DK171613B1

DK171613B1 - Eicosatriynsyre-5,8,11-forbindelser og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler og kosmetiske midler indeholdende dem og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel

Info

Publication number: DK171613B1
Application number: DK320286A
Authority: DK
Inventors: Braham Shroot; Christopher Hensby; Jean Maignan; Gerard Lang; Serge Restle; Michel Colin
Original assignee: Cird Galderma
Priority date: 1985-07-05
Filing date: 1986-07-04
Publication date: 1997-02-24
Also published as: IE861810L; FI862698A; ES2000456A6; NZ216751A; EP0209770B1; FR2584400A1; DK320286D0; CA1267141A; US4877789A; DE3665577D1; NO171905C; DK171612B1; AU5978686A; JP2634394B2; NO862692L; ATE46318T1; FI862698A0; US5066427A; JPS62129241A; ZA864994B

Description

i DK 171613 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte eicosatriyn-syre-5,8,11-forbindelser og en fremgangsmide til fremstilling deraf samt legemidler og kosmetiske midler indeholdende dem og forbindelsernes anvendelse til fremstilling af et lægemiddel.

5 Det er kendt, at et vist antal forbindelser spiller en vigtig rolle i hudens betændelsesforløb, såsom acne, hudsygdomme, såsom eksempelvis psoriasis, eksemer etc. Disse forbindelser, hvortil prostag 1 and i nerne, hydroxyeicosatetraensyrerne, throm-boxanerne og 1 eucotri enerne hører, har alle en falles oprindel-10 se, som er arachi donsyre (se "VOORHEES-Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermatoses", Arch. Dermatol., bind 119, juli 1983, 541-547).

Dannelsen af disse forbindelser skyldes i det væsentlige fri-25 gcrelsen af arachidonsyre, som via en esterbinding er knyttet til lipider, der er til stede i overhuden (f.eks. phospholi-pi der).

Til behandling af hudsygdomme har man allerede tidligere anbefalet inhibitorer af cyklooxygenase, der hindrer dannelsen af 20 prostaglandiner, såsom indomethacin, vitamin E etc., eller forbindelser, der er i stand til at inhibere 1 ipooxygenaser, såsom eicosatetraynsyre.

Til behandling af psoriasis har man allerede foreslået eicosa- 5,8,11,14-tetraynsyre samt eicosa-5,8,11-1riynsyre samt lavere 25 alkylestere deraf (US-patentskrift nr. 4.190.669).

I ansøgningen EP-A-0.104.468 er arachidonsyre&naloger beskrevet som antiinflammatoriske og antiallergiske midler. Disse forbindelser adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, at det pi meget generel mide i beskrivelsen primært 30 omhandlede amid ikke er omfattet af den almene definition af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

2 DK 171613 B1

Ud fra den meget brede og relativt vage beskrivelse i EP-A- 0.104.468 er det ikke med sikkerhed muligt for fagmanden på området at udlede, at en forbindelse med anderledes struktur, der ikke er omhandlet i dette tidligere skrift, kan udvise en 5 inhiberende egenskab over for arachidonsyrens enzymatiske metabolisme ved hjælp af cyklooxygenase og lipoxygenaser.

Det har nu overraskende vist sig, at særlige estere eller amider af eicosa-5,8,11-triynsyre inhiberer arachidonsyres enzymatiske metabolisme, der fremkaldes af cyklooxygenase og 10 lipoxygenaser. Dette resultat er især uventet som følge af blokering af syrefunktionen under dannelse af de nedenfor definerede estere eller amider.

Disse forbindelser udviser i øvrigt en biotilgængelighed, der 2afviger fra tilsvarende syrers biotilgængelighed, hvilket bi-15 bringer dem forbedrede terapeutiske egenskaber.

Der er blevet foretaget sammenlignende forsøg med øreødem fremkaldt ved topisk påføring af arachidonsyre på mus, hvor der som sammenligningsforbindelse (A) blev anvendt 5,8,11-eicosatriynaaidet ifølge US-A-4.497.827 med formlen:

20 CH --4 C B C - CH*-— CHCHCONH

8 17 2 3 2 2 2 og på den anden side to forbindelser B og C ifølge den foreliggende opfindelse, nemlig (B) (N- (2-hydroxyethyloxyethyl) - 5,8,11-eicosatriynamidet 25 med formlen: 3 DK 171613 B1 C8H17~'f C * C ' CH2f 3—CH2CH2CO-N|(gH ) -O- (ξΗ f — OH (Eks.2) (C) 4' - (2-hydroxyethy 1)piperaz ino-5,8,11-eicosatriynamid 5 med formlen:

C H --{ C s C - CH f-— CH CH -CON N- CH - CH - OH

o 17 2 £ 2 2 2 2 (eks. 9)

Ved forsøgene blev det påvist, at den procentvise inhibering 10 (efter 1 time ved en dosis på 3,5 /imol/øre) var 24% for sammenligningsforbindelsen (λ), medens den var henholdsvis 53% og 70% for forbindelserne henholdsvis (B) og (C), hvilket er et uventet og fordelagtigt resultat.

Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte 15 derivater af eicosa-5,8,11-triynsyre.

Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske og kosmetiske midler, der er ejendommelige ved det i henholdsvis krav 9' s og krav 11's kendetegnende del angivne.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling 20 af disse derivater. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.

Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel, der er beregnet til behand- 4 DK 171613 B1 ling og forebyggelse af allergiske sygdomme og til behandling af hudsygdomme og inflammatoriske lidelser, såsom psoriasis, eksem og acne.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de 5 har den almene formel: C8Ηχ--4 C * C - CH2fj— CH2CH2COR (I) hvori R er en C^-Cg alkoxygruppe, der er substitueret med en eller flere hydroxygrupper, 10

eller en aminogruppe med formlen -N

\r2 hvori R^ og R2 er ens eller forskellige og står for et hydrogenatom, C^-Cg alkyl, hvor kæden eventuelt er afbrudt af oxy-15 gen, idet alkylgruppen eventuelt er substitueret med en eller flere hydroxylgrupper, idet og R2 ikke samtidig står for hydrogen, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidin-, morpholin-, piperazin- eller 2'-hydroxy-4-ethyl-piperazinring, eller det ene af symbolerne R^ og R2, når det 20 andet er et hydrogenatom, betyder en arylgruppe med formlen (II) : *4 5 DK 171613 B1 hvori R3 og R4 uafhængigt af hinanden står for et hydrogenatom eller hydroxyl, eller aminfunktionen kan hidrøre fra en sukkeramin, såsom glucosamin, eller en isomerer eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

