DK164162B - Econazoladditionsforbindelse med antimykotisk, cicatrixdannende og antiinflammatorisk virkning, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende denne - Google Patents

Description

i

DK 164162 B

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt additionsforbindelse mellem econazol og acexamsyre (ε-acetamidocapron-syre), hvilken additionsforbindelse har formlen I

_ Cl —*

-^ )-V

N — CH2—CH —(/ —Cl t CH3CONH (CH2) 5-COOH

hj=/ I \zz/

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til .frem-5 stilling af forbindelse I såvel som farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelse I som den aktive bestanddel, navnlig præparater til vaginal og uretral anvendelse.

Econazol har længe været kendt som værende et værdifuldt anti-mykotisk lægemiddel, navnlig anvendeligt til behandling af 10 gynækologiske sygdomme (se f.eks. J.Med.Chem. 12 (1969) 784) .

Econazol er almindeligt anvendt inden for terapien til topisk anvendelse i form af en additionsforbindelse med salpetersyre. Administration af nitrat forbindelser ad den topiske vej vides at frembyde nogle farer på grund af muligheden for dannelse af 15 nitrosaminer, der er kræftfremkaldende forbindelser.

Mekanismen til dannelse af nitrosaminer synes i virkeligheden at involvere nitroforbindelser og biologiske aminer såvel som aminer, der er til stede i farmaceutiske præparater til topisk anvendelse (såsom triethanolamin etc.).

DK 164162B

2

Ifølge S. Ogu et al. (Gen. Pharmacol. 1983 14, (6) 685; C.A.

100, 61431 w, 1984) kan enconazol fremkalde inflammation og ødem hos rotte.

5 Acexamsyre eller e-acetamidocapronsyre er et velkendt antiin-flamatorisk og cicatrixdannende lægemiddel, der på grund af dets gunstige virkning på bindevæv og epitel anvendes inden for dermatologien til heling af sår ("Repertorio Terapeutico", 6. udgave) .

10 I det franske medicinske patentskrift Fr-M 2 332 beskrives e-acetamidocapronsyre (acexamsyre), fremstilling deraf og det anføres at denne syre kan anvendes som et anti-anaphylactisk, antiallergisk og antiinflammatorisk lægemiddel.

15

Saltet af e-acetamidocapronsyre med desinfektionsmidlet chlor-hexidin er beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 2 230 031.

20 Mens forbindelse I ifølge opfindelsen udviser en terapeutisk virkning, som i det væsentlige er additiv i forhold til virkningen af de enkelte komponenter, har den den særlige fordel, der ligger i en højere terapeutisk sikkerhed, idet man undgår enhver mulig produktion af sådanne kræftfremkaldende forbin-25 delser som nitrosaminer, hvilken produktion derimod kan foregå i tilfælde af, at man anvender additionsforbindelser mellem econazol og salpetersyre.

Den hidtil ukendte forbindelse (acenazol) udviser en toksici-30 tet og hysto-skadende virkning, der er lige så stor eller lavere end for dens enkelte komponenter.

Derfor er den hidtil ukendte forbindelse (acenazol) terapeutisk nyttig til behandling af de mykotiske sygdomme, der be-35 handles med econazol, og også til behandling af mykotiske sygdomme, hvor der foreligger hudlæsioner eller slimhindelæsioner og irriterende eller flogistiske faktorer.

DK 164162B

3

Forbindelse I er særligt nyttig til behandling af vaginal og uretral mykose.

Forbindelsen ifølge opfindelsen kan indgives i form af konven-5 tionelle topiske præparater, såsom pulvere, opløsninger, salver, geler, cremer, imprægnerede væv, sanitære servietter dermatologiske mælkepræparater og sæber, kollutorier, øredråber, øjendråber, præparater til behandling af mykose i hovedbunden, shampooer, lotioner og cremer, uretrale suppositorier, vagi-10 nalkapsler, cremer og geler, vaignale vaskepræparater, præparater til direkte indføring i vagina ved hjælp af kanyletilfø-ringsindretninger med manuelt eller mekanisk tryk (sprayskum).

Disse præparater kan om ønsket indeholde andre forbindelser 15 med farmakologiske egenskaber (farmaceutiske kombinationer) og farmaceutisk acceptable bærestoffer og hjælpestoffer, såsom o-verfladeaktive midler, emulgeringsmidler, pH-regulerende midler, konserveringsmidler, parfumer etc.

20 Opfindelsen angår således også farmaceutiske præparater til topisk administration og veterinær anvendelse, der indeholder forbindelsen med formlen I, i blanding med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller hjælpestoffer.

