FI82237C - Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82237C
FI82237C FI843264A FI843264A FI82237C FI 82237 C FI82237 C FI 82237C FI 843264 A FI843264 A FI 843264A FI 843264 A FI843264 A FI 843264A FI 82237 C FI82237 C FI 82237C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
ppm
compounds
prepared
acid
Prior art date
Application number
FI843264A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI82237B (fi
FI843264A0 (fi
FI843264A (fi
Inventor
Henri Demarne
Robert Filhol
Madeleine Mosse
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI843264A0 publication Critical patent/FI843264A0/fi
Publication of FI843264A publication Critical patent/FI843264A/fi
Publication of FI82237B publication Critical patent/FI82237B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82237C publication Critical patent/FI82237C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N39/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing aryloxy- or arylthio-aliphatic or cycloaliphatic compounds, containing the group or, e.g. phenoxyethylamine, phenylthio-acetonitrile, phenoxyacetone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

1 82237
Menetelmä mikrobinvastaisten bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää mikrobinvastaisten 5 bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on RO-C-<g>- X-A-OH ! 10 jossa A on 5 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, X on happiatomi tai suora sidos, 15 R on vetyatomi tai etyyliryhmä.
Tämä keksintö koskee myös kaavan (1) mukaisten yhdisteiden sopivien suolojen valmistamista.
Näillä yhdisteillä on mikrobien kasvua estävä vaikutus, niitä voidaan nimittäin käyttää antiseptisinä lääk-20 keinä ihmis- tai eläinlääketieteessä tai inerttejä pintoja desinfioivana aineena.
Julkaisusta Makromol. Chem. 1982, 183 (10), 2311 - 2321 tunnetaan menetelmä polymeerien valmistamiseksi, joissa on poly(akryylihappo)-runko. Para(6-hydroksi-25 heksyylioksi)bentsoehappoa, jonka kaava on
HO- (CH2) 6~0—^ ^--COOH
30 on käytetty monomeerien valmistukseen, jotka ovat käyttökelpoisia polymeerejä valmistettaessa. Julkaisussa ei ole mainittu tunnetun yhdisteen farmaseuttista aktiviteettia. CA 55, 10573 d (1961) koskee para-alkoksibentsoehappojohdannaisten vaikutusta riketsiatautiin. Ainoa hydroksyloitu 35 yhdiste on XVIII
HO- (CII2) 3-0--COONa 2 82237 Tämän yhdisteen aktiviteetista on mainittu, että korvattaessa parapropoksibentsoehapon päätehiiliatomiin liittynyt vety hydroksiryhmällä kaavan XVIII mukaisen yhdisteen saamiseksi, niin riketsiataudin vastainen aktivi-5 teetti häviää täysin.
Julkaisussa CA 56, 3398 d (1962) on kuvattu orto-(hydroksialkyylibentsoe)happoja ja -bentsoaatteja ja erikoisesti 0-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)metyylibentsoaat-tia.
10 Julkaisussa ei ole mainintaa niiden terapeuttisesta aktiviteetista.
J. Med. Chem. Voi 19 (1976), sivut 946 - 957 koskee hyvin suurta bentsoehapon ja bentsoehappoesterin johdannaisten ryhmää, jotka johdannaiset on substituoitu eri 15 tavoin para-asemassa.
Useiden substituenttien joukosta voidaan mainita ryhmä -0-(CH2 )n-OH, jossa n on 11, 12, 15, 16 tai 18. Tunnetuilla yhdisteillä on hypolipidemia-aktiviteetti.
Julkaisusta J. Med. Chem. Voi. 26 (1983), sivut 20 335-34 tunnetuista 11,12-sekoprostaglandiineista on uusille yhdisteille rakenteeltaan läheisin välituote p-(4-hydroksibutyyli)etyylibentsoaatti HO(CH2)4—^ ^—C02C2H5
Sen terapeuttista aktiviteettia ei ole mainittu.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina nitrofenyylialkanoleja tai nitro-30 fenoksialkanoleja (IV). Yhdisteen (IV) katalyyttisellä hydrauksella saadaan vastaavia aniliinijohdannaisia (V), sitten lisäämällä natriumnitriittiä happamassa ympäristössä saadaan diatsoniumeja. Kuparisyanidin reaktiolla yhdisteen kanssa saadaan sitten Sandmeyerin reaktion avulla 35 bentsonitriilijohdannaisia (VI). Lopuksi kaavan (I) mukai sia yhdisteitä syntetisoidaan sinänsä tunnetuilla reaktioilla ja muutetaan mahdollisesti sopivaksi suolaksi.
3 82237
AOH N°2~~^0J~~ 0H
5 (II) \ / UII) n°2-<q)- xaoh (iv) 10 j' ^XA0H (V) 15 >t CN — XA0H <VI) 20 ^ (I)
Kun X esittää suoraa sidosta, nitrotenyylialkanolia (IV) valmistetaan fenyylialkanolista (II). Ennen reaktiota hydroksyyliryhmä suojataan asetyloimalla asetyylikloridilla.