5 De farmaceutisk acceptable salte kan f.eks. være salte af saltsyre, mælkesyre, vinsyre og citronsyre.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er valgt blandt følgende forbindelser: når R betegner en substitueret alkoxygruppe med 1-8 carbon-10 atomer, betegner R nærmere betegnet en 2-hydroxyethoxygruppe, en 2-hydroxypropyloxygruppe, en 2,3-dihydroxypropyloxygruppe eller dennes isomer, 1,3-dihydroxy-2-propyloxygruppen; /Rl

når R betegner en am inogruppe med strukturen -N

XR2 DK 171613 B1 6 er de foretrukne betydninger af Rj og R2 som følger: for Rj og/eller R2 lavere alkyl, såsom methyl, ethyl, isopropyl »

for R} og/eller R2 alkyl, der er afbrudt af et eller flere 5 heteroatomer, såsom -CH2 CH2 0 CH2CH2OH

for R2 og/eller R2 alkyl med 1-8 carbonatomer, der er substitueret med en eller flere hydroxy 1 grupper, idet foretrukne betydninger er følgende: οη2οη2οη, ch2chohch3, ch2chohch2oh 10 når Rj og R3 danner en ring, er foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen amider af pyrrolidin, af morfolin, af piperazin og af 2'-hydroxy-4-ethyl-piperazin.

Når den ene af grupperne Rj eller R2 betegner H, og den anden 15 betegner en arylgruppe, er der tale om gruppen parahydroxyphe-ny 1 .

Blandt forbindelserne med formlen I kan nævnes: 2',3'-dihydroxypropyl-eicosa-5,8,ll-triynoat, N-(2-hydroxyethy1oxyethy1)-eicosa-5,8,ll-triynamid, 20 N-ethyl-eicosa-5,8,ll-triynamid, pyrrolidino-eicosa-5,8,ll-triynamid, N,N-di(2-hydroxyethyl)eicosa-5,8,ll-triynamid, N-(2-hydroxyethyl)eicosa-5,8,ll-triynamid, N-(2,3-dihydroxypropyl)eicosa-5,8,ll-triynamid, 25 . . .

4,-(2'-hydroxyethyl)-piperazino-eicosa-5,8,ll-triynamid, og N-(parahydroxyphenyl)eicosa-5,8,ll-triynamid.

Blandt foretrukne forbindelser kan nævnes: N-{2-hydroxyethyloxyethy1)eicosa-5,8,ll-triynamid, 30 2',3’-dihydroxypropyl-eicosa-5,8,ll-triynoat, N-ethyl-eicosa-5,8,ll-triynamid, pyrrolidino-eicosa-5,8,ll-triynamid, og 41 -(2'-hydroxyethy!)-piperazino-eicosa-5,8,ll-triynamid.

35 Disse amider eller estere fremstilles ved at gå ud fra eicosa- 5,8,11-triynsyre, som længe har været kendt (se A. VAN DORP og medarbejdere, Recueil 85, 1966, side 1233). Reaktionsskemaet A nedenfor beskriver denne syntese. Syntesen af den l^C-markere- 7 DK 171613 B1 de forbindelse samt syntesen af talrige homologe af denne syre er især beskrevet i afhandlingen fra "ULIMAN MYRON, 1970, Ohio Stage University, Ph.D., Biochemistry".

Syren er i øvrigt beskrevet i US-patentskrift nr. 3.033.884.

5 Reaktionsskema a ( a ) Syntese af 1-brom-1etradeca-2,5-diyn

O

H-c= C-CH20H--» Η-0Ξ C-CH2-0-THP

h3+o (1) NaNH2

—-> CgH17-C= C-CH2-0-THP

(2) C8H1?Br H2°

--'f CgH17-C= C-CH20H

* CgH17-c:= C-CH2Br (l) BrMg-C^=C-CH2OMgBr -> c8h17-c ^=-c-ch2-c=c-ch2oh <*) H3+0 PSr3 --- CgH17-C = C-CH2-C ^=C-CH2Br

Pyridin 8 DK 171613 B1 (b) Syntese af S-hexyn-carboxylsyre

NaC ΞΞ CH

Br(CH2)3Cl --- H-C ^BC-(CH2)3C1 5

NaCN

-> h-c = c-(ch2)3cn

(1) KOH

--'-i H-C'=C-(CH,)-C0oH

10 + i i 2 (2) H3+0 ( c ) Koblinqsreaktion: 15 _ C8H17-C-=C-CH2-C-=^C-CF~,Br+H-C = C-(CH« )3C0,fi i1·) 2ækv.-C2H^ MgBr (2) Cu2(CN)2 20 CgH17-ec =C-CH7>3rCH2>2-C02H.

Reaktionsskema B

25 (a) Syntese af 1-ha 1oqen-tetradeca-2,5-diyn _ (a) stærk base

Cg^iy-C- C-H —i CgHi?-C-C-CH2-C "-C-CH2~X

(b) XCH2C=-C-CH2X

(1) (2) (3) 30 35 9 DK 171613 B1 (b) Syntese af 5-hexvn-carboxylsyre

KCN

H‘C = C *CH2>3 x --i Ka C-ΚΚ,Η- cs (4) (5) ' 5

(a) KOH

(6) 10 ( c ) Kobl inqsreaktion

C8H17-C^C-CH2-C = C-CH2X + «"CSC KH2>3 C0?H

<3> (6)

2ækv.-C2H^ MgBr THF

Cu2 <CN), 20 ^ 2

^8^17^ — C—Cl^·)·^ - CO2H

(7) 25

Syntesen af 5-hexyn-carboxylsyre (6), der bringes til omsætning med l-halogen-tetradecan-2,5-diyn (3), er i og for sig kendt og består i første trin i omsætning af kaliumcyanid med 1-halogen-pentyn (4). 5-hexyn-nitri let (5) omdannes derpå til 30 den tilsvarende syre (6) ved indvirkning af ka1 iumcarbonat efterfulgt af en syrning af reaktionsblandingen.

Acetylidet af syren (6) dannes ved omsætning med to ækvivalenter organisk magnesiumforbindelse. Oianionen kobles derpå med 1-halogen-tretadecandiyn i en ether, såsom tetrahydrofuran.

35 ,

Denne omsætning kan eventuelt gennemføres i nærværelse af et aprot opløsningsmiddel, såsom hexamethylphosphoramid (HMPA).

Man opnår således ecisa-5,8,11-triynsyre (7) i godt udbytte.

