FI91394C - Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa - Google Patents

Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa Download PDF

Info

Publication number
FI91394C
FI91394C FI862698A FI862698A FI91394C FI 91394 C FI91394 C FI 91394C FI 862698 A FI862698 A FI 862698A FI 862698 A FI862698 A FI 862698A FI 91394 C FI91394 C FI 91394C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
reacted
compound according
eicosatrylamide
Prior art date
Application number
FI862698A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI862698A (fi
FI862698A0 (fi
FI91394B (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean Maignan
Serge Restle
Michel Colin
Christopher Hensby
G Rard Lang
Original Assignee
Cird Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird Galderma filed Critical Cird Galderma
Publication of FI862698A0 publication Critical patent/FI862698A0/fi
Publication of FI862698A publication Critical patent/FI862698A/fi
Priority to FI910542A priority Critical patent/FI910542A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91394B publication Critical patent/FI91394B/fi
Publication of FI91394C publication Critical patent/FI91394C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/68—Acyl halides with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i 91394
Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekå niiden kåytto kosmetologiassa - Estrar och amider av eikosatriynoinsyra och deras anvåndning i kosmetologin.
5 Esillå olevan keksinnon kohteina ovat uudet yhdisteet, jotka perustuvat eikosatriynoiinihapon estereihin ja amideihin sekå niiden kåytto kosmeettisissa aineseoksissa.
On tunnettua, ettå tietyt aineet aiheuttavat ihon muutoksia, 10 kuten aknen. Nåmå aineet, joita ovat prostaglandiinit, hyd- roksieikosatetraenoiinihappo, tromboksaanit ja leukotrieenit, perustuvat kaikki yleisesti arakidonihappoon. ("VOORHEES-Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermatoses" 15 Arch Dermatol, Vol. 119, July, 1983, 541-547).
Nåiden aineiden muodostuminen on olennaisesti seuraus araki-donihapon vapautumisesta, joka on kiinnittynyt esterisidok-silla lipideihin, joita on epidermisså (esim. fosfolipidit).
20
Nyt on tehty se yllåttåvå havainto, ettå 5,8,11-eikosatri-ynoiinihapon tietyillå estereillå tai amideilla on ehkåisevå vaikutus arakidonihapon entsymaattiseen metabolismiin, jonka aiheuttaa syklo-oksigenaasit ja lipoksigenaasit. Tåmå tulos 25 on erityisen odottamaton tarkoituksena hapon toiminnan eris-tåminen jåljempånå mååriteltyjen estereiden tai amidien muodossa.
Esillå olevan keksinnon kohteena ovat lisåksi eikosatriyno-30 iinihapon-5,8,11 uudet johdannaiset.
. . Keksinnon eråånå toisena kohteena on lisåksi tållaisten johdannaisten valmistusmenetelmå.
35 Edelleen on tåmån keksinnon kohteena kosmetiikan piirisså nåiden yhdisteiden kåytto varsinkin aknen vastaisena, aurin- 2 gonoton tai auringonoton jålkeen kåytettåvinå aineina sekå kåsiteltåesså talirauhasten sairauksia.
Keksinnon muut kohteet kåyvåt selville tåstå selostuksesta ja 5 siinå olevista esimerkeistå.
Keksinnon mukaisille yhdisteille on olennaisesti tunnusomais-ta se, ettå se vastaa kaavaa 10 C8H17-(CsC-CH2)3-CH2CH2COR (I) jossa R on alempi C-j^-Cg-alkoksiryhmå, joka on substituoitu yhdellå tai useammalla hydroksyyliryhmållå, aminoryhmå, jonka rakenne on 15 ^R, -N , jossa R-ι tai R, ovat keskenåån samanlaiset tai \ Δ R2 erilaiset ja tarkoittavat vetyatomia, alempaa suoraketjuista tai haarautunutta C1-C8-alkyyliradikaalia, jonka mahdolli-20 sesti katkaisee happiatomi, jolloin tåmå alkyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellå tai useammalla hydroksyyliryhmållå, Rx ja R2 eivåt voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyå tai myos Rx ja R2 muodostavat yhdesså typpiatomin kanssa 5- tai 6-jåsenisen heterosyklin, yksi radikaaleista Rx tai R2 voi myos 25 tarkoittaa, kun toinen on vetyatomi, fenolia, ja kosmeettisesti hyvåksyttåvåt suolat.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa ryhmå COR kaavassa (I) on glykolin, glyserolin, polyetyleeniglykolin tai sokerin este-30 rifunktio.
. . Erityisen edullisia tåmån keksinnon mukaisia yhdisteitå ovat seuraavat yhdisteet, joissa R tarkoittaa seuraavia kaavoja: 35 CH-,ΟΗ / 2 o-ch2-ch2-oh, o-ch2-choh-ch3, o-ch2-choh-ch2-oh, och ^ ch2oh.
91394 3
Erityisen edullisia ovat keksinndn mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 muodostavat yhdesså pyrrolidiini-, morfoliini-, piperatsiini- tai 1'-hydroksi-2'-etyyli-4-piperatsiiniryhmån.
5 Kaavan I mukaisista yhdisteistå voidaan mainita seuraavat: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti; N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidi; pyrrolidino-5,8,11-eikosatriyyniamidi; N,N-di (2-hydroksietyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidi; 10 N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatsiyyniamidi; N- (2,3-dihydroksipropyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidi tai N(parahydroksifenyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi.
Edullisista yhdisteistå mainittakoon seuraavat: 15 N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi tai 1' (2-hydroksietyyli) -4' -piperatsino-5,8,11-eikosatriyyniami- di .
Nåitå amidej a valmistetaan kåyttåmållå låhtoaineina 5,8,11-20 eikosatriynoiinihappoa, joka itsessåån on tunnettu jo kauan sitten (ks. A.VAN DORP et Coll., Recueil 85, 1966, s.1233). Seuraavassa kaavassa A on selostettu tåmå synteesi. Syntee-sisså voidaan kåyttåå merkintåaineena 14C, samoin kuin tåmån hapon lukuisien homologien synteesejå on selostettu 25 erityisesti våitoskirjassa "ULLMAN MYRON, 1970, Ohio State University, Ph. D., Biochemistry".
Tåmån hapon synteesi on selostettu mm. yhdysvaltalaisessa patenttijulkaisussa 3 033 884.
30 4
Reaktiokaava A
a) l-Bromi-2.5-tetradekadiwnin svnteesi 5 0
H-C=C-CH2OH -> H-CsC-CH2-0-THP
h3o+ 10 (1) NaNH2 -> c8h17-c=c-ch2-o-thp (2) C8H1?Br 15 h2o -> c8h17-c=c-ch2oh h3o+ 20 -> C8H17-CsC-CH2Br PBr3 25 (1) BrMg-CsC-CH2OMgBr
-> C8H17-CsC-CH2-C=C-CH2OH
30 (2) H30+ PBr3 35 -> C8H17-C=C-CH2-C=C-CH2Br pyridiini 91394 5 b) 5-Hekswni-karbonihapon svnteesti 5
NaC=CH
Br(CH2)3Cl -> H-CsC-(CH2)3C1 10
NaCN
-> H-C=C-(CH2)3CN
15
(1) KOH
-> H-C=C-(CH2)3C02H
(2) H30+ 20 c) Kytkentåreaktio 25 C8H17_CsC-CH2_C=C_CH2Br + H-C=C-(CH2)3C02H (1) 2 ekv. -C2H5 MgBr 30 (2) Cu2(CN)2 c8h17-(c=c-ch2)3(ch2)2-co2h.