25 Savuavalla typpihapolla tapahtuneen nitrauksen jälkeen alkoholia vapautetaan kloorivetyhappoisella metanolilla.
Fenyylialkanoleja (II) on kaupallisesti saatavissa, kun on kyse suoraketjuisista alkoholeista. Muussa tapauksessa niitä voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Esimerkiksi 30 sekundäärisiä fenyylialkanoleja valmistetaan fenyyliasetaldehy-deistä magnesiumjohdannaisen reaktion avulla hydrolyysin jälkeen: l°/R1MgBr C ,Hc-CH_-CHO —-—» C.Hc-CH^-CH-R, 35 652 2°/H O 65 2, 1
OH
(II) ’ 4 82237 : 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli Primäärisiä haaroittuneita fenyylialkanoleja valmistetaan bentsyylisyanideista: R,
5 l°/NaH IL
CcHc.-CH_-CN -> C,Hc-C-CN
6 5 2 2°/R.Br 6 5 | R1 0 R1
10 l°/OH, glykoli I
-* C.Hc-C-C0oH
2°/H + «5,2 R1 (VII) 15 Ri
1°/S0C1 I
- —> C,H,-C-C09Et
2°/C?H OH b I
R1 pyridiini (VIII) 20
V
sekahydridi ^ C6H^-C-CH2OH
R1 (II)" 25
Kun yhdiste on saatettu reagoimaan natriumhydridin kanssa vedettömässä ympäristössä, voidaan lisätä alkyylihalo-genidiä, esimerkiksi bromidia, jolloin saadaan symmetrinen dialkyloitu fenyyliasetonitriili. Tämän yhdisteen muuttaminen 30 hapoksi suoritetaan emäksen avulla alkoholiympäristössä seoksen happamaksi tekemisen jälkeen.
Kaavan (VII) mukainen etyyliesteri saadaan aikaan tionyylikloridilla, sitten etyylialkoholilla vedettömässä ympäristössä katalysaattorin, esimerkiksi pyridiinin tai di-35 metyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Sitten valmistetaan vastaava alkoholi (II)" pelkistämällä sekahydridin avulla vedettömässä liuottimessa.
Kun X esittää happea, nitrofenoksialkanolia (IV) vai-
II
5 82237 niistetään nitrofenolista (III). Yhdisteen (II) reaktiolla alkyylihalogenidin kanssa emäksisessä ympäristössä saadaan nitrofenoksialkyylihalogenidia (IX). Tämä yhdiste asetyloi-daan happamassa ympäristössä, sitten yhdiste (IV) vapaute-5 taan saippuoimalla.
ΓΖ- \ (Hal) ~ A A λ\ .
N02—fQj Y- °H q"-_2'—* N°2 y 0AHal (III) (ix) 10 CH,C00Na 0H ^ -* no2—( ( ) V-oaococh3 -> (IV) ch3cooh 15 (X)
Kaikissa tapauksissa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R=alkyyli tai hydroksialkyyli, valmistetaan kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R=H tavanomaisilla esteröin-tireaktioilla ja erityisesti alkoholin R-OH reaktiolla hapon 20 kanssa väkevän hapon läsnäollessa katalysaattorina tai haloge-nidin R-Hal reaktiolla hapon natriumsuolan kanssa.
Keksintöä kuvataan seuraavin esimerkein, joissa on esitetty vastaavien tunnettujen yhdisteiden valmistus. Tunnetut yhdisteet eroavat uusista yhdisteistä siinä, että 25 niiden kaavassa A on 3-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. Kun saatu yhdiste on öljyn muodossa, se tunnistetaan ydin-magneettisen resonanssispektrinsä perusteella (NMR). Se mitataan 60 MHz:n taajuudella deuteroidussa kloroformissa käyttämällä sisäisenä standardina heksametyylidisiloksaania.
30 Spektrin kuvaamisessa käytetään seuraavia lyhenteitä: S: singletti D: dupletti T: tripletti Q: kvadrupletti 35 M: multipletti J: kytkeytymisvakio 6 82237
Esimerkki 1 (tunnettu yhdiste) 4-(3-hydroksi)propyylibentsoehappo: SR 41323.
a) -3-(4-nitro)fenyyli-1-propanoli.
171,5 g:aan 3-fenyyli-1-propanolia lisätään tunnin 5 aikana sekoittaen 95 ml asetyylikloridia. Kuumennetaan 2 tuntia kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla, kaasuuntuva kloorivetyhappo ja ylimäärä asetyylikloridista poistuvat.
Kun reaktioseoksen lämpötila on huoneen lämpötilassa, se kaadetaan tipottain sekoittamalla 800 ml:aan savuavaa typpihap-10 poa (d=1,49) joka on jäähdytetty -25°C:een, lisäys kestää 1 tunnin, jona aikana lämpötila pidetään -15°C:een ja -20°C:een välillä. Seos kaadetaan sitten 1,5 litraan vettä, johon on lisätty murskattua jäätä, sitten uutetaan 3 kertaa eetterillä, pestään 3 kertaa vedellä, 3 kertaa 10 % natriumkarbonaatti-15 liuoksella, sitten 3 kertaa vedellä. Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 800 ml:aan metanolia, sitten liuoksen läpi kuplitetaan kaasumaista kloorivetyhappoa 1 tunti 0°C:ssa, kuumennetaan sitten 14 tuntia kiehumislämpötilassa pystyjääh-20 dyttäjän alla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen seos liuotetaan vesi-eetteri-seokseen, vesifaasi dekantoidaan, pestään 2 kertaa vedellä, 3 kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten 3 kertaa vedellä; eetterifaasi kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan sitten alenne-25 tussa paineessa.
