JP2791695B2 - 新規ベンゾフラン化合物、その製造法、それを含有する組成物及び該組成物の使用方法 - Google Patents

新規ベンゾフラン化合物、その製造法、それを含有する組成物及び該組成物の使用方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の生成物としてのベンゾフラン誘導体と
その製造方法とに関する。また本発明はこれらの新規ベ
ンゾフラン化合物の化粧品組成物と薬学的組成物への使
用にも関する。それらは人に対する医薬または家畜病治
療薬の何れかにおいて有用である。これらベンゾフラン
化合物はレチノイド活性、即ちビタミンＡのそれと似た
活性を有する。
酸、アルデヒドまたはアルコールの形のビタミンＡの
治療学的活性は皮膚科学の分野において極めてよく知ら
れている（これに関しては、“Experientia"第34巻、11
05−1119頁、1978年を見よ）、皮膚の増殖、座瘡、乾癬
および類似の疾病の処置におけるこの活性を以下包括的
表現“レチノイド活性”と云う。ビタミンＡと類似の構
造をもつある生成物もまたレチノイド型活性を示すこと
は注目されていた。更にこれらの化合物の或るものは有
毒な過ビタミン症の２次効果を比較的増大することな
く、ビタミンＡより明らかに高い形でこの活性を示す
（これに関しては、“EUR.J.Med.Chem−Chemica/Therap
eutica,Jan−Feb,1980,15No.1,9〜15頁を見よ）。
フランス特許出願第2.596,050号1987年２月13日、に
おいては、2,3,4,4a−エトラヒドロ−4a,10,10−トリメ
チル−1H−3,9bメタノ−ジベンゾフラン環、TTMDBFと略
す、を持ち、構造式 で表わされるベンゾフラン誘導体が記載されている。
本特許においては、レチノイド型活性を持ち、一般構
造式 〔〔この式で、ａとｂとｃとｄとは、合計ａ＋ｂ＋ｃ＋
ｄは２より大きいかまたは等しいと云う条件の下で、独
立して０または１であることが出来る整数であり、R1と
R2とR3とR4とR5とR6とは独立して水素原子とC1−C6アル
キル基であり、R7は、構造式−CH2OR8〔この式で、R8は
水素原子、C1−C6アルキル基、炭素原子２〜６箇をもつ
モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、 （この式で、R9は水素原子である）である〕、C1−C6ア
ルキル基、 （この式で、Ｒ′とＲ″とは互に独立して水素原子、C1
−C6アルキル基、炭素原子２〜６箇を持つモノ−または
ポリヒドロキシアルキル基、C3−C6アルケニル基である
か、あるいはＲ′とＲ″とはそれらにつく窒素原子と１
緒になつてヘテロ環を形成し、また がアミノ酸またはアミノ化糖の残基であることも出来
る）あるいは−CR10（この式で、R10は水素原子、C1−C
20アルキル基、炭素原子２〜６個をもつモノ−またはポ
リヒドロキシアルキル基であるか、あるいは−OR10が糖
から誘導されることが出来る）で表わされる基であ
る〕〕で表わされるベンゾフラン化合物とその塩および
この化合物の異性体を記載する。
本発明はレチノイド活性を有する新規のベンゾフラン
誘導体に関する。これらの新規のベンゾフラン誘導体
は、角化疾病（変異増殖）に関連する皮膚科疾病の処
置、炎症および（または）免疫アレルギー要因を持つ皮
膚科疾病その他の処置、皮膚性または呼吸性のアトピー
の処置、結合組織の劣化および腫瘍の病気処理、乾癬性
リウマチの処置あるいは眼科学分野の疾病の処置、特に
角膜疾患の処置のための薬学的製剤中に用いることかで
きる。
本発明のベンゾフラン化合物はまた体および頭髪衛生
のための化粧品組成物中にも用いることができる。
本発明は一般構造式（Ｉ） （この式で、Ａは基（II） または基（III） または基（IV） または基（Ｖ） である） で表わされるベンゾフラン化合物に関連する。
基（II）において、R1は水素原子、OH、C1−C4アルコ
キシ基、C1−C4アシルオキシ基またはNH2であり、R2は
水素原子またはC1−C4アシルオキシ基であるか、あるい
はR1とR2とは１緒になつてオキソ基、メタノ基またはヒ
ドロキシイミノ基を形成する。
基（II）〜（IV）において、Ｂは（ａ）CN、（ｂ）オ
キサゾリニル基、（ｃ）−CH2OR4基（この基で、R4は水
素原子、C1−C6アルキル基、炭素原子２〜６箇をもつモ
ノ−またはポリヒドロキシアルキル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基またはテトラヒドロピラニル基で
ある）、 基（この基で、R5は水素原子である）、C1−C6アルキル
基、 基（この基で、R6とR7とは水素原子、C1−C6アルキル
基、C3−C6アルケニル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基あるいは場合によつては置換されているアリー
ル置換アルキル基またはアリール基であるか、あるいは
R6とR7とはそれらにつく窒素原子と１緒になつて環を形
成するか、あるいは基 はアミノ酸またはアミノ化された糖の残基であり得
る）、−OR8基（この基で、R8は水素原子、C1−C20アル
キル基、炭素原子２〜６個をもつモノ−またはポリヒド
ロキシアルキル基であり、−OR8はまた糖の誘導体であ
り得る）、（ｅ）−SH基または−Ｓ（Ｏ）nR9基〔この
基で、ｎは０〜２の間にあり、R9は（ｉ）１つまたはそ
れ以上のC2−C6アルコキシカルボニル基、１つまたはそ
れ以上のカルボキシル基、１つまたはそれ以上のアミノ
基またはジアルキルアミノ基またはアミノ酸残基である
こともできる基によつて置換されているかまたは置換さ
れていないC1−C6アルキル基、（ii）C3−C6アルケニル
基、（iii）炭素原子２〜６個をもつモノ−またはポリ
ヒドロキシアルキル基、（iv）ｎが１または２に等しい
場合、水酸基、C1−C6アルコキシ基または 基（この基で、R6とR7とは前記の意味をもつ）である〕
である基Ｄである。
基（Ｖ）においては、Ｄは前記の意味をもち、R3はC1
−C6アルキル基である。
本発明はまた前記の化合物の塩および異性体にも関す
る。
本発明は更に特別には、Ａが基（II）〔〔この基で、
ＢはCOR5基〔この基で、R5は （この基で、R6は水素原子であり、R7はC1−C6アルキル
基である）である〕あるいはCOOR8基（この基で、R8は
水素原子またはC1−C10アルキル基である）かの何れか
である〕〕である構造式（Ｉ）で表わされる化合物に関
連する。
本発明は、更に特別には、Ａが基（III）〔〔この基
で、ＢはCOR5基〔この基で、R5は （この基で、R6は水素原子であり、R7はC1−C6アルキル
基である）である〕であるかあるいは−COOR8基（この
基で、R8は水素原子またはC1−C20アルキル基かの何れ
かである〕〕である構造式（Ｉ）で表わされる化合物に
も関する。
Ａが基（IV）である構造式（Ｉ）で表わされる化合物
は、好ましくはＢがCOOR8基（この基で、R8は水素原子
またはC1−C20アルキル基である）である化合物であ
る。
Ａが基（Ｖ）である構造式（Ｉ）で表わされる化合物
は、好ましくはＤが−Ｓ−CH3基である化合物である。
本発明はまた前記して定義されたベンゾフラン化合物
の製造方法にも関する。
Ａが基（II）である構造式（Ｉ）で表わされる化合物
は次の方法で製造される。大方の場合、まず、R1とR2と
が１緒になつてオキソ基を形成し、ＢはCO2R8基（この
基で、R8はC1−C20アルキル基である）である化合物が
製造される。この生成物が他の化合物製造のための最初
の反応物として使われる。
この最初の反応物は次の方法で製造される。第１段階
において、生成物（１）即ち６−アルコキシカルボニル
−２−ナフタレンカルボン酸を、塩化チオニルの作用に
より、次の反応図に従い、対応する酸クロリドに変換す
る。
第２段階において、得られた酸クロリド（２）を、直
接フリーデルクラフツ反応により、あるいは予め製造し