35
Reaktiokaava B
a) l-Haloaeeni-2.5-tetradekadiwnin svnteesi 40 (a) vahva emås
C8H17-CsC-H -> C8H17-CsC-CH2-C=C-CH2-X
(b) xch2c=c-ch2x 45 (1) (2) (3) 6 b) 5-Hekswni-karbonihapon svnteesi
5 KCN
H-C=C-(CH2)3X -> H-C=C-(CH2)3-CN
(4) (5)
(a) KOH
10 -> H-CsC-(CH2)3-C02H
(b) HC1 (6) 15 c) Kvtkentåreaktio C8H17-C=C-CH2-C=C-CH2X + H-CsC-(ch2)3 co2h (3) (6) 20
2 ekv. -C2H5 MgBr THF
i Cu2 (CN)2
25 C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-C02H
(7) 5-Heksyyni-karbonihapon (6) synteesi l-halogeeni-2,5-tetrade-kadiyynin (3) kanssa tapahtuvalla reaktiolla on sinånså tun-30 nettu ja siihen ensimmåisesså vaiheessa kaliumsyanidi saate-taan reagoimaan 1-halogeeni-bentyynin (4) kanssa. 5-Heksyyni-nitriili (5) muodostetaan myos vastaavaksi hapoksi (6) ka-liumkarbonaatin vaikutuksesta, mitå seuraa happamaksi tekemi-nen reaktioseoksessa.
35
Asetyylijohdannainen (6) valmistetaan reaktiolla kahden . . ekvivalentin kanssa organomagnesiumyhdistettå. Myos dianioni kytketåån 1-halogeeni-tetradekadiyynin kanssa eetterisså kuten tetrahydrofuraanissa. Tåmå reaktio voidaan mahdolli-40 sesti toteuttaa aproottisen liuottimen kuten heksametyyli-fosforiamidin (HMPA) låsnåollessa. Tåten saadaan hyvållå saannolla 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa (7).
91394 7 Tåmån keksinnon mukaisia estereitå valmistetaan sinånså tunnetuilla reaktiolla. Niitå valmistetaan varsinkin ensim-måisellå reaktiomenetelmållå kaavan (7) mukaisesta haposta kåyttåmållå fosforipentakloridia, minkå jålkeen suoritetaan 5 happokloridireaktio kaavan (8) mukaisesti. Tåmå reaktio vastaa seuraavaa kaavaa C8H17-(c=c-ch2)3-(CH2)2-C02H (7) I PC15 10 * C8H17-(C=C-CH2)3-(CH2)2-C0C1 (8) I R'-OH (9) c8h17-(c=c-ch2)3-(CH2)2-C02R'- (I) 15
Toisessa menetelmåsså kåytetåån prosessia, jonka H Normant et Coll., Synthesis 1975, sivu 805 ovat selostaneet, johon kuuluu hapon kaliumsuolan valmistus DMF:ssa reaktiolla ka-liumbikarbonaatin kanssa diamiinin låsnåollessa (Ν,Ν'-tetra-20 metyylipropyleeni-diamiini-1,3). Tåmån jålkeen kaliumkarbok-sylaatti saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on (R'-X), jossa R'- on mååritelty edellå ja X tarkoittaa halogeenia kuten Br tai Cl: 25 C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2C02H (7)
(1) K2OC3, DMF I (2) R'-X
30 c8h17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-C02R'- (I)
Kun ensimmåistå menetelmåå kåytetåån ja kun radikaali R' on substituoitu ainakin kahdella hydroksyylifunktiolla, kuten esim. glyseriiniesterillå, on edullista suojata kaksi kolmes-35 ta hydroksyylifunktiosta dioksolaanin muodossa (11) seuraavan reaktiokaavan mukaan: ho-ch2-ch-ch2-oh ch3coch3 hoch2-ch-ch2 I -> I I (11)
: 40 OH H,0+ O O
X
8
Dioksolaani (11) saatetaan siten reagoimaan happokloridin kanssa (8). Nåin saatua esteriå (12) kåsitellåån miedosti vaikuttavissa olosuhteissa metanolissa ja happokatalyytin låsnåollessa suojaryhmån poistamiseksi kahdesta alkoholi-5 funktiosta seuraavan reaktiokaavan mukaan: c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-coci (8) hoch2-ch-ch2
I I
10 0 0 (11)
^ X
c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-co2-ch-ch2
I I
15 (12) 0 0 CH30H \/ Μ Π+
V H3U
C8H17-(CsC-CH2)3-(ch2)2-co2-ch2chohch2oh 20 (I) (IA) ch2oh 25
C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-C02-CH
(IB) CH20H
: 30 Keksinnon mukaisia amideja voidaan saada kahdella seuraavalla menetelmållå.
Ensimmåisesså menetelmåsså kuuluu happokloridin (8) saate- ^R! 35 taan reagoimaan amiinin H-N (10) kanssa tertiåårisen ^ R2 amiinin låsnåollessa seuraavan reaktiokaavan mukaan: 40 91394 9 / Rl
C8H17-(C=C-CH2)3-(CH2)2-C0C1 + H-N
5 R2 tert.amiini R, v / 1
10 X
C8H17-(CsC-CH2)3-(CH2)2-CON
(I) r2 15 Seuraavassa menetelmåsså kåytetåån tunnettua prosessia, joka on selostettu julkaisussa (Heinz A.Staab, Liebigs Ann.Chem., 1957, 609, 75). Tåsså menetelmåsså happo (7) saatetaan rea-goimaan DMF:ssa, låmpotilassa 80°C karbonyylidi-imidatsolin (C.D.I.) kanssa 2-3 tunnin aikana. Tåmån jålkeen lisåtåån 20 huoneen låmpotilassa amiini jonka kaava on ^ Ri
H-N
^ R2 25 vålituotteeksi, joka valmistetaan seuraavan reaktiokaavan mukaan: c8h17-(c=c-ch2)3-(ch2)2-co2h (7)
30 CD I
DMF
/ Rl
H-N
35 ^ R2 R1
ψ X
C8H17-(C=C-CH2)3-(CH2)2-CO-N (I) \ 40 R2 jossa Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellå on selostettu.
10
Keksinnon mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå kosmetiikassa, varsinkin ihovoiteena ja ihonesteitå, kuten sellaisina, jotka ovat tarkoitettu kåytettåviksi auringonoton aikana, lievitys-aineena auringonoton jålkeen, talirauhassairauksien estoon 5 tai vastustamaan aknetta.