Näin saadaan 259 g oranssinväristä öljyä, joka puhdistetaan kromatografisesti 3 kg:11a silikageeliä kloroformissa; saadaan 218 g oranssinväristä öljyä; saanto 95 %.
b) -4-(3-hydroksi)propyylianiliini 30 218 g 3-(4-nitro)fenyyli-1-propanolia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, lisätään 10 g 10 %:sesti palladiumilla päällystettyä hiiltä, joka on sitä ennen kostutettu 10 ml:11a vettä. Hydraus suoritetaan 40 barin alennetussa paineessa ja sekoitettaen, se kestää 1 tunnin 30 minuuttia. Sitten suoda-35 tetaan Cellite'in päällä, huuhdellaan metanolilla, haihdutc-
II
7 82237 taan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 168 g ruskeata öljyä. Se puhdistetaan 3 peräkkäisellä kromatografiällä kaikkiaan 6 kg:11a alumiinioksidia käyttämällä eluanttina dikloorimetaania. Näin saadaan 49,2 g vaaleanruskeata jauhet-5 ta; sp. = 43 - 35°C; saanto 27 %.
c) -4-(3-hydroksi)propyylibentsonitriili 49,07 g edellä saatua yhdistettä kaadetaan 87 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa, johon on lisätty 400 g jäämurskaa. Pitämällä lämpötila 0:n ja 5°C:een välillä lisätään tipottain 10 liuos, jossa on 23,15 g natriumnitriiliä 80 ml:ssa vettä, sitten 10 minuuttin sekoituksen jälkeen seos neutraloidaan 300 ml:lla 10 % natriumkarbonaattiliuosta.
Lisäksi kuparisyanidiliuos valmistetaan seuraavasti: 40,35 g kuparikloridia suspendoidaan 150 ml:aan vettä, lisä-15 tään liuos, joss on 54 g natriumsyanidia 80 ml:ssa vettä. Havaitaan lämmön kehitystä, kuparikloridi liukenee, liuos tulee värittömäksi. Tähän 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, johon on lisätty 200 ml bentseeniä, lisätään tipottain 40 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen diatsoniumliuos, joka 20 on jäähdytetty 0°C:een. 40 minuutin lisäsekoituksen jälkeen annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittaen, sitten lämmitetään 50°C:een sekoittamatta ja annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Uutetaan 3 kertaa eetterillä, pestään 2 kertaa vedellä, 25 sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Eetteritaasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan 51 g tummanruskeata öljyä. Tämä puhdistetaan kromatografisesti 1500 g:11a silikageeliä, pylväs on valmistettu tolueeniin ja se eluoidaan tolueeni-30 eetteri-seoksella (9/1). Näin saadaan 41,6 g puhdasta yhdistettä punaisena öljynä; saanto: 79 %.
8 82237
Yhdiste karakterisoidaan NMR-spektrillään: 2H 1,7 - 2,2 ppm:ssä (M, -CH2~CH2-CH2-OH) 1H 2,4 ppm:ssä (S, -OH) 2H 2,8 ppm:ssä (T, J=7 Hz, CN-C6H4-CH2-CH2") 5 2H 3,6 ppm:ssä (T, J=6 Hz, -CH2-CH2~OH) 2H 7,3 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CH2:n suhteen) 2H 7,6 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CN:n suhteen) d) - SR 41323 41 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 150 ml:aan 10 95 % alkoholia, lisätään 15 g NaOH, kuumennetaan sitten pysty- jäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa, jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään happamaksi pH 1:n tienoille väkevällä kloorivetyhapolla. Uutetaan 2 kertaa eetterillä, pestään 2 15 kertaa vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Eetterifaasi kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadut keltaiset kiteet kiteytetään uudelleen eetteri-heksaani-seoksesta. Näin saadaan 33,7 g kermanväristä jauhetta; sp. = 138-141°C.
20 Esimerkki 2 (tunnettu yhdiste)
Etyyli-4-(3-hydroksi)propyylibentsoaatti: SR 41324 13,5 g edellä saatua yhdistettä (SR 41323) liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään tipottain sekoittaen 6 ml tionyylikloridia. Kun reaktioseos on lämmennyt huo-25 neen lämpötilaan, sitä kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 6 tuntia sekoittaen, sitten se jätetään yöksi huoneen lämpötilaan. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, sitten uutetaan 3 kertaa eetterillä, pestään 2 kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Sitten eetteri-30 faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Näin saadaan 15,43 g haluttua vastaavaa yhdistettä, joka karakterisoidaan NMR-spektrillään.
Il 9 82237 3H 1,3 ppmrssä (T, J=7 Hz, -C02-CH2-CH3) 3H 1,5-2,2 ppmrssä (suuri, HO-CH2-CH2“CH2) 2H 2,7 ppmrssä (T, J=7 Hz, HO-CH2-HO-CH2-CH2-CH2-C6H4) 2H 3,6 ppmrssä (T, J=6 Hz, 5 2H 4,3 ppmrssä (Q, J=7 Hz, -C02“CH2-CH3) 2H 7,2 ppmrssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CH2m suhteen) 2H 7,9 ppmrssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa C02rn suhteen)
Esimerkki 3 (tunnettu yhdiste) 4-(2-hydroksi)butyylibentsoehappo: CM 41074 10 a) -1-fenyyli-2-butanoli 2,92 graan magnesiumlastuja lisätään typpiatmosfäärissä tipottain riittävällä nopeudella, jotta voidaan pitää yllä kevyttä kiehumista, liuosta, jossa on 7,5 ml etyylibromidia 50 mlrssa vedetöntä eetteriä. Koko ajan typpiatmosfäärissä 15 sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa lisätään sitten tipottain 9,4 ml fenyyliasetaldehydiä ja annetaan olla huoneen lämpötilassa sekoituksessa 2 tuntia.
Yhdiste hajotetaan sitten 200 mlr11a 20 %, 0°Creen jäähdytettyä ammoniumkloridiliuosta ja uutetaan 3 kertaa eetteril-20 lä. 3 kertaa tapahtuneen vesipesun jälkeen eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan 1,2 g hieman kellertävää öljyä.
b) -CM 41074 25 Käyttämällä sitten esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä valmistetaan CM 41074, joka kiteytetään uudestaan eetteri-heksaani-seoksesta; sp. = 103-106°C.