ておいたハロゲン化マグネシウム誘導体（４）と反応さ
せることにより、次の反応図に従い、2,3,4,4ａ−テト
ラヒドロ−４ａ,10,10−トリメチル−1H−3,9ｂ−メア
ノ−ジベンゾフラン（３）と反応させる。次いで得られ
た （これらの式で、ＸはBrまたはClである） ベンゾフランエステル（５）を鹸化し、次の反応図に
従いケト酸（６）を得る。
ベンゾフランエステル（５）またはベンゾフラン酸
（６）は、次いで知られる方法による、Ａが基（II）で
ある構造式（Ｉ）で表わされる他の誘導体製造の出発生
成物として使われる。
例えば、生成物（１）、即ち６−アルコキシカルボニ
ル−２−ナフタレンカルボン酸は好ましくは商業的生成
物である2,6−ジメチルナフタレンジカルボン酸エステ
ルを用いて出発し、2,6−ジアルキルナフタレンジカル
ボン酸エステルの１鹸化によつて得られる。
マグネシウム誘導体（４）は無水テトラヒドロフラン
（THF）中で還流させて製造でき、酸クロリド（２）と
の縮合は同一溶剤中、０℃で行われる。
次いで、例えばアミド（７）が、ケト酸（７）から出
発し、N,N′−カルボニルジイミダゾール（CDI）存在の
下、構造式 で表わされるアミンの作用により、次の反応図に従い製
造される。
R8の或る意味の場合、特にR8がモノヒドロキシ−また
はポリヒドロキシアルキル基である場合、R8がメチル基
であるメチルエステル（５）から出発して、こうして得
られた酸を、既知の方法に従つて選択したアルコールの
エステルにエステル化してケト酸（６）を製造すること
好ましい。
Ａが基（II）であり、R1＝Ｈ、R2＝OH、Ｂ＝CH2OHで
ある構造式（Ｉ）で表わされる化合物は、テトラヒドロ
フラン（THF）中、水素化アルミニウムリチウム存在の
下、次の反応図に従い、ケト酸（６）を還元して製造す
る。
次いで、得られたジオール（８）はピリジニウムクロ
ロクロメート（PCC）存在の下に酸化され、次の反応図
に従いケトアルデヒド（９）になる。
Ａが基（II）であり、R1＝Ｈ、R2＝OH、Ｂ＝CO2R8で
ある構造式（Ｉ）で表わされる化合物はケトン誘導体を
出発し、テトラヒドロフラン中、水素化硼素ナトリウム
により還元して得られる。
Ａが基（II）であり、R1とR2とが水素原子である構造
式（Ｉ）で表わされる化合物は、HCl存在の下での、酢
酸中対応するケト誘導体の亜鉛還元により得られる、し
かし、これらカルボニルの還元反応は基Ｂの本性と相容
れるものでなければならない。Ｂ＝CO2Hの場合はカルボ
ニルの還元は困難ではないが、他のＢ基に関しては場合
によつてはその保護を確実にすることが望ましい。
Ａが基（II）であり、R2＝Ｈ、R1＝C1−C4アシロキシ
基である構造式（Ｉ）で表わされるアシロキシ化合物
は、酸無水物または酸クロリドと、Ａが基（II）であ
り、R2＝Ｈ、R1＝OHである構造式（Ｉ）で表わされる化
合物との反応により得られる。
Ａが基（II）であり、R1＝１、R2＝C1−C4アルコキシ
基である構造式（Ｉ）で表わされるアシロキシ化合物
は、同様な経路で、R1＝Ｈ、R2＝OHである対応する化合
物から出発し、既知のエーテル化法に従つて得られる。
アシロキシおよびアルコキシ誘導体の製造には、基Ｂ
がエステルまたは酸官能的であることが好ましい。
Ａが基（III）である構造式（Ｉ）で表わされる化合
物は、構造式（10）で表わされるハロゲン化ベンゾフラ
ン化合物と構造式（11）で表わされるナフタレンのハロ
ゲン化誘導体とのカツプリング反応により得られ、その
場合、構造式（10）で表わされるハロゲン化 （これらの式で、Ｂは前記の意味をもち、ＸとＹとはハ
ロゲン原子である） ベンゾフラン化合物はマグネシウム、リチウム、また
は亜鉛誘導体に変換され、それから、反応触媒として遷
移金属またはその錯体の１つを用いることにより、構造
式（11）で表わされる、ナフタレンのハロゲン誘導体と
カツプリングする。代表的な触媒には特に、ニツケル誘
導体、パラジウムおよび特に種々なホスフインと共にNi
II化合物例えばNiCl2が包含される。このカツプリング
反応は一般に、無水の溶剤例えばジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフラン中−20℃〜＋30℃の温度で行
われる。得られる生成物は再結晶またはシリカカラム上
のクロマトグラフイーにより精製できる。構造式（10）
で表わされるハロゲン化化合物とのカツプリング反応の
ための構造式（11）で表わされるナフタレンのハロゲン
化誘導体の選択は引続く反応により前記した基Ｂの種種
な意味にすることが出来なければならないことは云うま
でもない。
Ａが基（IV）である構造式（Ｉ）で表わされる化合物
は、次の反応図に従い、カルボン酸のベンゾフラン誘導
体（12）とチオール（13）との結合により （これらの式で、ＱはOHまたはClである） 製造される。
構造式 で表わされる中間生成物（14）が得られる。ついでそれ
は構造式 で表わされるブロモメチル化された誘導体（15）が得ら
れるよう臭素化される。
それから生成物（15）はトリアリールホスフインと反
応させ、環化反応させて、構造式 で表わされる生成物（16）を得る。
その臭素化反応は好ましくはラジカル開始剤例えば過
酸化ベンゾイル存在の下、70〜90℃で、場合によつては
光照射して、ベンゼンまたは乾燥４塩化炭素中でＮ−ブ
ロモスクシンイミドで行う。
環化反応は、好ましくは、塩基例えばアルカリ金属水
酸化物またはアルカリ金属炭酸塩例えば水酸化リチウム
または炭酸カリウム、アルカリ金属水素化物例えば水素
化ナトリウム、アルカリ金属アルコレート例えばナトリ
ウムメチレートまたはカリウムtert−ブチレート、３級
アミン例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、またはジアザビシクロウンデカン、アルカリ金
属アミド例えばナトリウムアミドまたはリチウムジイソ
プロピルアミドの存在の下で行う。好ましくは双極性非
プロトン性溶剤（ジメチルスルホキシドまたはジメチル
ホルムアミド）、アルコールまたはエーテル（ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン）を用いる。
Ａが基（IV）である構造式（Ｉ）で表わされる化合物
は次の３つの方法の１つに従つて製造される。
（１） 第１の方法 構造式 で表わされるベンゾフラン化合物を、構造式 （これらの式で、Ｄ′は−SO3 Ｍ 、−SO2 Ｍ 、ア
ルキルチオ基、アルキルスルフイニル基、またはアルキ
ルスルホニル基であり、そのアルキル部分は炭素原子１
〜６個を持ち、Ｅは、Ｆがホルミル基である場合には でありあるいはＦが であり、Ｚはアリール基であり、ＴはC1−C6アルコキシ
基であり、Ｙ は鉱酸または有機酸の陰イオンであり、
Ｍ はアルカリ金属またはアルカリ土金属の陽イオンで
あり、R3は前記の意味をもつ） で表わされる化合物と反応させる。
（２） 第２の方法 強塩基を構造式 （この式で、R3は前記の意味をもち、Ｘはハロゲン原子
である） で表わされる化合物と反応させる。それから得られた生
成物をSO2と作用させる。
（３） 第３の方法 構造式 （この式で、R3は前記の意味をもち、Ｘ′はアルキル部
分が炭素原子１〜６個をもつアルキルチオカルバモイル
基である） で表わされる化合物を塩基または金属水素化物と反応さ
せる。
第１の方法はWittig反応またはHorner反応の古典的条
件に従つて採用され得る。
第２の方法においては、用いられる強塩基は好ましく
はブチルリチウムである。反応は不活性な溶剤例えばエ
ーテルまたは炭化水素中、０℃近くで行われる。
第３の方法で用いられる塩基はアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化カリウムである。反応は不活性溶剤中、雰
囲気温度からその溶剤の沸点までの温度範囲で行われ
る。この第３の方法に従つて、ＡがＤ＝SHである基
（Ｖ）である構造式（Ｉ）で表わされる化合物が得られ
る。
