NO147598B

NO147598B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fysiologisk aktive fluoracylresorcinoler

Info

Publication number: NO147598B
Application number: NO771279A
Authority: NO
Inventors: Rolf Brickl; Hans Eberhardt; Karl-Richard Appel; Uwe Lechner; Walter Merk
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1977-04-13
Publication date: 1983-01-31
Also published as: JPS52128340A; FI69054C; NZ183860A; NL7703133A; NO149092C; ES463411A1; NO149092B; IT1115953B; ES457745A1; IE44820L; DE2616479C2; ES463410A1; CH633509A5; PT66432A; ES463408A1; NO147598C; FI69054B; IE44820B1; DE2616479A1; ES463409A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, fysiologisk aktive, substituerte fluoracylresorcinoler med den generelle formel I

I den ovenstående generelle formel I betyr

R^ en perfluorert alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,

R^ og Rj-, som kan være like eller forskjellige, en alkylgruppe med 3-18 karbonatomer, et halogenatom, en cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, cyklododecyl-, metylcykloheksyl-éller dimetylcykloheksylgruppe, eller en gruppe med den generelle formel

hvor enten F betyr gruppen -C^- og G betyr gruppen R^ bortsett fra formel XV, eller F betyr gruppen R^, bortsett fra formel XV, og G betyr gruppen - CE^-, og R^ er som ovenfor angitt, og R^ og R,, også kan bety en metylgruppe;

en'av de to rester R^ og R^ kan dessuten bety et hydrogenatom eller en etylgruppe, såfremt den annen av disse rester R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, eller såfremt R-^ har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en trifluormetylgruppe.

De substituerte fluoracylresorcinoler med den generelle formel I kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:

a) Ved acylering av resorcinoler eller derivater derav med den generelle formel II hvor R og R^ er som ovenfor angitt, ved hjelp av karboksylsyrer eller reaktive derivater derav med den generelle formel III

hvor R^ har de innledningsvis angitte betydninger, og Y betyr en hydroksy-, amino-, acyloksy- eller alkoksygruppe eller et halogenatom, i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator og et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -80°C og oppløsnings-midlets koketemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Egnede oppløsningsmidler er alifatiske hydrokarboner, karbondisulfid, dessuten halogenerte, særlig klorerte alifatiske hydrokarboner, eter, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, klorbenzen, diklorbenzen, men også uorganiske oppløsningsmidler så som fosforoksyklorid, polyfosforsyre, fosforsyre og svovelsyre.

Som katalysatorer anvendes hensiktsmessig Lewis syrer

med vannfritt aluminiumklorid, jern(III)klorid, sinkklorid, bortrifluorid og eterater derav, tinn(IV)klorid, antimon-

tri- eller -penta-halogenider, fosfor-tri- eller -penta-halogenider, fosforpentoksyd eller uorganiske syrer så som saltsyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, polyfosforsyre eller klorsulfonsyre eller sterke organiske syrer så som p-toluensulfonsyre.

b) Ved omsetning av resorcinoler og derivater derav med den generelle formel II

med perfluorkarboksylsyreriitriler med den generelle formel IV

hvor restene R^, R^ og Rj- i de generelle formler II og IV er som ovenfor angitt.

Omsetningen utføres i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -80°C og oppløsningsmidlets koketemperatur i nærvær av Lewis syrer som katalysatorer, fortrinnsvis ved -20 til +80°C.

Som Lewis syrer er bl.a. egnet vannfritt aluminiumklorid, sinkklorid særlig i nærvær av klorhydrogensyre, dessuten jern (III)klorid og tinn(IV)klorid, titantetraklorid, krom-triklorid, bortrifluorid, p-toluensulfonsyre, fosforsyre, polyfosforsyre'eller fluorhydrogensyre. Som oppløsningsmidler kan f.eks. anvendes eter, klorbenzen, nitrobenzen eller xylen og fosforoksyklorid.

c) Ved omleiring av perfluoracylresorcinoler med den generelle formel V

hvor restene R^ og R^ er som ovenfor angitt, og D betyr gruppen OH, såfremt E betyr gruppen -OCOR.^, eller D er gruppen -0-COR.^, såfremt E betyr gruppen -OH, idet R^ i disse grupper er som angitt ovenfor, eller eventuelt betyr begge restene D og E en gruppe -0-COR^

Omleiringen skjer i nærvær av en Lewis syre som katalysator, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, ved

temperaturer mellom 0 og 150°C.

Som Lewis syrer er bl.a. egnet særlig vannfritt sinkklorid, vannfritt aluminiumklorid, sinkklorid i nærvær av en halogenhydrogensyre, dessuten f.eks. jern(III)klorid og tinn(IV)klorid. Som oppløsningsmidler kan f.eks. anvendes eter eller aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen, nitrobenzen, toluen, diklorbenzen eller xylen og fosforoksyklorid.

d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R., og/eller R,, betyr halogenatomer, ved omsetning

av perfluoracylresorcinoler med den generelle formel VI

hvor R^ er som ovenfor angitt, og

A og/eller B betyr et hydrogenatom, idet den annen av disse rester eventuelt allerede kan ha den for R^ resp. R^ angitte betydning, med et halogeneringsmiddel. Omsetningen utføres i egnede oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 150°C. Som oppløsningsmiddel for omsetningen kan f.eks. anvendes etere, så som dietyleter eller dioksan, eller også iseddik. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og/eller R^ betyr en alkylgruppe med 3-18 karbonatomer, ved omsetning av perfluoracylresorcinoler med den generelle formel VI hvor R-^ er som ovenfor angitt, og A og/eller B betyr et hydrogenatom, idet den annen av disse rester eventuelt allerede kan ha den angitte betydning for R^ resp. R^, med umettede alifatiske hydrokarboner og sekundære alkoholer med 3-18 karbonatomer. Denne alkyleringsreaksjon foretas enten i syrer så som fosforsyre, polyfosforsyre, svovelsyre, iseddik, fosforoksyklorid eller i nærvær av Lewis syrer så som vannfritt aluminiumklorid, jern(III)klorid, tinn(IV)-klorid, fosforpentoksyd, sinkklorid, fosforpentaklorid, i et oppløsningsmiddel så som eter, klorbenzen, nitrobenzen eller fosforoksyklorid,

ved temperaturer mellom 30 og 150°C.

f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R., betyr en gruppe med formelen . og R^ er som ovenfor angitt, eller R,, betyr en gruppe med formelen og R^ har de ovenfor angitte betydninger, ved kondensasjon av 2 mol av en forbindelse med formel Via

hvor enten K betyr resten R,, og L et hydrogenatom, eller L betyr resten R^ og K et hydrogenatom, og R^ er som ovenfor angitt, med ett mol formaldehyd. Kondensasjonen skjer ved syretilsetning efter lengere henstand ved romtemperatur eller ved oppvarmning av en oppløsning av reaksjonskomponentene, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, til temperaturer opp til oppløsningsmidlets kokepunkt.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel II er hovedsakelig kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved anvendelse av metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. ved acylering av i og for seg kjente forbindelser med den generelle formel VIII med forbindelser med formel IX

hvor Y er som ovenfor angitt, og R,.<1> har den for R^ angitte betydning av en eventuelt substituert alkylrest, som imidlertid er forkortet med en -Cl^-gruppe. De derved dannede acyl-forbindelser reduseres derefter katalytisk med hydrogen til de tilsvarende, i 5-stilling alkylerte forbindelser med den generelle formel II.

Dessuten kan forbindelsene med den generelle formel II hvor R,, betyr et halogenatom, fremstilles ved halogenering av forbindelser med den generelle formel VIII.

Forbindelsene med de generelle formler II og VIII kan, såfremt R^ er en alkylrest, også fremstilles fra i og for seg kjente forbindelser med den generelle formel X

hvor Rc er som ovenfor angitt og RQ betyr en alkylqruppe , ved omsetning med en alifatisk Grignard-forbindelse med formelen R-^-MgHal (hvor R^' betyr en alkylgruppe, som i forhold til den for R., ønskede alkylgruppe er forkortet med en -Cl^-gruppe). Derefter frigjøres ved hydrolyse den tilsvarende forbindelse

som i 3-stilling oppviser en alifatisk acylgruppe, med vannfritt aluminiumklorid avspaltes restene R , og den alifatiske acylgruppe reduseres til resten R3 som betyr en alkylgruppe. For fremstilling av forbindelser med formel II, går man ut fra tilsvarende

substituerte 4-metyl-7-hydroksy-kumariner med den generelle formel XI

hvor R- er som ovenfor angitt, forestrer denne med en karboksyl-syre eller et derivat derav med den generelle formel R^-COX, hvor R^' og X har de ovenfor angitte betydninger, til en forbindelse med den generelle formel XII som derefter ved hjelp av vannfritt aluminiumklorid omleires til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel XIII som ved oppvarmning med natronlut og påfølgende hydrolyse med svovelsyre omdannes til et keton med den generelle formel XIV

som reduseres katalytisk til en forbindelse med den generelle formel II (se Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 281) f.eks. med amalgamert sink og saltsyre.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel V hvor D eller E betyr gruppen -0-COR^, får man ved forestring av de tilsvarende forbindelser hvor D og E betyr hydroksygrupper, ved i og for seg kjente metoder.

