KR920000373B1

KR920000373B1 - 벤즈아미딘 유도체 및 그의 염의 제조방법

Info

Publication number: KR920000373B1
Application number: KR1019840004587A
Authority: KR
Inventors: 모스 마데레이느; 데마른느 앙리; 삐롤 로베르뜨
Original assignee: 소시에떼 아노님 사노피; 미쉘 드 아스
Priority date: 1983-08-03
Filing date: 1984-08-01
Publication date: 1992-01-13
Also published as: HUT34724A; AU3079084A; US4720581A; NZ209092A; JPS6054351A; SU1319784A3; FI77020B; GR82449B; YU127684A; DK362384D0; DK362384A; ATE27952T1; NO157618C; IL72480A0; IL72480A; CA1238922A; ES534828A0; DK158662B; DK158662C; AR242556A1

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈아미딘 유도체 및 그의 염의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)에 상응하는 신규의 벤즈아미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.

[식중, A는 3 내지 9 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고, X는 산소원자 또는 직접 결합을 나타낸다. X가 직접 결합인 경우, 벤즈아미딘은 알칸올기의 파라위치에 존재한다. ]

이들 화합물은 항세균 활성도를 갖고, 특히 사람이나 가축에 방부제로, 또는 불활성 표면에 살균제로 사용할 수 있다. 또한, 그것은 보조제로 사용할 수 있다.

본 발명의 제조 방법은, 출발 물질로 니트로페닐 알칸올 또는 니트로페녹시알칸올(Ⅳ)을 사용하며, 촉매수소화 반응에 의해 그에 상응한 아닐린 유도체(Ⅴ)를 얻고, 산 매질하에 아질산나트륨을 첨가하여 디아조늄 화합물을 수득한 다음, 시안화제일구리를 사용한 샌드마이어(Sandmeyer) 반응에 의해 벤조니트릴 유도체(Ⅵ)를 유도하고, 마지막으로 아미노에스테르의 중간체 형성을 특징으로 하는 공지의 반응에 의해 아미딘 (Ⅰ)을 합성한다.

X가 직접 결합일 경우, 페닐알칸올(Ⅱ)로부터 니트로페닐알칸올(Ⅳ)을 제조한다. 그 전에, 먼저 히드록실기를 아세틸 클로라이드를 사용한 아세틸화 반응에 의해 보호한다. 발연 질산으로 니트로화된 후, 알코올은 메탄올에서 염산 용액과 반응하여 유리 한다.

페닐알칸올(Ⅱ)이 선형 알코올인 경우 상업적으로 유용하다. 그렇지 않은 경우 각종의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 페닐아세트 알데히드와 마그네슘 유도체를 반응시킨 후 가수분해하여 2차 페닐 알코올을 제조한다.

R₁: 1 내지 8탄소원자를 갖는 알킬, 시안화 벤질에서 1차 측쇄 페닐 알칸올을 얻는다.

무수 매질에서 수소화 나트륨과 반응시킨 후, 알킬 할라이드(예 ; 알킬 브로마이드)를 첨가시켜 대칭으로 디알킬화 된 페닐 아세토니트릴을 얻는다. 페닐 아세토니트릴을 알코올성 매질에서 염기와 반응시킨 후 산성화 반응에 의해 산으로 전환시킨다.

전환된 산을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 촉매(예 ; 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)하에 무수 매질에서 에틸 알코올과 반응시켜 에틸 에스테르(Ⅷ)를 얻을 수 있다.

무수 용매에서 혼합 무수물로 환원시켜 그에 상응하는 알콜(Ⅱ)”를 제조할 수 있다.

X가 산소 원자일 경우, 니트로페놀(Ⅲ)로부터 니트로페녹시알칸올(Ⅳ)을 제조한다. 염기성 매질에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 알킬 디할라이드와 반응시켜 니트로페녹시 알킬 할라이드(Ⅸ)를 얻을 수 있다. 이 생성물은 산성 매질에서 아세틸화되고, 비누화 반응에 의해 일반식(Ⅳ)에 유리된다.