Ａが基（II）、（III）または（IV）である構造式
（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｂ基またはＤ基の
官能的変形物を既知の方法に従つて得ることができる。
カルボン酸→エステル エステル→カルボン酸 酸→酸クロリド 酸クロリド→アミド 酸→アミド 酸→アルコール アルコール→アルデヒド アミド→アミン チオール→チオエーテル チオエーテル→スルホキシド チオエーテル→スルホン スルホン酸→スルホン酸エステル スルホン酸→スルホンアミド スルフイン酸→スルフイン酸エステル チオールのMichael付加 また、カルボン酸、スルホン酸またはスルフイン酸の
それに対応する塩への変換あるいは塩の対応する酸への
変換は既知の方法に従い達成できる。
構造式（Ｉ）で表わされる化合物は、変異と増殖とに
基く、角化疾病に結合された皮膚科学的疾病の処置、特
に、尋常性座瘡、面皰、多形核座瘡、小結節嚢胞性座
瘡、凝塊疾病、老人性座瘡、２次的座瘡例えば大腸座
瘡、薬剤座瘡および職業座瘡の処置に用いられる。この
化合物はまた他の型の角化疾病、特に魚鱗癬、魚鱗型の
状態、ダリエー病、手掌足底の角皮症、白斑板病および
白斑板型の状態および苔癬に就いても必要とされる。
本発明の化合物はまた、炎症および（または）免疫ア
レルギー要因を伴つた角化疾病に結合された他の皮膚科
病および主として、凡ての型の、皮膚、粘膜または爪の
乾癬、そして乾癬リウマチについての処置にも用いられ
る。それはまた皮膚性アトピー例えば湿疹または呼吸性
アトピーの処置にも用いられる。
これらの化合物は良性または悪性の、ウイルス性の例
えば通常の疣、表面の疣および疣状表皮異形成である皮
膚または表面の凡ての増殖の処置に用いることができ
る。好塩基上皮腫や細胞性のとげの様な増殖は紫外線に
よつても導入され得る。
これらの化合物はまた他の皮膚科の疾病例えば水泡性
疾患やコラーゲン疾患の処置にも用いることができる。
最後に、これらの化合物はまた眼科の分野において角
膜疾患の処置に有用である。
次いで、本発明は薬学的に受入れられる支持物中に、
活性物質として構造式（Ｉ）で表わされる化合物少くと
も１つおよび（または）その異性体少くとも１つおよび
（または）その塩少くとも１つを有効量含む、主として
前記の疾病の処置用の新規の医薬組成物に関する。
構造式（Ｉ）で表わされる化合物を局所的に用いた場
合、非常大きい希釈範囲において良い活性が観察され
る。主に、その組成物の全量に対し0.0005〜2wt％の範
囲のその活性物質濃度で用いることができる。しかし、
それが特別な治療学的適用に必要と見做される場合はよ
り高い濃度を用い得る。しかし、その活性物質の好まし
い濃度は0.002〜1wt％の範囲である。
局所的組成物は有利には軟膏、ゲル、クリーム、ポマ
ード、粉末、チンキ、溶液、懸濁液、乳化液、ローシヨ
ン、スプレー、スタンプ剤または含浸パツトの形で作ら
れる。構造式（Ｉ）で表わされる化合物は局所的処置に
適当な無毒性の支持物、一般的には液体またはペースト
と混和される。
前記の薬学的に活性な物質はまた経腸的にも用いるこ
とができる。経口的にとる場合、前記活性物質は体重1k
g当り、一日当り約２μｇ〜2mgまでの割合で投与され
る。過剰な薬量は症状で認識されるビタミンＡ過多症の
形になつて現れ、肝機能を生物学的に制御する必要があ
る肝毒のおそれを惹起する。必要とする薬量は１回また
は数回の投薬量で投与し得る。経口投与のために適当な
形例えば錠剤、ゲル、ロゼンジ、シロツプ、懸濁液、乳
化液、溶液、粉末、顆粒であり、投与の好ましい方法は
その活性物質0.1〜1mgを含有するゲルを用いることであ
る。
本発明の薬学的に活性な物質は非経腸的に、環流ある
いは血管内または筋肉内注入用の溶液または懸濁液の形
で投与できる。この場合前記活性物質は体重1kg当り、
１日当り約２μｇ〜2mgの割合で投与する。投与の好ま
しい方法は1ml当り物質0.01〜約1mg含有する溶液または
懸濁液を用いることからなる。
構造式（Ｉ）で表わされる薬学的に活性な物質を眼に
用いる場合、それは有利には洗眼用溶液または洗眼用に
希釈できる粉末の形に作られる。
薬学的に受入れられる支持物には水、ゼラチン、乳
糖、澱粉、滑石、ペトロラタム、アラビアゴム、ポリア
ルキレングリコールまたはステアリン酸マグネシウムが
包含される。錠剤、粉末、ロゼンジ、顆粒、ゲルは結合
剤、充填剤、または粉末支持物を含有することができ
る。溶液、クリーム、懸濁液、乳化液またはシロツプは
希釈剤、溶剤または増粘剤を含有することができる。
構造式（Ｉ）で表わされる化合物とその塩ならびに異
性体はまた化粧品分野で、特に身体と頭髪の衛生に、主
に座瘡傾向をもつ皮膚、生理学的に乾燥している皮膚、
脂漏、抜け毛する頭髪の手当、頭髪の育生、頭髪と皮膚
の脂つぽい外観の手当、皮膚の老化の手当の処置にも用
いることが出来る。それはまた大腸の有害な影響に対す
る防止力も持つている。
本発明に従う化合物はBanne等によりInternational J
ournal of Cosmetic Science,３,23−28（1981）に記載
されているリノマウス試験において優れた面皰活性を示
した。
次いで、本発明は化粧品として受入れられる支持物中
に、構造式（Ｉ）で表わされる化合物少くとも１つおよ
び（または）少くとも１つの異性体および少くとも１つ
のその塩を活性物質として含む新規の化粧品組成物に関
する。この組成物はローシヨン、ゲル、クリーム、泡
末、石鹸、シヤンプーの形または類似の形に作ることが
できる。
化粧品的に活性な物質の濃度は、組成物の全重量に対
し、0.0005〜2wt％、好ましくは0.01〜1wt％の範囲であ
る。
前記の疾患の処置において、前記の組成物に用いる、
本発明の化合物は無癒着細胞の胞状上皮での生成の増加
と面皰座瘡の内容物の追出しおよび押出しにより作用す
る。これらの化合物は皮脂腺の大きさを減少させ、部分
的は皮脂の分泌を抑制する。
本発明の組成物は不活性添加物または薬学的にもある
いは化粧品的にも活性の物質および水和剤例えばチアモ
ルホリノンおよびその誘導体または尿素、抗脂漏剤例え
ばＳ−カルボキシルメチルシステインまたはＳ−ベンジ
ルシステアミン、その塩と誘導体およびチオキソロン、
抗座瘡剤例えば過酸化ベンゾイル、抗生剤例えばエリス
ロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、テトラ
サイクリンまたは4,5−ポリメチレン−３−イソチアゾ
ロン、“Mixoxidil"の商標で販売されている育毛剤およ
びその誘導体、アントラリンおよびその誘導体、“Diaz
oxide"の商標で販売されている７−クロロ−３−メチル
−1,2,4−ベンゾチアゾアジン−1,1−ジオキサイド、
“Phenitoin"の商標で販売されている5,5−ジフエニル
−2,4−イミダゾリジンジオン、オキサプロパニウムヨ
ージドあるいはレチン酸およびそのレチノイド誘導体、
ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤、カロテノ
イドおよび主としてβ−カロテン、抗乾癬剤例えばアン
トラリンおよびその誘導体、5,8,11,14−エイコサテト
ライン酸および5,8,11−エイコサトリイン酸、その塩と
そのアミドを含有することが出来る。
本発明の組成物はまた香り改良剤、保存剤、安定化
剤、調湿剤、pH調節剤、乳化剤、UV−ＢおよびUV−Ａフ
イルター、酸化防止剤例えばα−トコフエロール、ブチ
ルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエ
ンを含有することもできる。
本発明のよりよい理解のため、幾つかの制限されない
ベンゾフラン化合物、その製造方法およびそれを含有す
る組成物の例を以下に挙げる。
実施例１ 以下の構造式（Ｉ） 〔この式で、Ａは基（IV）であり、Ｂは、R8＝CH3であ
るCO2R8基である〕 で表わされる化合物の製造 この製造には５つの段階（ａ）−（ｅ）を包含する。