10 DK 171613 B1

Estrene ifølge opfindelsen opnås ved hjælp af i og for sig kendte reaktioner. De fremstilles især ifølge en første metode ved omsætning af syren med formlen (7) med phosphorpentachlo-rid efterfulgt af omsætning af det tilsvarende syrechlorid (8) 5 med en alkohol (9) (R'-OH), hvor R' er en lavere alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en lavere cykloalkylgruppe med 4-6 carbonatomer, der er substitueret med en eller flere hydroxyl-grupper og/eller afbrudt af et eller flere heteroatomer valgt blandt oxygen og svovl. Denne reaktion svarer til følgende 10 reaktionsskema:

CgH^CSC-CHj^j— (CH^-C02H (7) PCI, Ψ 5 fCz= C-CHj-)-^—(CH2·)-^-C0C1 (8)

15 R*0H

*1/(9)

CgH17-(C = C-CH2>3-(CH2>5-C02r' (I) 20 Den anden metode benytter fremgangsmåden beskrevet af H. NORMANT og medarbejdere, Synthesis 1975, side 805, som består i at danne kaliumsaltet af syren i di methy1formamid ved omsætning med kaliumbicarbonat i nærværelse af en diamin (Ν,Ν,Ν’-N'-1etramethy1propy1 en-1,3-d i amin). Man omsætter derpå kalium-25 carboxylatet med et halogenid med formlen (R'-X), hvor R1 er som ovenfor defineret, og X betegner halogen, såsom Br eller Cl : csHir+ C= C-CH2^-4CH2^C02H (7)

(1) K2C0V DMF

30 \ (2) &

CgH17—e C = c - CR2*3- (CH^COjR1 (1) Når den første metode anvendes, og når gruppen R* er substitu-3 5 eret med mindst to hydroxy 1 funkt i oner, såsom f.eks. esteren af glycerol, foretrækkes det at beskytte to af de tre hydroxyl-funktioner i form af dioxolanen (11) ifølge følgende reaktionsskema : 11 DK 171613 B1 HO-CH,-CH-CH,OH CH.COCH, HOCH,-CH - CH.

2 i 2 -i-,,-2-¾ - I I L x OH H-0 O O (11)

3 X

5 Dioxolanen (11) bringes derpå til omsætning med syrech1 or i det (8). Den således opnåede ester (12) behandles under milde betingelser i methanol i nærværelse af en sur katalysator til eliminering af de to a 1koho1funkti oners beskyttelsesgruppe i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 10

CgH17—( C= C-CH2-)y-eCH2*2—C0C1 (8) H0CH--CH — CH- 2 , i 2 0 0 (11) I x C8H17-(C - C-CHjTj-eCHj^CO^CH^H - j (12) 0 0

CH.OH

i h3o+

CgK17—t C-C-CH,·—-1 CK24_~ co2-ch,chokch2oh 20 (I) (IA)

og/eller CH20H

C8H174CS C-CH2T3-(cH2rj-C02-CH '

(IB) CH-OH

25 1

Amiderne ifølge opfindelsen kan opnås ifølge to metoder.

Den første metode består i at omsætte syrechloridet (8) med 30 aminen H-N i nærværelse af en tertiær amin i overens- ^ R2 med følgende reaktionsskema: 35 12 DK 171613 B1 (8) CgH17-É C= C-CH2iy-(CH2-^5-C0C1 + H-N .

Xr2 5 tertiær arcin' * Λ

CgH17-f C 5. C-CH2-)y-(CH2^- CON

\ (I) 10 Den anden metode benytter en kendt fremgangsmåde, som er beskrevet af HEINZ A. STAAB, Liebigs Ann. Chem., 1957, 609, 75. Ved denne fremgangsmåde omsattes syren (7) i dimethylformamid, der er opvarmet til 80°C, med c arbony 1di imidazo1 (C.D.I.) i 2 til 3 timer. Derpå tilsættes ved sædvanlig temperatur et over- 15 / R1

skud af aminen med formlen H-N

X'R2 til det dannede mellemprodukt i overensstemmelse med følgende reakt i onsskema: 20

CgH17—{ CS C-CH2-)y-(CH2^-C02H (7)

, CD I

! DMF

i / Rl

H-N

25 \ R2 x R1 V / 1 C8Hi7-e CH C-C^-^g-eCH^ CO-N^ (I) R2 30 hvori Rj og R2 har de ovenfor anførte betydninger.

Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen har en særlig bemærkelsesværdig virkning med hensyn til inhibering af arachidonsyrestofskiftet og især på 1 ipoxygenaseniveauet hid-35 rørende fra dannelsen af leucotriener og hydroxylerede syrer, som spiller en vigtig rolle ved den inflammatoriske proces.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres til mennesker eller dyr ved hjælp af midler, som desuden indeholder en 13 DK 171613 B1 farmaceutisk acceptabel bxrer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel. Disse midler kan eventuelt også indeholde andre aktive stoffer, der ikke har en antagonistisk virkning på forbindelserne ifølge opfindelsen.

5

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administrere ad systemisk eller lokal vej.

I tilfælde af den enterale vej kan lægemidlerne foreligge i form af tabletter, gelatinøse piller, drageer, sirupper, sus-10 , pensioner, opløsninger, puddere, granulater og emulsioner etc.

I tilfælde af topisk vej foreligger de farmaceutiske midler på basis af forbindelser ifølge opfindelsen i form af salver, farvemidler, cremer, pomader, puddere, mærkater, absorberede puffere, opløsninger, lotioner, geler, sprayformer eller sus-15 pensioner.

Midlerne til anvendelse ad topisk vej kan foreligge i vandfri form eller i vandig form i overensstemmelse med den kliniske indikation.

20

Midlerne ifølge opfindelsen kan også administreres ad parenteral vej og især ad intravenøs, intramuskulær, intraperi tonea 1 , subkutan eller intradermal vej.

I tilfælde af administration ad parenteral vej og især ved 25 injektioner anvender man det aktive stof i en steril bærer, såsom vand. Det aktive stof er enten suspenderet eller opløst i bæreren.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes kosmetisk, 30 især i cremer, lotioner til huden, såsom i so 1 produkter, i midler til lindring efter sol bestrål ing, i antiseborrhoiske midler eller i antiacnemid1 er.