하기의 실시예들은 본 반드시 발명의 범위를 제한함 없이 설명한다. 수득한 생성물이 오일상일 경우, 핵 자기공명(NMR) 스펙트럼으로 물질을 판별한다. 내부 표준 물질로 헥사메틸디실옥산, 용매로는 중수소 클로로포름하에 60MHz에서 측정한다.

하기의 약어는 스펙트럼에 사용되는 용어이다 :

S : 단일선

D : 이중선

T : 삼중선

Q : 사중선

M : 다중선

J : 결합상수

[실시예 1]

4-(3-히드록시프로필)벤즈아미딘 히드로클로라이드 : SR 41326 A.

a) 3-(4-니트로페닐)프로판-1-올

95㎖의 아세틸 클로라이드를 1시간동안 교반하에 171.5g의 3-페닐프로판-1-올에 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하여, 염화 수소를 방출시키고 과량의 아세틸 클로라이드를 제거시킨다. 반응 매질이 주변 온도로 되면, -25℃로 냉각된 800㎖의 발연 질산(d=1.49)에 교반하 적가한다 ; 반응 온도를 -15℃ 내지 -20℃로 유지하면서 1시간동안 적가한다. 다음, 혼합물을 얼음 조각이든 1.5ℓ의 물에 부어 넣고, 에테르로 3번 추출을 하고, 추출물을 물로 3번 세척하고, 10%의 탄산 나트륨으로 3번, 물로 3번 세척한다. 에테르층을 황산 마그네슘상에서 탈수시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 800㎖의 메탄올에 집어 넣고, 0℃에서 1시간동안에 걸쳐 염화 수소를 기포로 첨가시키고, 혼합물을 14시간동안 환류하에 가열한다. 용매의 증발 후, 잔류물을 물/에테르 혼합물에 넣고, 수층을 따라내고 유기층을 물로 2번, 포화중탄산 나트륨 용액으로 3번 세척하고, 물로 다시 3번 세척한다. ; 에테르 층을 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고 나서, 감압하에 증발 건조시킨다.

259g의 오렌지색 오일이 얻어지고, 이 생성물을 클로로포름에 3㎏의 실리카겔을 넣은 크로마토그래피로 정제시켜 218g의 오렌지색 오일을 얻는다. ; 수율 : 95%

b) 4-(3-히드록시프로필)아닐린.

218g의 3-(4-니트로페닐)프로판-1-올을 500㎖의 메탄올에 녹이고, 10㎖의 물로 적셔진 10g의 10% 목탄에 피폭 된 팔라듐을 첨가한다. 수소화 반응을 40bar의 압력하에 1시간 반동안 교반하에 수행한다. 혼합물을 셀라이트(Cellite)로 여과시키고, 필터 상의 물질을 메탄올로 세척하고, 여과액을 감압하에 증발 건조시켜 168g의 갈색 기름을 얻는다. 용리액으로 메틸렌 클로라이드를 사용한 총 6㎏의 알루미나에 연속 3번의 크로마토그래피로 정제시켜 49.2g의 연 갈색 분말을 얻는다 ; 융점(c)=43~45℃ ; 수율 : 27%.

c) 4-(3-히드록시프로필)벤조니트릴.

b)에서 얻은 49.07g의 생성물을 400g의 얼음 조각이 든 87㎖의 농축염산에 넣는다. 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시킨 채, 80㎖의 물에 23.15g의 아질산 나트륨 용액을 적가하고 10분간 교반 후, 10%의 탄산나트륨용액 300㎖로 중화시킨다.

시안화 제일구리 용액을 분리하여 제조한다 : 40.35g의 염화 제일구리를 150㎖의 물에 현탁시키고, 80㎖의 물에 용해시킨 54g의 시안화 나트륨 용액을 첨가한다. 반응은 발열 반응이며, 염화 제일구리는 용해되고 용액의 색은 없어진다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 200㎖의 벤젠을 첨가시킨 후, 0℃로 냉각된 디아조늄 용액을 40분간의 맹렬한 교반하에 적가시킨다. 다시 40분간 교반 한 후, 혼합물을 교반하에 주변 온도로 올린 다음, 교반없이 50℃로 가열하고, 주변 온도로 식힌다.