（ａ） 構造式 で表わされる、出発化合物2,3,4,4a−テトラヒドロ−4
a,10,10−トリメチル−1H−3,9bメタノジベンゾフラン
（TTMDBF）の製造 この生成物はJ.L.FryとW.J.West,J.Org.Chem.第46
巻，（10）,2177−2179頁（1981）に記載の操作法に従
つて得られる。
（ｂ） TTMDBFを出発して構造式 で表わされるケトン誘導体の製造 ジクロロメタン60cm3中、TTMDBF9.2gとアセチルクロ
リド3.2cm3との溶液をジクロロメタン60cm3中塩化アル
ミニウム6gの、予め−10℃に冷却した溶液に添加する。
その反応混合物の温度を雰囲気温度に戻しながら、２時
間かきまわす。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液にあけ、有機相をエーテルで抽出する。有機相は１
緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧の下で蒸
留する。得られる残渣をエタノール中で再結晶する、融
点＝130℃。UVスペクトル（クロロホルム中）：λmax＝
291nm、ε＝14230。
得られた生成物の分析は次の結果である。
分析 C18H22O2としての計算値 分析値 Ｃ 79.96 80.01 Ｈ 8.20 8.20 Ｏ 11.84 11.68 （ｃ） 段階（ｂ）で製造したケトン誘導体に対応す
る、構造式 で表わされる酸の製造 温度を０℃に維持しながら臭素18cm3を水210cm3中の
ソーダ42gの溶液に添加する。15分後段階（ｂ）で得ら
れたケトン誘導体16.5gをジオキサン100cm3中の溶液中
に加える。その混合物を雰囲気温度に戻しながら０℃で
15分間かきまわす。その反応混合物を50℃で２時間加熱
する。冷後、水140cm3溶液中のメタ重亜硫酸ナトリウム
18.1gを加え、次いで濃Hcl84cm3を緩に加える。その反
応混合物をエーテルで抽出し、溶剤を減圧で蒸留の後酢
酸エチル中で再結晶する。次の性質をもつ白色結晶の形
の期待生成物12gを得る。融点＝＞260℃、UVスペクトル
（CHCl3中）：λmax＝270nm、ε＝12000。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C17H20O3としての計算値 分析値 Ｃ 74.97 74.90 Ｈ 7.40 7.43 Ｏ 17.62 17.49 （ｄ） 段階（ｃ）で得られた酸とチオールとの反応に
よる、構造式 で表わされる化合物の製造 段階（ｃ）で得られた化合物5gと３塩化リン1.2cm3と
トルエン50cm3との混合物を70℃で３時間加熱する。そ
の反応混合物を、Manville Products Corporationによ
り“Celite"の名で販売されている珪藻土で濾過し、溶
剤を減圧で蒸留する。残渣をテトラヒドロフラン50cm3
に再溶解する。５−メトキシカルボニル−２−メチルチ
オフエノール3.5gとのトルエチルアミン3cm3との溶液を
テトラヒドロフラン20cm2中のトリエチルアミン20cm3中
に加える。
１時間かきわました後その反応混合物を水中にそそぎ
込み、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を始
めは重炭酸ナトリウム飽和溶液、それから希釈炭酸ナト
リウム最後に水で洗浄する。有機相を乾燥、減圧で蒸留
し、エタノール中で再結晶して、次の性質をもつ期待生
成物5.8gを得る。融点＝145℃、UVスペクトル（CHCl
3中）：λmax＝305nm、ε＝22800。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C26H28O4Sとしての計算値 分析値 Ｃ 71.53 71.41 Ｈ 6.46 6.32 Ｏ 14.66 14.57 Ｓ 7.34 7.25 （ｅ） 段階（ｄ）で得られた生成物の臭素化と環化と
による、構造式 で表わされる化合物の製造 ４塩化炭素100cm3中の、段階（ｄ）で得られた化合物
2.5gとＮ−ブロモスクシンイミド1.13gとの混合物を紫
外線照射の下で３時間還流させて加熱する。混合物を冷
却し、形成したスクシンイミドを濾過する。溶剤を減圧
の下で蒸留し、トルエン50cm3に溶解した残渣を速にシ
リカゲルで濾過する。有機相をトルエン50cm3で希釈す
る。トリフエニルホスフイン1.5gを加え、混合物を100
℃で４時間かきわます。その溶剤を蒸留し、残渣をイソ
プロピルエーテル100cm3で処理する。濾過し、溶剤を蒸
発した後、残渣をテトラヒドロフラン100cm3中に懸濁す
る。ジアザビシクロウンデセン0.86cm3を緩に加え、そ
の混合物を雰囲気温度で２時間かきまわす。溶剤を蒸発
し、エタノール中で再結晶して、次の性質をもつ期待さ
れる生成物0.6gを得る。融点＝156℃、UVスペクトル（C
HCl3中）：λmax＝342nm、ε＝26100。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C26H26O3Sとしての計算値 分析値 Ｃ 74.61 74.82 Ｈ 6.26 6.27 Ｏ 11.47 11.61 Ｓ 7.66 7.67 実施例２ Ａが基（IV）であり、ＢがR8＝ＨであるCOOR8であ
る、以下の構造式（Ｉ） で表わされる化合物の製造 エタノール200cm3と水50cm3との中の実施例１の段階
（ｅ）で得られた化合物1.9gと炭酸カリウム2gとの混合
物を70℃で２時間加熱する。エタノールを蒸留し、水で
希釈後、混合物を1N HClの添加により酸性にする。その
反応混合物を濾過し、水洗し、得られた沈澱物を乾燥す
る。エタノール／テトラヒドロフラン混合物中で再結晶
して、次の性質をもつ期待される生成物1.45gを得る。
融点＝＞260℃;UVスペクトル（メタノール中）：λmax
＝331nm、ε＝27800。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C25H24O3S・0.5H2Oとしての計算値 分析値 Ｃ 72.55 72.81 Ｈ 6.05 6.04 Ｏ 13.54 13.03 Ｓ 7.74 7.57 実施例３ Ａが基（III）であり、ＢがR8＝ＨであるCOOR8であ
る、以下の構造式（Ｉ） 表わされる化合物の製造 （ａ） TTMDBFから出発する、構造式 で表わされる臭素化化合物の製造 実施例１の段階（ａ）で得られたTTMDBF22.8gをテト
ラヒドロフラン50cm3中に懸濁する。15℃で、ジメチル
ホルムアミド50cm3中のＮ−ブロモスクシンイミド17.8g
の溶液を40分かけて添加する。温度を緩に15℃から30℃
に上げる。沈澱物が少しづつ現れる。反応混合物を水50
0cm3中にそそぎ込む。ジクロロメタン500cm3で抽出後、
減圧で溶剤を蒸留し、白色粉末の形の期待される生成物
22gを得る。
（ｂ） 構造式 で表わされる化合物の製造 無水のテトラヒドロフラン200cm3中に上記の段階
（ａ）で得られた化合物18.4gとマグネシウム2.2gと沃
素結晶とを含有する混合物を窒素雰囲気中還流させて加
熱する。その混合物を20℃に冷却し、臭化亜鉛13.5gを
加える。その混合物を雰囲気温度で１時間かきわまし、
メチル６−ブロモナフタレンカルボキシレート5.4gと触
媒としてNiCl2−1,2−（ジフエニル−ホスフイノ）エタ
ン（DPPE）0.1gとを加える。その混合物を雰囲気温度で
１時間かきまわし、それから塩化アンモニウム飽和溶液
中にそそぎこむ。酢酸エチルで抽出、その溶剤の蒸留の
後、残渣をアセトニトリル／ヘプタン混合物中で再結晶
する。白色結晶の期待生成物7gを得る。融点＝210℃、U
Vスペクトル（CH2Cl2中）：λmax＝330nm、ε＝23700を
得る。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C28H28O3としての計算値 分析値 Ｃ 81.52 81.54 Ｈ 6.84 6.83 Ｏ 11.64 11.49 （ｃ） 構造式 で表わされる化合物の製造 エタノール200cm2と水50cm3との中この実施例の段階