Utgangsforbindelsene med de generelle formler VI og

Via får man f.eks. i henhold til fremgangsmåte 1, fra forbindelser med den generelle formel II ved acylering.

Det er overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse av verdifulle farmakologiske og/eller pesticide egenskaper. De er særlig aktive mot bakterier, dermatofytter, gjær, muggsopper og fytopatogene sopper, og de virker hemmende på forskjellige nøkkelenzymer for karbohydratstoffskiftet og på cellekulturer, og reduserer derved hastigheten av for raske celledelinger i og på huden. De egner seg således for behandling av akne, bakterielle hud-

infeksjoner, mykoser, psoriasis, ichthyosis og hyperkeratotiske hudtilstander,.

Forskjellige forbindelser med den generelle formel I er også anthelmintisk aktive.

Således ble f.eks. følgende kjente forbindelser

A = 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon,

B = 5-ety1-2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon,

C = 3-ety1-2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon,

D = 2,4-dimetoksy-trifluoracetofenon

undersøkt i sammenligning med de nye forbindelser E = 2,4-dihydroksy-5-n-heksyl-trifluoracetofenon,

F = 2,4-dihydroksy-3-isobutyl-trifluoracetofenon,

G = 2,4-dihydroksy-5-isopentyl-trifluoracetofenon,

K = 2,4-dihydroksy-3-(4'-metyl)-cykloheksyl-trifluoracetofenon,

I = 2,4-dihydroksy-5-(3',5'-dimetyl)-cykloheksyl-trifluoracetofenon,

J = 2,4-dihydroksy-5-n-nonyl-trifluoracetofenon,

K = 2 , 4-dihydroksy-3-isoheksyl-trif-luoracetof enon,

L = 2,4-dihydroksy-3-cyklododecyl-trifluoracetofenon,

M = 2,4-dihydroksy-3-isodecyl-trifluoracetofenon,

N = 2,4-dihydroksy-3-cyklopentyl-trifluoracetofenon,

0 = 2,4-dihydroksy-3-cykloheptyl-trifluoracetofenon,

P = 2,4-dihydroksy-3-isopropyl-trifluoracetofenon

Q = Metylen-bis-(2,6-dihydroksy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzen,

R = Metylen-bis-(2,6-dihydroksy-3-etyl-5-trifluoracetyl)-benzen, -

S = Metylen-bis-(2,4-dihydroksy-3-metyl-5-trifluoracetyl)-benzen,

T = 2,4-dihydroksy-3-metyl-trifluoracetofenon,

U = 2,4-dihydroksy-5-klor-trifluoracetofenon,

V = 2,4-dihydroksy-3-metyl-pentafluorpropiofenon,

W = 2,4-dihydroksy-5-n-decyl-trifluoracetofenon,

X = 2,4-dihydroksy-3-n-pentyl-trifluoracetofenon,

Y = 2,4-dihydroksy-3-n-propyl-trifluoracetofenon,

Z = Metylen-bis-(2,4-dihydroksy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzen,

med hensyn til hemmende virkning på bakterier og sopper, hemmende virkning på cellekulturer og hemmende virkning på enzymaktiviteter.

Den hemmende virkning på bakterier og sopper ble under-søkt ved rekkefortynningsprøven og agardiffusjonsprøven (Loch-test). Som bakterier ble anvendt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68; som sopper, Candida albicans AT CC 102 31, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 og Aspergillus niger.

Rekkefortynningsprøve:

Næringsmedier

1. Kjøjztekstraktbuljong: for St. aureus SG 511

2- Glukosepjil jong^. f°r Sc Aronson og Streptococcus pyogenes Resept som for kjøttekstraktbuljong. Efter sterilisering tilsettes 1% av glukosen som steril 50%ig oppløsning. 3. Sabouraudbuljong: for C. alb., Trien, mnt., A. niger

Innstilling av kimtettheten

Primærkulturenes alder er for bakterier 2 4 timer og

for sopper 14 dager. Innstilling av kimsuspensjonen foretas på fotometer "Eppendorf" (reagensglass, diameter 14 mm, filter 546 nm) efter en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon (= uklarhet i en bariumsulfatoppslemning av 3,0 ml l%ig bariumkloridoppløsning og 97 ml l%ig svovelsyre). Efter innstillingen fortynnes bakteriene videre i forholdet 1 : 1000 med koksaltoppløsning, mens soppene anvendes ufortynnet.

Tilberedning av forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen

40 mg av prøveforbindelsen innveies i IO ml målekolber som fylles med oppløsningsmiddel til merket (svarende til en fortynning på 1:250 = 4000 yg/ml). Den videre fortynningsrekke innstilles med destillert vann eller det ønskede oppløsnings-middel, og følgende konsentrasjoner av prøveforbindelse fremstilles: 1000; 250; 62,5 ug/ml.

Gjennomføring av forsøket

Rørene tilføres 4,9 ml av det ønskede flytende næringsmedium. Til hvert rør settes derefter 0,1 ml av den ovenfor fremstilte fortynning av prøveforbindelsen slik at de angitte sluttkonsentrasjoner foreligger. Derefter podes hvert rør med 0,1 ml av den innstilte kimsuspensjon. En oppløsnings-middelkontroll tas alltid med.

Dyrkning

Bakterier dyrkes i 18-20 timer ved 37°C og sopper i

7 dager ved 2 7°C.

Bedømmelse

Avlesningen skjer makroskopisk under angivelse av grensekonsentrasjonen (= laveste konsentrasjon som gir mikro-biostatisk virkning).

Agardiffusjonsprøve:

Næringsmedier

1- Kj^ttekstraktagar: for St. aureus SG 511,

2» Glukoseagar.: f°r Sc> Aronson og St. pyogenes

Resept som for kjøttekstraktagar. Efter sterilisering tilsettes 1% glukoseagar som steril 50%ig oppløsning.

3. Sabouraudagar: for C albicans, Trich. ment., A. niger

Innstilling av kimtetthet

Primærkulturens alder er for bakterier 2 4 timer og

for sopper 14 dager. Innstilling av kimsuspensjonen foretas på fotometer "Eppendorf" (Reagensglass med diameter 14 mm,

filter 546 nm) efter bariumsulfat-sammenligningssuspensjon

(= uklarhet fra en bariumsulfat-oppslemning av 3,0 ml l%ig bariumkloridoppløsning og 97 ml l%ig svovelsyre). Efter innstillingen fortynnes St. aureus SG 511, 1 : 1000 og Sc pyogenes og Aronson 1 : 100 med koksaltoppløsning. Soppene anvendes ufortynnet.

Tilberedelse av forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen 40 mg av prøveforbindelsen innveies i 10 ml målekolber som fylles med oppløsningsmiddel til merket (svarer til en fortynning på 1 : 2 50 = 4000 ug/ml). Fortynningen til de konsentrasjoner som skal undersøkes, foretas med destillert vann eller med det passende oppløsningsmiddel.

Gjennomføring av forsøket

I sterile petriskåler med diameter 8 cm helles 19 ml næringsmedium og tørres på forhånd. Derefter belegges agarplatene med 4 ml kimagar. 100 ml kimagar inneholder 1,25 ml kimsuspensjon, og en agarplate inneholder således 0,05 ml kimsuspensjon. Efter at agaren er stivnet stanses 5 hull med diameter på 5 mm i platene og fylles med 0,05 ml av den passende konsentrerte oppløsning av prøveforbindelsen. En oppløsnings-middelkontroll tas alltid med.

Dyrkning

Bakterier dyrkes i 18-20 timer ved 37°C og sopper i

7 dager ved 2 7°C.

Bedømmelse

Diameteren av hemningssonen måles i mm (med fradrag

av hulldiameteren). Når det istedenfor en vekstfri sone bare blir tydelig redusert vekst, angis denne verdi i parentes.

Rekkefortynningsprøve ved Corynebacterium acnes og

Pityrosporum ovale:

Næringsmedium

For Corynebacterium acnes: Tioglykolat-buljong,

for Pityrosporum ovale: Littmanns buljong, alltid 5 ml pr. rør.