추출을 에테르로 3번 수행하고, 추출물을 물로 두번 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 다시 세척한다. 에테르층을 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고, 감압하에 증발 건조시킨다. 따라서, 51g의 암갈색 기름을 얻고, 이들을 톨루엔 및 용출액으로 톨루엔/에테르 혼합물을 (9/1 ; 부피비)로 준비된 1500g의 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제된 41.6g의 적색 오일을 얻는다 ; 수율 : 79%

생성물은 NMR 스펙트럼으로 판별한다 :

2H ; 1.7 내지 2.2ppm(M, -CH₂-CH₂-CH₂-OH)

1H ; 2.4ppm(S, -OH)

2H ; 2.8ppm(T, J=7Hz, CN-C₂H₄-CH₂-CH₂)

2H ; 3.6ppm(T, J=6Hz, -CH₂-CH₂-OH)

2H ; 7.3ppm(D, J=9Hz, CH₂에 오르토 H)

2H ; 7.6ppm(D, J=9Hz, CN에 오르토 H)

d) 에틸 4-(3-히드록시프로필)페닐 포름이미데이트 히드로클로라이드.

c)에서 얻은 30.6g의 생성물을 300㎖의 무수 알코올에 용해시키고, 5시간동안 0℃에서 염화 수소를 기포로 첨가시키고, 혼합물을 주변 온도에서 24시간동안 방치하고, 감압하에 용매를 증발 건조후, 잔류물을 1ℓ의 에테르에서 침전시킨다. 혼합물을 0℃에서 한시간동안 교반시키고 여과하여, 필터에 남은 물질을 에테르로 세척하고 포스포러스 펜톡시드 상의 진공 건조기에서 건조시킨다. 40g의 핑크색 분말을 얻는다 ; 융점(k)=104~105℃(분해) ; 수율 : 86%.

e)SR 41326 A

d)에서 얻은 40g의 생성물을 400㎖의 무수알코올에 용해시킨다. 암모니아 가스를 0℃에서 5시간동안 기포로 첨가시키고, 혼합물을 주변 온도에서 교반하여 48시간동안 방치해둔다. 용매를 감압하에 증발 건조시키고 잔류물을 500㎖의 증류수에 넣는다. 혼합물을 450㎖의 아세테이트형의 엠버라이트(Amberlite) IRA 400 수지와 함께 1시간동안 교반하고, 여과하여 필터상의 물질을 300㎖의 물로 3번 세척한다. 다음, 여과액을 400㎖의 산 형태의 BiO-Rex 70수지와 함께 교반하고, 여과하여, 필터 상의 물질을 500㎖의 물로 3번 세척한다.

수지와 500㎖의 5% 염산 수용액으로부터 아미딘을 용출시킨다. 용매를 감압 하에 증발시켜 얻은 황색 결정을 알코올에 취하고, 알코올을 증발시킨다. (3번 반복). 잔류물을 1ℓ의 에테르에 넣고 냉각하에 분쇄하여, 여거시켜서 얻은 황색 분말을 에테르로 세척하고 포스포러스 펜톡시드 상의 진공 건조기에서 건조시킨다.

20.1g의 연황색 분말을 최종 생성물로 얻는다 ; 융점(c)=195~205℃ ; 수율 : 57%.

[실시예 2]

4-(2-히드록시부틸)벤즈아미딘 히드로클로라이드 : CM 41092 A.

a) 1-페닐부탄-2-올.

50㎖의 무수 에테르에 용해시킨 7.5㎖의 에틸 브로마이드의 용액을 질소 대기 하에 2.92g의 충분한 속도로 온화한 환류를 위한 마그네슘 교반제에 적가시킨다. 질소 대기하에, 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반시키고, 9.4㎖의 페닐 아세트알데히드를 적가시키고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반시킨다.