（ｂ）で得られた化合物6.5gと炭酸カリウム2gとを含有
する混合物を70℃で２時間加熱する。エタノールを蒸留
し、水で希釈した後、その混合物を1N HClを添加して酸
性とする。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、得られる
沈澱物を乾燥する。エタノールとテトラヒドロフランと
の混合物中で再結晶して期待される生成物5gを得る。
得られる生成物は次の性状をもつ。融点＝250℃、UV
スペクトル（CH2Cl2中）：λmax＝330nm、ε＝23500。
この生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C27H26O3としての計算値 分析値 Ｃ 81.38 81.60 Ｈ 6.57 6.60 Ｏ 12.05 12.29 実施例４ Ａが基（III）であり、ＢがCO−R5（この式で、R5は であり、R6＝Ｈ、R7＝C2H5である）である以下の構造式 で表わされる化合物の製造 ジクロロメタン40cm3中、実施例３で得られる酸1g
（2.5mmol）とN,N−カルボニルジイミダゾール0.45gと
の懸濁液を30分間かきまわす。溶剤を減圧の下で蒸留す
る。反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン40
cm3と無水のエチルアミン1cm3を加える。混合物を１時
間かきまわし、水の中にそそぎこむ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水で洗浄し、それから硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶剤を減圧で蒸留した後、残渣をエ
タノール−水混合物中で再結晶する。
得られる生成物は次の性状をもつ。融点＝＞260℃;UV
スペクトル（CH2Cl2中）：λmax＝330nm、ε＝24000。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C29H31NO2・1/3 H2Oとしての計算値 分析値 Ｃ 80.74 80.64 Ｈ 7.35 7.36 Ｎ 3.25 3.27 Ｏ 8.66 8.38 実施例５ Ａが、R3＝CH3でＤ＝Ｓ−CH3である基（Ｖ）である、
下記の構造式 で表わされる化合物の製造 メタノール30cm3と水2cm2中に、実施例１の段階
（ｂ）で得られた生成物5.4gを懸濁させる。水素化硼素
ナトリウム0.6gを加え、混合物を雰囲気温度で16時間か
きまぜる。反応混合物を氷上にそそぐ。沈澱物と有機相
とをエーテル60cm3を用いて３回抽出する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧で蒸留する。生成物
5.7gが得られ、それを石油エーテル50cm3中に再溶解す
る。溶液を約−10℃に冷却し、30分間かけて、温度を−
10℃以下に保ちながら、３臭化リン約1.83gを加える。
３臭化リン添加後その混合物を雰囲気温度で12時間かき
わます。反応混合物を氷上にあけ、混合物をエーテル60
cm3で３回抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム水溶
液、それから塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発後、黄色結晶5.5gを回
収し、それをトルエン50cm3中に再溶解する。トリフエ
ニルホスフイン4.1gを加え、混合物を始め雰囲気温度で
12時間、ついで55℃で６時間かきまわす。反応混合物を
冷却し、得られる沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾
燥する。淡黄色生成物6.5gが得られ、次いでそれをメタ
ノール100cm3中に再溶解する。炭酸カリウム2gと４−メ
チルチオベンズアルデヒド1.1gとを加え、その混合物を
４時間還流して加熱する。反応混合物を水中にそそぎこ
む。酢酸エチルで抽出、溶剤を減圧で蒸留して、油状残
渣を得、それを95％エタノールで再結晶すると次の性状
を持つ。融点＝130℃、UVスペクトル（CH2Cl2中）：λ
max＝309nm、ε＝30200。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C26H30OSとしての計算値 分析値 Ｃ 79.95 79.89 Ｈ 7.74 7.68 Ｏ 4.10 4.26 Ｓ 8.21 8.11 実施例６ Ａが基（II）であり、R1とR2とがオキソ基＝Ｏを形成
し、Ｂ＝COR5（この式で、R5は−Ｏ−R8であり、R8はCH
3である）である、下記の構造式（Ｉ） で表わされる化合物の製造。
無水の1,2−ジクロロエタン50cm3中の、実施例１の段
階（ａ）で製造されたTTMDBF2.39g（10mmol）と６−メ
トキシカルボニル−２−ナフタレンカルボン酸クロリド
2.49g（10mmol）との懸濁液に無水塩化アルミニウム2g
を45分間に亘り少量づつ加える。その混合物を雰囲気温
度で４時間かきまわし、それから氷水20cm3中にそそぎ
こむ。有機相を傾瀉する。水性相を再びジクロロエタン
50cm3で抽出する。ジクロロエタン相を１緒にし、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧の下で濃縮す
る。得られる粗油をシリカゲル60上、始めジクロロエタ
ン、次いで酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフイ
ーで精製する。単離した白色固形物を最少限のヘキサン
で再結晶する。乾燥後次の性状をもつ２−メチル−６−
〔（TTMDBF）カルボニル〕ナフタレンカルボキシレート
2.9gを得る。融点:146−148℃、NMR1H80MHz（期待され
る構造と１致）。
得られる生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C29H28O4としての計算値 分析値 Ｃ 79.06 78.96 Ｈ 6.41 6.43 Ｏ 14.53 14.37 実施例７ Ａが基（II）であり、R1とR2とは１緒になつてオキソ
基を形成し、Ｂは （この式でR5はOR8であり、R8＝Ｈである）である、下
記の構造式（Ｉ） で表わされる化合物の製造 アルコール25cm2と6N水性炭酸カリウム25cm3との混合
物中、実施例６に従い得られる２−メチル−６−〔（TT
MDBF）カルボニル〕ナフタレンカルボキシレート1.9gの
懸濁液を加熱し還流させ２時間かきわます。水100cm3添
加後アルコールを真空で蒸発して除去する。水性相を約
300cm3に希釈し、次いで12N HCl20cm3を添加して酸性に
する。得られる沈澱物を濾過し、水でよく洗い、炭酸カ
リウム上、80〜100℃で乾燥する。メタノール中動物炭
存在の下での第１回の再結晶、次いでまたメタノール中
での第２回の再結晶の後、次の性状をもつ６−〔（TTMD
BF）カルボニル〕−２−ナフタレンカルボン酸の白色結
晶1.25gを得る。融点−271℃、NMR1H250MHz（構造に一
致）。
得られた生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C28H26O4としての計算値 分析値 Ｃ 78.85 78.76 Ｈ 6.14 6.16 Ｏ 15.00 15.15 実施例８ Ａが基（III）であり、R1とR2とは１緒になつてオキ
ソ基を形成し、ＢはCOR5（この式で、R5は であり、R6はＨであり、R7はCH2CH3である）である、下
記の構造式 で表わされる化合物の製造 無水の1,2−ジクロロエタン5cm3中、実施例７中で得
られる６−〔（TTMDBF）カルボニル〕−２−ナフタレン