De medikamentholdige og kosmetiske midler ifølge opfindelsen 35 kan indeholde indifferente eller farmacodynamiske eller kosmetisk aktive additiver og især: hydrat i serende stoffer, såsom thiamorfoli non og derivater deraf eller urinstof, antiseborrhoiske midler, såsom S-carboxyme- 14 DK 171613 B1 thylcystein, S-benzylcysteamin og derivater deraf, ti oxoIon; antibiotika, såsom erythromycin, neomycin eller tetracycline; midler, der begunstiger hårets udvækst, såsom "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) og derivater der-5 af, diazoxid og phenytoin; andre ant i i nf 1ammatori ske steroider eller ikke-steroider; carotenoider og især j8-caroten; anti-psoriasismidler, såsom antralin og derivater deraf; og inhibitorer af phospholipase A2.

10 Oisse midler kan også indeholde smagsforbedrende midler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtregulerende midler, pH-regu1 erende midler, midler til modifikation af osmotisk tryk, emulgeringsmidler, UV-A- og UV-B-filtre, antioxi-danter, såsom α-tocopherol, butylhydroxyanisol eller butylhy-lg droxytoluen, lokalbedøvelsesmidler, puffere etc.

De kan også foreligge i form af i og for sig kendte forsinkelsesformer eller former med progressiv frigørelse. De kan endelig være inkorporeret i liposomers eller niosomers vandige faser.

20

Det aktive stof ifølge opfindelsen er til stede i midlerne i mængder mellem 0,01 og 10 vægt% i forhold til midlets samlede vægt og fortrinsvis i en mængde mellem 0,1 og 5%.

25 Ved den terapeutiske anvendelse bestemmes behandlingen af lægen og kan variere i overensstemmelse med patientens alder, vægt og reaktion samt symptomernes alvorlighed. Dosen ligger generelt mellem 0,05 og 300 mg/kg/dag og er fortrinsvis fra 0,5 til 100 mg/kg/dag. Behandlingens varighed varierer afhæn-30 gigt af symptomernes alvorlighed og kan være mellem 1 og 12 uger, og behandlingen kan forløbe enten på kontinuert eller diskontinuert måde.

Ved den kosmetiske anvendelse benyttes midlerne ifølge opfindelsen i det væsentlige som sol produkter, dulmemidler efter 3 S

solbestråling og til behandling af seborrhorisk hudbetændelse og/eller acnehudbetænde1 se.

De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen.

15 DK 171613 B1 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL Fremstilling af cicosa-5.8-11-trivnsvre a) Fremstilling af l-chlor-tetradeca-2,5-diyn 5 I en 2 liter kolbe, der er udstyret med en omrører og en argontilledning, placeres 19,35 g magnesium (0,79 gramatom) samt 750 cm3 vandfrit tetrahydrofuran (THF). Man indfører derpå dråbevis 90,25 g ethylbromid (1,15 ækvivalent) på en sådan 10 måde, at tetrahydrofuranet holdes under tilbagesvaling. Ved tilsætningens afslutning opretholdes tilbagesvalingen indtil fuldstændig magnesiumomdannelse. Derpå tilsættes dråbevis ved denne temperatur 100 g 1-decyn (0,72 mol) i ca. % time, og blandingen holdes under tilbagesvaling i yderligere 1% time 15 efter afslutning af tilsætningen. Derpå indføres 5,20 g kobbercyanid, og kogningen opretholdes i yderligere 1 time. Til det således dannede acetylid af 1-decyn sættes ved en temperatur, der holdes mellem 40® og 50eC, 250 g 1,4-dichlor-2-butyn, dvs.

2,8 ækvivalenter i forhold til decynen. Kogning opretholdes i 20 5 timer. Opløsningsmidlet fjernes ved hjælp af en rotations fordamper. Den opnåede olieagtige mængde køles og omrøres i nærværelse af 350 cm3 ammoniumchloridmættet vand, hvorpå der ekstraheres tre gange med ether. Ehterfasen vaskes to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes derpå ved 25 normalt tryk, hvorpå resten af etheren fjernes ved et tryk på 26,6 x 102 Pa. Den rå 1-chlor-tetradeca-2,5-diyn destilleres ved en temperatur mellem 118®C og 125eC ved 2,6 Pa. I de sidste fraktioner mellem 125eC og 130°C ved 4Pa destillerer man resten af den forventede forbindelse i blanding med 1-brom-30 tetradeca-2,5-diyn, som dannes under reaktionen ved udskiftning af chlor med brom.

Man opnår 100 g 1-ch1 or-tetradeca-2,5-diyn indeholdende ca. 3 til 5% l-brom-tetradeca-2,5-diyn, bestemt ved proton-NMR, som 35 man anvender således til det sidste koblingstrin.

b) Fremstilling af 5-hexyn-carboxy1 syre

Til en under indifferent atmosfære placeret opløsning af 60,4 g natriumcyanid (1,23 mol) i 200 cm3 vandfrit dimethylsulfoxid 16 DK 171613 B1 (OMSO) tilsattes dråbevis ved en temperatur mellem 40° og 50eC en opløsning af 115 g l-chlor-4-pentyn (1,12 mol) i 100 cm3 vandfrit dimethylsulfoxid. Reaktionen er exoterm, og det er nødvendigt at køle reakt ionsbiandi ngen for at holde tempera-5 turen under 70®C. Ved tilsætningens afslutning opvarmes blandingen i 5 timer til mellem 60® og 70®C, hvorpå den henstilles natten over ved 20®C. Den udhældes derpå i 1,5 liter vand. Den opnåede blanding ekstraheres fire gange med 200 cm3 ether. Ehterfaserne forenes, vaskes derefter to gange med 60 cm3 vand 10 og tørres over natriumsulfat. Etheren afdampes under formindsket tryk. Man opnår 101 g 5-hexyn-l-nitri 1. Denne er en gul væske, som man anvender direkte til det følgende trin. ^H-NMR-og IR-spektrene svarer til den forventede struktur.

15 200 g af den som ovenfor anført opnåede nitril (2,15 mol) indføres i 2,5 1 2N ka1 iumcarbonat. Denne blanding omrøres i 2 timer ved 90"C og køles derpå til 0®C. Man tilsætter derpå 5N saltsyre indtil pH 2 4 for blandingen. Denne sidstnævnte blanding ekstraheres fire gange med 300 cm3 ether. Etherfaserne 20 forenes, vaskes to gange med en vandig ammoniumchloridopløs-ning, tørres derpå over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk.

Man opnår 230 g 5-hexyn-carboxy 1 syre. Denne syre er en væske ved sædvanlig temperatur, som krystalliserer ved 0®C. NMR- og 25 IR-spektrene svarer til den forventede struktur.