Tåmån keksinnon mukaiset kosmeettiset aineseokset voivat sisåltåå inerttejå lisåaineita tai kosmeettisesti aktiivisia aineita ja varsinkin seuraavia: 10 kostutusaineita kuten tiamorfoliinia ja sen johdannaisia tai ureaa; talirauhasen hoitoaineita kuten S-karboksimetyylikys-teiini, S-bentsyylikysteamiini, ja niiden johdannaisia, tio-ksolonia; hiusten kasvua ediståviå aineita kuten "Minoxidil" 15 (2,4-diamino-6-piperidiino-pyrimidiini-3-oksidia) ja sen johdannaisia, diatsoksideja ja fenytoiinia.
Nåmå yhdisteet voivat lisåksi sisåltåå såilytysaineita, stabilointiaineita, kosteuden sååtoaineita, pH-arvon sååto-20 aineita, osmoottisen paineen sååtoaineita, emulgointiaineita, suodattimia UV-A ja UV-B, butyylihydroksianisolia tai butyy-lihydroksitolueenia, tamponeja jne.
Ne voidaan my6s konditionoida eli kåsitellå hitaasti vaikut-25 tavaan muotoon tai vapautumaan progressiivisesti, kuten on sinånså tunnettua. Lopuksi niitå voidaan antaa liposomien tai niosomien vesifaaseissa.
Tåmån keksinnon mukaista aktiivista ainetta on tåmån keksin-30 non mukaisissa aineseoksissa suhteellisena måårånå 0,01 - 10 painoprosenttia laskettuna aineseoksen kokonais-painosta ja sopivimmin 0,1 - 5 %.
Kosmeettisia tarkoituksia vårten tåmån keksinnon mukaisia 35 aineseoksia kåytetåån auringonoton aikana, auringonoton jålkeen lievitysaineena ja kåsiteltåesså talirauhassairauksia ja/tai aknesaisauksia.
91394 11
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut tåmån keksinnon havain-nollistamiseksi ilman, ettå ne mitenkåån rajoittaisivat keksinnon suojapiiriå.
5 TOTEUTUSESIMERKKEJÅ 5.8,11-Eikosatrivnoiinihapon valmistusmenetelmå a) l-kloori-2,5-tetradekadiyynin valmistusmenetelmå 10
Kahden litran keittopulloon, joka on varustettu sekoittimella ja argonin syottoputkella, sijoitetaan 19,35 g magnesiumia (0,79 g-atomia) ja tåmån jålkeen vedetontå tetrahydrofuraania (THF) 750 cm3. Sitten lisåtåån pisaroittain etyylibromidia 15 90,25 g (1,15 ekvivalenttia) pitåmållå T.H.F. pystyjååhdyt- timen alia. Lisåyksen pååtyttyå jålkimmåistå yllåpidetåån, kunnes magnesiumin kokonaismuuttuminen on tapahtunut. Tåmån jålkeen tåsså låmpotilassa lisåtåån pisaroittain 100 g 1-de-kyyniå (0,72 moolia) noin puolen tunnin aikana ja seosta pi-20 detåån pystyjååhdyttimen alla vielå puolitoista tuntia lisåyksen pååttymisestå. Sitten lisåtåån 5,20 g kuparisyanidia ja keittåmistå jatketaan vielå tunnin ajan. Nåin muodostunee-seen l-dekyynin asetyyliin lisåtåån låmpotilassa, joka pide-tåån rajoissa 40 - 50°C, 250 g 1,4-dikloori-2-butyyniå, joka 25 vastaa 2,8 ekvivalenttia suhteessa dekyyniin. Keittåmistå > jatketaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan pyorohaihduttimessa.
Nåin saatu oljymåinen massa jååhdytetåån ja sitå sekoitetaan 350 cm3 kanssa ammoniumkloridilla kyllåstettyå vettå, minkå jålkeen seosta uutetaan 3 kertaa eetterillå. Eetterifaasia 30 peståån 2 kertaa vedellå, kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkå jålkeen se våkevoidåån ilmakehån paineessa ja tåmån jålkeen eetterin loppumåårå poistetaan paineessa 2,6 x 102 Pa. Raaka 1-klooritetradekadiyyni tislataan låmpotilassa 118 - 125°C paineessa 2,6 Pa. Viimeisiin jakeisiin låmpoti-35 loissa 125 - 130°C paineessa 4 Pa tislataan loput tuotteesta, joka on saatu l-bromi-2,5-tetradekadiyynin kanssa, joka muo-dostuu vaihtoreaktiolla, jossa kloori vaihdetaan bromiin.
* 12
Saadaan 100 g l-kloori-2,5-tetradekadiyyni, joka sisåltåå noin 3 - 5 % l-bromi-2,5-tetradeadiyyniå mååritettynå proto-nin RMN perusteella, jota kåytetåån myoskin kytkentåreaktion viimeisesså vaiheessa.
5 b) 5-Heksyyni-karbonihapon valmistusmenetelmå
Liuokseen, joka on inertisså atmosfåårisså, lisåtåån 60,4 g natriumsyanidia (1,23 moolia) 200 cm3:sså vedetontå dimetyy-10 lisulfoksidia (DMSO), lisåtåån pisaroittain låmpotilassa 40 - 50°C liuos, jossa on 115 g l-kloori-4-pentyyniå (1,12 moolia) 100 cm3:sså vedetontå D.M.S.O. Reaktio on ekso-terminen ja on vålttåmåtontå jååhdyttåå reaktioseosta låmpo-tilan pitåmiseksi pienempånå kuin 70°C. Lisååmisen pååtyttyå 15 seosta pidetåån 5 tuntia låmpotiloissa 60 - 70°C, minkå jål-keen se saa olla yon yli låmpotilassa 20°C. Tåmån jålkeen se sekoitetaan 1,5 litraan vettå. Saatua seosta uutetaan 4 ker-taa 200 cm3:llå eetteriå. Eetterifaasi poistetaan, peståån tåmån jålkeen kaksi kertaa 60 cm3 vettå ja kuivataan natrium-20 sulfaatin ylåpuolella ja våkevoidåån alennetussa paineessa.
Lisåtåån 200 g edellistå nitriiliå (2,15 moolia) 2,5 litraan potaskaa (2N). Seosta sekoitetaan jatkuvasti kaksi tuntia låmpåtilassa 90°C, jonka jålkeen jååhdytetåån låmpotilaan 25 0°C, ja lisåtåån seokseen suolahappoa (5N) pH-arvoon noin 4.
Saatu seos uutetaan neljå kertaa 300 ml :11a eetteriå. Eette-rijakeet otetaan talteen, peståån kaksi kertaa ammoniumklori-din vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja våkevoidåån alennetusaa paineessa.