カルボン酸260mg（0.6mmol）とN,N′−カルボニルジイ
ダゾール120mg（0.72mmol）との懸濁液を雰囲気温度で
１時間かきまわす。得られる溶液を０℃に冷却し、無水
エチルアミン0.05cm3（0.75mmol）を加える。温度を雰
囲気温度に戻しながら２時間かきまわし続ける。反応混
合物をジクロロエタン20cm3で希釈し、始め0.1N HCl、
ついで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥するまで蒸発する。粗アミドを痕跡のアセトン
を含有するヘキサン中で再結晶する。乾燥後、次の性状
をもつＮ−エチル−６−〔（TTMDBF）カルボニル〕−２
−ナフタレンカルボキサミドの白色結晶210mgを得る。
融点123−125℃、NMR1H250MHz（期待する構造に一
致）。
得られる生成物の分析は次の結果を与える。
分析 C30H31NO3としての計算値 分析値 Ｃ 79.44 79.39 Ｈ 6.89 6.98 Ｎ 3.09 3.10 Ｏ 10.58 10.61 実施例９ 次の処方でゲルを製造する。
実施例３（ｃ）の化合物 0.05 g エリスロマイシンベース 4.000g ブチルヒドロキシトルエン 0.050g “KLUCEL HF"の商標でHerculesより販売されているヒ
ドロキシプロピルセルロース 2.000g 充分量のエタノール（95％） 100.000g このゲルを皮膚病の皮膚または皮膚座瘡に毎日１〜３
回適用する。処置された疾患の重度により約６〜12週で
著しい軽減が認められる。
実施例10 カプセルに入れる次の処方物を製造する。
実施例３（ｃ）の化合物 0.06 g とうもろこし澱粉 0.060 g 充分量の乳糖 0.3000g 用いたカプセルはゼラチン酸化チタンと保存剤とから
製造する。
１日１〜３カプセルを乾癬処置中の大人に投与する。
約30日後に著しい軽減が認められる。
実施例11 次の成分の混合により抗脂漏ローシヨンを製造する。
実施例１の化合物 0.03g プロピレングリコール 5.00g ブチルヒドロキシトルエン 0.10g 充分量のエタノール（95％） 100.00g このローシヨンを脂漏を呈する頭皮に毎日２回適用す
る。約２〜６週間で著しい軽減が認められる。
実施例12 次の成分の混合により日光遮蔽化粧品組成物を製造す
る。
実施例６の化合物 1 g ベンジリデンカンフアー 4 g 脂肪酸トリグリセリド 31 g グリセリンモノステアレート 6 g ステアリン酸 2 g セチルアルコール 1.2g ラノリン 4.0g 保存剤 0.3g プロパンジオール 2.0g トリエタノールアミン 0.5g 香料 0.4g 充分量の脱イオン水 100.0g 実施例13 次の成分の混合により局所適用用のゲルを製造する。
実施例４の化合物 0.05g エタノール 43.00g α−トコフエノール 0.05g “Carbopol 941"の商標でGoodrichで販売されている
カルボキシビニルポリマー 0.50g トリエタノールアミン,20wt％水性溶液 3.80g 水 9.30g 充分量のプロピレングリコール 100.00g この実施例において、実施例４の化合物は実施例６の
化合物の同量で置き換えることができる。
このゲルを皮膚疾患をもつ皮膚または皮膚座瘡に毎日
１〜３回適用する。処置する疾患の重度により６〜12週
の期間で著しい軽減が認められる。
実施例14 次の成分を混合して抗座瘡クリームを製造する。
Gattefosseにより“Gelot64"の商標で販売されている
グリセリンステアレートとポリエチレングリコール（75
mol）との混合物 15 g Gattefosseにより“Labrafil M 2130CS"の商標で販売
されているエチレンオキシド6molでポリオキシエチレン
化されているstone oil 8 g パーヒドロスクワレン 10 g 染料、充分量 保存剤、充分量 香料、充分量 チオキソラン 0.4g ポリエチレングリコール（分子量＝400） 8 g 純水 58.5g エチレンジアミン４酢酸の２ナトリウム塩 0.05g 実施例７の化合物 0.05g このクリームを皮膚病をもつ皮膚または座瘡皮膚に毎
日１〜３回適用する。処置すべき皮膚病の重度により６
〜12週の期間中に著しい軽減が認められる。
実施例15 抜毛用および育毛用のヘアーローシヨンを次の成分を
混合して製造する。
プロピレングリコール 20 g エタノール 34.92g ポリエチレングリコール（分子量＝400） 40 g 水 ４ g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g 実施例３（ｃ）の化合物 0.05g 商標“Minoxidil"として販売されている化合物１ g このローシヨンを著しい抜毛を示す頭皮に毎日２回適
用する。３ケ月の処置の後著しい軽減が見られる。
この実施例の処方において、実施例３（ｃ）の化合物
は実施例８の化合物でえ置き換えることができる。
実施例16 次の物質を混合して不溶性の錠剤0.5gを製造する。
実施例７の化合物 0.025g 乳糖 0.082g ステアリン酸 0.003g 精製滑石 0.015g 甘味剤 充分量 染 料 充分量 米澱粉 充分量 0.500g １日１〜３錠を乾癬にかかつている大人に経口的に投
与する。約30日の終りに著しい軽減が認められる。
実施例17 次の処方物を作つて、活性材料20wt％の溶液を製造す
る。
実施例８の化合物 0.2g ポリエチレングリコール（分子量＝400） 80.0g エタノール（95％） 充分量 100.0g この溶液を日１〜３回皮膚座瘡に適用すると、処置す
べき疾患の重度により６〜12週の期間後に著しい軽減が
認められる。
実施例18 次の処方物を作り抗脂漏クリームを製造する。
Atlasより商標“Myrj 52"の下に販売されているポリ
オキシエチレン化ステアリン酸（エチレンオキシド40mo
l） ４ g Atlasより商標“Tween 20"の下で販売されているエチ
レンオキシド20molでポリオキシエチレン化されている
ソルビタンモノラウレート 1.8 g Gattefosseより商標“GELEOL"の下で販売されている
グリセリンモノ−およびジ−ステアレートの混合物 4.2 g プロピレングリコール 10.0 g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g ケト−ステアリルアルコール 6.2 g 保存剤 充分量 パーヒドロスクワレン 18.0 g Dynamit Nobelにより商標“Miglyol 812"の下で販売
されているカプリル酸−カプリン酸トリ−グリセリド混
合物 ４ g Ｓ−カルボキシメチルシステイン ３ g トリエタノールアミン（99wt％） 2.5 g 実施例５（ｃ）の化合物 0.02g 水 充分量 100.00g このクリームを肪脂性の傾向ある皮膚に毎日２回適用
する。２〜６週間の期間内に著しい軽減が見られる。
実施例19 次の処方物を作り抗脂漏クリームを製造する。
Atlasにより商標“Myrj 52"の下に販売されているポ
リオキシエチレンステアレート（エチレンオキシド40mo
l） ４ g Atlasにより商標“Tween 20"の下に販売されているエ
チレンオキシド20molでポリオキシエチレン化されてい
るソルビタンモノラウレート 1.8 g Gattefosseにより商標“GELEOL"の下に販売されてい
るグリセリンモノ−およびジ−ステアレートの混合物 4.2 g プロピレングリコール 10.0 g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g ケト−ステアリルアルコール 6.2 g 保存剤 充分量 パーヒドロスクワレン 18 g Dynamic Nobelにより商標“Miglyol 812"の下に販売
されている、カプリル酸−カプリン酸トリグリセリド混
合物 ４ g ２−ベンジルチオエチルアンモニウムの５−アミノ−