Esimerkki 4 (tunnettu yhdiste)
Etyyli-4-(2-hydroksi)butyylibentsoaatti: CM 41075.
30 Tämä yhdiste valmistetaan CM 41074-haposta, joka karak terisoidaan NMR-spektrillään.
10 82237 3H 0,9 ppm:ssä (T, J=7 Hz, CH3~CH2-CH(OH), -C02") 6H 1,1-1,7 ppm:ssä (suuri, CH-j-CH^CH (OH) , -C02~CH2-CH3) 2H 2,6-2,9 ppm:ssä (M, CH(OH)-CH2-C6H4-) 1H 3,5-3,9 ppm:ssä (M, -CH2~CH(OH)-CH2) 5 2H 4,3 ppm:ssä (Q, J=7 Hz, -C02-CH2"CH3) 2H 7,3 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CH2:n suhteen) 2H 8 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa C02:n suhteen)
Esimerkki 5 (tunnettu yhdiste) 4-(4-hydroksi)butyylioksibentsoehappo: CM 40841 10 a) -1-(4-nitro)fenoksi-4-bromobutaani
Liuokseen, jossa on 4-nitrofenolia 275 ml:ssa vettä, lisätään 83 ml 1,4-dibromobutaania, sitten tipottain 49,5 ml 10N NaOH sekoittaen. Kuumennetaan kiehumislämpötilassa pysty-jäähdyttäjän alla sekoittaen 24 tuntia.
15 Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan 3 kertaa eetterillä, pestään 6 kertaa 1N NaOH:11a, sitten 3 kertaa vedellä. Eetteri-faasti kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, liukenematon aines suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös vedetään vakuumiin (0,05 mm Hg). Heksaanissa hienonta-20 misen jälkeen saadaan kiteitä, jotka suodataan, pestään hek-saanilla ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa.
Näin saadaan 75 g kermanväristä taikinamaista yhdistettä; saanto 55 %.
b) -1-(4-nitro)fenoksi-4-asetyylioksibutaani 25 75 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 80 ml:aan jää- etikkaa, lisätään 45 g vedetöntä natriumasetaattia, kuumennetaan sitten kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla 15 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadetaan 1 l:aan jäävettä, johon on lisätty 500 ml eetteriä ja neutraloidaan pH 7,5:een kiinteäl-30 lä natriumkarbonaatilla. 3 eetterillä uuttamisen ja 3 vesipesun jälkeen eetteritaasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin, jäännökseen vedetään vakuumi.
Näin saadaan m=70 g oranssin väristä öljyä; saanto: 100 %.
Il 11 82237 c) -1- (4-nitro)fenoksi-4-butanoli 70 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 300 ml:aan metanolia, lisätään 30 ml Ί0Ν NaOH, kuumennetaan sitten kie-humislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia sekoittaen.
5 Metanolin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan vesi-eetteri-seokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä, pestään 3 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella.
Eetterifaasit kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Muodostuneet kiteet hienonnetaan 10 heksaanissa, suodatetaan, pestään heksaanilla ja kuivataan vakuumieksikkaatorissa.
Näin saadaan 48,9 g kiteitä, jotka ovat kellertäviä: sp = 53-55°C.
d) -CM 40841 15 Tekemällä kuten esimerkissä 1, valmistetaan seuraavia yhdisteitä:
-4-(4-hydroksi)butyylioksianiliini, sp=56-58°C
-4-(4-hydroksi)butyylioksibentsonitriili, sp=54-58°C
-CM 40841, sp=143-145°C eetteristä uudelleenkiteyttämisen 20 jälkeen Käyttämällä analogisia valmistusmenetelmiä valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka on kuvattu alla olevaan taulukkoon I. Ne karakterisoidaan NMR-spektreillään tai sulamispisteillään, jotka on mitattu uudelleenkiteyttämisen jälkeen 25 etanoli-heksaani-seoksesta.
i2 82237
Taulukko I
5 RO - C -^CT)- X " A - OH (I)
Yhdis- Ase- Esirrerkki Sulamis- 10 teen no ira X A - OH R jonka mu- piste kaan val- _____luistettu__
SR 41945 p - (CH2>5OH H 1 104-106°C
CM 41093 p - (CH2CH(OH)-nC3H? H 3 128-130°C
CM 40937 p 0 (CH^OH H 5 105-115°C
15 SR 41709 p - (CH2)5OH C2H5 2 RMN
CM 41094 p - (CH2CH(0H)-n C3H? C2H3 4 RMN
CM 40939 p 0 (CH^OH C2H5 5 RMN
13 82237
Keksinnön mukaisten yhdisteiden NMR-spektrit: - SR 41709: 9H 1,1-1,9 ppm:ssä (suuri, HO-CH2~(CH2)3~CH2 ja C02-CH2~CH3) 2H 2,6 ppm: ssä (T, J=7 Hz, -CH2~CH -CgH^ 5 2H 3,6 ppm: ssä (T, J=6 Hz, HO-CH2:rCH2-) 2H 4,3 ppm:ssä (Q, J=7 Hz, -C02-CH2~CH3) 2H 7,2 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto^semassa CH2:n suhteen) 2H 8 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa C02:n suhteen) - SR 41094: 10 11H 0,7-1,7 ppm:ssä (suuri, CH3-CH2“CH2-CH(OH) , -C02-CH2~CH3) 2 H 2,6-2,9 ppm: ssä (M, -CH (OhT-CH^-C^ ) 1H 3,6-4 ppm:ssä (M, -CH2~CH(OH)-CH2) 2H 4,3 ppm:ssä (Q, J=7 Hz, -C02~CH2-CH3) 2H 7,3 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CH2:n suhteen) 15 2H 8 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa C02:n suhteen) - CM 40939: 3H 1,3 ppm:ssä (T, J=7 Hz, -C02-CH2-CH3) 6H 1,4-1,9 ppm: ssä (suuri, HO-CH^CH^H^CH^CH^O-) 2H 3,6 ppm:ssä (T, J=6 Hz, -CH^CH^O-CgH^) 20 2H 4 ppm:ssä (T, J=6 Hz, HO-CH2-CH^-) 2H 4,3 ppm:ssä (Q, J=7 Hz, CO^CH2CH3) 2H 6,9 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H meta-asemassa C02:n suhteen) 2H 8 ppm:ssä (D, J=9 Hz, H orto-asemassa C02:n suhteen)
Keksinnön mukaisten yhdisteiden bakterisidistä vaikutus-25 ta on tutkittu erilaisilla kannoilla alla kuvatulla menetelmällä :
Bakteerisiirroste saatetaan kosketuksiin erilaisten tutkittavan yhdisteen laimennoksien kanssa rajoitetun ajan.