30
Saadaan 230 g 5-heksyyni-karbonihappoa. Tåmå on nestemåinen .. huoneen låmpåtilassa ja se kiteytyy låmpotilassa 0°C. Spekt- rit R.M.N. ja I.R. vastaavat saatua rakennetta. Alkuaineanalyysi: CgHg02 35 C H 0
Laskettu: 64,27 7,19 28,54
Saatu: 64,32 7,21 28,41 91394 13 c) 5,8,11-eikosatriynoiinihapon valmistusmenetelmå 200 cm3:sså ainetta T.H.F. muutetaan edellå selostetulla ta-valla 20,05 g magnesiumia (0,835 g-atomia) etyylimagnesium-5 bromidiksi lisååmållå 91 g (0,835 moolia) etyylibromidia. Liuokseen, joka on valmistettu erikseen ja joka sisåltåå 46,64 g 5-eksyyni-karbonihappoa (0,417 moolia) 200 cm3:sså vedetontå T.H.F. sekoittamalla låmpotilassa 0°C inertisså atmosfåårisså lisåtåån edellå selostetulla tavalla valmistet-10 tu etyylimagnesiumbromidiliuos.
Tåmån lisåyksen pååtyttyå sekoitetaan joukkoon 25 cm3 heksa-metyylifosforiamidia ja tåmån jålkeen 2,5 g kuparisyanidia.
Nåin saatua seosta pidetåån noin 1 tunnin ajan låmpotilassa 15 50°C, jotta 5-heksyyni-karbonihapon kokonaismuuttuminen ase- tyyliksi olisi varmistettu, magnesiumkarboksylaatin muodossa. Tåhån seokseen lisåtåån pisaroittain låmpotilassa 40 - 50°C, liuos, jossa on 0,32 moolia 1-klooritetradekadiyyniå 100 cm3:sså T.H.F.
20 T.H.F. sisåltåvåå reaktioseosta keitettiin pystyjååhdyttimen alla 21 tuntia. Tåsså vaiheessa lisåtåån vielå 1,3 g kuparisyanidia ja keittåmistå pystyjååhdyttimen alla jatketaan vielå 8 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois. Saatu sakeajuok-25 suinen neste tehdåån happameksi lisååmållå siihen 100 cm3 rikkihappoa 4N ja tåmån jålkeen 100 cm3 rikkihappoa 2N.
Saatua heterogeenistå seosta uutetaan 3 kertaa 250 cm3:llå eetteriå. Eetteripitoiset faasit erotetaan ja niitå peståån kaksi kertaa kåyttåmållå 150 cm3 ammoniumkloridin kyllåstet-30 tyå vesiliuosta, dekantoidaan, kuivataan natriumsulfaatin ylåpuolella ja våkevoidåån. Saatu tuote sekoitetaan 100 cm3 heksaania ja jååhdytetåån låmpotilaan 0°C.
Kiteet otetaan talteen. Peståån kylmållå heksaanilla ja kui-35 vataan. Saadaan 48 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, jonka sulamispiste on 69 - 70°C.
14
Spektrit 1H.R.M.N. ja I.R. vastaavat odotettua sturktuuria. VALMISTUSESIMERKKI 1 5 2' , 3 ' -dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatin valmistus- menetelmå a) 5,8,11-eikosatriynoiinihapon kloridin valmistusmenetelmå
Liuokseen, jossa on 4 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 10 50 cm3:sså vedetontå metyleenikloridia, lisåtåån sekoitta- malla låmpotilassa 0°C hitaasti 4,1 g fosforipentakloridia. Neljånnestuntia myohemmin sekoitus siirrettiin pystyjååhdyt-timeen ja keitettiin siinå niin kauan kunnes muutosreaktio hapoksi oli kokonaisuudessaan tapahtunut. Oksikloridin ja 15 fosforin liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Tåten saadaan happokloridia, jota kåytetåån raakana seuraa-viin reaktioihin.
b) 2,2-Dimetyyli-4-hydroksimetyyli-l, 3-dioksolaanin alkoho-20 liesterin valmistusreaktio
Vaiheesta a) saatu happokloridi liuotettiin 30 cm3:iin vedetontå metyleenikloridia ja seokseen lisåttiin 2,5 cm3 pyri-diiniå, 5 cm3 2,2-dimetyylihydroksimetyyli-l, 3-dioksolaania 25 50 cm3:sså metyleenikloridia ja sekoitettiin inertisså atmos- fåårisså låmpotilassa 0°C. Saatua liuosta pidettiin tåmån jålkeen yon yli huoneenlåmpotilassa.
Reaktioseos pestiin vedellå, orgaaninen faasi kuivattiin 30 magnesiumsulfaatin ylåpuolella minkå jålkeen se siirrettiin kromatograafiseen kolonniin, jossa tåyteaineena oli silika-.. geeliå. Saatu esteri eluoitiin seoksella, jossa oli etyyli- asetaattia ja heksaania suhteessa 1/9. Eluointifaasien erot-tamisen jålkeen eristetåån 2,7 g esteriå sakeajuoksuisena 35 nesteenå, jonka spektrit IH. R.M.N. ja I.R. vastaavat odotettua struktuuria.
91394 15 c) 2',3'-dihydroksipropyyli-suojaryhmån vapauttaminen
Liuos, jossa on 2 g siinå olevaa suojaavaa esteriå, sekoite-taan huoneenlåmpotilassa 30 cm3 kanssa metanolia sekoitetaan ^ kolme påivåå 2,2 g kanssa amberliittiå (sulfonimuovia S) kol-me påivåå.
Tåsså vaiheessa varmistaudutaan kåyttåmållå kromatograafi-10 sesti ohutta kerrosta, ettå osa l,3-dioksolaanista on muuttu-nut vastaavaksi dioliksi. Muovi poistetaan tålloin suodatta-malla. Metanoli haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saatu neste liuotetaan erittåin pieneen mååråån metyleeniklo-ridia ja saatu liuos asennetaan silikageeliå sisåltåvåån 15 kolonniin.
Esteri eluoidaan seoksella, jossa on etyyliasetaattia ja hek-saania (75/25).
20 Eluointifaasien våkevoinnin jålkeen saadaan 1,1 g 2',3'-di-hydroksipropyyli-5,8,ll-eikosatriynoaattia. Piikki (m/e:374) joka nåkyy massaspektrikraavissa, vastaa hyvin oletettua molaarista massaa (M=374). Spektrit R.M.N. 250 MHz ja 13C osoittavat, ettå saatu tuote sisåltåå noin 8 % sen isomeeriå 25 1',3'-dihydroksi-2'-propyyli-5,8,11-eikosatriynoaattia.