Kimtetthet

Kimsuspensjon i 0,9%ig koksaltoppløsning, innstilt på fotometer "Eppendorf" på grunnlag av en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon ble for Corynebacterium acnes anvendt i en fortynning på 1 : 100, og for Pityrosporum ovale ufortynnet. Av suspensjonene ble alltid 0,1 ml anvendt pr. prøverør. For forbindelsene tjente dimetylsulfoksyd som oppløsningsmiddel. Suspensjonen med Corynebacterium acnes ble dyrket i 48 timer ved 37°C, og suspensjonen av Pityrosporum ovale i 7 dager ved 27°C. Avlesningen ble foretatt ved makroskopisk bedømmelse av kimveksten og registrering av grensekonsentrasjonene.

Agardiffusjonsprøve for Pityrosporum ovale CBS 1878:

Næringsgrunnlag:

Littmanns agar, 23 ml pr. petriskål, skåldiameter 100 mm.

Kimtetthet

Kimsuspensjon i 0,9%ig koksaltoppløsning, innstilt på fotometer "Eppendorf" med en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon ble anvendt i en mengde på 0,05 ml pr. plate. Prøve-forbindelsene var oppløst i dimetylsulfoksyd. Dyrkningstiden var 7 dager ved 2 7°C. Hemningssonens diameter i mm ble målt, og 0,05 ml oppløsning av prøveforbindelsen ble anvendt pr. utstanset hull med 6 mm diameter.

De verdier som ble funnet ved disse sammenlignings-forsøk er angitt i de følgende tabeller 1 og 2:

Verdier i parentes betyr at ved disse konsentrasjoner forekommer en vekstreduksjon.

ng = ikke undersøkt, MHK = minimal hemmende konsentrasjon,

L.T. = hullprøve, R.V.T. = rekkefortynningsprøve.

Måling av hemning av glukose- 6- fosfatdehydrogenase Følgende likevekt ble iakttatt:

(NADP = nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat,

G6P-DH = glukonsyre-6-fosfat-dehydrogenase).

Dannelseshastigheten for NADPH er et mål for enzym-aktiviteten. Den kan følges på grunnlag av ekstinksjonsøkningen ved 340, 334 eller 366 nm pr. tidsenhet.

Metodikk:

0,025 ml glukose-6-fosfat-dehydrogenase (firma Boehringer Mannheim) fortynnes med destillert vann til 10 ml (oppløsning I). 100 mg nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat oppløses i 13 ml destillert vann (Oppløsning II). 47,2 mg glukose-6-fosfat oppløses videre i 10 ml destillert vann (Oppløsning III), ved siden av dette tilberedes en buffer-oppløsning (Oppløsning (IV) som følger: 0,28 g trietanolamin-hydroklorid og 1,461 g etylen-diamintetraeddiksyre-dinatriumsalt oppløses i 1 liter destillert vann og innstilles med natronlut til pH 7,6. Prøveforbindelsen oppløses i dimetylformamid eller etanol (Oppløsning V). Undersøkte konsentrasjoner: 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,56 og 0,78 vg/ml.

Bestemmelse av umiddelbar hemning

0,1 ml Oppløsning I, 0,1 ml Oppløsning II, 2,67 ml Oppløsning IV og 0,03 ml Oppløsning V blandes og holdes i 5 minutter ved 25°C. Derefter tilsettes 0,1 ml Oppløsning III, det hele blandes, og ekstinksjonsendringen ved 366 nm bestemmes spektrofotometrisk over 3 minutter.

Bestemmelse av inkubasjonshemningen:

0,1 ml Oppløsning I, 0,1 ml Oppløsning II, 2,67 ml Oppløsning IV og 0,03 ml Oppløsning V blandes og holdes i 60 minutter ved 37°C. Derefter tilsettes 0,1 ml Oppløsning III, det hele blandes* og ekstinksjonsendringen ved 366 nm måles spektrofotometrisk over 3 minutter.

Hemningsverdiene beregnes på grunnlag av middelverdiene av tre målinger (som ekstinksjonsendring pr. minutt) sammenlignet med kontroller hvor det som inhibitoroppløsning var tilsatt det rene oppløsningsmiddel. På grunnlag av hemningsverdiene for de forskjellige konsentrasjoner beregnes ED^^ efter metoden ifølge Reed og Muench.

De følgende tabeller inneholder de således bestemte verdier:

Måling av hemning av cellekulturen

Metodikk:

HeLa-cellekultur avtrypsineres og innstilles i et friskt medium til et celletall på 150.000 celler/ml. Prøveforbindelsen oppløses straks i den samme mengde dimetylsulfoksyd og fortynnes videre med vekstmediet. I mikrotiterplater fylles 0,1 ml av prøvefortynningene pr. fordypning, og derefter tilsettes 0,2 ml cellesuspensjon (pr. fortynning 4 fordypninger). Det anvendes flere vekstkontroller som istedenfor 0,1 ml prøveforbindelses-fortynning inneholder 0,1 ml vekstmedium. Efter omhyggelig blanding dyrkes kulturene i 3 dager ved 37°C under 5% C02~gass-tilførsel. Avlesningen foretas med sammenligning med tettvokste vekstkontroller. Avlesningsresultatene er angitt som prosentsats vekstbortfall og degenerasjonstegn sammenlignet med vekst-kontrollene. På dette grunnlag beregnes grensekonsentrasjonen, og ED5Q utregnes i henhold til Reed og Muench. Angivelsene betegner ug forbindelse pr. ml samlet medium.

Resultatene er angitt i følgende tabell:

De angitte forbindelser er kjemisk stabile, viser

høy lipofil karakter (fordelingskoeffisient n-oktanol/vann >1000) og kan lett innarbeides i salver, kremer, tinkturer, spraypreparater, puddere osv., som er egnet for topisk anvendelse.

Av særlig fordel er den gode hudforlikelighet (en krem som inneholder 10% av forbindelse E ble tålt uten irritasjon ved kontinuerlig behandling i 2 4 timer) og den lave toksisitet: Den akutte toksisitet ble beregnet på mus. Man bestemte LD^q» dvs. den dose som førte til at 50% av dyrene døde innen 14 dager efter administreringen.

LDj-q på mus:

Ved generelle farmakologiske sorteringsforsøk, som er basert på vesentlige kroppsfunksjoner som f.eks. hjerte/kretsløp eller sentralnervesystemet, ble det ikke vist noen virkninger. Systemiske bivirkninger er således ikke å vente ved lokal anvendelse.

På grunn av den høye lipofile karakter og samtidig

nærvær av polare grupper, trenger forbindelsene godt inn i huden, men, som det er vist ved undersøkelse av utskillelsesproduktene, resorberes de bare i liten utstrekning.

Ved undersøkelse av hudforlikelighet og sensibilisering, som utføres på marsvin, viste det seg at de svakt sensibili-serende egenskaper hos mange resorcinoler forsvinner ved inn-føring av trifluoracetylgruppen. Da resorcinoler som f.eks. heksylresorcinol i mange tilfeller fremkaller allergier hos mennesker, er dette en vesentlig fordel.

En virkningsfull behandling av akne har hittil bare vært mulig systemisk med sterke antibiotika (tetracykliner, erytromycin) og lokalt med hudbehandlingsmidler så som vitamin-A-syre og benzoylperoksyd. Anvendelse av antibiotika ved en ikke på noen måte livstruende lidelse er prinsipielt problematisk på grunn av resistensdannelse, og ved anvendelse av hudbehandlingsmidler må man alltid regne med betydelig hud-irritasjon.

Ved akne-behandling med antibiotika bekjempes de ved

akne viktige gram-positive bakterier, særlig Corynebacterium acnes, hvilket fører til at det i talgen oppstår en reduksjon av innholdet av frie fettsyrer, som på grunn av disse bakterier avspaltes fra triglycerider.

Som vist i tabell 1, er de ovenfor angitte forbindelser meget aktive mot Corynebacterium acnes. Dessuten kan det også vises at efter lokal- anvendelse kan man oppnå en betydelig reduksjon av innholdet av frie fettsyrer. Det er således mulig med en lokal terapi, som i sin virkning kan sammenlignes med den orale terapi med antibiotika.

Den nøyaktige årsak til flassdannelse er hittil ukjent. Man finner imidlertid ved flassdannelse en hyperkeratose, dvs. celledeling i epidermis finner sted raskere enn normalt, og dessuten er horndannelsen forstyrret. Efter uttalelser fra noen forfattere, f.eks. R.A. Gosse, R.W. VanderWyck, J. Soc. Cosmet. Chem. 20, 603 (1969), spiller soppen Pityrosporum ovale en

rolle ved dannelse av flass.

Tabell 2 viser at noen av de ovenfor angitte forbindelser har en sterk virkning mot Pit. ovale.

Fra tabellene 3 og 4 kan man se at disse og andre forbindelser kan redusere hastigheten av for raske celledelinger. Med forbindelser som viser god virkning i tabellene 2, 3 og 4,

er det således mulig med en behandling av flass.