５−カルボキシ−３−チアペンタノエート ３ g 実施例３（ｂ）の化合物 0.02g 水 充分量 100g このクリームを脂肪性傾向のある皮膚に毎日２回適用
する。２〜６週間の期間内に著しい軽減が認められる。
実施例20 次の成分を混合して育毛促進用のローシヨンを製造す
る。
プロピレングリコール 13.96g ポリエチレングリコール（分子量＝300） 40 g ポリエチレングリコール（分子量＝1500） 32 g イソプロパノール 12 g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g 実施例５の化合物 0.05g “Minoxidil"の商標で販売される化合物 2 g 実施例21 抗座瘡キツトは次の２部分よりなる。
第１部分 （ａ） 次の処方物を作りゲルを製造する。
エチルアルコール 48.4g プロピレングリコール 50 g Goodrichにより商標“CARBOPOL 940"の下に販売され
ているカルボキシビニルポリマー 1 g ジイソプロパノールアミン（99wt％） 0.3g ブチルヒドロキシアニソール 0.05g ブチルンヒドロトルエン 0.05g α−トコフエノール 0.1g 実施例５の化合物 0.1g 第２部分 （ｂ） 次の処方物を作りゲルを製造する。
エチルアルコール 5 g プロピレングリコール 5 g エチレンジアミン４酢酸の２ナトリウム塩 0.05g Goodrichにより商標“CARBOPOL 940"の下に販売され
ているカルボキシビニルポリマー 1 g トリエタノールアミン（99wt％） 1 g 硫酸ラウリールナトリウム 0.1g 純水 75.05g 含水過酸化ベンゾイル（25wt％） 12.8g この２つのゲルの混合物を、使用時重量対重量で即席
で作る。得られた混合物を皮膚病の皮膚または皮膚座瘡
に毎日１〜３度適用する。処置すべき疾患の重度に従
い、６〜12週の期間内に著しい軽減が認められる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＤＦ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＤＦ 31/38 ＡＤＡ 31/38 ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 409/04 ３０７ Ｃ０７Ｄ 409/04 ３０７ (72)発明者 ジャン、メニャン フランス国トラムブレイ・ル・ゴネッス 93290、リュー・アレヴィ ８番 (72)発明者 ジェラール、マル フランス国ヴィリエ・シュール・モラン 77580、グラン・リュー 18番 (56)参考文献 特開 昭62−221681（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/93 C07D 409/04 A61K 31/34 A61K 7/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式（Ｉ） ｛｛この式で、Ａは（ａ）構造式 で表わされる基（II）、（ｂ）構造式 で表わされる基（III）、（ｃ）構造式 で表わされる基（IV）または（ｄ）構造式 ｛これらの式で、基（II）においては、R1は水素原子、
    OH、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アシロキシ基またはNH
    2であり、R2は水素原子またはC1−C4アルコキシ基であ
    るか、あるいは、R1とR2とは１緒になつてオキソ基、メ
    タノ基またはヒドロキシイミノ基であり、基（II）〜
    （IV）においては、Ｂは（ｉ）CN、（ii）オキサゾリニ
    ル基、（iii）−CH2OR4［この式で、R4は水素原子、C1C
    6アルキル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基
    （この基でアルキル部分は炭素原子２〜６個を持つ）、
    シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはテトラヒド
    ロピラニル基である］、 ［［この式で、R5は（ｉ′）水素原子、（ii′）C1−C6
    アルキル基、 （この式で、R6とR7とは水素原子、C1−C6アルキル基、
    C3−C6アルケニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
    ル基、アリール置換アルキル基、場合によつては置換し
    ていてもよいアリール基であるか、あるいはR6とR7とは
    それらにつく窒素原子と１緒になつて環を形成し、ある
    いは がアミノ酸またはアミノ化糖の残基である）または（i
    v′）−Ｏ−R8［この式で、R8は水素原子、C1−C20アル
    キル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基（この
    基で、アルキル部分は炭素原子２〜６個を持つ）である
    かあるいは−０−R8は糖の誘導体である］］］または
    （ｖ）−SHまたはＳ（Ｏ）nR9［この式で、ｎは０と２
    を含む数の間にあり、R9は（ｉ″）置換されていないか
    C2−C6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミ
    ノ基またはジアルキルアミノ基またはアミノ酸残基か選
    ばれた基１つまたはそれ以上で置換されているC1−C6ア
    ルキル基、（ii″）C3−C6アルケニル基、（iii″）モ
    ノ−またはポリヒドロキシアルキル基（この基で、アル
    キル部分は炭素原子２〜６個を持つ）または（iv″）ｎ
    が１または２と等しい場合、水酸基、C1−C6アルコキシ
    基または （この式で、R6とR7とは前記と同じ意味を持つ）であ
    る］で表わされるＤであり、基（Ｖ）においては、Ｄは
    前記の意味を持ち、R3はC1−C6アルキル基である｝ で表わされる｝｝ で表わされるベンゾフランならびに構造式（Ｉ）で表わ
    される前記ベンゾフラン化合物の塩及び異性体。
  2. 【請求項２】Ａが基（II）［［この基で、Ｂは（ａ）CO
    OR8（この式で、R8は水素原子またはC1−C20アルキル基
    である）あるいは（ｂ）COR5［この式でR5は （この式で、R6は水素原子であり、R7はC1−C6アルキル
    基である）である］である］］である、構造式（Ｉ）で
    表わされる前項（１）に記載のベンゾフラン化合物。
  3. 【請求項３】Ａが基（III）［［この基で、Ｂは（ａ）C
    OR5［この式で、R5は （この式で、R6は水素原子であり、R7はC1−C6アルキル
    基である）である］あるいは（ｂ）COOR8（この式で、R
    8は水素原子またはC1−C20アルキル基である）であ
    る］］である構造式（Ｉ）で表わされる前項（１）に記
    載のベンゾフラン化合物。
  4. 【請求項４】Ａが基（IV）［この基で、ＢはCOOR8（こ
    の式で、R8は水素原子またはC1−C20アルキル基であ
    る）である］である構造式（Ｉ）で表わされる前項
    （１）に記載のベンゾフラン化合物。
  5. 【請求項５】Ａが基（Ｖ）（この基で、Ｄは−SCH3であ
    る）である、構造式（Ｉ）で表わされる前項（１）に記
    載のベンゾフラン化合物。
  6. 【請求項６】第１段階において、塩化チオニルの作用に
    より、６−アルコキシカルボニル−２−ナフタレンカル
    ボン酸を対応する酸クロリドに変換し、第２段階におい
    て、得られた酸クロリドと2,3,4,4ａ−テトラヒドロ−
    ４ａ,10,10−トリメチル−1H−3,9ｂメタノベンゾフラ
    ンとを、直接フリーデル−クラフツ反応あるいは予め調
    製したハロゲン化マグネシウム誘導体との反応により、
    ベンゾフランエステルを生成するように反応させ、その