ESIMERKKI VALMISTEESTA 2 N-(2-hydroksietyylioksietyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidin 30 valmistusmenetelmå (ensitnmåinen synteesitapa)
Seokseen, jossa on 0,36 g diglykoliamiinia, 0,23 cm3 trietyy-liamiinia 20 cm3:sså metyleenikloridia, lisåtåån jååhdytetty-nå låmpdtilaan 0°C inertisså atmosfåårisså hitaasti liuos, 35 jossa on 1 g eikosatriynoiinihappokloridia. Happokloridin muuttuminen hapoksi on kromatograafisesti seurattuna ohuena kerroksena erittåin nopea. Kun tåmå on tåysin tapahtunut, reaktioseos kaadetaan 100 cm3 jååvettå. Orgaaninen faasi 16 poistetaan dekantoimalla. Vesifaasia uutetaan toistamiseen kolme kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasit otetaan talteen, peståån ammoniumkloridilla kyllåstetyllå vedellå, minkå jålkeen seos kuivataan magnesiumsulfaatin 5 ylåpuolella ja våkevoidåån. Tåten eristetåån 0,6 g amidia, joka puhdistetaan johtamalla se kulkemaan silikaattigeeliko-lonnin kautta. Amidia eluoidaan etyyliasetaatilla. Eluaatin pois haihduttamisen jålkeen saadaan 0,4 g N-(2-hydroksietyy-lioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia beigenvårisinå 10 kiteinå, joiden sulamispiste on 60°C.
Spektrit 13C 250 MHz infranpunainen ja massaspektrit vastaa-vat odotettua rakennetta.
15 VALMISTUSESIMERKKI 3 N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmå (toinen synteesitapa) 20 Valmistetaan liuos, jossa on 15 g 5,8,11-eikosatriynoiini-happoa 150 cm3:sså vedetontå dimetyyliformamidia sekoitta-malla argon atmosfåårisså, minkå jålkeen seokseen lisåtåån huoneenlåmpotilassa 10,5 g karbonyylidi-imidatsolia. Sen jålkeen seosta pidetåån 3 tuntia låmpotilassa 70 - 80°C.
25 Jååhdytettynå låmpotila 0°C lisåtåån pisaroittain 10,5 g diglykoliamiinia.
Seosta sekoitetaan vielå neljånnestunti lisåyksen jålkeen, minkå jålkeen se saa olla huoneenlåmpotilassa yon yli ja sen 30 jålkeen se kaadetaan 300 g:aan jååpaloja. Tuote kiteytyy. Se suodatetaan. Peståån vedellå ja kuivataan. 18 g amidia jål-leen kiteytetåån tåmån jålkeen 150 cm3:stå asetonitriiliå. Saadaan 17 g N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia valkoisena kiteenå, joiden sulamispiste on 63°C.
91394 17
Alkuaineanalyysi : C24H37N03
C Η N O
Laskettu: 74,37 9,62 3,61 12,38 Saatu: 74,38 9,84 3,84 12,54 5 VALMISTUSESIMERKKI 4 N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniaraidin valmistusemenetelmå 10 Argon atmosfåårisså sekoitetaan sellaista seosta, jossa on 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, 0,7 g karbonyylidi-imidat-solia 10 cm3:sså ainetta D.M.F. vedettomånå ja seosta pide-tåån 3 tuntia låmpotilassa 80°C. Tåmån jålkeen lisåtåån låmpotilassa 0°C yhtenå annoksena vesiliuos, jossa on 33 % 15 N-etyyliamiinia. Tunnin kuluttua todetaan, ettå låhtoaineena kåytetty happo on kokonaisuudessaan muuttunut vastaavaksi amidiksi. Reaktioseos kaadetaan 100 cm3 jååvettå. Saostunut tuote erotetaan pois, peståån vedellå ja kuivataan. Saadaan 1,1 g kiinteåå ainetta, joka jålleen kiteytetåån 10 cm3:stå 20 kylmåå asetonitriiliå.
Sitten eristetåån 0,85 g N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidia valkoisena kiteenå, joiden sulamispiste on 68°C.
Alkuaineanalyysi: C22H33NO 25 C Η N O
Laskettu: 80,68 10,15 4,27 4,88
Saatu: 80,82 10,37 4,21 5,10 VALMISTUSESIMERKKI 5 30
Pyrrolidiino-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmå
Liuokseen, jossa on 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 10 cm3:sså vedetontå D.M.F lisåtåån sekoittamalla argon 35 atmosfåårisså yhdesså annoksessa 0,7 g karbonyylidi-imidat-solia. Sen jålkeen liuosta pidetåån 3 tuntia låmpotilassa 18 80°C. Tåmån jålkeen låmpotilassa 0°C siihen lisåtåån 0,5 g pyrrolidiinia. Kahden tunnin kuluttua reaktio on pååttynyt.
Sen jålkeen reaktioseos sekoitetaan 100 cm3 jååvettå ja 5 sitten sitå ekstrahoidaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi peståån kloorivetyhapon liuoksella, kunnes veden pH on neutraali, kuivataan natriumsulfaatin ylåpuolella ja våkevoi-dåån. Saadaan 1,1 g pyrrolidiino-5,8,11-eikosatriyyniamidia keltaisena nesteenå. Spektrit I.R. ja R.M.N. 1H 250 MHz 10 osoittavat ettå yhdisteen rakenne oli odotettu.
Alkuaineanalyysi vastaa hemihydraattia: C24H35N0,1/2H20.
C Η N
Laskettu: 79,50 10,00 3,86
Saatu: 79,22 9,38 4,00 15 VALMISTUSESIMERKKI 6 N,N-di(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatrynamidin valmistus-menetelmå 20 Kåsitellåån vålituotetta, joka on tehty 1 g:sta happoa ja 0,7 g:sta karbonyylidi-imidatsolia 10 cm3:sså vedetontå D.M.F 1 g:11a dietanoliamiinia.
25 Kun koko happomåårå on muuttunut, dimetyyliformamidi haihdu-tetaan alennetussa paineessa. Saatu nestemåinen aine liuote-taan metyleenikloridiin, peståån happamessa miljoosså ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin ylåpuolella sekå ravistetaan 15 g silikageeliå låsnåollessa. Tåmå geeli, johon 30 amidi kiinnittyy, suodatetaan. Amidi poistetaan sen jålkeen ekstraoimalla silikageeli etyyliasetaatilla.
Tåmån liuottimen haihduttamisen jålkeen saadaan 0,8 g N,N-di(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia. Huoneenlåm-35 potilassa se on keltainen neste, jonka spektrit I.R. ja R.M.N. ΧΗ 250 MHz ovat yhdenmukaiset odotetun struktuurin kanssa.
91394 19 VALMISTUSESIMERKKI 7 N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistus- menetelmå 5
Liuosta, jossa on 8 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa, 5,62 g karbonyylidi-imidatsolia 40 cm3:sså vedetontå D.M.F. pidetaån låmpotilassa 80°C 3 tuntia inertisså atmosfåårisså. Tåmån jålkeen siihen lisåtåån låmpotilassa 0°C 3,25 g etanoliamii-10 nia. 2 tuntia myohemmin kromitograafisesti ohutta kerrosta kåyttåmållå todetaan, ettå låhtoaineina kåytetty happo on tåydellisesti muuttunut eli transformoitunut.
Tåmån jålkeen reaktioseos våkevoidåån haihduttamalla tyhjios-15 så, minkå jålkeen se liuotetaan 100 cm3 metyleenikloridia.