Grundstof analyse: C5Hg02

C H O

30 Beregnet 64,27 7,19 28,54

Fundet 64,32 7,21 28,41 c) Fremstilling af eicosa-5,8,11-triynsyre I 200 cm3 THF omdanner man som ovenfor anført 20,05 g magnesi-

w O

um (0,835 gramatom) til ethylmagnesiumbromid ved tilsætning af 91 g ethylbromid (0,835 mol). Til en separat fremstillet opløsning indeholdende 46,64 g 5-hexyn-craboxylsyre (0,417 mol) i 17 DK 171613 B1 200 cm3 vandfri THF, der omrøres ved 0°C under en indifferent atmosfære, tilsætter man den som ovenfor anført fremstillede opløsning af ethylmagnesiumbromid.

5 Ved tilsætningens afslutning tilsætter man 25 cm3 hexamethyl-phosphoramid og derpå 2,5 g cuprocyanid. Den således opnåede blanding opvarmes derpå i ca. 1 time til en temperatur på 50eC med henblik på at sikre fuldstændig omdannelse af 5-hexyn-car-boxylsyren til det tilsvarende acetylid i form af magnesium-10 carboxy1atet.

Til denne blanding sættes derpå dråbevis ved en temperatur mellem 40· og 50eC en opløsning indeholdende 0,32 mol 1-chlor-tetradecadiyn i 100 cm3 THF.

15 Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling af THF i 21 timer. På dette trin tilsættes 1,3 g yderligere cuprocyanid, og tilbagesvalingen opretholdes i yderligere 8 timer. Opløsningsmidlet afdampes. Den opnåede viskose væske syrnes ved tilsætning af 100 cm3 4N svovlsyre og derpå 100 cm3 2N svovl-20 syre. Det opnåede heterogene medium ekstraheres tre gange med 250 cm3 ether. Etherfaserne forenes og vaskes to gange ved hjælp af 150 cm3 af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, dekanteres, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det opnåede produkt optages i 100 cm3 hexan og køles til 0eC.

25

Krystallerne frafi 1treres, vaskes med iskoldt hexan og tørres. Man opnår 48 g eicosa-5,8-ll-triynsyre, hvis smeltepunkt er 69-70eC.

1H-NMR- og IR-spektrene svarer til den forventede struktur.

30 35 18 DK 171613 B1 FREMSTILLINQSEKSEMPEL 1

Fremstilling af 2 ' , 3 '-dihvdroxypropyl-eicosa-5.8,11-trivnoat a) Fremstilling af eicosa-5,8,11-triynsyrechlorid 5

Til en opløsning af 4 g eicosa-5,8,11-triynsyre i 50 cm3 vandfrit methy1ench1 or id, der er omrørt ved 0eC, tilsættes gradvis 4,1 g phosphorpentach1 or id. En kvart time senere opvarmes opløsningen under tilbagesvaling i 2 timer, og ved af-10 slutningen af dette tidsrum er hele syremængden omdannet. Opløsningsmidlet og phosphoroxych1 or i det fordampes under formindsket tryk. Man opnår således syrech1 or i det, der i rå form anvendes til resten af reaktionerne.

15 b) Fremstilling af esteren af alkoholen 2,2-dimethyl-4-hydro-xymethyl-l,3-di oxol an

Det ifølge trin a) opnåede syrechlorid, so 1ubi 1 i seret i 30 cm3 vandfrit methy1ench1 or id, sættes til en blanding af 2,5 cm3 pyridin og 5 cm3 2,2-dimethy1-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan i 20 , 50 cm·’ methy 1 ench 1 or i d, der er omrørt ved 0eC under indifferent atmosfære. Den opnåede opløsning henstilles derpå natten over ved sædvanlig temperatur.

Reaktionsblandingen vaskes med vand, den organiske fase tørres 25 over magnesiumsulfat og påføres derpå på en kromatografi søj1e af silicagel. Den forventede ester elueres med en ethylacetat/ hexan-blanding (1/9). Efter inddampning af e1ueringsfaserne isolerer man 2,7 g af esteren i form af en viskos væske, hvis *H-NMR- og IR-spektre svarer til den forventede struktur.

30 c) Frigørelse af beskyttelsesgruppen fra 2',3'-dihydroxypro-py1 gruppen

En opløsning af 2 g af den som ovenfor anførte beskyttede ester omrøres ved sædvanlig temperatur i 30 cm3 methanol i nærvæ-35 relse af 2,2 g "Amberlite" (H+ su1fonharpiks) i tre dage.

På dette trin sikrer man sig, ved verifikation ved hjælpl af tyndt 1agskromatografi, at 1,3-dioxolandelen er omdannet til 19 DK 171613 B1 den tilsvarende diol. Harpiksen fjernes derpå ved filtrering. Hethanolen afdampes under formindsket tryk, den opnåede væske solubi1iseres i den mindste mængde methylenchlorid, og den opnåede opløsning påføres på en s i 1 icagelsøj1e.

5

Esteren elueres med en ethylacetat/hexan-blanding (75/25).

Efter inddampning af elueringsfaserne opnår man 1,1 g 21 ,3' -dihydroxypropy1-eicosa-5,8,11-triynoat. Den ved massespektro-grafi fremkomne top (m/e:374) svarer godt til den forventede molekylvægt (M=374). 250 MHz *H- og 13C-spektrene viser, at dette produkt indeholder ca. 8% af forbindelsens 1 * , 3 ' -d i hy-droxy-2'-propyl-eicosa-5,8,ll-triynoatisomer.

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 2 15

Fremstilling af N-(2-hydroxvethvloxvethvl)eicosa-5,8-11-trivn-amid (første syntesevej)

Til en blanding af 0,36 g diglycolamin og 0,23 cm3 triethyla-min i 20 cm3 methylenchlorid, der er kølet til 0eC under in- 20 different atmosfære, tilsætter man gradvis en opløsning af 1 g eicosatriynsyrechlorid. Omdannelsen af syrechloridet, som følges ved hjælp af tyndt 1agskromatografi, er meget hurtig.

Når den er fuldstændig, udhæl des reaktionsblandingen i 100 cm3 isvand. Oen organiske fase dekanteres fra. Den vandige fase 25 ekstraheres på ny tre gange med methylenchlorid. Methylench1o- ridfaserne forenes, vaskes med vand, der er mættet med ammoni- umchlorid, tørres derpå over magnes i umsu1fat og i nddampes. Man isolerer således 0,6 g amid, som man renser ved passage gennem en si 1 icagelsøjle. Amidet elueres med ethylacetat. Efter for-30 dampning af elueringsmidlet opnår man 0,4 g N-(2-hydroxyethy1 -oxyethy1)eicosa-5,8,11-triynamid i form af beige krystaller, hvis smeltepunkt er 60°C.