25 Forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles på forskellige måder, f.eks. ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. ved at omsætte econazol med acexamsyre i vandfrie eller delvis vandholdige opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, isopropanol eller acetone, i ækvimolære forhold eller i et overskud 30 på op til 5% acexamsyre ved en temperatur fra 0 til 100, fortrinsvis fra 20 til 50®C, idet opløsningsmidlet fjernes ved inddampning under vakuum og den dannede forbindelse bruges til at krystal!isere. 1

Forbindelsen kan udvindes ved konventionelle metoder, såsom krystallisation, udfældning ved hjælp af ikke-opløsningsmid-ler, inddampning (eventuelt under vakuum) og forstøvningstørring.

DK 164162 B

4 Følgende eksempler belyser opfindelsen yderligere.

EKSEMPEL 1.

5 ----------- 38 g (0,1 mol) econazol sattes til 250 ml af en 30%'s vandig acetone til opnåelse af en klar opløsning med pH ^ 8,5 (opløsning A) .

10 17,3 g (0,1 mol) acexamsyre sattes til 250 ml 30%'s vandig acetone til opnåelse af en klar opløsning med pH 4.

De to vundne opløsninger blandedes til dannelse af en blanding I5 med pH Λ/ 6. Blandingen koncentreredes under vakuum til et lille rumfang, remanensen blev optaget i 300 ml acetone. Opløsningsmidlet afdampedes, den olieagtige remanens blev udvundet, henstillet til krystallisation og tørret (luft, 30°C). Udbytte 55 g, smeltepunkt 60 - 62°C.

20 TLC-analyse og IR-analyse beviser den vundne forbindelses renhed og natur.

EKSEMPEL 2.

25 51,9 g acexamsyre suspenderedes i 250 ml acetone. En klar opløsning af 114 g econazol i 250 ml acetone tilsattes under kraftig omrøring.ved 40°C. Efter nogen tid var der opnået en fuldstændig opløsning, som filtreredes. Remanensen inddampedes under 30 vakuum ved 50°C for at fjerne opløsningsmidlet. Der vandtes en olieagtig remanens, som krystalliserede ved køling. Det vundne produkt tørredes (luft, 30°C) for at give 164 g af den Ønskede forbindelse, analytisk svarende til den, der blev vundet i eksempel 1.

35 EKSEMPEL 3.

Creme til vaginal anvendelse (ingredienser til 100 g præparat).

5

Til 1,25 g af forbindelse I sattes efter behov til 100 g vaseline olie, emulgeringsmiddel, vand og konserveringsmiddel.

EKSEMPEL 4.

5 -----------

Ovuler til vaginal anvendelse (ingredienser til en ovule på 3 g).

Følgende hjælpestoffer sattes til 0,063 g af forbindelse Is 10 Vaselineolie, tyk vaseline. Belægning: Gelatine, glycerol, zinkoxid, konserveringsmiddel.

EKSEMPEL 5.

15

Suppositorier til uretral anvendelse (ingredienser til et suppositorium på 2 g) .

Forbindelse 1,0,200 g. Hjælpestoffer og belægningsmidler efter 20 behov.

EKSEMPEL 6.

25 Dermatologiske puddere.

Forbindelse I, .1,5 g. Hjælpestoffer: Risstivelse, talkum, zinkoxid efter behov.

30 EKSEMPEL 7.

Dermatologisk creme (ingredienser til 100 g) .

35 Forbindelse I, 1,25 g. Hjælpestoffer: Polyethylenglycol- 1000-monocetylester, cetylalkohol, stearylalkohol, vaseline, vaselineolie, destilleret vand efter behov.

Claims (3)

1. Econazoladditionsforbindelse, kendetegnet ved, at det er additionsforbindelsen mellem econazol og acexamsyre med formlen I — Cl F\ N—CH«—CH —(' N)—Cl N=/ I \— /

0. CH.CONHiCH,) ς-COOH (I)

2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge krav 1 med formlen I, kendetegnet ved, at man omsætter econazol med acexamsyre i nærværelse af et vandfrit eller et delvis vandholdigt opløsningsmiddel i ækvimolære forhold eller med et overskud af acexamsyre på op til 5%, ved en temperatur 10 fra 0 til 100*C, fortrinsvis fra 20 til 50eC, idet opløsningsmidlet fjernes ved inddampning under vakuum, og den dannede forbindelse bringes til at krystallisere.

3. Farmaceutiske præparater til topisk administration til human og veterinær anvendelse, kendetegnet ved, at 15 de som den aktive bestanddel indeholder forbindelsen’med formlen I, i blanding med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller hjælpestoffer.