Liuos peståån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin ylåpuolella ja metyleenikloridi poistetaan haihduttamalla tyhjiosså. Saa-daan 9,1 g kiinteåå ainetta. Jålkimmåisen toistokiteytyksen jålkeen eristetåån 8 g N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatri-20 yyniamidia valkoisina kiteinå, joiden sulamispiste on 87°C.
Spektrit I.R. jaR.M.N. 1H250 MHz vastaavat odotettua raken-netta.
Analyysi: C22H32NO2 C Η N 0 25 Laskettu: 76,92 9,68 4,01 9,31
SaatU: 77,04 9,73 4,11 9,50 VALMISTUSESIMERKKI 8 30 N-(2,3-dihydroksipropyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmis-tusmenetelmå
Samalla tavoin kuin edellå olevassa esimerkisså kåsiteltiin 8 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 40 cm3:sså vedetontå D.M.F 35 ensimmåisesså vaiheessa 5,62 g:11a karbonyylidi-imidatsolia. Tåmån jålkeen låmpotilassa 0°C lisåtåån 4,1 cm3 2,3-dihydrok-sidipropyyliamiinia. Reaktion pååtyttyå reaktioseos kaadet- t 20 tiin jååveteen. Saostunut tuote erotettiin, liuotettiin 300 cm3 metyleenikloridia. Liuos kuivattiin natriumsulfaatin ylåpuolella, minkå jålkeen se våkevoitiin alennetussa pai-neessa. Saatu tuote toistokiteytettiin suoraan asetonitrii-5 listå. Tåten saatiin eristetyksi 9 g N-(2,3-dihydroksipropyy-li)-5,8,11-eikosatriyyniamidia beigenvårisinå kirkkaina kiteinå, joiden sulamispiste oli 87°C.
Spektrit I.R. ja R.M.N. 250 MHz ovat yhdenmukaiset odote-10 tun tuotteen kanssa.
Alkuaineanalyysi: C23H35N03 C Η N 0 Laskettu: 73,95 9,44 3,75 12,85 Saatu: 73,85 9,50 3,93 12,65 15 VALMISTUSESIMERKKI 9 1' (2-hydroksietyyli) -4' -piperatsino-5,8,11-eikosatriyyniamidi valraistusmenetelmå 20
Seosta, jossa oli 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa 0,7 g karbonyylidi-imidatsolia (CDI) 5 cm3:sså vedetontå D.M.F., sekoitettiin inertisså atmosfåårisså 3 tuntia låmpotilassa 70 - 80°C. Liuos jååhdytettiin tåmån jålkeen låmpotilaan 0°C 25 ja sen jålkeen siihen lisåttiin liuos, jossa oli 0,8 g , (2'-hydroksietyyli)-1-piperatsiinia 5 cm3:sså D.M.F. Sekoi- tusta jatkettiin kaksi tuntia ja reaktioseos sai seistå yon yli. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu neste liuotettiin metyleenikloridiin ja liuosta pestiin useita 30 kertoja vedellå, kuivattiin natriumsulfaatin ylåpuolella ja våkevbitiin alennetussa paineessa. Saadaan 0,8 g (2-hydrok-sietyyli)-4'-piperatsiino-5,8,11-eikosatriyyniamidia kel-taisena nesteenå. Spektrit I.R. ja ^ 250 MHz vastaavat haluttua rakennetta. Alkuaineanalyysi vastaa osittain hydrat-35 tua tuotetta.
» 91394 21
Alkuaineanalyysi: ^26H40N2®2' H2°
C Η N O
Laskettu: 74,86 9,78 6,71 8,63
Saatu: 74,42 10,42 6,72 8,49 5 VALMISTUSESIMERKKI 10 N-(para-hydroksifenyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidin valmis-tusmenetelmå 10
Samalla tavoin kuin edellå olevassa esimerkisså kåsitellåån vålituotetta, joka on saatu kåyttåmållå låhtoaineena 1 g 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa ja 0,7 g ainetta C.D.I.
0,727 g:11a parahydroksianiliinia. Tåmån jålkeen seosta 15 ravistetaan 24 tuntia huoneenlåmpotilassa. Sen jålkeen liså-tåån våhitellen vettå seokseen, kunnes syntynyt tuote saos- tuu. Se otetaan talteen ja kuivataan sekå sen jålkeen jål-leenkiteytetåån isopropyylieetteristå. Saadaan 0,25 g N-(pa-rahydroksifenyyli)-5,8,11-eikostriyyniamidia vaalean beigen-20 vårisinå kiteinå, joiden sulamispiste on 121°C.
Infrapunaspektri ja 1H RMN 250 MHz ovat yhdenmukaiset odote-tun tuotteen kanssa.
Alkuaineanalyysi: c26h33no2 25 C Η N 0
Laskettu: 79,75 8,49 3,57 8,17
Saatu: 79,68 8,51 3,70 8,35 VALMISTUSESIMERKKI 11 30 N- (glykosyyli) -5,8,11-eikosatriyyniamidin valmistusmenetelmå
Esimerkin 9 mukaisella tavalla valmistettiin vålituote 0,9 g:sta 5,8,11-eikosatriynoiinihappoa ja 0,62 g:sta kar-35 bonyylidi-imidatsolia sekå 1,29 g:sta glukoosiamiinin kloori-hydraatista, joka etukåteen oli kåsitelty 0,6 g:11a trietyy-liamiinia.
22
Reaktio pååtyttyå haihdutettiin D.M.F alennetussa paineessa. Saatu kiinteå aines sekoitettiin 10 cm3 metyleenikloridia, ja suodatettiin. Saatu tuote liuotettiin pieneen mååråån etano-lia ja saostettiin lisååmållå metyleenikloridia. Sakka ero-5 tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,5 g N-(glykosyyli)-5,8,11-eikosatriynoiiniamidia vaaleana ruskehtavina kiteinå, jonka hajoamispiste oli 210°C. Tuotteen infrapunaspektri sekå 13C:n ja R.M.N. 250 MHz vastaa otsikkoyhdisteen rakennetta.
10 Seuraavissa esimerkeisså havainnollistetaan keksinnon mukai-sia aineseoksia.
ESIMERKKI 1 15 Valmistetaan seuraava aineseos: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaattia 0,50 g 1-Propanolia 50,00 g
Propyleeniglykolia 10,00 g 20 Hydroksipropyyliselluloosaa 2,00 g
Vettå mååråån 100 g Tåmå tuote on geeli, jota voidaan kåyttåå ulkonaisesti.
Samoin saadaan hyviå tuloksia korvaamalla aineseoksessa 25 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti yhdisteellå . N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidilla.
ESIMERKKI 2 30 Valmistetaan seuraava aineseos: N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidia 5,0 g
Mikronoitua polyeteeniå 10,00 g
Isopropyylimyristaattia mååråån 100 g Tåmå aineseos on hydrofobivoide, joka on tarkoitettu kåytet-tåvåksi ulkonaisesti. Hyviå tuloksia saadaan myos korvaamalla 35 91394 23 tåsså voiteessa N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniami-di yhdisteellå N-(2,3-dihydroksipropyyli)-5,8,11-eikosatri-yyniamidilla tai vielå yhdisteellå N-(2-hydroksietyylioksi-etyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidilla.