En virkningsfull behandling av psoriasis har hittil

bare vært mulig topisk med ditranol, tjærepreparater og høy-aktive kortikoider, systemisk med antimetabolitter så som metotrexat, kortikosteroider og cytostatika. Dessuten anvendes fysikalsk behandling med ultrafiolett lys, røntgenbestråling og kombinert anvendelse av psoralener (systemisk eller lokal)

og ultrafiolett lys. Alle disse behandlingsmetoder er enten omstendelige eller ledsaget av betydelige bivirkninger. En enkel og virkningsfull lokal terapi er således særlig fordelaktig.

Tabellene 3 og 4 viser at noen av de ovenfor angitte forbindelser kan anvendes for behandling av psoriasis.

Mykoser i huden får stadig økende betydning. Da det ofte ikke kan påvises noen årsak, er det særlig fordelaktig å anvende antimykotika som generelt er aktive mot dermatofytter, gjær og bakterier.

Tabellene 1 og 2 viser at de ovenfor angitte forbindelser er meget aktive mot disse organismer. De kan således anvendes til behandling av mykoser og bakterielle hudinfeksjoner.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

194 g 4-n-heksylresorcinol (1 mol) oppslemmes i 3 liter etylenklorid. Under omrøring innføres porsjonsvis ved ca. 20°C 300 g (2 mol) aluminiumklorid, og derefter tilsettes dråpevis ved 15-20°C 260 g (1,2 mol) trifluoreddiksyreanhydrid (ca. 1,5 timers varighet). Avkjøling foretas med isvann. Efter den dråpevise tilsetning rører man videre i 3 timer og lar derefter reaksjonsblandingen stå i 1 til 2 dager. For å spalte reaksjonsblandingen helles den under omrøring på ca. 2,5 kg is (ytre avkjøling, temperaturen må ikke få stige over 25°C). Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase vaskes tre ganger med 500 ml etylenklorid hver gang. Den samlede organiske fase

vaskes med 1 liter vann og tørres over kalsiumklorid. Residuet som er tilbake efter inndampning, omkrystalliseres fra heptan eller petroleter, sm.p. 90°C. Utbytte: 246 g (85% av det teoretiske).

På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: a) 2, 4- dihydroksy- 3- metyl- trifluoracetofenon fra 2-metylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 101°C, utbytte: 90% av det teoretiske.

b) 2, 4- dihydroksy- 5- n- propyl- trifluoracetofenon fra 4-n-propylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 95°C, utbytte: 87% av det teoretiske.

c) 2, 4- dihydroksy- 5- isopropyl- trifluoracetofenon fra 4-isopropylresorcinol i kloroform,

sm.p. 97°C, utbytte: 70% av det teoretiske.

d) 2, 4- dihydroksy- 3- n- propyl- trifluoracetofenon fra 2-n-propylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 114°C, utbytte: 88% av det teoretiske.

e) 2, 4- dihydroksy- 3- isopropyl- trifluoracetofenon fra 2-isopropylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 145°C, utbytte: 85%

f) 2, 4- dihydroksy- 5- n- butyl- trifluoracetofenon fra 4-n-butylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 9 6°C, utbytte: 82%

g) 2, 4- dihydroksy- 5- isobutyl- trifluoracetofenon fra 4-isobutylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 90°C, utbytte: 84%

h) 2, 4- dihydroksy- 3- isobutyl- trifluoracetofenon fra 2-isobutylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 114°C, utbytte: 78%

i) 2, 4- dihydroksy- 5- tert.- butyl- trifluoracetofenon

fra 4-tert.-butylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 159°C, utbytte: 80%

j) 2, 4- dihydroksy- 5-( 2- metyl)- n- propyl- trifluoracetofenon

fra 4-(2-metyl)-n-propylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 90°C, utbytte: 78%

k) 2, 4- dihydroksy- 5- n- pentyltrifluoracetofenon

fra 4-n-pentylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 97°C, utbytte: 86%

1) 2, 4- dihydroksy- 5- cyklopentyl- trifluoracetofenon fra 4-cyklopentylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 94°C, utbytte: 75%

m) 2, 4- dihydroksy- 3- isopentyl- trifluoracetofenon

fra 2-isopentylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 101°C, utbytte: 84%

n) 2, 4- dihydroksy- 3- n- pentyl- trifluoracetofenon

fra 2-n-pentylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 105°C, utbytte: 87%

o) 2, 4- dihydroksy- 5- cykloheksyl- trifluoracetofenon

fra 4-cykloheksylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 80°C, utbytte: 78%

p) 2, 4- dihydroksy- 5- n- heptyl- trifluoracetofenon

fra 4-n-heptylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 85°C, utbytte: 79%

q) 2, 4- dihydroksy- 5- benzy1- trifluoracetofenon

fra 4-benzylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 114°C, utbytte: 80%

r) 2, 4- dihydroksy- 3-( 4- metyl)- cykloheksyl- trifluoracetofenon fra 2-(4-metyl)-cykloheksy1-resorcinol i etylenklorid,

sm.p. 143°C, utbytte: 76%

s) 2, 4- dihydroksy- 5-( 3, 5- dimetyl)- cykloheksyl- trifluoracetofenon fra 4-(3,5-dimetyl)-cykloheksylresorcinol i etylenklorid, sm.p. 126°C, utbytte: 79%

t) 2, 4- dihydroksy- 5- n- nony1- trifluoracetofenon

fra 4-n-nonylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 87°C, utbytte: 85%

u) 2, 4- dihydroksy- 5- n- dodecyl- trifluoracetofenon

fra 4-n-dodecylresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 92°C, utbytte: 84%

v) 2, 4- dihydroksy- 5- klor- trifluoracetofenon

fra 4-klorresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 110°C, utbytte: 90%

w) 2, 4- dihydroksy- 5- brom- trifluoracetofenon

fra 4-bromresorcinol i etylenklorid,

sm.p. 81°C, utbytte: 88%

x) 2, 3, 4- trihydroksytrifluoracetofenon

fra pyrogallol,

sm.p. 134°C, utbytte: 75%

y) 2, 4- dihydroksy- 3- metoksy- trifluoracetofenon

fra 2-metoksy-resorcinol i etylenklorid,

sm.p. 79°C, utbytte: 78%

z) 2,4-dihydroksy-5-(2,2,3,3-tetrafluor)-cyklobutylmetyl-trifluoracetofenon

fra 4-tetrafluorcyklobutylmetyl-resorcinol i etylenklorid, sm.p. 122°C, utbytte: 76%

aa) 2, 4- dihydroksy- 5- metyltio- trifluoracetofenon

fra 4-metyltio-resorcinol i etylenklorid,

sm.p. 57°C, utbytte: 68%

bb) 2, 3, 4- trihydroksy- 5- cykloheksyl- trifluoracetofenon fra 4-cykloheksyl-pyrogallol i etylenklorid,

sm.p. 128°C, utbytte: 78%

cc) 2, 3, 4- trihydroksy- 5- etyl- trifluoracetofenon

fra 4-etyl-pyrogallol i etylenklorid,

sm.p. 82°C, utbytte: 80%.

dd) 2, 4- dihydroksy- 3- klor- trifluoracetofenon

fra 2-klor-resorcinol i etylenklorid,

sm.p. 113°C, utbytte: 83% av det teoretiske

ee) 2, 4- dihydroksy- 5- n- oktyl- trifluoracetofenon

fra 4-n-oktyl-resorcinol i etylenklorid,

sm.p. 87°C, utbytte: 74% av det teoretiske

ff) 2, 4- dihydroksy- 3- cyano- trifluoracetofenon

fra 2,6-dihydroksybenzonitril i etylenklorid,

sm.p. 210°C, utbytte: 62% av det teoretiske

gg) 2, 2', 4, 4'- tetrahydroksy- 5, 5'- ditrifluoracetyl- difenylsulfid fra 2,2<1>,4,4'-tetrahydroksy-difenylsulfid i etylenklorid, sm.p. 172°C, utbytte: 10% av det teoretiske

hh) 2, 2', 4, 4'- tetrahydroksy- 5- trifluoracetyl- difenylsulfid

fra 2,2<1>,4,4<1->tetrahydroksy-difenylsulfid i etylenklorid, sm.p. 204°C, utbytte: 20% av det teoretiske.

Eksempel 2

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 1 oppslemmes 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 300 ml etylenklorid og tilsettes 27,2 g sinkklorid. Derefter tilsettes dråpevis ved 15-20°C 25 g trifluoreddiksyreanhydrid, og efter 1 til 2 dager foretas opparbeidelsen analogt med eksempel 1.

Utbytte: 25,5 g (87% av det teoretiske).

E ksempel 3

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 1 oppslemmes 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 300 ml etylenklorid og tilsettes 32,4 g jern (III)-klorid. Derefter tilsettes dråpevis ved 15-20°C 25 g trifluoreddiksyreanhydrid, og reaksjonsblandingen opparbeides analogt med eksempel 1.