혼합물을 0℃로 냉각된 200㎖의 20% 염화암모늄 용액에 넣고, 에테르로 추출을 3번 수행한다. 에테르층을 물로 3번 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발건조시켜, 12.2g의 연황색 오일을 얻는다.

b) 4-(2-히드록시부틸)벤조니트릴.

실시예 1 a)의 제조방법에 의해, 1-(4-니트로페닐)부탄-2-올을 제조하여 NMR 스펙트럼으로 판별한다 :

3H; 0.9ppm (비대칭 T, J=7Hz, -CH₃)

3H; 1.2 내지 1.8ppm (미해결선, -CH(OH)-CH₂-CH₃)

2H; 2.6 내지 2.9ppm (M, CN-C₆H₄-CH₂)

1H; 3.6 내지 3.9ppm (M, CH₂-CH(OH)-CH₂)

2H; 7.3ppm (D, J=9Hz, CH₂에 오르토 H)

2H; 8.1ppm (D, J=9Hz, CN에 오르토 H)

실시예 1 b) 및 c)에 의해 4-(2-히드록시부틸)벤조니트릴을 제조하고, NMR 스펙트럼으로 판별한다 :

3H; 0.8ppm (비대칭 T, J=6Hz, -CH₂-CH₃)

2H; 1.25ppm (Q, J=6Hz, -CH(OH)-CH₂-CH₃)

2H; 2.5 내지 2.8ppm (M, CN-C₆H₄-CH₂)

1H; 3.2 내지 3.8ppm (M, CH₂-CH(OH)-CH₂)

1H; 4.5ppm (D, J=6Hz, -OH)

2H; 7.4ppm (D, J=9Hz, CH₂에 오르토 H)

2H; 7.7ppm (D, J=9Hz, CN에 오르토 H)

c) 에틸 4-(2-히드록시부틸)페닐 포름이미데이트 히드로클로라이드.

실시예 1 d)에 상술된 제조방법으로 생성물을 얻고, 에탄올/에테르 혼합물로 재결정한다. ; 융점(c)=118~122℃(분해).

d) CM 41092 A.

실시예 1 e)에 의해 최종 생성물을 제조한다; 융점(c)=159~161℃; 재결정 용매 : 에탄올/에테르.

[실시예 3]

4-(2-히드록시-1,1-디-n-프로필에틸)벤즈아미딘 히드로클로라이드 : SR 41946 A.

a) 1,1-디-n-프로필페닐아세토니트릴.

250㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 52.4g의 수소화나트륨의 현탁액을 제조한다. 질소 대기 및 일정한 기계적 교반하에, 47㎖의 시안화 벤질을 첨가하고, 35분 후 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 145㎖의 n-프로필 브로마이드를 매우 천천히 첨가시킨다. 다음, 교반을 주변 온도에서 3시간 동안 계속해준다.

혼합물과 얼음과 혼합된 2ℓ의 물에 넣고, 추출을 에테르로 2번 수행하고 에테르층을 물로 3번 세척시켜, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 에테르의 증발후, 잔류물을 진공 증류시킨다. 0.01mmHg하에 비점=72~80℃ ; 50.4g의 황색 기름을 얻는다. ; 수율 : 63%.

b) 1,1-디-n-프로필페닐아세트산.

a)에서 얻은 25.1g의 생성물을 65㎖의 글리콜에 용해시키고, 15.5g의 수산화칼륨 조각을 첨가한다. 교반하에 가열함으로써, 2㎖의 물을 처음에 증류시키고, 40시간동안 교반 및 환류하에 계속 가열시키고, 1.5ℓ의 얼음이 든 물을 넣는다. 추출은 핵산으로 두번 수행하고, 수용액 층을 셀라이트로 여과시키고 여과액을 농축 염산으로 pH1로 산성화한다. 형성된 백색 침전을 48시간동안 냉장고에 방치하고, 여과하여 물로 세척시켜 메탄올/물 혼합물(50/50 부피비)로 재결정시킨다. 생성된 결정을 여거시키고, 물로 세척하여 진공 건조시킨다. 18.75g의 잿빛이 도는 백색 결정을 얻는다. ; 융점(c)=97~100℃; 수율 : 68%.

c) 에틸 1,1-디-n-프로필페닐 아세테이트.