5 ESIMERKKI 3
Valmistetaan seuraava aineseos: 10 N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidi 1,00 g
Kapriilihapon, kapryylihapon ja steariini-hapon triglyseridejå 40,00 g
Kapriinihapon ja karpryylihapon triglyseridejå 30,00 g
Vaseliinia 20,00 g 15 Vaseliinioljyå mååråån 100 g Tåmå aineseos on introfobivoide, joka on tarkoitettu kåytet-tåvåksi ulkonaisesti.
20 On mahdollista korvata tåsså voiteessa N-etyyli-5,8,11-eiko-satriyyniamidi yhdisteellå pyrrolidiino-5,8,11-eikosatriyy-niamidi.
ESIMERKKI 4 25
Valmistetaan seuraava aineseos: 1-(2'-Hydroksietyyli)-4'piperatsino-eikosatriyyniamidia 0,50 g
Setyylialkoholia 6,40 g 30 Setyylialkoholia oksietyleeniseoksena 20 moolissa oksietyleeniå 2,10 g
Glyserolimonostearaattia 2,00 g
Kapriilihapon ja kapriinihapon triglyseridejå 15,00 g
Propyleeniglykolia 10,00 g 35 Vettå mååråån 100 g 4 24 Tåmå aineseos on voide, joka on tarkoitettu kåytettåvåksi ulkonaisesti.
ESIMERKKI 5 5
Valmistetaan seuraava ihoneste eli ns. lotion: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaattia 0,10 g Etanolia 50,00 g 10 Propyleeniglykolia mååråån 100 g Tåtå ihonestettå kåytetåån ulkonaisesti.
Edellå olevien esimerkkien 1-5 mukaisia aineseoksia valmis-15 tetaan ja varastoidaan inertisså atmosfåårisså ja valolta suojattuina.
ESIMERKKI 6 20 Valmistetaan seuraava aineseos: 2',3'-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti 0,01 g
Absoluuttista etanolia 1,00 ml
Aromiaineita valinnan mukaan, 25 såilytysaineita valinnan mukaan, glyserolia mååråån 5,00 ml, joka siirretåån ruskeasta lasista tehtyyn 5 ml ampulliin ja on tarkoitettu kåytettåvåksi suun kautta juotavaksi sopivalla 30 tavalla liuotettuna.
ESIMERKKI 7
Valmistetaan 350 mg geeliå, joka sisåltåå seuraavan koostu-35 muksen omaavaa jauhetta: « 91394 25 N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyni-amidi 0,025 g
Mikrokiteistå selluloosaa 0,020 g 5 Maissiamidonia 0,100 g
Kolloidaalista silikaa 0,020 g
Magnesiumstearaattia 0,185 g

Claims (10)

26
1. Yhdiste, tunnettu siitå, ettå se vastaa kaavaa
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå ryhmå COR kaavassa (I) on glykolin, glyserolin, 25 polyetyleeniglykolin tai sokerin esterifunktio.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå R tarkoittaa seuraavia kaavoja: CH90H 30 o-ch2-ch2-oh, o-ch2-choh-ch3, o-ch2-choh-ch2-oh, och ^ ch2oh.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå Rx ja R2 muodostavat yhdesså pyrroli- 35 diini-, morfoliini-, piperatsiini- tai 1'-hydroksi-2'-etyyli- 4-piperatsiiniryhmån. 91394 27
5 H-N tertiåårisen amiinin låsnåollessa, tai ettå se saatetaan reagoimaan 5,8,11-eikosatriynoiinihapoksi karba-karbonyylidi-imidatsolin ollessa låsnå liuottimena, ja ettå tåmån jålkeen se sekoitetaan amiinin, jonka kaava on 10 ^ Ri H-N , joissa R, ja R? tarkoittavat samaa kuin patentti- Nk2 vaatimuksessa 1, ylimåårån kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå se on 2' , 3 '-dihydroksipropyyli-5,8,11-eikosatriynoaatti; N-etyyli-5,8,11-eikosatriyyniamidi; 5 pyrrolidino-5,8,11-eikosatriyyniamidi; Ν,Ν-di(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi,-N-(2-hydroksietyyli)-5,8,11-eikosatsiyyniamidi; N-(2,3-dihydroksipropyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi tai N(parahydroksifenyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi. 10
5 C8H17-(CsC-CH2)3-CH2CH2COR (I) jossa R on alempi C-j^-Cg-alkoksiryhma, joka on substituoitu yhdellå tai useammalla hydroksyyliryhmållå, aminoryhmå, jonka rakenne on
10. Ri -N , jossa R1 tai R2 ovat keskenåån samanlaiset tai ^r2 erilaiset ja tarkoittavat vetyatomia, alempaa suoraketjuista tai haarautunutta C^-Cg-alkyyliradikaalia, jonka mahdollises-15 ti katkaisee happiatomi, jolloin tåmå alkyyliradikaali voi olla substituoitu yhdellå tai useammalla hydroksyyliryhmållå, R1 ja R2 eivåt voi samanaikaisesti tarkoittaa vetyå tai myos R2 ja R2 muodostavat yhdesså typpiatomin kanssa 5- tai 6-ja-senisen heterosyklin, yksi radikaaleista R^^ tai R2 voi myos 20 tarkoittaa, kun toinen on vetyatomi, fenolia, ja kosmeettisesti hyvåksyttåvåt suolat.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitå, ettå se on N-(2-hydroksietyylioksietyyli)-5,8,11-eikosatriyyniamidi tai 1'(2-hydroksietyyli)-4'-piperatsino-5,8,11-eikosatriyyniami-15 di.
7. Menetelmå patenttivaatimuksen 1-7 mukaisen yhdisteen val-mistamiseksi, jossa COR on esteri, tunnettu siitå, ettå 5,8,11-eikosatriynoiinihappo muutetaan vastaavaksi 20 happokloridiksi, joka saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on R'-OH, jossa R' tarkoittaa alempaa alkyyliryh-måå C-j^-Cg, joka on substituoitu yhdellå tai useammalla hyd-roksyyliryhmållå sekå ettå muodostetaan hapon kaliumsuola liuottimessa, joka saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, 25. jonka kaava on R'X, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellå ja X tarkoittaa klooria tai bromia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå kun alkoholi R'-OH tarkoittaa alkoholia, 30 jossa on ainakin kolme OH-ryhmåå, alkoholi muutetaan etukå-teen dioksolaaniksi, joka saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolloin suojaavat ryhmåt tåmån jålkeen poistetaan esterisså tai saaduissa isomeereisså.