Utbytte: 19,7 g (68% av det teoretiske).

Eksempel 4

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 1 oppslemmes 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 300 ml etylenklorid og tilsettes 5 g p-toluensulfonsyre. Derefter tilsettes dråpevis ved 15-20°C 25 g trifluoreddiksyreanhydrid, og opparbeidelse foretas analogt med eksempel 1.

Utbytte: 7,6 g (22% av det teoretiske).

Eksempel 5

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 1 oppslemmes 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 300 ml etylenklorid, og 15 g bortrifluorid-eterat tilsettes. Derefter tilsettes dråpevis ved 15-20°C 25 g trifluoreddiksyreanhydrid, og opparbeidelse foretas analogt med eksempel 1.

Utbytte: 17 g (60% av det teoretiske).

Eksempel 6

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksemplene 1 til 4 ble 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 150 ml toluen tilsatt de i den følgende tabell angitte katalysatorer, hvorefter 25 g trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet efter 1-2 dager. De derved oppnådde utbytter er likeledes angitt i den følgende tabell:

Eksempel 7

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksemplene 1 til 4 ble omsetningen utført i 100 ml nitrobenzen som oppløsningsmiddel med de i tabellen angitte katalysatorer. De følgende resultater ble oppnådd:

Eksempel 8

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksemplene 1 til 4 ble omsetningen utført i 100 ml fosforoksyklorid som oppløsningsmiddel med de i

tabellen angitte katalysatorer. Følgende resultater ble oppnådd:

Eksempel 9

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksemplene 1 til 4 ble omsetningen utført i 100 ml eter som oppløsningsmiddel med de i tabellen angitte katalysatorer. Følgende resultater ble oppnådd:

Eksempel 10

2, 4- dihydroksy- 5rn- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksemplene 1 til 4 ble 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 300 ml etylenklorid i nærvær av 10 g p-toluensulfonsyre omsatt med 16 g trifluoreddiksyreetylester i 10 timer ved tilbakeløpstemperatur. Opparbeidelsen fant sted som angitt 1 eksempel 1.

Sm.p.: 90°C, utbytte: 7,4 g (25% av det teoretiske).

På analogt måte kan den samme forbindelse fremstilles som følger: Fra 4-n-heksylresorcinol med trifluoreddiksyre-oktylester som acyleringsmiddel og bortrifluorid-eterat som katalysator under 5 timers oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur. Utbytte 5% av det teoretiske. Med p-toluensulfonsyre som katalysator får man denne forbindelse i et utbytte på 3%.

Eksempel 11

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 1 ble det til 19,4 g 4-n-heksylresorcinol i 300 ml etylenklorid satt porsjonsvis 30 g aluminiumklorid. Derefter ble under isavkjøling 15 g trifluoracetylklorid (oppløst i avkjølt eter) tilsatt. Efter 1 til 2 dagers henstand fant opparbeidelsen sted som angitt i eksempel 1.

Sm.p. 90°C, utbytte: 26,9 g (92% av det teoretiske).

Eksempel 12

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 11 ble i nærvær av følgende katalysatorer og oppløsningsmidler 4-n-heksylresorcinol omsatt med trifluoracetylklorid.

Eksempel 13

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

19,4 g 4-n-heksylresorcinol ble oppløst i 300 ml etylenklorid. Derefter ble 50 g fosforpentaklorid tilsatt porsjonsvis. Efter dråpevis tilsetning av 14 g trifluoreddiksyre lot man det hele stå i 1 til 2 dager og opparbeidet som be-skrevet i eksempel 1.

Sm.p. 90°C, utbytte: 15,6 g (54% av det teoretiske).

Hvis man istedenfor fosforpentaklorid anvender p-toluensulfonsyre som katalysator, er utbyttet 30%, med bortrifluorid-eterat og 2 timers kokning under tilbakeløps-kjøling, 40%.

Eksempel 14

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

Analogt med eksempel 12 gir 4-n-heksylresorcinol med trifluoreddiksyreamid som acyleringsmiddel og bortrifluorid-eterat som katalysator ved 5 timers oppvarmning under tilbakeløpstemperatur 2,4-dihydroksy-5-n-heksyl-trifluoracetofenon i 55%ig utbytte, og med p-toluensulfonsyre som katalysator,

får man denne forbindelse i 20%ig utbytte.

Fra 4-n-heksylresorcinol med trifluoreddiksyre-propylamid som acyleringsmiddel og bortrifluorid-eterat som katalysator får man den samme forbindelse efter 5 timers oppvarmning ved tilbakeløpstemperatur i 15%ig utbytte; med p-toluensulfonsyre som katalysator får man denne forbindelse i ca. 5%ig utbytte.

Eksempel 15

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- perfluorpropiofenon

Analogt med eksempel 1 settes det til 1,94 g heksylresorcinol 30 ml etylenklorid og 3 g aluminiumklorid, og 3,6 g perfluorpropionsyreanhydrid tilsettes dråpevis. Efter 1 til 2 dagers omrøring ved romtemperatur opparbeides som i eksempel 1. Utbytte: 70% av det teoretiske, sm.p. 62°C..

På analog måte ble fremstilt:

a) 2, 4- dihydroksy- perfluorpropiofenon fra resorcinol,

Sm.p. 80°C, utbytte: 72% av det teoretiske

b) 2, 4- dihydroksy- 3- metyl- perfluorpropiofenon fra 2-metylresorcinol,

Sm.p. 69°C, utbytte: 76% av det teoretiske

c) 2, 4- dihydroksy- 5- metyl- perfluorpropiofenon fra 4-metylresorcinol,

Sm.p. 140°C, utbytte: 75% av det teoretiske

d) 2, 3, 4- trihydroksy- perfluorpropiofenon fra pyrogallol,

Sm.p. 105°C, utbytte: 60% av det teoretiske.

Eksempel 16

Analogt med eksempel 15 ble det med perfluorsmørsyre-anhydrid fremstilt: a) 2, 4- dihydroksy- perfluorbutyrofenon fra resorcinol,

Sm.p. 90°C, utbytte: 6 6% av det teoretiske

b) 2, 4- dihydroksy- 3- metyl- perfluorbutyrofenon fra 2-metylresorcinol,

Sm.p. 75°C, utbytte: 65% av det teoretiske.

c) 2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- perfluorbutyrofenon fra 4-n-heksylresorcinol,

Sm.p. 57°C, utbytte: 60% av det teoretiske.

Eksempel 17

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- perfluorpropiofenon

1,9 4 g 4-n-heksylresorcinol i 30 ml etylenklorid ble tilsatt bortrifluorid-eterat og 2,2 g perfluorpropionsyre og oppvarmet i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelse analogt med eksempel 1.

Sm.p. 62°C, utbytte: 1,4 g (41% av det teoretiske).

Analogt ble fremstilt:

2, 4- dihydroksy- 3- metyl- perfluorkaprylofenon

fra 2-metylresorcinol, R^-verdi: 0,87 (utviklingsmiddel: petroleter 3, kloroform 6, etylacetat 1), Silikagel-ferdigplate nr. 60F 254.

Eksempel 18

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksy1- trifluoracetofenon

En oppløsning av 2 g 4-n-heksylresorcinol i 50 ml eter, som inneholder 3 g vannfritt sinkklorid, mettes med hydrogen-klorid ved -5°C. Derefter tilsettes 1,5 g trifluoracetonitril, og omrøring foretas ved 0°C. Efter 2 4 timer foretas filtrering, residuet vaskes med eter og oppløses derefter i vann og oppvarmes på vannbad. Den derved dannede olje ekstraheres med eter, ekstrakten inndampes og omkrystalliseres fra petroleter. Man får 2 g 2,4-dihydroksy-5-n-heksyltrifluoracetofenon. Dette svarer til et utbytte på 69%, sm.p. 90°C.

På analog måte setter man 3 g aluminiumklorid og 1,5 g trifluoracetonitril til 2 g 4-n-heksylresorcinol i 50 ml etylenklorid, og efter 2 4 timer opparbeides som i eksempel 18. Utbytte: 1,75 g (60% av det teoretiske). Hvis man anvender toluen som oppløsningsmiddel, får man et utbytte på 20% av det teoretiske, ved anvendelse av nitrobenzen får man et utbytte på 15% av det teoretiske, og ved anvendelse av fosforoksyklorid er utbyttet 55% av det teoretiske.

På analog måte settes 3 g jern(III)klorid og 1,5 g trifluoracetonitril til 2 g 4-n-heksylresorcinol i 50 ml fosforoksyklorid, og efter 2 4 timer opparbeides som i eksempel 18. Utbytte: 1,55 g (53% av det teoretiske). Hvis man anvender for. f orpentaklorid som katalysator, får man et utbytte på 15% av det teoretiske.

Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: 2,4-dihydroksy-3-metyl-trifluoracetofenon fra 2-metylresorcinol, Sm.p. 96°C,

2,4-dihydroksy-5-propy1-trifluoracetofenon fra 3-propylresorcinol, Sm.p. 93°C,

2,4-dihydroksy-3-n-pentyl-trifluoracetofenon fra 2-n-pentylresorcinol, Sm.p. 105°C,

2,4-dihydroksy-3-isopropy1-trifluoracetofenon fra 2-isopropylresorcinol, Sm.p. 145°C,

2,4-dihydroksy-5-t-buty1-trifluoracetofenon fra 4-tert,-butylresorcinol, Sm.p. 158°C,

2,4-dihydroksy-3-isobutyl-trifluoracetofenon fra 2-isobutylresorcinol-, Sm.p. 114°C,

2,4-dihydroksy-5-isobutyl-trifluoracetofenon fra 4-isobutylresorcinol, Sm.p. 88°G, :

Eksempel 19

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon

2 g 4-n-heksylresorcinol-mono-trifluoreddiksyreester tilsettes 3 g vannfritt aluminiumklorid i 20 ml nitrobenzen og oppvarmes i 30 minutter til 120°C. For spaltning av reaksjonsblandingen helles den under omrøring på.100 g is, den organiske fase fraskilles, den vandige fase vaskes tre ganger med 50 ml etylenklorid hver gang. De samlede organiske faser vaskes med 100 ml vann, tørres med kalsiumklorid, og residuet som er tilbake efter inndampning, omkrystalliseres fra heptan eller petroleter.

Sm.p. 90°C, utbytte: 1,4 g (47% av det teoretiske).

Uten anvendelse av et oppløsningsmiddel får man ved denne fremgangsmåte et utbytte på 1,1 g (38% av det teoretiske).

Analogt med fremgangsmåtene i eksemplene 1 til 19 ble følgende forbindelser fremstilt:

2, 4- dihydroksy- 3- mety1- trifluoracetofenon

Sm.p. 101°C.

2, 4- dihydroksy- 3- isopropy1- trifluoracetofenon

Sm.p. 145°C

2, 4- dihydroksy- 3- isobutyl- trifluoracetofenon

Sm.p. 114°C

2, 4- dihydroksy- 3-( 4- metyl)- cykloheksyl- trifluoracetofenon Sm.p. 143°C

2, 4- dihydroksy- 5- n- hepty1- trifluoracetofenon

Sm.p. 85°C

2, 4- dihydroksy- 3- isoheksyl- trifluoracetofenon

Sm.p. 97°C

2, 4- dihydroksy- 3- n- penty1- trifluoracetofenon

Sm.p. 105°C

2, 4- dihydroksy- 5- n- penty1- trifluoracetofenon

Sm.p. 95°C

2, 4- dihydroksy- 5- n- propy1- trifluoracetofenon

Sm.p. 93°C

2, 4- dihydroksy- 3- n- propyl- trifluoracetofenon

Sm.p. 112°C

2, 4- dihydroksy- 5- n- okty1- trifluoracetofenon

Sm.p. 85°C

2, 4- dihydroksy- 5- n- nonyl- trifluoracetofenon

Sm.p. 86°C

2, 4- dihydroksy- 3- isopenty1- trifluoracetofenon

Sm.p. 101°C

2, 4- dihydroksy- 5- tert.- buty1- trifluoracetofenon Sm.p. 15 8°C

Eksempel 20

a) 2, 4- dihydroksy- 3- metyl- 5- klor- trifluoracetofenon

Til 220 g 2,4-dihydroksy-3-mety1-trifluoracetofenon

i 3 liter etylenklorid settes 150 ml sulfurylklorid, og om-røring foretas i 3 timer. Derefter innføres 300 ml vann under avkjøling for å spalte overskudd av sulfurylklorid. Efter fra-skillelse av den vandige fase eftervaskes ytterligere tre ganger med 150 ml vann. Etylenkloridfasen tørres med natriumsulfat og inndampes til ca. 20 volum%. Herved utfelles 150 g praktisk talt rent 2,4-dihydroksy-3-metyl-5-klor-trifluoracetofenon. Efter fullstendig inndampning omkrystalliseres det gjenværende residuum fra metylenklorid/heptan = 1:1.

Samlet utbytte: 196 g (76% av det teoretiske), Sm.p. = 96°C.

Analogt med denne fremgangsmåte ble det med sulfurylklorid uten oppløsningsmiddel fremstilt: a) 2, 4- dihydroksy- 3, 5- diklor- trifluoracetofenon fra 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon,

Sm.p. 101°C

b) 2, 4- dihydroksy- 3- klor- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon fra 2,4-dihydroksy-5-n-heksyl-trifluoracetofenon,

Sm.p. 40°C.

c) 2, 4- dihydroksy- 3, 5- diklor- trifluoracetofenon

Inn i en oppløsning av 2 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon i 30 ml iseddik innføres klorgass i 5 minutter. Efter lengere tid faller det ut et stoff som frafUtreres. Man får stoffet mer fullstendig når vann tilsettes, og da kan det utfelte stoff avsuges i ren form.

Utbytte: 2 g (72% av det teoretiske), sm.p. 99°C.

På analog måte, men med kloroform som oppløsningsmiddel, oppnås det ovenstående produkt med tilsvarende utbytte og renhet.

d) 2, 4- dihydroksy- 3- klor- trifluoracetofenon

Til en oppløsning av 2 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon i 10 ml kloroform settes 0,7 g klor oppløst i kloroform.

Det dannes derved 3-klor-2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon i

95%ig utbytte. Sm.p. 111°C. Ved videre tilsetning av klor dannes den under b) nevnte 3,5-diklor-forbindelse.

e) 2, 4- dihydroksy- 3- klor- trifluoracetofenon

3 g (0,015 mol) 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon,

2 g (0,015 mol) N-klorsuccinimid og 50 ml tetraklormetan oppvarmes sammen i 10 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen helles på is, og den organiske fase fraskilles og tørres over natriumsulfat og avsuges. Residuet omkrystalliseres fra n-heptan.

Sm.p. 110°C, utbytte: 50% av det teoreitske.

f) 3 g (0,015 mol) 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon oppløses i 25 ml karbontetraklorid og tilsettes en oppløsning av 2,2 g

(0,02 mol) tert.-butylhypokloritt i 100 ml karbontetraklorid.

Man lar det hele stå i 1 time, inndamper oppløsningen og omkrystalliserer residuet fra n-heksan. Samme produkt som i e). Sm.p. 110°C, utbytte: 90% av det teoretiske.

På analog måte ble fremstilt: 2,4-dihydroksy-3-klor-5-i-propyl-trifluoracetofenon, sm.p. 35°C,

2,4-dihydroksy-3-klor-5-tert.-butyl-trifluoracetofenon, sm.p. 40°C,

2,4-dihydroksy-3-isopropyl-5-klor-trifluoracetofenon, sm.p. 42°C,

2,4-dihydroksy-3-metyl-5-klor-trifluoracetofenon, sm.p. 96°C.

Eksempel 21

2, 4- dihydroksy- 3, 5- dibrom- trifluoracetofenon

Til en oppløsning av 4 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon i 5 ml iseddik settes dråpevis 2 ml brom. Efter 1 til 2 dager utkrystalliseres fra denne oppløsning et stoff som frafiltreres og omkrystalliseres fra heksan/heptan = 1:1.

Man får 3,6 g 2,4-dihydroksy-3,5-dibrom-trifluoracetofenon, Sm.p. 81°C, utbytte: 49% av det teoretiske.

Analogt ble fremstilt: 2, 4- dihydroksy- 3- brom- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon fra 2,4-dihydroksy-5-n-heksyl-trifluoracetofenon,

Sm.p. 39°C, utbytte: 43% av det teoretiske.

E ksempel 22

a) 2, 4- dihydroksy- 3- isopropy1- trifluoracetofenon

51 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon suspenderes i

150 ml polyfosforsyre og oppvarmes under omrøring til 80°C.

Ved denne temperatur tilsettes dråpevis i løpet av 1/2 time

38 g isopropanol, og derefter omrøres i 3 timer. Efter fjernelse av varmebadet lar man reaksjonsblandingen avkjøles til 70°C og avsuger over et glassfilter. På filteret vaskes produktet med vann og suges tørt. Fra heptan foretas omkrystallisering.

Sm.p. 145°C, utbytte: 30% av det teoretiske.