250 MHz *3C-spektret, det infrarøde spektrum og massespektret 35 svarer til den forventede struktur.

20 DK 171613 B1 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 3

Fremstilling af N-(2-hydroxyethyloxvethyl)eicosa-5,8,11-triyn-amid (anden syntesevej) 5

Man fremstiller en opløsning af 15 g eicosa-5,8,11-triynsyre i 150 cm3 vandfrit dimethylformamid, der omrøres under en argonatmosfære, hvortil man ved sædvanlig temperatur sætter 10,5 g carbonyldiimidazol. Blandingen opvarmes derpå i tre timer til en temperatur mellem 70° og 80°C. Efter køling til 0eC tilsæt- 10 ter man derpå dråbevis 10,5 g diglycolamin.

Blandingen omrøres derpå i en kvart time efter tilsætningens afslutning, hvorpå den henstilles natten over ved sædvanlig temperatur og udhældes på 300 g is. Produktet udfældes. Det 15 filtreres fra, vaskes med vand og tørres.

De 18 g amid rekrysta 11 i seres derpå fra 150 cm3 acetonitril. Man opnår 17 g N-(2-hydroxyethyloxyethy1)eicosa-5,8,11-triyn-amid i form af hvide krystaller, hvis smeltepunkt er 63°C.

20

Grundstofanalyse: C24H37NO3 C Η N 0

Beregnet 74,37 9,62 3,61 12,38

Fundet 74,38 9,84 3,86 12,54 25 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 4

Fremstilling af N-ethvl-eicosa-5,8,11-triynamid

En under arganatmosfære omrørt blanding af 1 g eicosa-5,8,11-30 triynsyre i 10 cm3 vandfrit dimethylformamid opvarmes i tre timer til en temperatur på 80°C.

Man tilsætter derpå ved 0°C på en gang en vandig 33% opløsning af N-ethylamin. En time senere verificerer man, at udgangssy-35 ren er omdannet fuldstændig til det tilsvarende amid. Reaktionsblandingen udhældes i 100 cm3 isvand. Det udfældede produkt filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Man opnår 1,1 g fast stof, som rekrystal1iseres fra 10 cm3 iskold acetonitril.

21 DK 171613 B1

Man isolerer således 0,85 g N-ethyleicosa-5,8,11-triynamid i form af hvide krystaller, hvis smeltepunkt er 68eC.

Grundstofanalyse: C22H33NO

5 C Η N 0

Beregnet 80,68 10,15 4,27 4,88

Fundet 80,82 10,37 4,21 5,10

FREMSTILLINGSEKSEMPEL S

10

Fremstilling af pyrrolidino-eicosa-S,8,11-trivnamid

Til en opløsning af 1 g eicosa-5,8,11-triynsyre i 10 cm3 vandfrit dimethylformamid, der er omrørt under arganatmosfære, tilsætter man på en gang 0,7 g carbonyldiimidazol. Opløsningen 15 henstilles i tre timer ved 80eC. Derpå indfører man ved 0°C 0,5 g pyrrolidin. To timer efter er reaktionen afsluttet.

Reaktionsblandingen udhældes derpå i 100 cm3 isvand, hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes 20 med en saltsyreopløsning, derpå med vand til neutral pH-værdi, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man opnår 1,1 g pyrro-lidino-eicosa-5,8,11-triynamid i form af en gul væske.

IR-spektret og 1H-NMR-spektret ved 250 MHz er i overensstemmelse med den forventede struktur. Grundstofanalysen svarer 25 til et hemihydrat: C24H35NO,I/2H2O.

C Η N

Beregnet 79,50 10,00 3,86

Fundet 79,22 9,38 4,00 30 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 6

Fremstilling af N,N-di(2-hydroxvethvl)eicosa-S,8,11-triynamid

Det ved at gå ud fra 1 g syre og 0,7 g carbonyldiimidazol dan-35 nede mellemprodukt behandles i 10 cm3 vandfrit dimethylformamid med 1 g diethanolamid.

Efter omdannelse af al syren afdampes dimethylformamidet under formindsket tryk. Den opnåede væske sol ubi 1 i seres med methy- 22 DK 171613 B1 lenchlorid, vaskes i surt medium, og den organiske fase tørres over natriumsulfat, hvorpå den omrøres i nærværelse af 15 g silicagel. Denne gel, på hvilken amidet fikseres, filtreres fra. Amidet frigøres derpå ved ekstraktion af silicagelen med 5 ethylacetat.

Efter afdampning af dette opløsningsmiddel opnår man 0,8 g N,N-di(2-hydroxyethy1)eicosa-5,8,11-triynamid. Ved sædvanlig temperatur er dette en gul væske, hvis IR-spektrum og 1h-NMR-j0 spektrum ved 250 MHz svarer til den forventede struktur.

FREMSTILLINGSEKSEMPEL 7

Fremstilling af N-(2-hydroxvethyl)eicosa-5,8,11-triynamid 15 En opløsning af 8 g ei cosa-5,8,11 -1 r iynsyre og 5,62 g carbo-nyldiimidazol i 40 cm3 vandfrit dimethyl formamid opvarmes til 80eC i tre timer under en indifferent atmosfære. Derpå tilsætter man ved 0eC 3,25 g ethanolamin. Ved hjælp af tyndtlags-kromatografi verificerer man to timer efter, at udgangssyren 2Q er fuldstændig omdannet.

Reaktionsblandingen inddampes derpå ved afdampning under vakuum, hvorpå den opløses i 100 cm3 methylenchlorid. Opløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og methylenchlo- ridet fjernes ved afdampning under vakuum. Man opnår 9,1 g 25 fast stof. Efter rekrystal1 isation af dette sidstnævnte isoleres 8 g N-(2-hydroxyethy1)eicosa-5,8,11-triynamid i form af hvide krystaller, hvis smeltepunkt er 87°C.

IR-spektret og ^H-NMR-spektret ved 250 MHz svarer til den for-30 ventede struktur.