9. Menetelmå patenttivaatimuksessa 1 mååriteltyjen yhdis- teiden, joiden kaava on (I), jossa COR on amidifunktio val-mistamiseksi, tunnettu siitå, ettå 5,8,11-eikosat- 28 riynoiinihappo muutetaan vastaavaksi happokloridiksi ja ettå happokloridi saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on / Rl
10. Kosmeettinen aineseos, tunnettu siitå, ettå se sisåltåå ainakin yhtå patenttivaatimuksen 1-6 mukaista yhdistettå, 0,01 - 10 paino-%, sopivimmin 0,1-5 paino-%, laskettuna aineseoksen kokonaispainosta. 91394 29
FI862698A 1985-07-05 1986-06-25 Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa FI91394C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI910542A FI910542A0 (fi) 1985-07-05 1991-02-05 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla estrar och amider av eikosatriyoninsyra.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8510363A FR2584400B1 (fr) 1985-07-05 1985-07-05 Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
FR8510363 1985-07-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862698A0 FI862698A0 (fi) 1986-06-25
FI862698A FI862698A (fi) 1987-01-06
FI91394B FI91394B (fi) 1994-03-15
FI91394C true FI91394C (fi) 1994-06-27

Family

ID=9321030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862698A FI91394C (fi) 1985-07-05 1986-06-25 Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4877789A (fi)
EP (1) EP0209770B1 (fi)
JP (2) JP2603620B2 (fi)
AT (1) ATE46318T1 (fi)
AU (1) AU600233B2 (fi)
CA (1) CA1267141A (fi)
DE (1) DE3665577D1 (fi)
DK (2) DK171613B1 (fi)
ES (1) ES2000456A6 (fi)
FI (1) FI91394C (fi)
FR (1) FR2584400B1 (fi)
GR (1) GR861746B (fi)
IE (1) IE59112B1 (fi)
IL (1) IL79337A0 (fi)
NO (1) NO171905C (fi)
NZ (1) NZ216751A (fi)
PT (1) PT82912B (fi)
ZA (1) ZA864994B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749563A (en) * 1986-12-08 1988-06-07 Charles Of The Ritz Group Ltd. Moisture-resistant skin treatment compositions
FR2609026B1 (fr) * 1986-12-31 1989-03-31 Cird Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique
US4908162A (en) * 1988-11-22 1990-03-13 David Rubin Method of making triple bonded unsaturated fatty acids
EP0396251A3 (en) * 1989-03-31 1992-07-08 National University Of Singapore Use of fatty acids for the treatment of diseases associated with cytokines
CA2015946A1 (en) * 1989-06-27 1990-12-27 Lawrence P. Klemann Diol lipid analogues as edible fat replacements
CA2134073A1 (en) * 1992-04-23 1993-11-11 Ze'ev Shaked Bioadhesive aqueous mineral oil emulsion ointment base, topical pharmaceutical compositions comprising same and their use in wound healing
IL103932A (en) * 1992-11-30 1997-02-18 Yissum Res & Dev Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them
US6239170B1 (en) 1993-05-28 2001-05-29 Gurpreet S. Ahluwalia Inhibition of hair growth
JPH0741421A (ja) * 1993-05-28 1995-02-10 Suntory Ltd ロイコトリエンｂ４ （ｌｔｂ４ ）による医学的症状の予防及び改善剤
US6414017B2 (en) 1993-05-28 2002-07-02 The Gillette Company Inhibition of hair growth
US6248751B1 (en) 1993-05-28 2001-06-19 Gurpreet S. Ahluwalia Inhibition of hair growth
WO2004026259A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Griscom Bettle, Iii Transdermal compositions
WO2005009224A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 The Curators Of The University Of Missouri Methods and compositions for evaluation and modulations of fertility
JP2019189567A (ja) * 2018-04-26 2019-10-31 東ソー株式会社 アルカノールアミン、モリブデン組成物、及び潤滑油組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190669A (en) * 1976-03-08 1980-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating psoriasis
US4497827A (en) * 1982-08-30 1985-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents
FR2609026B1 (fr) * 1986-12-31 1989-03-31 Cird Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
IE861810L (en) 1987-01-05
FI862698A (fi) 1987-01-06
ES2000456A6 (es) 1988-03-01
NZ216751A (en) 1990-01-29
EP0209770B1 (fr) 1989-09-13
FR2584400A1 (fr) 1987-01-09
DK320286D0 (da) 1986-07-04
CA1267141A (fr) 1990-03-27
US4877789A (en) 1989-10-31
DE3665577D1 (en) 1989-10-19
NO171905C (no) 1993-05-19
DK171612B1 (da) 1997-02-24
AU5978686A (en) 1987-01-08
JP2634394B2 (ja) 1997-07-23
NO862692L (no) 1987-01-06
ATE46318T1 (de) 1989-09-15
FI862698A0 (fi) 1986-06-25
US5066427A (en) 1991-11-19
JPS62129241A (ja) 1987-06-11
ZA864994B (en) 1988-03-30
IE59112B1 (en) 1994-01-12
PT82912A (fr) 1986-08-01
DK320286A (da) 1987-01-06
JPH08188548A (ja) 1996-07-23
AU600233B2 (en) 1990-08-09
FR2584400B1 (fr) 1988-02-19
DK26394A (da) 1994-03-07
US5310959A (en) 1994-05-10
NO862692D0 (no) 1986-07-03
PT82912B (pt) 1988-05-27
DK171613B1 (da) 1997-02-24
NO171905B (no) 1993-02-08
JP2603620B2 (ja) 1997-04-23
IL79337A0 (en) 1986-10-31
FI91394B (fi) 1994-03-15
EP0209770A1 (fr) 1987-01-28
GR861746B (en) 1986-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87455C (fi) Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat
FI91394C (fi) Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa
FI87762B (fi) Fenylnaftalenderivat och kosmetiska kompositioner innehaollande dessa derivat
FI89261C (fi) Nya aromatiska bicykliska foereningar, foerfarande foer deras framstaellning och kosmetiska kompositioner som innehaoller dessa foereningar
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
EP0386451B1 (de) Oxidierte Diphenylheteroalkane, ihre Herstellung und Verwendung
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5151534A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
FI82237C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat.
US4916136A (en) Eicosatetraynoic acid amides and their application in pharmacy
US4810694A (en) Benzonorbornene derivatives process, for their preparation and medicinal and cosmetic compositions comprised thereof
US5268494A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
WO1994021591A1 (en) Dermatologic preparation and novel benzoic acid derivative
Dryanska Phase-Transfer Catalyzed Additions. IV1. Addition of tert-Butyl Phenylacetate to Activated Double Bond
CA2184155A1 (en) Diesters of carbonic acid endowed with antiviral and anti-inflammatory activity
NO172981B (no) Eicosa-5,8,11-triynsyreforbindelser, fremgangsmaate for deres fremstilling og anvendelse av forbindelsene i kosmetiske preparater
EP0349418A1 (fr) Dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procédé de préparation et compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant
JPH10130191A (ja) ２−アセチルカルボン酸エステル誘導体及びこれを用いた２−ケトン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: CIRD GALDERMA