Analogt ble de følgende forbindelser fremstilt: 2,4-dihydroksy-5-isobutyl-trifluoracetofenon, K.p. 0,1 mm 90°C, Sm.p. 88°C,

2,4-dihydroksy-3-isobuty1-trifluoracetofenon, Sm.p. 114°C,

2,4-dihydroksy-5-tert.-buty1-trifluoracetofenon, sm.p. 159°C,

2,4-dihydroksy-3-[(4-metyl)-cykloheksy1]trifluoracetofenon, Sm.p. 143°C,

2,4-dihydroksy-5-cyklopenty1-trifluoracetofenon, Sm.p. 94°C,

2,4-dihydroksy-3-isopenty1-trifluoracetofenon, Sm.p. 101°C,

2,4-dihydroksy-5-(3,5-dimetyl)cykloheksyl-trifluoracetofenon, Sm.p. 126°C

b) 2, 4- dihydroksy- 5- tert. buty1- trifluoracetofenon

30 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon og 30 ml

tert.butanol blandes. En blanding av 30 ml iseddik i 30 ml svovelsyre tilsettes. Man oppvarmer i 2 timer til 80°C. Efter 1 1/2 time tilsettes ytterligere 15 ml tert.butanol. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres med 500 ml n-heptan. Heptanekstrakten vaskes med 700 ml metanol/vann (50:50) og tørres over natriumsulfat og behandles med aktivt kull, filtratet inndampes, og residuet omkrystalliseres fra n-pentan.

Utbytte: 17,6 g (52% av det teoretiske), Sm.p. 153°C.

c) 2, 4- dihydroksy- 3- isopenty1- trifluoracetofenon

2 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon oppløses i 30 ml

fosforoksyklorid og tilsettes 4 g aluminiumklorid. Man oppvarmer til 60°C og tilsetter dråpevis 3 g 2-pentanol og omrører derefter i ytterligere 6 timer ved denne temperatur. For spaltning av fosforoksykloridet helles reaksjonsblandingen i isvann, og den utskilte olje ekstraheres med 5 x 100 ml n-heksan. For fjernelse av uomsatt 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon vaskes n-heksan-oppløsningen med 5 x 80 ml 60%ig vandig metanol, og derefter ekstraheres den ønskede forbindelse med 5 x 100 ml 90%ig vandig metanol. Metanolekstrakten inndampes helt på en rotasjonsfordamper, og residuet omkrystalliseres fra n-pentan.

Sm.p.: 101°C, utbytte: 1,4 g (30% av det teoretiske).

Eksempel 23

a) 2, 4- dihydroksy- 3-( 1- metylpentyl)- trifluoracetofenon

10 g 2,4-dihydroksy-trif luoracetof enon og 12,6 g 1-heksen

oppløses i 40 ml fosforoksyklorid, og under omrøring tilsettes

5 g fosforpentoksyd. Under kraftig omrøring oppvarmes i 6 timer til 50°C. For spaltning av fosforoksykloridet helles reaksjonsblandingen i isvann, og den utskilte olje ekstraheres med 5 x 100 ml n-heksan. For fjernelse av uomsatt 2,4-dihydroksy-trif luoracetof enon vaskes n-heksanoppløsningen med 5 x 80 ml 60%ig vandig metanol, og derefter ekstraheres den ønskede forbindelse med 5 x 100 ml 90%ig vandig metanol. Metanolekstrakten inndampes helt på rotasjonsfordamper, og residuet omkrystalliseres fra n-pentan. Sm.p. 97°C, utbytte: 1,5 g (30% av det teoretiske).

Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble fremstilt:

2, 4- dihydroksy- 3- isobutyl- trifluoracetofenon

fra buten og 2,4-dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 114°C.

2, 4- dihydroksy- 3- cyklododecyl- trifluoracetofenon fra cyklododecen og dihydroksytrifluoracetofenon Sm.p. 166°C

2, 4- dihydroksy- 3- isodecy1- trifluoracetofenon

fra 1-decen og dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 98°C

2, 4- dihydroksy- 3- cyklopenty1- trifluoracetofenon

fra cyklopenten og dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 166°C

2, 4- dihydroksy- 3- cykloheptyl- trifluoracetofenon

fra cyklohepten og dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 174°C

2, 4- dihydroksy- 3- isopropyl- trifluoracetofenon

fra propen og dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 145°C

2, 4- dihydroksy- 3- isododecy1- trifluoracetofenon

fra 1-dodecen og dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 96°C

2, 4- dihydroksy- 3- isooktadecy1- trifluoracetofenon fra 1-oktadecen og dihydroksytrifluoracetofenon

Sm.p. 98°C

b) 2, 4- dihydroksy- 3- n- heksyl- trifluoracetofenon

10 g 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon og 12,6 g 1-heksen

oppløses i en blanding av 30 ml konsentrert svovelsyre og 30 ml iseddik og oppvarmes i 5 timer til 60°C. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, og den utskilte olje ekstraheres med 5 x 100 ml n-heksan. For fjernelse av uomsatt 2,4-dihydroksy-trif luoracetofenon utvaskes n-heksanoppløsningen med 5 x 80 ml 60%ig vandig metanol, og derefter ekstraheres den ønskede forbindelse med 5 x 100 ml 90%ig vandig metanol. Metanolekstrakten inndampes helt på rotasjonsfordamper, og residuet omkrystalliseres fra n-pentan.

Sm.p. 97°C, utbytte: 2 g (40% av det teoretiske).

Hvis man istedenfor iseddik/svovelsyre-blandingen anvender polyfosforsyre, dannes den ønskede forbindelse likeledes i et utbytte på 40%.

Ved anvendelse av nitrobenzen som oppløsningsmiddel

og aluminiumklorid som katalysator dannes den ønskede forbindelse i et utbytte på 25%.

Eksempel 2 4

2, 4- dihydroksy- 3- mety1- trifluoracetofenon- monoacetat

4,4 g (0,02 mol) 2,4-dihydroksy-3-metyl-trifluoracetofenon oppløses i 25 ml benzen og tilsettes under omrøring 3,2 g (0,04 mol) acetylklorid og 3,6 g (0,045 mol) pyridin. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen i vann og benzenoppløsningen fraskilles. Denne utvaskes med 50 ml vann og tørres med natriumsulfat. Efter inndampning på rotasjonsfordamper foretas omkrystallisering fra n-heksan.

Sm.p. 49-50°C, utbytte: 4,5 g (86,5% av det teoretiske).

På analog måte ble fremstilt: 2, 4- dihydroksy- 5- klor- trifluoracetofenon- monoacetat fra 2,4-dihydroksy-5-klor-trifluoracetofenon og acetylklorid Sm.p. 80-83°C, utbytte: 71,5% av det teoretiske.

2, 4- dihydroksy- 5- klor- trifluoracetofenon- monostearat fra 2,4-dihydroksy-5-klor-trifluoracetofenon og stearoylklorid. Sm.p. 51°C, utbytte: 40% av det teoretiske.

2, 4- dihydroksy- 3- mety1- trifluoracetofenon- monoundecylenat fra 2,4-dihydroksy-3-mety1-trifluoracetofenon og 11-undecylen-syreklorid. Denne forbindelse ble renset ved destillasjon. Kp.Q q^: 165°C, utbytte: 64% av det teoretiske.

2, 4- dihydroksy- 5- klor- trifluoracetofenon- monoundecylenat fra 2,4-dihydroksy-5-klor-trifluoracetofenon og 11-undecylen-syreklorid. Denne forbindelse ble renset ved destillasjon. Kp.Q 0^: 168° , utbytte: 65% av det teoretiske.

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksyl- trifluoracetofenon- monoacetat fra 2,4-dihydroksy-5-heksyl-trifluoracetofenon og acetylklorid Sm.p.: 30° , utbytte: 83% av det teoretiske.

2, 4- dihydroksy- 5- n- heksy1- trifluoracetofenon- monostearat fra 2,4-dihydroksy-5-heksyl-trifluoracetofenon og stearoylklorid. Utbytte: 77% av det teoretiske.

2, 4- dihydroksy- 3- mety1- trifluoracetofenon- difenylacetat fra fenylacetylklorid og 2,4-dihydroksy-3-mety1-trifluoracetofenon. Sm.p. 65°, utbytte: 90% av det teoretiske.

E ksempel 25

Blanding av et mono- og disalicylat av 2, 4- dihydroksy- 3- mety1-trifluoracetofenon 32 g natriumsalicylat og 2,2 g 2,4-dihydroksy-3-mety1-trifluoracetofenon oppløses i 20 ml benzen, 3,2 g fosforoksyklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. For spaltning av fosforoksykloridet helles reaksjonsblandingen derefter på 150 g is, benzenoppløsningen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med ytterligere 50 ml benzen. De samlede benzenoppløsninger utvaskes med 100 ml vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra 75%ig metanol.

Sm.p.: 94-98°C, utbytte: 40% av det teoretiske.

I henhold til UV-, IR- og NMR-spektra er det tale om en blanding av mono- og disalicylat.