Analyse: C22H33NO2 C Η N 0

Beregnet 76,92 9,68 4,01 9,31 35 _

Fundet 77,04 9,73 4,11 9,50 23 DK 171613 B1 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 8

Fremstilling af N-(2,3-dihydroxypropyl)eicosa-5,8,11-triynamid På samme måde som i det foregående eksempel behandles 6 g 5 o eicosa-5,8,11-triynsyre i 40 cm·5 vandfrit dimethylformamid i et første trin med 5,62 g carbonyldiimidazol. Derpå tilsætter man ved 0*C 4,1 cm3 2,3-dihydroxypropylamin. Ved reaktionens afslutning udhældes reaktionsblandingen i isvand. Det udfældede produkt filtreres fra og opløses i 300 cm3 methy1ench1o- 10 rid. Opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes derpå under formindsket tryk. Det opnåede faste stof rekrysta11 i seres direkte fra acetonitril. Man isolerer således 9 g N-{2,3-dihydroxypropyl)eicosa-5,8,11-triynamid i form af meget lyse beige krystaller med et smeltepunkt på 87eC.

15 IR-spektret og ^-NMR-spektret ved 250 MHz svarer til den forventede struktur.

Grundstof analyse: C23H35NO3 20 C Η N 0

Beregnet 73,95 9,44 3,75 12,85

Fundet 73,85 9,50 3,93 12,65 25 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 9

Fremstilling af 41 -(2-hvdroxyethv1)-pi perazino-eicosa-5,8,11-trivnamid

En blanding af 1 g eicosa-5,8,11-triynsyre og 0,7 g carbonyl-30 , diimidazol (CDI) i 5 cm5 vandfrit dimethylformamid omrøres under indifferent atmosfære i tre timer ved en temperatur mellem 70 og 80·C. Opløsningen køles derpå til 0°C, hvorpå man tilsætter en opløsning af 0,8 g l-(2-hydroxyethyl)-piperazin i 5 cm3 dimethylformamid. Man opretholder omrøringen i to timer, hvorpå reaktionsblandingen henstilles natten over. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den opnåede væske optages i methylenchlorid og opløsningen vaskes flere gange med 35 24 DK 171613 B1 vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Man opnår 0,8 g 4'-(2-hydroxyethy1)-piperazino-eicosa- 5.8.11- triynamid i form af en gul væske.

5 IR-spektret og lH-NMR-spektret ved 250 MHz svarer til den forventede struktur. Grundstofana 1ysen svarer til en delvis hy-dratiseret forbindelse.

Grundstofanalyse: C22H40N2°2' */* H2° 10 C Η N 0

Beregnet 74,86 9,78 6,71 8,63

Fundet 74,42 10,42 6,72 8,49 FREMSTILLINGSEKSEMPEL 10 15

Fremstilling af N-(parahvdroxyphenvl)eicosa-5,8,11-triynareid På samme måde som i det foregående eksempel behandler man det ved at gå ud fra 1 g eicosa-5,8,11-triynsyre og 0,7 g carbo-nyldiimidazol dannede mellemprodukt med 0,727 g parahydroxy- 20 anilin. Derefter omrøres blandingen i 24 timer ved omgivelsernes temperatur. Derpå tilsættes gradvis stigende mængder vand til blandingen, indtil hele det dannede produkt er udfældet. Det filtreres fra og tørres samt rekrystal1iseres fra isopropy1 ether. Man opnår 0,85 g N-(parahydroxypheny1)eicosa-25 5.8.11- triynamid i form af hvid-beige krystaller med smeltepunkt 121e C .

Det infrarøde spektrum og lH-NMR-spektret ved 250 MHz svarer til den forventede struktur.

30

Grundstofanalyse: C26H33N02 C Η N 0

Beregnet 79,75 8,49 3,57 8,17

Fundet 79,68 8,51 3,70 8,35

De følgende eksempler er beregnet til illustration af midlerne ifølge opfindelsen.

35 EKSEMPEL 1

Man fremstiller følgende middel: 25 DK 171613 B1 2',31-dihydroxypropy1-eicosa-5,8,11-triynoat 0,50 g 5 1-propanol 50,00 g propylenglycol 10,00 g hydroxypropylcellulose 2,00 g vand indtil 100,00 g 10 Dette middel foreligger i form af en gel, som kan anvendes topisk. Man opnår også gode resultater ved i midlet at erstatte 21,3'-dihydroxypropy1-eicosa-5,8,11-triynoat med N —(2 — hydroxyethy1oxyethy1)eicosa-5,8,ll-triynamid.

EKSEMPEL 2 1 o -

Man fremstiller følgende middel: N-(2-hydroxyethy1)eicosa-5,8,11-triyanmid 5,0 g findelt polyethylen 10,00 g 20 isopropylmyristat indtil 100 g

Dette middel foreligger i form af en hydrofob salve, der er beregnet til topisk anvendelse. Man opnår også gode resultater ved i denne salve at erstatte N-(2-hydroxyethy1)-eicosa-5,8, 25 li-triynamid med N-(2,3-dihydroxypropy1)eicosa-5,8,11-triyn-amid eller med N-(2-hydroxyethy1oxyethy1)-eicosa-5,8-11-triyn-amid.

30 35 EKSEMPEL 3

Man fremstiller følgende middel: 26 DK 171613 B1 N-ethyl-eicosa-5,8,11-triynamid 1,00 g 5 triglycerider af caprinsyre, caprylsyre og stearinsyre 40,00 g triglycerider af caprinsyre og caprylsyre 30,00 g vase line 20,00 g vaselinolie indtil 100 g 10 Dette middel foreligger i form af en hydrofob salve, der er beregnet til topisk anvendelse.

Det er muligt i denne salve at erstatte N-ethyl-eicosa-5,8,11-triynamid med pyrrol i dino-eicosa-5,8,11-triynamid.

15 EKSEMPEL 4

Man fremstiller følgende middel: 4'-(2-hydroxyethyl)-piperazino-eicosa-5,8,ll-20 triynamid 0,50 g cetylalkohol 6,40 g cetylalkohol, der er oxyethyleneret med 20 mol ethylenoxid 2,10 g g 1ycero1 monostearat 2,00 g 25 triglycerider af caprinsyre og caprylsyre 15,00 g propylenglycol 10,00 g vand indtil 100 g

Dette middel foreligger i form af en creme, der er beregnet til topisk anvendelse.

30 35

Man fremstiller følgende lotion:

EKSEMPEL S

27 DK 171613 B1 2',3'-dihydroxypropy1-eicosa-5,8,11-triynoat 0,10 g

S

ethanol 50,00 g propylenglycol indtil 100 g

Denne lotion benyttes til topisk anvendelse.

