/0141
- 66 -
in der
R1 die oben genannten Bedeutungen besitzt, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels und in Anwesenheit von Lewis-Säuren als Katalysatoren umgesetzt werden oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R„ und/oder Ru ein V/asserstoffatom bedeutet, Perfluoracylresoreine der allgemeinen Formel V,
(V)
in der
R, und R5. wie oben definiert sind und D die Gruppe ORj. bedeutet, sofern E die Gruppe -0-COR1 darstellt oder D die Gruppe -0-COR1 bedeutet, sofern dann E die Gruppe -ORp darstellt oder beide Reste D und E eine Gruppe -0-COR1 bedeuten, wobei in diesen Gruppen R1, Rp und Rj, wie oben angegeben definiert sind, in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator auf Temperaturen zwischen 0° und 150°C erhitzt werden oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen. Formel I, in der R_ und/oder R5 Halogenatome, die Nitrogruppe oder p-Toluol sulfonylgruppe bedeutet, Perfluoracylresorcine der allgemeinen Formel VI,
CO -
(VI)
7098U/0H1
in der
R1, R2 und R1J wie oben definiert sind, A und/oder B ein Wasserstoff atom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R, bzw. R1- besitzen kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
R7Z
in der
R- ein Halogenatom, die Nitrogruppe oder die Sulfonylgruppe und Z ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet, in Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -200C und 1500C umgesetzt werden oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und/oder R1- eine Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, Perfluoracylresorcine der allgemeinen Formel VI,
CO-R1
(VI)
in der
R , R und R1^ wie oben definiert sind und A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der andere dieser Reste gegebenenfalls bereits die Bedeutungen von R^ bzw. R1. besitzen kann, mit ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und sekundären Alkoholen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Säuren bzw. Lewis-Säuren bei Temperaturen zwischen und 1500C umgesetzt werden oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, eine Gruppe der Formel
7098U/0U1
0R4 R5
-CH2
COR
darstellt und R,- wie oben definiert ist, oder Rn. eine Gruppe der Formel
-CH2
CO - R1
bedeutet und R_ wie oben definiert ist, 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Via,
(Via)
in der
entweder K den Rest R und L ein Wasserstoffatom oder L den Rest R, und K ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei in den
obigen Formeln R1, R2 und R1^ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Mol Formaldehyd entweder in Gegenwart einer Säure bei Zimmertemperatur, oder ohne Säurezugabe bei Tempe-
7098U/0U1
raturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt werden
und gegebenenfalls nachträglich nach diesen Verfahren erhaltene Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I, in der Rp und/oder R1J Wasserstoffatome darstellen, zu solchen Fluoracylresorcinen der allgemeinen Formel I, in der R„ und/oder R1. die übrigen oben angegebenen Bedeutungen besitzen, veräthert oder verestert werden,
20. Verfahren gemäß Anspruch 19a, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel aliphatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Phosphoroxychlorid, PoIyphosphorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.
21. Verfahren gemäß Anspruch 19a, 19b, 19c und 20, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säuren wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)Chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, Antimontri- oder pentahalogenide, Phosphortri- oder pentahalogenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
22. Verfahren gemäß Anspruch 19b und 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Nitrobenzol, Xylol, Toluol oder Phosphoroxychlorid verwendet werden und die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20° und +8o°C durchgeführt wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 19c und 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol, Dichlorbenzol, Xylol oder Phosphoroxychlorid verwendet werden und die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0° und 500C durchgeführt wird.
709844/0U1
24. Verfahren gemäß Anspruch 19d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen mit Halogenen in Äthern oder Eisessig, die Umsetzung mit Salpetersäure oder Schwefelsäure in diesen Säuren selbst oder in Gemischen hiervon als Lösungsmittel durchgeführt werden.
25· Verfahren gemäß Anspruch 19e, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit von Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphors äure, Schwefelsäure, Eisessig, Phosphoroxychlorid oder von Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)Chlorid, Zinn(IV)Chlorid, Phosphorpentoxid, Zinkchlorid oder Phosphorpentachlorid durchgeführt wird.
26. Verfahren gemäß Anspruch 19e und 25» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Phosphoroxychlorid erfolgt.
27. Verfahren gemäß Anspruch 19f, gekennzeichnet durch die Verwendung eines inerten Lösungsmittels.
28. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
29. Kosmetische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß diese neben sonstigen Träger- und HiIfsstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
70984W0U1
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