Eksempel 2 6

a) 2- hydroksy- 4- decyloksy- trifluoracetofenon og

2, 4- didecyloksy- trifluoracetofenon

10,3 g (0,05 mol) 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer med 7 g (0,05 mol) kaliumkarbonat (tørret), 26,8 g (0,1 mol) decyljodid og 100 ml aceton. Acetonet avdampes derefter på rotasjonsfordamper, og til residuet settes 100 ml vann. Med 100 ml etylacetat foretas utristing, og denne oppløsning tørres med natriumsulfat. Efter inndampning på rotasjonsfordamper destilleres blandingen av mono-og dieter. I forløpet får man ved Kp , = 80°C det uomsatte decyljodid. Eteren omkrystalliseres derefter i metanol. Monoeter: Kpn , = 150°C, sm.p.: 27-28°C,

Utbytte: 9,2 g (53,2% av det teoretiske)

Dieter: KpQ 1 = 200°C, sm.p.: 37-38°C,

Utbytte: 5,6 g (23,0% av det teoretiske).

På analog måte ble fremstilt:

2- hydroksy- 4- butpksy- trifluoracetofenon

fra 2,4-dihydroksy-trifluoracetofenon

Sm.p. 66°, utbytte: 28,5% av det teoretiske

2, 4- dimetoksy- 5- n- heksy1- trifluoracetofenon

fra 2,4-dihydroksy-5-n-heksy1-trifluoracetofenon Sm.p. 52°, utbytte: 30,5% av det teoretiske

b) 2, 4- dimetoksy- trifluoracetofenon

3 g (0,015 mol) 2,4-dihydroksytrifluoracetofenon

oppløses i 75 ml metylenklorid, og til oppløsningen setter man 0,6 g (0,002 mol) tetrabutylammoniumbromid, en oppløsning av 2 g (0,05 mol) natriumhydroksyd i 75 ml vann samt 5 g (0,04 mol) dimetylsulfat. Efter 5 timers meget kraftig omrøring helles blandingen i 100 ml vann, surgjøres med 15%ig saltsyre, den organiske fase fraskilles og inndampes efter tørring med natriumsulfat. Residuet omkrystalliseres fra n-pentan.

Sm.p. 49°C, utbytte: 2g (57% av det teoretiske).

Eksempel 2 7

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- etylbenzen

2,4 g 2,4-dihydroksy-5-ety1-trifluoracetofenon oppvarmes sammen med 2 g paraformaldehyd i 1 time til 140°C, hvorefter omkrystallisering foretas fra heptan.

Sm.p. 170°C, utbytte: 2,3 g (92% av det teoretiske).

På analog måte ble fremstilt:

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- metylbenzen

fra 2,4-dihydroksy-5-mety1-trifluoracetofenon,

Sm.p. 234°, utbytte: 92%.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- n- propylbenzen fra 2,4-dihydroksy-5-n-propyl-trifluoracetofenon Sm.p. 153°C, utbytte: 90%.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- n- butylbenzen

fra 2,4-dihydroksy-5-n-butyl-trifluoracetofenon Sm.p. 145°C, utbytte: 91%.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- n- pentylbenzen fra 2,4-dihydroksy-5-n-penty1-trifluoracetofenon Sm.p. 131°C, utbytte:- 90%. M etylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- n- heksyl- benzen fra 2,4-dihydroksy-5-n-heksy1-trifluoracetofenon Sm.p. 120°C, utbytte: 93%.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- n- dodecyl- benzen fra 2,4-dihydroksy-5-n-dodecy1-trifluoracetofenon Sm.p. 110°C, utbytte: 85%.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- isopropylbenzen fra 2,4-dihydroksy-5-isopropy1-trifluoracetofenon Sm.p. 140°C, utbytte: 89% av det teoretiske.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- benzylbenzen

fra 2,4-dihydroksy-5-benzyl-trifluoracetofenon Sm.p. 183°C, utbytte: 90% av det teoretiske.

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- cykloheksylbenzen fra 2,4-dihydroksy-5-cykloheksyl-trifluoracetofenon Sm.p. 206°C, utbytte: 85% av det teoretiske.

Metylen- bis- 2, 4- dihydroksy- 3- isopropyl- 5- trifluoracetylbenzen fra 2,4-dihydroksy-3-isopropyltrifluoracetofenon Sm.p. 123°C, utbytte: 90%.

Eksempel 2 8

Metylen- bis- 2, 4- dihydroksy- 3- metyl- 5- trifluoracetylbenzen

2,2 g 2,4-dihydroksy-3-metyl-trifluoracetofenon opp-løses sammen med 2 g paraformaldehyd i 10 ml metanol. Til opp-løsningen setter man under omrøring og isavkjøling 7 ml kons. svovelsyre og lar blandingen stå i 5 timer ved romtemperatur, tilsetter vann, frafiltrerer og omkrystalliserer fra metanol/ vann = 1:1.

Sm.p. 195°C, utbytte: 1,9 g (87% av det teoretiske).

Analogt ble fremstilt

Metylen- bis- 2, 6- dihydroksy- 3- trifluoracetyl- 5- klorbenzen

fra 2,4-dihydroksy-5-klorresorcinol,

Sm.p. 205°C, i et utbytte på 87%,

og de i eksempel 25 angitte forbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel I kan innarbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer. Som sådanne kan f.eks. nevnes skumaerosoler, pudder-spraypreparater, puddere, munnspray, sjampoer, kremer, salver, tinkturer, pastaer eller geler. Doseringen av de aktive stoffer ligger mellom 0,05 og 1%, fortrinnsvis 0,1 til 0,8 vekt%.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye fysiologisk aktive substituerte fluoracylresorcinoler med den generelle formel I

hvor R^ betyr en perfluorert alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R^ og Rj-, som kan være like eller forskjellige, betyr en alkylgruppe med 3 til 18 karbonatomer, et halogenatom, en cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, cyklododecyl-, metylcykloheksyl-eller dimetylcykloheksylgruppe, eller en gruppe med den generelle

formel

hvor enten F betyr gruppen -Cf^- og G betyr gruppen R^ bortsett fra formel XV, eller F betyr gruppen R3 bortsett fra formel XV, og G betyr gruppen -CH^-, og R^ er som ovenfor angitt, og R^ og Rj- kan også bety en metylgruppe,

idet én av de to restene R^ og R^ også kan bety et hydrogenatom eller en etylgruppe, såfremt den annen av disse rester R^ og R;- har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, eller såfremt R^ har de ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en trifluormetylgruppe, karakterisert ved at a) resorcinoler eller derivater derav med den generelle

formel II

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med karboksylsyrer eller reaktive derivater derav med den generelle formel III

hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr en hydroksy-, amino-, acyloksy- eller alkoksygruppe eller et halogenatom, i nærvær av en Friedel-Crafts katalysator og et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -80°C og oppløsnings-midlets koketemperatur, eller b) resorcinoler eller derivater derav med den generelle

formel II

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med perfluor-karboksylsyrenitriler med den generelle formel IV,

hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk opp-løsningsmiddel ved temperaturer mellom -80 C og oppløsningsmidlets koketemperatur og i nærvær av Lewis syrer som katalysatorer, eller c) perfluoracylresorcinoler med den generelle formel V hvor R., og R^ er som ovenfor angitt og D betyr gruppen OH såfremt E betyr gruppen -O-COR^, eller D betyr gruppen -0-COR.^ såfremt E betyr gruppen -OH, eller begge restene D og E betyr en gruppe -0-COR^, idet i disse grupper er R^ som ovenfor angitt, oppvarmes i nærvær av en Lewis syre som katalysator, til temperaturer mellom 0 og 150°C, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og/eller Rj. betyr halogenatomer, omsettes

perfluoracylresorcinoler med den generelle formel VI

hvor R^ er som ovenfor angitt, A og/eller B betyr et hydrogenatom, idet den annen av disse rester eventuelt kan ha de angitte betydninger for R^ resp. R^, med et halogeneringsmiddel i oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 150°C, eller ' e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og/eller R^ betyr en alkylgruppe med 3 til 18 karbonatomer, omsettes perfluoracylresorcinoler med den generelle formel VI

hvor R^ er som ovenfor angitt, og A og/eller B betyr et hydrogenatom, idet den annen av disse rester eventuelt allerede kan ha den angitte betydning for R^ resp. R,., med umettede alifatiske hydrokarboner og sekundære alkoholer med 3 til 18 karbonatomer i nærvær av syrer, resp. Lewis syrer ved temperaturer mellom 30 og 150°C, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle

formel I hvor R., betyr en gruppe med formelen

og Rc- er som ovenfor angitt, eller R,, betyr en gruppe med formelen

og R^ er som ovenfor angitt, omsettes 2 mol av en forbindelse med den generelle formel Via

hvor enten K betyr resten R^ og L et hydrogenatom, eller L betyr resten R^ og K et hydrogenatom, idet R-^ i de ovenstående formler er som innledningsvis angitt, med ett mol formaldehyd enten i nærvær av en syre ved romtemperatur eller uten syretilsetning ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens kokepunkt.