하기의 반응은 질소 대기하에 수행한다. 10㎖의 티오닐 클로라이드를 교반하에 8.8g의 b)에서 얻은 생성물에 적가시킨다. 교반을 주변 온도에서 2시간 동안 수행하고, 혼합물을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거한다. 다음, 50㎖의 무수알코올 및 3.5㎖의 무수 피리딘을 0℃에서 첨가하고, 1시간동안 교반 후 혼합물을 15시간 동안 환류 가열시키고 나서 냉각시키고, 알코올은 증발 제거시키고 잔류물을 물/에테르 혼합물에 넣고, 에테르로 3번 추출을 수행하고, 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 두 번, 물로 한번, 노르말 염산으로 두번 및 물로 3번 세척시킨다. 에테르층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발 건조시킨다.

9.82g의 오렌지색 오일을 얻는다 ; 수율 : 99%.

생성물을 NMR 스펙트럼으로 판별한다 :

13H ; 0.6 내지 1.4ppm (미해결선, -CH₂-CH₂-CH₃, (CH₂-CH₂-CH₃)₂)

4H ; 0.8 내지 2.2ppm (미해결선, (CH₂-CH₂-CH₃)₂)

2H ; 4.1pm (Q, J=7Hz, -CH₂-CH₂-CH₃)

5H ; 7.3ppm (S, 방향족 H).

d) 1,1-디-n-프로필페닐에탄올.

3.2g의 수소화 리튬 알루미늄을 질소 대기하에 50㎖의 무수 테트라히드로푸란을 현탁시킨다. 50㎖의 테트라히드로푸란에 c)에서 얻은 9.8g의 생성물을 용해시킨 용액을 온화한 환류를 유지하면서 적가시키고, 혼합물을 질소 대기하에 4시간동안 환류 가열한다. 냉각 후, 생성물은 10㎖의 물 및 100㎖의 15% 황산과 함께 분해한다. 추출을 에테르로 3번 수행하고, 에테르 층을 물로 3번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 증발 건조시킨다. 8.30g의 황색 오일을 얻고, 이를 클로로포름/헥산 혼합물(50/50 부피비)을 용출액으로 사용한 250g의 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여 7.91g의 연황색 기름을 얻는다. ; 수율 : 97%.

생성물은 NMR 스펙트럼으로 판별한다. :

15H ; 0.5 내지 1.8ppm (미해결선, 지방족 사슬의 14H+OH)

2H ; 3.7ppm(S, -CH₂-OH)

5H ; 7.25ppm(S, 방향족 H).

e) SR 41946 A.

실시예 1에 기술된 합성 단계에 의해 SR 41946 A를 제조한다 ;

융점(c)=110~115℃ ; 재결정 용매 : 에탄올/에테르 혼합물.

[실시예 4]

4-(4-히드록시부톡시)벤즈아미딘 : CM 40847 A.

a) 1-(4-니트로페녹시)-4-브로모부탄.

275㎖의 물에 용해시킨 4-니트로페놀 용액에 83㎖의 1,4-디브로모부탄을 첨가시키고, 49.5㎖의 10N 수산화나트륨 용액을 교반하에 적가시킨다. 혼합물을 교반 하에 24시간동안 환류 가열시킨다.

냉각 후, 에테르로 3번 추출을 수행하고 추출물을 노르말 수산화나트륨 용액으로 6번, 물로 3번 세척한다.