Sen päätyttyä osa bakteerisuspension/yhdisteen seoksesta 30 pannaan hyytelöidylle kasvualustalle, joka sisältää yhdisteen antibakteerista vaikutusta neutraloivaa ainetta.
Määritetty bakterisidinen konsentraatio on se pienin konsentraatio yhdistettä, jossa bakteerit eivät enää kasva.
Tämä konsentraatio annetaan yug/ml.
i4 82237
Tutkimuksiin valitut bakteerikannat ovat: 1 - Escherichia coli CNCM 54125; 2 - Kapseloitu pneumoniae R030; 3 - Pseudomonas aeruginosa CNCM A22; 5 4 - Streptococcus faecalis CNCM 5855; 5 - Staphylococcus aureus CNCM 53154.
Toinen kanta on kasvatettu Worgel Fergusonin alustalla, muut Tryptic Soy Agar-Difco (TSA) alustalla.
24 tunnin kasvatuksen jälkeen 37°C:ssa mikrobikasvu 10 otetaan talteen lasihelmien avulla ja 10 ml:11a laimenninta, joka sisältää 1 g tryptonia ja 8,5 g natriumkloridia 1000 ml: ssa tislattua vettä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan ja mitataan spektrofotometrisesti valon prosentuaalinen transmissio 620 nm:ssä 15 - Kanta 1 : 70 % - Kanta 2 : 80 % - Kanta 3 : 70 % - Kanta 4 : 60 & - Kanta 5 : 60 % 20 Bakteerisiirroste vastaa suspensiota, joka on 1/20 täs tä bakteerisuspensiosta.
Levyille, joissa on kuoppia, pannaan eri laimennoksia tutkittavaa yhdistettä. Nämä laimennokset tutkittavaa yhdistettä saatetaan kosketuksiin erilaisten bakteerisuspensioiden 25 kanssa Steersin tyyppisellä monitahosiirrostajalla. 20 minuutin kontaktin jälkeen osan kasvunesteestä siirretään tämän siirrostajan avulla hyyteöidylle kasvualustalle (TSA), joka on valettu Petri-maljoihin, joissa on neutraloivaa ainetta, nimittäin 20 g lubrol W:tä, 2,5 g Tween 80 ja 2,5 g natrium-30 tiosulfaattia 1000 ml:ssa TSA:ta (Difco). Neutraloivan vaikutuksen kontrolli suoritetaan kullekin tutkittavalle yhdisteelle panemalla kasvualustan pinnalle osa tutkittavan yhdisteen laimennoksesta. Kuivaamisen jälkeen vastaava siirroste pannaan samaan kohtaan. Siirrostekontrolli pannaan hyytelöi-35 dylle alustalle ilman neutraloivaa ainetta ja sen kanssa.
li 15 82237
Tulos luetaan 48 tunnin kuluttua siirrostamisesta 37°C:ssa.
Tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon II.
Taulukko II
Pienin mahdollinen bakterisidinen konsentraatio (MBC) 5 jd g/ml
Yhdisteen no _Bakteerikanta _____ 1 2 3 4 5 SR 41945 500 750 250 500 500 1 0 CM 40937 600 200 400 800 600 CM 40939 500 800 1000 1000 1000 SR 41709 250 100 600 400 100 15
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kirjoltaan laajavaikutteisia tutkittavien bakteerikantojen suhteen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden fungisidinen vaikutus 20 on myös määritetty sarjalaimennusmenetelmällä hyytelöidyllä alustalla.
Eri yhdisteiden kantaliuokset tehdään 20 %:n tetra-glykolin avulla. Käyttämällä näitä kantaliuoksia tehdään laimennussarja kustakin liuoksesta geometrisellä sarjalla 1/2. 25 2 ml kutakin laimennusta jaetaan Petri-maljoihin ja niihin lisätään 1,8 ml hyytelöityä alustaa "Sabouraud Dextrose Agar" (Difco). Siirroste muodostuu hiivojen kohdalla 1/20 viljelmästä, jota on kasvatettu 48 tuntia 27°C:ssa Sabouraudin nestemäisessä kasvatusalustassa. Dermatofyyttien ja kontaminant-30 tien siirrosteet on valmistettu keräämällä 5 ml:n avulla nestemäistä Sabouraudin kasvatusalustaa yksi viljelmä Sabouraudin hyytelöidyltä kasvatusalustalta.