10 Midlerne ifølge de foregående eksempler 1 til 5 fremstilles og lagres alle i indifferent atmosfære og under fravær af lys.

EKSEMPEL 6

Man fremstiller følgende middel: 15 2 1 , 3 '-dihydroxypropy1-eicosa-5,8,11-triynoat 0,01 g absolut ethanol 1,00 ml aromat i serende middel i tilstrækkelig mængde, konserveringsmiddel i tilstrækkelig mængde, 20 glycerol i tilstrækkelig mængde til 5,00 ml som indføres i en brun glasampul på 5 ml og er beregnet til anvendelse af oral vej i form af et drikkeligt opløst stof.

EKSEMPEL 7 25

Man fremstiller en pille på 350 mg indeholdende et pudder med følgende sammensætning: N-(2-hydroxyethy1oxyethy1)eicosa-5,8,11-triynamid 0,025 g mikrokrysta11 i nsk cellulose 0,020 g 30 majsstivelse 0,100 g colloidal silica 0,020 g magnesiumstearat 0,185 g 35

Claims

28 DK 171613 B1 Patentkrav.

1. Eicosatriynsyre-5,8,11-forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen COR i formlen (I) er en esterfunktion af en glycol, en glycerol eller en sukkerart.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 R har følgende betydninger·. ^ch2oh

0-CH2-CH2-0H, 0-CH2-CH0H-CH3, 0-CH2-CH0H-CH2-0H, OCH eller ^ ch2oh ,/R1 am inogruppen med formlen -N XR2 og at og/eller R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en lavere alkylgruppe, der er afbrudt af et 10 oxygenatom og/eller er substitueret med en eller flere hydroxy 1 grupper .

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Λ 15. betegner gruppen -N , hvori mindst en af grupperne R2 og R2 betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, der eventuelt er afbrudt af et eller flere oxygenatomer og substitue-20 ret med en eller flere hydroxyl grupper, eller at R1 og R2 sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidin-, morfolin-, piperazin- eller 2'-hydroxy-4-ethylpiperazinring.

5 H-N ^R2 hvori R^ og R2 har den i krav 1 nævnte betydning, idet man eventuelt, når alkoholen ROH betegner en alkohol indeholdende mindst 3 OH-grupper, forinden omdanner alkoholen til dioxolan, 10 som omsættes med syrechloridet, idet de beskyttende grupper derefter fjernes fra den resulterende ester eller isomerer deraf.

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 25 i forbindelserne med formlen (I), hvor R betegner gruppen ' er «I °9/elTer R2 valgt blandt følgende grupper: ^R2 30 DK 171613 B1 CH2CH20CH2CH20Hf CH2CH20H, CH2CH0HCH3 og CH2CH0HCH20H, eller ogsé danner Rj og R2 en ring afledt af pyrrolidin, mor fo 1 i n, piperazin eller 21-hydroxy-4-ethylpiperazin.

5. H --4 C m C - CH CH CH COR (I) o 17 2 3 2 2 hvori R er en C^-Cg alkoxygruppe, der er substitueret med en eller flere hydroxygrupper, 10 eller en aminogruppe med formlen -N R2 hvori R1 og R2 er ens eller forskellige og står for et hydrogenatom, C-^-Cg alkyl, hvor kæden eventuelt er afbrudt af oxygen, idet alkylgruppen eventuelt er substitueret med en eller 15 flere hydroxylgrupper, idet R^ og R2 ikke samtidig står for hydrogen, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidin-, morpholin-, piperazin- eller 2'-hydroxy-4-ethyl-piperazinring, eller det ene af symbolerne R^ og R2, når det andet er et hydrogenatom, betyder en arylgruppe med formlen 20 (II): (II> «4 hvori ORg og R4 uafhængigt af hinanden står for et hydrogenatom eller hydroxyl, eller aminfunktionen kan hidrøre fra en sukkeramin, såsom glucosamin, samt isomerer og farmaceutisk acceptable salte deraf. 29 DK 171613 B1

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 den er valgt blandt 2',3'-di hydroxypropy 1-eicosa-5,8,11-triynoat, N-ethyl-eicosa-5,8,11-triynamid, pyrrolidino-eicosa-5,8,11-triynamid, N,N-di{2-hydroxyethy1)eicosa-5,8,11-triynamid,

7. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er N-(2-hydroxyethyloxyethyl)eicosa-5,8,11-triynamid eller 15 4'-(2-hydroxyethyl)-piperazino-eicosa-5,8,11-triynamid.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af eicosatriynsyre-5,8,11-forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, hvori R har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at man til fremstilling af forbindelser (I), hvori COR er 20 en estergruppering, omdanner eicosatriynsyre-5,8,11 til det tilsvarende syrechlorid, som omsættes med en alkohol med formlen ROH, hvori R har den ovenfor nævnte betydning, eller at kaliumsaltet af syren dannes i et opløsningsmiddel og omsættes med et halogenid med formlen RX, hvori R har den ovenfor nævn-25 te betydning, og X betegner chlor eller brom, eller man til fremstilling af forbindelser (I), hvori COR er en amidgruppering, omdanner eicosatriynsyre-5,8,11 til det tilsvarende syrechlorid og omsætter dette med en amin med formlen ^R1

30 H-N^T hvori R^ og R2 har den ovenfor nævnte betydning, i nærværelse af en tertiær amin, eller at man omsætter eicosatriynsyre- 31 DK 171613 B1 5,8,11 med carbonyldiimidazol i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvorefter man tilsætter et overskud af amin med formlen /'»I

9. Farmaceutisk middel, der er beregnet til administration ad systemisk eller ad lokal vej, kendetegnet ved, 15 at det i nærværelse af en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel indeholder mindst en forbindelse som defineret i ethvert af kravene 1-7.

10. Anvendelse af en forbindelse som defineret i ethvert af kravene 1-7 til fremstilling af et lægemiddel, der er beregnet 20 til behandling og forebyggelse af allergiske sygdomme og til behandling af hudsygdomme og inflammatoriske lidelser, såsom psoriasis, eksem og acne.

10 N-(2-hydroxyethyl)eicosa-5,8,11-triynamid, N-(2,3-dihydroxypropyl)eicosa-5,8,11-triynamid og N(parahydroxyphenyl)eicosa-5,8,11-triynamid.

11. Kosmetisk middel, kendetegnet ved, at det indeholder mindst en forbindelse som defineret i ethvert af 25 kravene 1 til 7 i en mængde mellem 0,01 og 10% og fortrinsvis mellem 0,1 og 5 vægt% i forhold til midlets samlede vægt.