에테르 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 불용성 물질을 여거시킨다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 진공(0.05mmHg)에 펌프질한다. 헥산에서 분쇄 후, 여과하여 얻은 결정을 헥산으로 세척하고 진공 건조기에서 건조시킨다. 75g의 크림색의 생성물을 얻는다. ; 수율 : 55%.

b) 1-(4-니트로페녹시)-4-아세틸옥시부탄.

a)에서 얻은 75g의 생성물을 80㎖의 빙초산에 용해시킨 용액에, 45g의 무수 소듐 아세테이트를 첨가시키고, 혼합물을 교반하에 15시간동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 500㎖의 에테르가 든 1ℓ의 빙수에 넣고, 고체 탄산 나트륨으로 pH 7.5로 중화시킨다. 에테르로 3번 추출후, 추출물을 물로 3번 세척하고, 에테르층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조하여 잔류물을 진공에 펌프질한다.

70g의 오렌지색 오일을 얻는다. 수율 ; 100%.

c) 1-(4-니트로페녹시)부탄-4-올.

b)에서 얻은 70g의 생성물을 300㎖의 메탄올에 용해시키고, 30㎖의 10N 수산화나트륨 용액을 첨가시킨 혼합물을 교반하에 4시간동안 환류 가열시킨다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 물/에테르 혼합물에 넣고, 에테르로 추출을 3번 수행하고 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 3번 세척한다.

에테르 층을 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고 증발 건조시킨다. 형성된 결정을 헥산에서 분쇄하고, 여거시켜, 헥산으로 세척시켜 진공 건조기에서 건조시킨다.

48.8g의 연황색 결정을 얻는다 ; 융점(c)=53~55℃.

d) CM 40847.

실시예 1의 제조 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 : -4-(4-히드록시부톡시)아닐린.

융점(c)=56~58℃.

-4-(4-히드록시부톡시)벤조니트릴.

융점(c)=54~58℃

-CM 40847 A.

융점(c)=210~213℃.

제1표에 기술된 본 발명에 따른 화합물은 유사한 제조방법을 사용하여 제조한다. 화합물들은 에탄올/에테르 혼합물로 재결정 후 히드로클로라이드의 융점을 측정하여 판별한다.

[제1표]

각각 다른 균주들에 대한, 본 발명에 따른 생성물의 살균활성도를 하기에 기술된 방법으로 연구했다.

세균의 접종원을 한정된 시간동안 각각 다르게 희석된 시험 생성물에 접촉시킨다. 한정된 시간이 지난후, 박테리아의 현탁액 및 생성물의 혼합물 분획을 생성물의 항세균 활성을 갖는 중화제를 함유한 겔로스 배양배지의 표면에 침착시킨다.

선정된 살균 농도는 세균의 더 이상의 성숙을 억제하는 생성물의 최소 농도이다. 농도는 ㎍/㎖로 표시한다.

연구에 선정된 세균의 균주 :

1-에세리히아 콜라이 CNCM 54125 ;

2-캡슐라클레브시엘라 뉴모니아에 R030;

3-슈도모나스 애루기노사 CNCM A22;

4-스트렙토코커스 패칼리스 CNCM 5855;

5-스타필로코커스아우레우스 CNCM 53154.

두 번째 균주는 웨겔 페르구쏜(Worgel Fergusson) 배지에서, 나머지는 트리프틱 소이 아가-디프코(TSA)에 보관한다.

37℃에서 24시간 배양 후, 숙성된 세균을 유리 비드, 및 1000㎖의 증류수에 1g의 트립톤 및 8.5g의 염화나트륨을 함유하는 희석액 10㎖를 사용하여 회수한다. 형성된 현탁액을 교반하고, 투광도를 620nm에서 분광 광도계로 측정한다 :

-균주 1 : 70%;

-균주 2 : 80%;

-균주 3 : 70%;

-균주 4 : 60%;

-균주 5 : 60%.

세균 접종원은 상기 세균 현탁액 농도의 1/2의 농도를 갖는 현탁액에 상응한다.