Siirroste laitetaan Petri-maljan pinnalle monitahosiir-rostajan avulla. Tulos luetaan 48 tunnin inkuboinnin jälkeen 35 27°C:ssa hiivoille, 7 päivän inkuboinnin jälkeen 27°C:ssa ie 82237 dermatofyyteille ja 4 päivän inkuboinnin jälkeen 27°C:ssa kontaminanteille. Pienin mahdollinen inhiboiva konsentraatio eli MIC, joka ilmaistaan jag/ml:na, on pienin mahdollinen konsentraatio, jossa mikään ei kasva eikä lisäänny.
5 Taulukkoon III on koottu saadut tulokset erilaisilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Kokeita on suoritettu 22 hiivakannalla, 18 dermato-fyyttikannalla ja 8 kontaminanttikannalla. Tulokset (MIC jjg/ ml:na) ovat kussakin kategoriassa saadut ääritulokset.
1 0 Taulukko III
_Fungicidinen vaikutus__
Yhdisteen no Hiivat Dermatofyytit Kontaminantit SR 41709 150- 750 19-75 750 SR 41945 750 9-75 750 15 CM 40939 200-500 25 200-500 CM 40937 100-500 50-100 100-500 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat hyvin tutkittaviin sieniin.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden toleranssia on tutkit tu marsulla. Eläinten karvat on ajeltu selkärangan jommalta kummalta puolelta, karvat ajetaan joka toinen päivä. 6 eläimen erät saavat ajeltuun kohtaan 0,2 ml keksinnön mukaisen yhdisteen vesi- tai alkoholiuosta. Kun yhdisteet on liuotettu alko-25 holiliuokseen, kontrollieläimet saavat alkoholia toiselle puolelle.
Tutkittaessa alustavasti ihonalaista toleranssia käsittely suoritetaan 1 kerran päivässä, 6 päivänä 7:stä kolmen viikon ajan. Iholla tehtäviin havaintoihin kuuluvat punoitus, 30 ihottuma tai hyperkeratoosi, jonka voimakkuus määritetään tietyn asteikon mukaan.
Ihonalainen herkitymiskoe suoritetaan samoilla eläimillä kahden viikon levon jälkeen. Käsittely kestää viikon, se on samanlainen kuin edellinen. Määritys suoritetaan samo-35 jen kriteereiden ja saman asteikon mukaan kuin paikallisen toil i7 82237 leranssin määrityksessä.
On myös tutkittu, onko keksinnön mukaisilla yhdisteillä fototoksinen tai fotoallerginen vaikutus marsulla. Käytetty tekniikka on sama kuin julkaisussa UNKOVIC J. MAGUE G. ja 5 HIRARD J., lehdessä Sciences et Technique de 1'Animal de laboratoire voi. 8 (3), 149-160 (1983). Se on sovellutus tekniikasta, jonka ovat kuvanneet HARBER L.C. et ai., Arch. Dermatol., 1967, voi 96, s. 646-656 ja VINSON L.J. et ai., J. Soc. Cosm. Chem., 1966, voi. 17, s. 123-130.
10 Millään tutkituilla yhdisteillä ei ole huonoa tole ranssia, herkistävää vaikutusta eikä fototoksista eikä foto-allergista vaikutusta marsulla.
Akuutin toksisuuden määritys suun kautta annosteltaessa on suoritettu hiirellä. Tämä tutkimus on suoritettu CD1 kannan 15 koirashiirillä, jotka ovat peräisin Charles Riveristä. Kukin erä muodostui 5 eläimestä, joiden ruumiinpaino vaihteli 24-30 g ja joita pidettiin samassa häkissä.
Eläimiä pidetään paastolla 6 tuntia ennen käsittelyä. Kussakin kokeessa yhdiste, joka on suspendoitu 10 % arabiku-20 miliuokseen, annetaan ruokatorven kautta letkun avulla.
Ruokaa annetaan taas eläimille 4 tuntia letkulla annostelun jälkeen ja eläimiä tarkkaillaan 14 päivän ajan yhdisteen antamisesta.
Tänä aikana lasketaan kuolleisuus kussakin kokeessa 25 käytetyssä erässä ja mikäli mahdollista, määritetään 50 %:sesti tappava annos (LD^q) käyttämällä Lichtfieldin ja Wilcoxonin menetelmää.
On saatu seuraavat tulokset ilmaistuna mg:ina tutkittavaa ainetta ruumiinpainoa kohti.
30 CM 40 937 LD 0 > 3 000 SR 41 709 LD 0 > 3 000 CM 40 939 LD 0 > 3 000
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoinen vaikutus, joka on verrattavissa tunnettujen antiseptisten ai-35 neiden vaikutukseen, joita yleensä käytetään.
is 82237
Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yhtenäinen vaikutus erilaisiin tutkittuihin bakteerilajeihin. Lisäksi niiden toksisuus on vähäistä, ne ovat osoittaneet hyvää toleranssia eikä niillä ole herkistävää, fototoksista eikä foto-5 allergista vaikutusta.
Tämän takia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antiseptisinä aineina, säilytysaineina tai desinfektoivina aineina.
Erityisesti niitä voidaan käyttää antisepteinä terapeutit) tiseen käyttöön tarkoitetuissa valmisteissa, esimerkiksi märkä-ruvessa, aknessa, infektoituneissa dermatooseissa, infektoituneissa avohaavoissa, suljetuissa infektioissa kuten paiseissa, kynnen ajoksissa, märkivässä syyhyssä jne. Yhdisteitä voidaan myös käyttää ehkäisevässä mielessä, esimerkiksi kirur-15 gisissa valmisteluissa, kirurgin tai hoitohenkilökunnan käsien desinfioinnissa.