    ベンゾフランエステルを鹸化して対応する酸を生成させ
    ることからなる、Ａが基（II）（この基で、R1とR2とは
    １緒になってオキソ基を形成する）である構造式（Ｉ）
    で表わされる、前項（１）に記載のベンゾフラン化合物
    の製造方法。
  7. 【請求項７】前記ベンゾフランエステルまたは対応する
    その酸を、Ａが基（II）である構造式（Ｉ）で表わされ
    る他の化合物製造において出発反応物として用いる前項
    （６）に記載の方法。
  8. 【請求項８】（ａ）構造式 （この式で、Ｘはハロゲン原子である） で表わされるハロゲン化ベンゾフラン誘導体を対応する
    マグネシウム、リチウムまたは亜鉛誘導体に変換し、 （ｂ）得られたマグネシウム、リチウムまたは亜鉛誘導
    体を、遷移金属またはその錯体よりなる触媒存在の下
    に、構造式 ［この式で、Ｂは前項（１）に記載の意味を持ち、Ｙは
    ハロゲン原子である］ で表わされるハロゲン化ナフタレン誘導体とカップリン
    グさせることよりなる、Ａが基（III）である構造式
    （Ｉ）で表わされる前項（１）に記載のベンゾフランの
    製造方法。
  9. 【請求項９】（ａ）構造式 （この式で、ＱはOHまたはClである） で表わされるベンゾフランカルボン酸誘導体を、構造式 ［この式で、Ｂは前項（１）に記載の意味を持つ］ で表わされるチオールとを反応させ、構造式 （この式で、Ｂは前記の意味をもつ） で表わされる中間生成物を製造し、 （ｂ）前記中間生成物を臭素化して、構造式 で表わされるプロモメチル誘導体を製造し、 （ｃ）前記プロメチル誘導体をトリアリールホスフイン
    と反応させ、（ｄ）段階（ｃ）で得られた生成物を環化
    して、構造式 で表わされる生成物を得ことからなる、Ａが基（IV）で
    ある構造式（Ｉ）で表わされる、前項（１）に記載のベ
    ンゾフラン化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】構造式 で表わされるベンゾフラン化合物と、構造式 ［これらの式で、Ｄ′は−SO3 -M+、−SO2 -M+、アルキル
    チオ基（この基で、アルキル部分は炭素原子１〜６個を
    もつ）、アルキルスフイニル基（この基で、アルキル部
    分は炭素原子１〜６個をもつ）またはアルキルスルフォ
    ニル基（この基で、アルキル部分は炭素原子１〜６個を
    もつ）であり、ＥはＦがフォルミル基の場合は あるいはＦが であり、Ｚはアリール基であり、ＴはC1−C6アルコキシ
    基であり、Ｙは鉱酸またな有機酸の陰イオンであり、Ｍ
    はアルカリ金属またはアルカリ土金属の陽イオンであ
    り、R3はC1−C6アルキル基である］ で表わされる化合物とを反応させることよりなる、Ａが
    基（Ｖ）である構造式（Ｉ）で表わされる、前項（１）
    に記載のベンゾフラン化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】（ａ）強塩基を、構造式 （この式で、R3はC1−C6アルキル基であり、Ｘはハロゲ
    ン原子である） で表わされる化合物と反応させ、 （ｂ）段階（ａ）で得られた生成物をSO2と反応させる ことからなる、Ａが基（Ｖ）である構造式（Ｉ）で表わ
    される、前項（１）に記載のベンゾフラン化合物の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】構造式 ［この式で、R3は、C1−C6アルキル基であり、Ｘ′はア
    ルキルチオカルバモイル基（この基で、アルキル部分は
    炭素原子１〜６箇をもつ）である］ で表わされる化合物と塩基または水素化金属と反応する
    ことからなる、Ａが基（Ｖ）である構造式（Ｉ）で表わ
    される、前項（１）に記載のベンゾフラン化合物の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】薬学的に受入れられる支持物中に、有効
    量の前項（１）に記載のベンゾフラン化合物少くとも１
    つを含むビタミンＡ様作用を有する薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】前記ベンゾフラン化合物が、前記組成物
    の全重量に対して0.0005〜2wt％の範囲の量で存在する
    前項（13）に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】前記ベンゾフラン化合物が、前記組成物
    の全重量に対して0.002〜1wt％の範囲の量で存在する前
    項（13）に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】軟膏、ゲル、クリーム、ポマード、粉
    末、チンキ、溶液、懸濁液、乳化液、ローション、スプ
    レー、スタンプ剤、含浸パット、錠剤、ロゼンジシロッ
    プ、顆粒の形の、前項（13）に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】点眼剤の形の、前項（13）に記載の組成
    物。
  18. 【請求項１８】前記の薬学的に受入れられる支持物が、
    水、ゼラチン、乳糖、澱粉、滑石、ペトロラタム、アラ
    ビアゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリン酸マ
    グネシウム、結合剤、充填剤、希釈剤、溶剤または増粘
    剤の少なくとも１つを含む、前項（13）に記載の組成
    物。
  19. 【請求項１９】皮膚科学的疾病の治療を目的とする前項
    （13）に記載の薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】局所的に投与され、その組成物中にベン
    ゾフラン化合物が組成物の全重量に対し0.0005〜2wt％
    の量存在する、前項（19）に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】人に体重1kg当り、１日当りベンゾフラ
    ン化合物を２μｇ〜2mgの割合で投与するように調製さ
    れた前項（19）に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】非経口的に、ベンゾフラン化合物を1ml
    当り0.01mg〜1mg量含有する溶液または懸濁液の形で調
    製された前項（21）に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】化粧品的に受入れられる支持物中に前項
    （１）に記載のベンゾフラン化合物少くとも１つを有効
    量含む化粧品組成物。
  24. 【請求項２４】前記ベンゾフラン化合物が前記組成物の
    全重量に対し0.0005〜2wt％の範囲の量存在する前項（2
    3）に記載の化粧品組成物。
  25. 【請求項２５】前記ベンゾフラン化合物が前記組成物の
    全重量に対し0.01〜1wt％の範囲の量存在する前項（2
    3）に記載の化粧品組成物。
  26. 【請求項２６】ローション、ゲル、クリーム、泡剤、石
    鹸またはシャンプーの形の、前項（23）に記載の化粧品
    組成物。
  27. 【請求項２７】水和剤、抗脂漏剤、抗座瘡剤、抗生剤、
    育毛剤、抗炎症剤、類カロチン、抗乾癬剤、香料、保存
    剤、安定剤、調湿剤、pH調整剤、乳化剤、UV−Ａフィル
    ター、UV−Ｂフィルターおよび酸化防止剤の少くとも１
    つを含む前項（23）に記載の化粧品組成物。
  28. 【請求項２８】人の皮膚または頭髪の改良を目的とする
    前項（23）に記載の化粧品組成物。
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