컵을 함유하는 접시에 각각 다르게 희석한 연구할 생성물을 넣는다. 이들 희석된 생성물을 스티어-형 다종 접종기로 각각 다른 세균 현탁액과 접촉시킨다. 20분간 접촉 후, 1000㎖의 TSA(디프코)중에 20g의 루브롤 W, 2.5g의 트윈 80 및 2.5g의 티오황산나트륨이 든 활성 중화제를 함유한 페트리 접시에 담긴 겔로스 배지(TSA)의 표면에 분획을 상기의 접종기를 사용하여 옮긴다. 중화제의 효능에 대한 대조군은 배양 배지의 표면에 연구할 생성물의 희석액의 분획을 각각 침착시켜 제조한다. 건조 후, 상응하는 접종원을 동일장소에 침착 시킨다. 접종원의 대조군은 중화제와 함께 및 중화제 없이 겔로스 배지에서 제조한다. 결과는 37℃에서 48시간 동안 배양 후 평가한다.

결과는 하기의 제2표에 나타낸다.

[제2표]

결과는 본 발명에 의한 생성물이 시험 세균의 균주의 전 범위에 걸쳐 상당한 활성도를 나타내는 것을 보여준다.

본 발명에 의한 생성물을, 방부 및 보존제로 사용되는 세균 생성물인 페닐에틸 알코올과 비교해 볼때, 더 높은 활성도 및 특히 갈레누스 제제에 있어서는 보다 사용하기 쉽도록 하는 수용성을 가진다.

본 발명에 의한 생성물의 내성을 기니아픽으로 연구한다. 그 동물의 등의 양쪽을 2일에 한번씩 면도한다.

6마리로 된 군에 0.2㎖의 수용성 또는 알코올성의 본 발명에 의한 생성물을 면도 부위에 발라준다. 생성물이 알콜성 용액일 경우, 대조군의 한쪽 등에만 알코올을 발라준다.

피부 내성에 대해 예비 연구를 하기 위해, 3주동안 1주에 6일, 하루에 한번 발라준다. 피부에 대한 관찰은 정해둔 범주에 의한 세기 등급으로 홍진, 발진 또는 과도각화증의 유무를 평가한다.

2주 지난 후, 피부 민감성 시험은 동일 동물에 대해 상기의 처리 방법으로 일주간 수행한다. 국부의 내성에 사용된 것과 동일 범주 및 동일 척도에 의해 평가한다.

또한, 본 발명의 생성물로 기니아픽에서 광독증 또는 감광과민증 효과를 일으키는지의 여부를 조사했다. [참고 문헌 ; J. UNKOVIC, G. MAZUE 및 J. GIRARD, Sciences et Techniques de l′Aniaml de laboratoire, Volume 8(3), 149~160(1983) ; L.C. HARBER외 다수, Arch. Dermatol., 1967, Volume 96, pp 646~656, 및 L.J. VINSON외 다수, J. Soc. Cosm.Chem., 1966, Volume 17, pp 123~130].

생성물의 어떤 것도 기니아픽에서 불충분한 내성, 감광 효과 또는 광독증 또는 감광 과민증 효과를 나타내지 않았다.

우수한 항 미생물 활성도 및 내성을 지닌 본 발명에 의한 생성물은 의학용의 방부제, 보존제 또는 살균제로, 화장용 및 치료용 또는 수의용으로 또는 식용작물 분야 등에서 각종의 방법으로 사용할 수 있다.

특히, 생성물은 예를 들면 농가진, 여드름, 감염된 피부병, 감염창 및 폐쇄 감염(예 ; 종기, 표저, 농가진성의 개선 등)등의 치료용으로 제조한 방부제로 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면 외과 수술 준비 또는 외과의사 및 보조원의 손을 세척하는 예방용으로도 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 생성물은 방부제(예를들면 유방염의 방지용) 또는 살균제(장비, 우리, 마구간 등의 살균용)로서의 수의용 및 식용 작물 분야에 사용할 수 있다.

최종적으로, 그들의 우수한 내성 및 낮은 독성은 약학 및 장업 분야 뿐만 아니라 식용 작물 분야에서도 보존제로 사용할 수 있다.

본 발명에 의한 생성물의 각종 갈레누스 제제를 선정된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 5]

발표, 세척, 방부성의 액제 :

SR 41613 A 3g

알킬디메틸카르복시메틸아민(30% 용액) 15g

디소듐 테트라세메이트 0.1g

프로필렌 글리콜 10g

수산화나트륨 또는 락트산 충분량 pH 5.8

정제수 충분량

100g

[실시예 6]

발포, 세척, 방부성의 액제 :

SR 41946 A 2g

소듐 파라핀술포네이트 15g

수산화 나트륨 또는 락트산 충분량 pH 5.2

정제수 충분량

100g

[실시예 7]

불활성 표면용 살균제 :

SR 41579 A 5g

도데실디메틸카르복시디메틸아민 20g

디소듐 테트라 세메이트 2g

락트산 충분량 pH 3.5

정제수 충분량

100g

[실시예 8]

방부성의 알코올 용액 :

SR 41946 A 2g

알킬디메틸카르목시메틸아민(30% 용액) 0.5g

에틸렌 옥시드/프로필렌글리콜 응축물 L 62 1g

수산화 나트륨 충분량

70° 에틸 알콜 충분량

100g

[실시예 9]

본 발명의 생성물은 삼푸의 보존제로 사용할 수 있다 :

칼륨 및 아미노산의 팔미테이트 20g

소듐 알킬-술페이트 2g

코프라 디에탄올아미드 5g

니놀릴 아세테이트 0.200g

SR 41946 A 0.150g

수산화 나트륨 충분량 pH 7

정제수 충분량

100g

[실시예 10]

본 발명의 생성물은 유제크림의 보존제로 사용할 수 있다 :

진한 바셀린 오일 6g

세토스테아릴 알콜 및 메톡시화 9g

세트스테아릴 알콜의 혼합물 9g

무수 모노소듐 포스페이트 0.300g

디소듐 테트라 세메이트 0.010g

바셀린 15g

SR 41946 A 0.150g

포스폰산 충분량 pH 4.5

정제수 충분량

100g

[실시예 11]

본 발명의 생성물은 화장용 크림의 보존제로 사용할 수 있다.

콜라겐 0.500g

카르복시폴리메틸렌 934 0.400g

수소화 라놀린 4g

퍼히드로스쿠알렌 20g

폴리메톡시화 소르비톨 모노팔미테이트 2g

SR 41946 A 0.150g

락트산 또는 수산화 나트륨 충분량 pH 6.5

정제수 충분량

100g

Claims

1) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물에 촉매 수소화 반응을 시켜 그에 상응하는 아닐린 유도체를 생성하고 ; 2) 산성 매질에서 아질산 나트륨을 상기 아닐린 유도체에 첨가시켜 그에 상응하는 디아조늄 화합물을 형성하고 ; 3) 상기 디아조늄 화합물을 시안화 제일구리와 반응시켜 벤조니트릴로 전환시키고 ; 4) 생성된 벤조 니트릴을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고 ; 5) 필요하다면, 상기 생성 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)에 상응하는 벤즈아미딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.

[식중, A는 3 내지 9탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬이고 ; X는 산소원자 또는 직접 결합(X가 직접 결합이면, 벤즈아미딘은 알칸올기의 파라 위치에 존재한다)이다. ]

제1항에 있어서, X는 직접 결합이고, A-OH가 -(CH₂)₃OH; -(CH₂)₂-CHOH-CH₃; -C(C₃H₇)₂CH₂OH ; -(CH₂)₄OH ; -(CH₂)₅OH ; CH₂-CH(OH)_nC₃H₇및 -C(CH₃)₂CH₂OH기 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.

제1항에 있어서, X는 산소이고, A-OH가 -(CH₂)₃OH ; -(CH₂)₄OH 및 -(CH₂)₅OH기 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.