Eläinlääketieteessä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antisepteina (esimerkiksi utaretulehduksien estämiseksi) tai desifektantteina (navetoiden, materiaalien desin-20 fektointi) sekä maanviljetyksen ja ruoka-aineiden alalla.
Lopuksi niiden hyvä toleranssi ja vähäinen toksisuus oikeuttavat niiden käytön säilytysaineina, ei ainoastaan farmaseuttisella tai kosmetologisella alalla alalla vaan myös maanviljelyksen ja ruoka-aineiden alalla.
25 Voidaan valmistaa erilaisia galeenisia valmisteita keksinnön mukaisista yhdisteistä valitun sovellutuksen mukaan. Esimerkki 6
Alkoholipitoinen antiseptinen liuos SR 41945 0,5 g 30 Alkyylidimetyylikarboksi- metyyliamiini (30 % liuos) 0,5 g
Etyleeniglykolin ja propyleeniglykolin L62 kondensaatti 1 g
Maitohappo tai natriumhydroksidi, 35 kunnes pH on 6,5 70 % etyylialkoholi ad 100 g
II
19 82237
Esimerkki 7
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää shampoiden säilöntäaineena: kalium- ja aminohappopalmitaatti 20 g 5 natriumalkyylisulfaatteja 2 g kopran dietanoliamidi 5 g linolyyliasetaatti 0, 200 g CM 40937 0, 150 g natriumhydroksidi kunnes pH on 7 10 puhdistettua vettä ad 100 g
Esimerkki 8 (tunnettu yhdiste)
Yhdistettä voidaan käyttää emulsiovoiteen säilytys-aineena .
Paksua vaseliiniöljyä 6 g 15 ketostearyylihapon ja oksimetyleeniketos- stearyylialkoholin seos 9 g vedetöntä mononatriumfosfaattia 0, 300 g dinatriumtetrasemaatti 0, 010 g vaseliini 0, 100 g 20 CM 41075 0, 100 g fosforihappo kunnes pH on 4,5 puhdistettua vettä aad 100 g
Esimerkki 9
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää kosmeto-25 logiseen käyttöön tarkoitetun voiteen säilytysaineena.
Kollageenia 0, 500 g karboksipolymetyleeni 934 0, 400 g hydrattua lanoliinia 4 g perhydroskvaleenia 20 g 30 sorbitolipolyoksimetyleenimonopalmitaattia 2 g SR 41709 0, 150 g maitohappoa tai natriumhydroksidia kunnes pH on 6,5 puhdistettua vettä ad 100 g 20 82237
Esimerkki 10
Vaahtoavan antiseptisen detergenttiliuoksen valmistus: CM 40 939 0,3 g
Alkyylidimetyylikarboksimetyyli-5 amiini (30 % liuos) 15 g
Dinatriumtetrasemaatti 0,1 g
Propyleeniglykoli 20 g
Natriumhydroksidi kunnes pH on 5,8 Puhdistettua vettä ad 100 g 10 Esimerkki 11
Vaahtoavan antiseptisen detergenttiliuoksen valmistaminen: SR 41 945 0,2 g
Natriumsulfonaattiparaffiini 15 g
Natriumhydroksidia tai maitohappoa kunnes pH on 5,2 15 Puhdistettua vettä ad 100 g
Esimerkki 12
Desinfektantti inertteja pintoja varten: SR 41709 0,5 g
Dodekyy1idimetyylikarboksidimetyy1i-20 amiini 20 g
Dinatriumtetraasemaatti 2 g
Maitohappoa kunnes pH on 3,5
Puhdistettua vettä ad 100 g
Esimerkki 13 25 Säilöntäaine hedelmämehuihin tai hilloihin: SR 41 945 mikronisoitu 0,05 %
Esimerkki 14 Voiteiden säilytysaine: CM 40939 mikronisoitu 0,05 %.
Il

Claims (3)

2i 82237
1. Menetelmä mikrobinvastaisten bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 5 RO-C-X-A-0H (i) 10 jossa A on 5 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä; X on happiatomi tai suora sidos; R on vetyatomi tai etyyliryhmä, sekä niiden suolo- 15 jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1. yhdiste, jonka kaava on
20 N°2~^Öy~XA0H (IV) jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan katalyyttisesti vastaavan aniliinijohdannaisen saamiseksi; 25 2) näin saatuun aniliinijohdannaiseen lisätään nat- riumnitriittiä happamassa ympäristössä vastaavan diatso-niumyhdisteen saamiseksi; 3. näin saatu diatsoniumyhdiste muutetaan bentso-nitriiliksi kuparisyanidin avulla; 30 4) näin saatu bentsonitriili muutetaan kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi; ja 5. saatu yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa 22 82237 X on suora sidos, R on vety tai etyyliryhmä ja A-OH on (CH2 )5 OH .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa 5 X on happi, R on vety tai etyyliryhmä ja A-OH on ryhmä (CH2 )50H. Il 23 82237
FI843264A 1983-08-18 1984-08-17 Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat. FI82237C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8313445A FR2550785B1 (fr) 1983-08-18 1983-08-18 Nouvelles compositions a activite antimicrobienne contenant des derives de l'acide benzoique, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs
FR8313445 1983-08-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843264A0 FI843264A0 (fi) 1984-08-17
FI843264A FI843264A (fi) 1985-02-19
FI82237B FI82237B (fi) 1990-10-31
FI82237C true FI82237C (fi) 1991-02-11

Family

ID=9291688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843264A FI82237C (fi) 1983-08-18 1984-08-17 Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4946868A (fi)
EP (2) EP0135433B1 (fi)
JP (2) JPS60166645A (fi)
KR (1) KR910007365B1 (fi)
AT (1) ATE34662T1 (fi)
AU (2) AU565899B2 (fi)
CA (2) CA1271416A (fi)
CS (1) CS244825B2 (fi)
DD (1) DD222005A5 (fi)
DE (2) DE3471587D1 (fi)
DK (2) DK387884A (fi)
ES (1) ES8505332A1 (fi)
FI (1) FI82237C (fi)
FR (1) FR2550785B1 (fi)
GR (1) GR80119B (fi)
HU (1) HU191944B (fi)
IL (2) IL72669A (fi)
MA (1) MA20205A1 (fi)
NO (1) NO158622C (fi)
NZ (2) NZ209265A (fi)
PT (1) PT79105B (fi)
SU (1) SU1296005A3 (fi)
YU (1) YU143184A (fi)
ZA (2) ZA846424B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3500972A1 (de) * 1985-01-14 1986-07-17 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, enthaltend alkoxy- oder alkylbenzyloxy-benzoesaeuren oder deren salze
EP0610444B1 (en) 1991-10-31 2003-01-29 ELFORD, Howard L. Use of a polyhydroxybenzamide or a derivative thereof in the manufacture of a medicament for treating viral infectious diseases
DE4225794C2 (de) * 1992-07-31 1994-12-08 Schuelke & Mayr Gmbh Tb-wirksame Carbonsäuren
DE4301295C2 (de) * 1993-01-15 1999-04-08 Schuelke & Mayr Gmbh Wäßriges Desinfektionsmittelkonzentrat und Desinfektionsmittel auf Aldehyd- und Alkoholbasis und deren Verwendung
DE4447361A1 (de) * 1994-12-21 1996-06-27 Schuelke & Mayr Gmbh Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2495923A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Doren M. Pinnell Methods for treating fungal infections
CA2938974C (en) 2014-02-07 2023-08-22 Gojo Industries, Inc. Compositions and methods with efficacy against spores and other organisms
US9578879B1 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Gojo Industries, Inc. Compositions and methods having improved efficacy against spores and other organisms
RU2729079C1 (ru) 2017-01-31 2020-08-04 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Антибактериальная композиция, содержащая сложный эфир бензойной кислоты, и способы подавления бактериального роста посредством ее применения

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050136A (fi) *
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
CA1045635A (en) * 1973-11-27 1979-01-02 Kyowa Hakko Kogyo Co. .beta.-PHENOXY OR SUBSTITUTED PHENOXY ETHANOL COMPOUNDS
GB1511645A (en) * 1974-05-31 1978-05-24 Univ Ife Sickle cell anaemia treatment
US4433161A (en) * 1982-03-08 1984-02-21 Ethicon, Inc. Methyl p-(ω-acetoxyalkoxy) benzoate and method of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ209265A (en) 1986-12-05
AU562423B2 (en) 1987-06-11
IL72669A (en) 1988-12-30
EP0135432A1 (fr) 1985-03-27
NO843296L (no) 1985-02-19
ES535694A0 (es) 1985-05-16
CS244825B2 (en) 1986-08-14
FI82237B (fi) 1990-10-31
NZ209264A (en) 1987-02-20
US4946868A (en) 1990-08-07
ZA846424B (en) 1985-03-27
HUT34947A (en) 1985-05-28
EP0135433B1 (fr) 1989-01-18
DD222005A5 (de) 1985-05-08
FI843264A0 (fi) 1984-08-17
AU3194784A (en) 1985-02-21
MA20205A1 (fr) 1985-04-01
GR80119B (en) 1984-12-14
IL72669A0 (en) 1984-11-30
PT79105A (fr) 1984-09-01
DK390384A (da) 1985-02-19
AU3194884A (en) 1985-02-21
HU191944B (en) 1987-04-28
YU143184A (en) 1986-10-31
IL72668A (en) 1988-03-31
DE3471587D1 (en) 1988-07-07
AU565899B2 (en) 1987-10-01
IL72668A0 (en) 1984-11-30
KR910007365B1 (ko) 1991-09-25
KR850001722A (ko) 1985-04-01
CA1254226A (en) 1989-05-16
FR2550785A1 (fr) 1985-02-22
ES8505332A1 (es) 1985-05-16
DK390384D0 (da) 1984-08-14
DK387884D0 (da) 1984-08-10
US4691043A (en) 1987-09-01
FR2550785B1 (fr) 1985-12-06
CA1271416A (en) 1990-07-10
EP0135432B1 (fr) 1988-06-01
ZA846425B (en) 1985-03-27
JPS60166645A (ja) 1985-08-29
DK387884A (da) 1985-02-19
DE3476160D1 (en) 1989-02-23
JPS60120801A (ja) 1985-06-28
SU1296005A3 (ru) 1987-03-07
PT79105B (fr) 1986-07-17
EP0135433A1 (fr) 1985-03-27
ATE34662T1 (de) 1988-06-15
NO158622B (no) 1988-07-04
NO158622C (no) 1988-10-12
FI843264A (fi) 1985-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100300816B1 (ko) N-아실아미노산에스테르및이것을이용한육모제혹은양모제
FI82237C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat.
FI91394C (fi) Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa
FR2613719A1 (fr) Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
US4520133A (en) Monohydroxy-benzoyl peroxide and compositions for treating acne
CA1238922A (en) Process for the preparation of benzamidine derivatives having an antimicrobial activity
EP0033095A1 (de) 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA1312079C (en) Antimicrobial aromatic derivatives substituted by a (omega amino) alkanol group, process for their obtention and compositions containing them
PT796841E (pt) Esteres bis alcanoilo de carnitina com actividade bactericida fungicida e anriprotozoaria

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI