JP2579339B2 - 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬 - Google Patents

多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、多環複素環誘導体、その製造法、並びに
ひとおよび動物用医薬および化粧品における用途に関す
るものである。
［発明の開示］ この複素環誘導体は、角質化（分化増殖）の障害に関
係する皮ふ疾患、並びに炎症性および／または免疫アレ
ルギー性要因にもとづく皮ふ科その他の疾患の局所およ
び全身性処置、並びに結合組織の変性疾患の処置上の用
途を有し、また抗腫瘍活性を示す。さらに、この誘導体
は、皮ふまたは呼吸器アトピーの処置、およびリューマ
チ様乾せんの処置に用いることができる。
また、この化合物は眼科領域、すなわちコルネオパシ
ーの処置に有用である。
この発明の多環複素環誘導体は、下記一般式 ［式中、ｎは１または２、 R1は（ｉ）低級アルキル基、 （ii）−CH2OH、または R2は（イ）水素原子、 （ロ）基 （ハ）基−OR3、 R3は水素原子、炭素原子数１〜20のアルキル基、モノも
しくはポリヒドロキシアルキル基、所望により置換され
ていてもよいアリールもしくはアラルキル基、または糖
残基、または下式の基 ｐは１、２または３、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
ロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、所
望により置換されていてもよいアリール基、アミノ酸も
しくはアミノ糖残基、または一緒になって複素環を形成
し、 Ｘは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2または基−NR4、 ＹはCR4または窒素原子、 R4は水素原子または低級アルキル基を表わす］ で示される化合物、または上記式（Ｉ）の多環複素環誘
導体の塩類である。
炭素原子数１〜20のアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデ
シル、ヘキサデシルおよびオクタデシルが含まれる。
低級アルキル基としては、炭素原子数１〜４の基、と
くにメチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチルが含
まれる。
モノヒドロキシアルキル基としては、炭素原子数２〜
４の基、とくに２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピルおよび２′−ヒドロキシ−２−エトキシエチル
が含まれる。
ポリヒドロキシアルキル基としては、炭素原子数３〜
６でヒドロキシ基数２〜５の基、例えば2,3−ジヒドロ
キシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチル、2,3,4,5
−テトラヒドロキシペンチルまたはペンタエリスリトー
ル基が含まれる。
糖残基としては、例えばグルコース、マンノース、エ
リスロースまたはガラクトースから誘導される基が含ま
れる。
アミノ糖残基としては、グルコサミン、ガラクトサミ
ンまたはマンノサミンから誘導される基が含まれる。
アリール基としては、所望によりハロゲン原子、ヒド
ロキシ、ニトロ官能基または低級アルキルで置換されて
いてもよいフェニルが含まれる。
適当なアラルキル基としては、特にベンジルおよびフ
ェネチルが含まれる。
ｒ′とｒ″が一緒になって形成する複素環としては、
ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリン、ピロリジノまた
は４−（２′−ヒドロキシエチル）ピペラジノが含まれ
る。
この発明の化合物が塩の形で存在する場合、少なくと
も１個の遊離酸官能基をもつならばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、亜鉛塩、または有機アミン塩、また
は少なくとも１個のアミン官能基をもつならば無機また
は有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩またはくえん
酸塩であり得る。
式（Ｉ）の化合物には、特に下記のものが含まれる。
ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フリル）安息香酸メチルエス
テル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フリル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸メチルエ
ステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸メチルエ
ステル、 ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸
メチルエステル、 ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香
酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸メチ
ルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンジルアル
コール、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンズアルデ
ビト、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸エチ
ルアミド、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸モル
ホリド、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸２−
ヒドロキシエチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸メチ
ルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸、お
よび ２−（４−メチル）フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチルナフト［2,3−ｄ］イミダゾー
ル。
式（Ｉ）の化合物の中で、この発明において特に好ま
しいものは、下記一般式 ［式中、R3は水素原子または低級アルキル基、Ｘは酸素
原子、硫黄原子または基NR4、 ＹはCR4または窒素原子、 R4は水素原子またはメチル基を表わす］ で示される化合物である。
上記式［II］の化合物の中では、特に下記のものが挙
げられる。
ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸および
そのメチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸および
そのメチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸お
よびそのメチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸お
よびそのメチルエステル、 ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香
酸およびそのメチルエステル。
この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供す
るものである。
この化合物は、下記２つの合成法により得ることがで
きる。
Ａ）第１法（反応式Ｉ） この方法は、式（Ｉ）においてＹが窒素原子を示す場
合に好ましい。
この方法は、式（Ｉ）で示される芳香族カルボン酸誘
導体を式（２）で示される芳香族ジアミノ、ヒドロキシ
アミノ、またはチオアミノ誘導体と反応させることを含
む。
［但し、R3はＨでなく、 Ｑ＝OHまたはCl Ｘ＝NH、ＯまたはＳ］ 酸クロリド（１）（Ｑ＝Cl）を芳香族アミノ化合物
（２）に反応させて中間体（３′）を得、これを単離す
る。酸（１）（Ｑ＝OH）と化合物（２）をトリフェニル
ホスフィンまたはジシクロヘキシルカルボジイミド、ま
たはジエチルアゾジカルボキシラートとトリフェニルホ
スフィンの存在下に既知の方法で反応させても中間体
（３′）が得られる。
ついで、昼間体（３′）を酸で処理して閉環させ、式
（３）の化合物とする。この閉環反応には、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなスルホン酸をトルエンまたはキシ
レンのような不活性溶媒中で用いることができる。閉環
温度は、使用した溶媒の還流温度付近が好ましい。
変法として、式（１）の酸（Ｑ＝OH）と芳香族アミン
（２）をキシレンのような不活性溶媒中酸触媒例えばｐ
−トルエンスルホン酸等の存在下直接溶媒の沸点程度に
加熱して、式（３）の化合物を得ることができる。
Ｂ）第２法（反応式２） この方法は、式（Ｉ）においてＹが基CR4を示す場合
に特に好ましい。
［但し、R3＝Ｈ、 Ｑ＝OHまたはCl、 Ｘ＝NH、ＯまたはＳ Ａ＝−P+(V)3Br-（Ｖはアルキルまたはアリールまたは
−Ｐ（＝Ｏ）(W)2、 Ｗはアリー、アルコキシまたはアリールオキシ）］ 第２法による、閉環反応、すなわちホスホニウム基また
はホスフィニル基を有する誘導体（７）から化合物
（８）への反応は、ウイテイッヒまたはウイテイッヒ・
ホーナー反応の条件下、すなわち、塩基の存在下に行な
われ、塩基としては、アルカリ金属ヒドロキシドまたは
炭酸塩、例えばリシン（LiOH）または炭酸カリウム、ア
ルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカ
リ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラートまた
はカリウム−ｔ−ブトキシド、第３級アミン、例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジ
アザビシクロウンデセン（DBU）、またはアルカリアミ
ド、例えばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロ
ピルアミドが用いられる。反応温度は−78℃〜＋150℃
の間であり、溶媒としては、双極性非プロトン溶媒（ジ
メチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド）、ア
ルコール、エーテル（ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン）を用いることができる。反応は、テトラヒドロフ
ラン（THF）中０〜80℃で塩基としてトリエチルアミン
またはDBUを用いて行なうのが有利である。
臭素化反応、すなわち化合物（６）を得る反応は、Ｎ
−ブロモスクシンイミドの存在下、好ましくは乾燥した
ベンゼンまたは４塩化炭素中で行なわれ、温度は好まし
くは70〜90℃で、好ましいラジカル開始剤はベンゾイル
ペルオキシドである。
アシル化反応、すなわち化合物（５）を得る反応は、
既知の方法により行なう。ＸがNHを示す場合、反応は式
（１）の化合物を酸クロリド（Ｑ＝Cl）の形で用い、第
３級アミンの存在下に行なうのが有利である。
上記２つの方法で得た化合物は、既知の方法にしたが
って、R1が意味を示す化合物を得るために変換すること
ができる。
エステルをけん化して、対応する酸を得る。これは、
酸クロリドに変換し、これは容易にアミドに変えること
ができる。このアミドはまた、アミンに対して上で得た
エステルを直接反応させても得られる。エステル、アル
デヒドまたはアミドを適当な還元剤（例えば水素化アル
ミニウムリチウムで還元すると、それぞれ対応するアル
コールおよびアミンを得ることができる。
この発明はまた、工業的生産物として、下記一般式 ［式中、ｎは１または２、 Ｘは酸素原子、硫黄原子または基NR4、 R4は水素原子または低級アルキル基を表わす］ で示される合成昼間体を提供するものである。
上記式（III）の昼間鯛には、下記の化合物が含まれ
る。
2,3−ジアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチルナフタレン、 ３−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフトール。
本発明の化合物は「テープスリッピング」により処置
した毛のないラットにおけるオルニチン デカルボキシ
ラーゼの阻害実験で良好ないしは優れた効果を示した
（エム・ブクリエら、デルマトロジカ（DERMATOLOGIC
A）169 No.41984）。この実験は細胞増殖現象に対する
ビタミンＡ誘導体活性の測定と同じよに行う。
本化合物は特に角質化障害（分化，増殖）に関連する
皮膚病および炎症性および／又は、免疫アレルギー性皮
膚病、とりわけ下記の疾病の処置に適している。
−通常の、面皰又は多形性にきび、老人性、日光性にき
び、および薬物性又は職業性にきび。
−日光性角化症 −拡散型および／又は重症型乾癬状態および他の角質化
障害およびとりわけ、魚鱗癬および魚鱗癬様状態。
−ダリエ氏病 −掌蹠角化症 −白色角化症および白色角化様状態、平面苔癬 −あらゆる良性又は悪性の、重症又は拡散性または増殖
性皮膚病 本化合物はまた、腫瘍の治療、リウマチ性乾癬、皮膚
科あるいは呼吸器系アトピーおよび角膜疾患に関する種
々の眼科治療における種々のリウマチ性病に対しても同
様に有効である。
本化合物は又、皮膚の老化、特に日光による老化の防
止にも使用することができる。
本発明は従って、また少くとも下記に定義した式
（Ｉ）の化合物またはその塩の１種を含む医薬組成物を
目的とするものである。
本発明はまた、製薬的に許容される担体中に、少くと
も式（Ｉ）またはその塩の化合物を含むことを特徴とす
る、前記の病気の治療に適用する新規な医薬組成物を目
的とする。
本発明による化合物を一般に１日あたりおよそ0.1μg
/kgから1mg/kg（体重）の量で投与する。
組成物の担体としては、あらゆる慣用的な担体を使用
することができ、有効成分は賦形剤中に溶解してまたは
分散して存在する。投与は経口、非経口、直腸、局所お
よび眼科的方法によって行うことができる。
経口投与において、薬剤は、錠剤、カプセル、糖衣
錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳化液の形
で提供することができる。非経口投与において、組成物
は点滴又は注射用の溶液又は懸濁剤の形で提供すること
ができる。直腸投与については、組成物は座薬の形で投
与される。局所投与において、本発明にもとづく医薬組
成物は軟膏、チンキ、クリーム、ポマード、粉末、貼
薬、湿性タンポン、溶液、ローション、ゲル剤、スプレ
ーおよび懸濁液の形で提供される。局所投与の組成物は
式（Ｉ）の化合物を好ましくはおよそ0.00001から0.01
重量％を含む。局所投与の組成物は臨床指示に従って無
水でも、含水でも形でも提供できる。眼科投与は主とし
て点眼薬である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、特に化粧品の分野
における使用が可能である。特に身体および毛髪の衛生
および特に、にきびの傾向にある皮膚の治療、育毛、抜
毛防止、皮膚及び頭髪の脂症対策あるいは生理学的乾燥
肌の治療に適用することができる。
本発明は従って、特に化粧品製造上許容される担体中
に、少くとも式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩の１つを
含む化粧品の組成物に適用される。その組成物は特にロ
ーション、ゲル剤、石鹸、又はシャンプーの形で提供さ
れる。
式（Ｉ）の化合物の濃度は化粧品組成物においては、
0.00001から0.01重量％の間である。
この発明による薬剤又は化粧品の組成物は不活性な添
加物又はそれ自体薬効的に又は化粧品学的に活性なも
の、特に；チオアモルフォリノンおよびその塩又は尿素
のような水和剤、Ｓ−カルボキシメチルシスティン、Ｓ
−ベンジルシステアミン、それらの塩およびそれらの誘
導体、チオキソロン又は過安息香酸のような抗皮脂剤又
は抗にきび剤、エリスロマイシンおよびそのエステル、
ネオマイシン、テトラサイクリン又は４−ポリメチレン
−４−イソチアゾリン−３−オン類のような抗生物質、
育毛に効果のある「ミノキシジル」（2,4−ジアミノ−
６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）およびその
誘導体、ジアゾオキシド（７−クロロ−３−メチル−1,
2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキシド）およびフ
ェニトイン（5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジ
オン）のような物質；ステロイド性又は非ステロイド性
抗炎症剤；カロチノイド特にβ−カロテン：アンスラリ
ンおよびその誘導体、5,8,14,14エイコサテトライノイ
ック酸および5,8,11エイコサトリイノイック酸、それら
のエステルおよびアミドのような抗乾癬剤、を含むこと
ができる。
本発明による組成物は特に風味改良剤、防腐剤、安定
剤、湿潤剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、α−ト
コフェロール、ブチルヒドロキシ−アニソール又はブチ
ルヒドロキシトルエンを含むことができる。
下記の実施例の項に、いかなる限定的な意味ももたな
い本発明による式（Ｉ）を有する活性化合物とそれを含
む組成物の種々の例を示す。
実施例１ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フラニル）安息香酸メチルエ
ステル ａ）３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトール 丸底フラスコ中に10.8g（100ミリモル）のオルト ク
レゾール、100mlのジクロロメタン（CH2Cl2）および18.
3g（100ミリモル）の2,4−ジクロロ−2,4−ジメチルヘ
キサンを入れる。５℃に冷却し、6.6gの塩化アルミニウ
ムを少量づつ添加する。20℃に再び上げる。２時間撹拌
し、それから200mlの水に反応液を注ぐ。有機層を移し
取り、硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥する。溶媒を
留去する。残渣を100mlのヘキサンから再結晶させる。
かくして、融点122〜123℃の３−メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトール
を20.3g（93％）得る。
ｂ）ｐ−（３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルオキシカルボニル）
安息香酸メチルエステル 100mlのテトラヒドロフラン（THF）中に8.7g（40ミリ
モル）の1a）で得たナフトールと6.2ml（44ミリモル）
のトリエチルアミンを熔解する。ｐ−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイルクロリド（8.8g＝44ミリモル）のTHF
（50ml）溶液を滴下し、室温にて４時間撹拌する。反応
液を200mlの水に注ぎ、300mlのCH2Cl2で抽出する。有機
層を移し取り、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をイソオクタンから再結晶させる。かくして、融点111
〜112℃のｐ（３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルオキシ カルボニ
ル）安息香酸メチルエステル11g（72％）を得る。
ｃ）ｐ−（３−ブロモメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルオキシ カル
ボニル）安息香酸メチルエステル 1b）で得たエステル（10.60g;27.8ミリモル）、ベン
ゾイルペルオキシド（50mg）および四塩化炭素（CC
l4）、（150ml）の混合物を還流させる。4.96g（27.8ミ
リモル）のＮ−ブロモ スクシンイミド（NBS）を少量
づつ加える。
24時間還流を続け、溶媒を留去する。残渣をシリカの
カラムを通して精製する（溶出液；ヘキサン／CH2Cl2:1
/1の混合物）。かくして、目的とするエステル80％と出
発物質のエステル20％の混合物12gを得る。
ｄ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｂ］フラン−２−イル）安息
香酸メチルエステル 丸底フラスコ中に1c）で得た混合物11.8g、THF100ml
および6.50gのトリフェニルフォスフィン（24.6ミリモ
ル）を入れる。４時間還流させて加熱し、10℃に冷却
し、3.70mlの1,8−ジアザビシクロ（5,4、０）ウンデカ
７−エン（DBU）（24.6ミリモル）を滴下する。室温に
戻し、５時間撹拌する。反応液に水を加え、エーテルで
抽出し、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカのカラムを通して、精製する（溶出液：
ヘキサン／CH2Cl2:1/1）。かくして、融点184〜185℃の
ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フラニル）安息香酸メチルエ
ステル4.20gを得る。
実施例２ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フラニル）安息香酸 3.80g（10.4ミリモル）の1d）で得たエステルを2Nメ
タノール性ソーダを200mlと４時間還流させて処理す
る。メタノールを留去し、再び水を加え、濃塩酸（HC
l）で酸性にする。エーテルで抽出し、有機層を移し取
りMgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジイソプロ
ピルエーテルと酢酸エチル2/1の混合物から再結晶させ
る。かくして、3.60g（97％）のｐ−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−
ｂ］フラニル）安息香酸を得る）。
融点は307〜312℃である。
実施例３ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸メチルエ
ステル ａ）２−（N,N−ジメチルチオカルバモイルオキシ）３
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−ナフタレン 丸底フラスコ中に1.7g（57ミリモル）の水素化ナトリ
ウム（油中80％）と50mlのジメチルホルムアミドを入れ
る。10.3g（47ミリモル）の３−メチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナトフールのD
MF100ml溶液を滴下すると、気体の発生が止むまで撹拌
する。DMF100mlに溶解した8.1g（66ミリモル）のジメチ
ルチオ−カルバモイルクロリドを加え、室温に24時間撹
拌する。水を注入し、エチルエーテルで抽出し、有機層
を移し取り、水で洗浄し、MgSO4で乾燥、溶媒を留去す
る。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する
（溶出液：CH2Cl2／ヘキサン:20/80）、−。かくして、
融点102〜103℃、132g（92％）の２−（N,N−ジメチル
チオカルバモイルオキシ）−３−メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−ナフタレンを得
る。
ｂ）２−（N,N−ジメチルカルバモイルチオ）−３−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−ナフタレン 13g（42.5ミリモル）の3a）で得た化合物を窒素気流
中280℃で加熱する。冷却後、残渣をシリカカラムを通
す（溶出液：ヘキサン／CH2Cl270/30）。
かくして、融点142〜143℃の２−（N,N−ジメチルカ
ルバモイルチオ）−３−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−ナフタレン10.2g（79％）
を得る。
ｃ）３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−チオナフトール 9.8g（30ミリモル）の3b）で得た精製物を2Nメタノー
ル性ソーダ200mlで２時間還流する。溶媒を留去し、水
を加え、pH0に酸性化し（濃HCl）、エーテルで抽出し、
有機層を移し取り、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去する。かくして、融点91〜92℃の３−メチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−チオ
ナナフトール6.9g（98％）を得る。
ｄ）ｐ−（３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルチオ）カルボニル安
息香酸メチルエステル 丸底フラスコに5.9g（33ミリモル）のテレフタル酸の
モノメチルエステルと50mlのTHFを入れる。5.3g（33ミ
リモル）の1,1−カルボニルジイミダゾールを加え、気
体の発生が止むまで攪拌する。次に、7g（30ミリモル）
の3c）で得た化合物をTHF50mlに溶解したものを加え、
４時間室温にて撹拌する。
水を注入し、エーテルで抽出、炭酸ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、有機層を移し取り、MgSO4で乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をイソオクタンから再結晶させ、
融点105〜106℃のｐ−（３−メチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルチオ）
カルボニル安息香酸のメチルエステル9.5g（81％）を得
る。
ｅ）ｐ−（３−ブロモメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルチオ）カルボ
ニル安息香酸メチルエステル 9.26g（23ミリモル）の3d）で合成した化合物を50mg
のベンゾイルペルオキシドを含む150mlの四塩化炭素の
還流下加熱する。4.16g（23ミリモル）のＮ−ブロム−
スクシンイミドを少量づつ添加し、添加終了後12時間還
流させる。溶媒を留去し、残渣をシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製する（溶出液：CH2Cl2／ヘキサン
1/1）。かくして、目的物のモノブロム誘導体（85％）
とブロムのないまたはジグロム誘導体（15％）の混合物
10.8gを得る（混合物中のメチル、ブロムメチル、ジブ
ロムメチルグループのプロトンのNMRのシグナルを全部
加えたものと比較して処理した量）。この混合物は次の
合成にそのまま使用する。
ｆ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸メチ
ルエステル 丸底フラスコに10.5gの上記混合物、6g（23ミリモ
ル）のトリフェニルフォスフィンおよび100mlのTHFを入
れる。４時間還流下加熱し、再び10℃に冷却し、再び3.
5mlのDBUを加える。４時間室温で撹拌し、水を注入し、
エーテルで抽出し、有機層を移し取り、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカカラムクロ
マトグラフィーで精製する（溶出液：ヘキサン／ジクロ
ロメタン 80/20）。かくして、融点186〜187℃のｐ−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸メチルエステ
ル6.6gを得る。
実施例４ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸 5g（13ミリモル）の3f）で得たエステルを2Nメタノー
ル性ソーダを200mlで処理し、２時間還流下加熱し、乾
燥後留去し、再び水を加え、濃HClでpH＝１に酸性化
し、エーテルで抽出、有機層を移し取り、MgSO4で乾燥
し、溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテル−酢
酸エチルの混合物から再結晶させる。かくして、融点29
1〜292℃のｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香
酸4.6g（96％）を得る。
実施例５ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸 ａ）２−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチルナフタレン 丸底フラスコ中に64ml（600ミリモル）トルエンと36.
6g（200ミリモル）の2,5−ジクロロ−2,5−ジメチルヘ
キサンを入れる。０℃に冷却し、4.1g（30ミリモル）の
塩化アルミニウムを少量づつ加え、１時間室温にて撹拌
する。反応液に水を注入し、CH2Cl2で抽出し、有機層を
移し取り、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。得られた油層を蒸留して精製する。かくして、蒸発
点68℃（1mmHg）の２−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−ナフタレン39.4g（98％）を
得る。
ｂ）２−メチル−３−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン 50g（250ミリモル）の２−メチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレンを無水酢酸2
00ml中に溶解する。０℃に冷却し、０℃から５℃の温度
に保ちつつ、10mlの硝酸、20mlの酢酸および20mlの無水
酢酸の溶液を滴下する。続いて、室温にて１時間撹拌
し、氷水に注ぎ、得られた固体を濾取し、水で洗浄す
る。固体を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、次に炭
酸ナトリウム飽和溶液、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し溶
媒を留去する。かくして、融点143〜144℃の２−メチル
−３−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチルナフタレン45.8g（74％）を得る。
ｃ）３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチルアミン 24.7g（100mmol）の5b）で得たニトロ誘導体を400ml
のエタノールに溶解する。鉄粉33.6g（600ミリモル）を
加え、濃塩酸38mlを滴下する。１時間還流しつつ加熱
し、乾燥後溶媒を留去し、残渣を水に投入し、注意しつ
つ過剰量の炭酸ナトリウムを加えた後、エーテルで抽出
する。濾過し、濾液を回収し、MgSO4で乾燥し溶媒を留
去する。かくして、融点94〜95℃の３−メチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ルアミン21.2g（98％）を得る。
ｄ）ｐ−［（３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイル］
安息香酸メチルエステル 8.1g（45ミリモル）のテレフタル酸モノメチルを100m
lのTHFに溶解する。8g（45ミリモル）の1,1−カルボニ
ルジイミダゾールを少量づつ添加する。気体の発生の終
了するまで撹拌し、THF50mlの5c）で得られたアミン9.8
g（45ミリモル）の溶液を滴下する。室温にて２時間撹
拌し、水中に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、有機層を移し取
り、MgSO4で乾燥、溶媒を留去する。残渣をイソプロピ
ルエーテルから再結晶させると、融点169〜170℃のｐ−
［（３−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）カルバモイル］安息香酸メ
チルエステル14.6g（86％）を得る。
ｅ）ｐ−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチルカルバモイル）安息香酸メチルエステル 丸底フラスコ中に1.2g（40.5ミリモル）の水素化ナト
リウム（油中80％）、20mlのDMFおよび30mlのTHFを入れ
る。60mlのTHF中の5d）で得たエステル13.9g（37ミリモ
ル）溶液を滴下する。気体の発生が終了するまで撹拌す
る。続いて、8.8g（40.5ミリモル）のジ−ｔ−ブチル−
ジカルボナートを100mlのTHFに溶解し、室温にて４時間
撹拌する。水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機層
を移し取り、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製す
る（溶出液：ジクロロメタン／ヘキサン 7/3）かくし
て、ｐ−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチルカルバモイル）］安息香酸のメチルエステル
14.1g（82％）、融点167〜177℃を得る。
ｆ）ｐ−（３−ブロモメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチルカルバモイル）安息香酸メチルエステル 13.25g（27.6ミリモル）の5e）で得られたエステルを
丸底フラスコに移す。150mlの四塩化炭素150mlと50mgの
ベンゾイルペルオキシドを加える。還流下加熱し、4.9g
（27.6ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを少量づ
つ加える。12時間還流させる。溶媒を留去し、残渣をシ
リカカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶出液
はジクロロメタンとヘキサン:1/1の混合物である。かく
して、目的物のモノブロム誘導体約85％とジブロム体お
よび出発物質の混合物15％を含有する混合物を得る（そ
の割合はNMRにより推定した。実施例３と同様の方法に
よる）。混合物はそのまま次の合成に使用する。
ｇ）ｐ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−1H−ベンズ
［ｆ］インドリル）安息香酸メチルエステル 丸底フラスコに13.9gの5f）で得た混合物6.7g（25.5
ミリモル）のトリフェニルフォスフィンおよび100mlのT
FFを入れる。８時間還流下で加熱し、０℃に冷却し、3.
8ml（25.5ミリモル）のDBUを滴下する。室温にて２時間
撹拌し、反応液を水に投入し、エーテルで抽出、有機層
を移し取り、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
シリカカラムクロマトグラフィーで精製する（溶出液：
CH2Cl2−ヘキサン 20:80の混合物）。かくして、ｐ
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−1H−ベンズ［ｆ］イ
ンドリル）安息香酸メチルエステル6.7g（69％）、融点
145〜146℃を得る。
ｈ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸 6.4g（14ミリモル）の5g）で得たエステルを2Nメタノ
ール性ソーダ100mlで４時間還流する。溶媒を留去し、
再び水を加え、塩酸でpH5に水層を酸性化し、エチルエ
ーテルで抽出し、有機層を移し取り、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去する。100mlヘキサン中ですりつ
ぶす。かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリ
ル）安息香酸4.3g（90％）、融点294〜296℃を得る。
実施例６ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸メチルエ
ステル 2.3g（6.6ミリモル）のｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−1H−ベンズ［ｆ］イン
ドリル）安息香酸をエタノール150mlを含む丸底フラス
コ中に入れる。濃硫酸2mlを滴下し、４時間還流しつつ
加熱する。乾燥後溶媒を留去し、再び水を加え、炭酸ナ
トリウムでアルカリ性にする。塩化メチレンで抽出し、
有機層を移し取り、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香
酸2.3g（96％）、融点212〜213℃を得る。
実施例７ ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸
メチルエステル 180mg（5.1ミリモル）の水素化ナトリウム（油中80
％）を20mlのDMFに懸濁させる。実施例６で合成したエ
ステル1.8g（５ミリモル）をTHFに溶解し、滴下する。
気体の発生が終了するまで撹拌する。続いて、0.4ml
（6.4ミリモル）のヨードメチルを加え、室温にて２時
間撹拌する。水に投入し、CH2Cl2で抽出、有機層を移し
取り、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロ
ロメタンとヘキサン（4/1）の混合物で溶出する。溶媒
を留去した後、融点147〜148℃のｐ−（１−メチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ベ
ンズ［ｆ］インドリル）安息香酸メチルエステル1.4g
（78％）を得る。
実施例８ ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸 実施例７で得たエステル1.2g（3.2ミリモル）を2Nメ
タノール性ソーダ100mlで還流する。２時間還流しつつ
加熱し、乾燥した状態で、溶媒を留去し、再び水を加
え、水層を塩酸でpH5に酸性化し、エーテルで抽出、有
機層と移し取り、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。残
渣を100mlヘキサン中ですりつぶし、濾過後、ｐ−（１
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸、1.13g
（97％）、融点288〜289℃を得る。
実施例９ ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］オキサゾリル）安息香酸メチ
ルエステル ａ）5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフトール 54.9g（300ミリモル）の2,5−ジクロロ−2,5−ジメチ
ルヘキサンをジクロロメタン（500ml）に溶解する。フ
ェノール（28.2g:300ミリモル）を加え、次に、塩化ア
ルミニウム（8.0g:60ミリモル）を加える。16時間激し
く撹拌する。水を加え（200ml）、ジクロロメタン（３
×200ml）で抽出する。続いて、有機層を飽和炭酸水溶
液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過、溶媒を留去する。
得られた固体をヘキサン（80％）とジクロロメタン
（20％）の混合物300mlで洗浄する。かくして、5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト
ール:43.5g（71％）、融点142℃を得る。
ｂ）３−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトール 5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナトフトール（42.86g;210ミリモル）を無水酢酸（42
0ml）に溶解する。10℃に冷却後、酢酸（40ml）を加え
る。発煙硝酸（8.7ml;210ミリモル）を無水酢酸（40m
l）と酢酸40mlの混合溶液に加える。室温で１時間撹拌
する。
反応溶液を水（１）＋氷中に投入する。生成した沈
殿物を濾取し、水で洗浄し、ジクロロメタン（３×200m
l）に移し、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、次に水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒
を留去する。
得られた固体をシリカクロマトグラフィーで精製し、
ジクロロメタン（50％）とヘキサン（50％）の混合物に
より溶出する。かくして、３−ニトロ−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトール19.
6g（37％）、融点139℃を得る。
ｃ）３−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトール ３−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフトール35.3g;（14ミリモル）をメタ
ノール（１）と混合する。メタノールで洗浄したラネ
−ニッケルおよそ２さじを加え、吸収が終了するまで、
水素添加する。生成した沈殿物はジクロロメタン（１
）を加えて溶解する。
触媒は濾過し、溶媒を留去する。得られた結晶をヘキ
サン（２）で洗浄し、濾過する。かくして、３−アミ
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフトール30.9g（99％）、融点225℃を得る。
ｄ）ｐ−［（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイ
ル］安息香酸メチルエステル 17.5g（80ミリモル）の３−アミノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトールをエ
チルエーテル（400ml）と混合する。トリエチルアミン
（11.1ml;80ミリモル）を加えた後、15.81g;（80ミリモ
ル）のｐ−メトキシカルボニルベンゾイルクロリドエー
テル溶液（200ml）を滴下する。
２時間室温にて撹拌した後水（500ml）とジクロロメ
タン（300ml）の混合物中に反応液を投入する。
水層をジクロロメタン（300ml2回）で抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、溶媒を留去する。
得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製し、
ジクロロメタンで溶出する。
かくして、ｐ−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）カル
バモイル］安息香酸メチルエステル24.38g（80％）、融
点200〜210℃を得る。
ｅ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸
メチルエステル ｐ−［（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイ
ル］安息香酸メチルエステル:23.25g（61ミリモル）を
キシレン（600ml）と混合する。11.6g（61ミリモル）の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、撹拌しつつ３時間還流
加熱する。キシレンを留去し、水（500ml）とジクロロ
メタンを加える。水層に約300mlの飽和炭酸ナトリウム
溶液を加え、ジクロロメタン（300ml3回）で抽出する。
続いて、有機層を飽和炭酸ナトリウム液、水で洗浄す
る。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を留
去する。
得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製し、
ジクロロメタン80％とヘキサン20％の混合物で留去す
る。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）
安息香酸メチルエステル;12.25g（54％）、融点174℃を
得る。
実施例10 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル］安息香酸 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸メチ
ルエステル（7.27g;20ミリモル）をメタノール（400m
l）と混合する。5N炭酸ナトリウム液（40ml）を加え、
１時間還流加熱する。
メタノールを留去し、エチルエーテル（300ml）と4N
塩酸（200ml）を加える。水層をエーテルで（２×300m
l）で抽出し、有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で
１回洗浄する。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を留
去する。
得られた固体をヘキサン（300ml）に移し、濾過、乾
燥する。かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾ
リル）安息香酸7.00g（100％）、融点290℃を得る。
実施例11 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンジルアル
コール ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸メ
チルエステル（2.64g;7.26ミリモル）乾燥テトラヒドロ
フラン（50ml）に溶解し、乾燥テトラヒドロフラン（50
ml）に懸濁させた水素化リチウムアルミニウム（474mg:
11.9ミリモル）に滴下する。
反応液を５時間還流加熱し、０℃に冷却、酒石酸のナ
トリウムとカリウムの二塩基酸塩の溶液を滴下して加水
分解する。
溶媒を留去し、300mlの水を加え、エーテルで生成物
を抽出する（６×200ml）。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、
生成物をアセトニトリルから再結晶させる。かくして、
ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンジルアル
コール2.16g（89％）、融点200℃を得る。
実施例12 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンズアルデ
ヒド ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンジルア
ルコール（1.24g;3.7ミリモル）をジクロロメタン（30m
l）中に溶解する。ピリジン 塩化クロム（1.20g;5.54
ミリモル）を8mlジクロロメタンに溶解した溶液を加え
る。反応液を２時間室温にて撹拌し、溶媒を留去する。
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテ
ル（80％）とヘキサン（20％）の混合物で溶出する。溶
媒を留去し、得られた固体をヘキサンに再び移し、濾
過、乾燥する。かくして、得られたｐ−（5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3
−ｄ］オキサゾリル）ベンズアルデヒド920mg（75
％）、融点179℃を得る。
実施例13 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル安息香酸エチル
アミド ａ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸
クロリド ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸
（4.57mg:13.1ミリモル）をジクロロメタン（200ml）に
懸濁させる。ジシクロヘキシルアミン（2.37g;13.1ミリ
モル）を滴下した後、ジクロロメタンを留去する。
得られた固体をエーテル（500ml）に移し、濾過、乾
燥する。かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾ
リル）安息香酸のジシクロヘキシルアミンの塩（6.94g;
100％）を得る。
上記の塩をジクロロメタン（100ml）に溶解する。得
られた溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（1.55g;13.1
ミリモル）を滴下する。
反応液を２時間室温にて撹拌する。生成したジクロヘ
キシルアミンの塩酸塩を濾取、ジクロロメタンを留去す
る。
かくして、得られた粗製酸塩化物はそのまま次の合成
に使用する。
ｂ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸
エチルアミド ジエチルアミン（216mg;4.8ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（25ml）に溶解する。続いて、トリエチル
アミン（485mg;4.8ミリモル）を加え、13a）で得た酸塩
化物を乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中に溶解した溶
液を滴下する。反応液を室温で１時間撹拌し、2N塩酸中
に投入する。生成物をエーテル（３×100ml）で抽出
し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。
溶液を濾過し、溶媒を留去する。
得られた固体をヘキサンに移し、濾過、乾燥する。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）
安息香酸のエチルアミド:1.07g（65％）、融点174℃を
得る。
実施例14 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸モル
ホリド モルホリン（417mg;4.8ミリモル）乾燥テトラヒドロ
フラン（25ml）に溶解する。続いて、トリエチルアミン
（485mg;4.8ミリモル）を加え、ｐ−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−
ｄ］オキサゾリル）安息香酸塩化物（1.6g;4.4ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン（25ml）に溶解した溶液
で滴下する 。
反応液を２時間室温にて撹拌し、4N塩酸（200ml）に
投入する。
生成物をエーテルで抽出し（３×200ml）、有機層を
水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。
溶液で濾過し、溶媒を留去し、生成物をシリカクロマ
トグラフィーで精製し、ジクロロメタン（50％）、エー
テル（20％）、ヘキサン（30％）の混合液で溶出する。
溶媒を留去し、得られた固体をヘキサン（300ml）に
移す。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）
安息香酸モルホリド1.13g（62％）、融点193℃を得る。
実施例15 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸 ２
−ヒドロキシエチルエステル エチレングリコール（298mg;4.8ミリモル）を乾燥ジ
クロロメタン（25ml中に溶解する。続いて、ピリジン;3
80mg（4.8ミリモル）を加え、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］
オキサゾリル）安息香酸塩化物（1.6g;4.4ミリモル）を
乾燥ジクロロメタン（25ml）に溶解した溶液を滴下す
る。
反応液を２時間室温にて撹拌し、4N塩酸200ml中に投
入する。
生成物をエーテルで抽出（３×200ml）し、有機層を
水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。
溶液を濾過し、溶媒を留去する。
生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジクロ
ロメタン（70％）とエーテル（30％）の混合物で溶出す
る。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）
安息香酸 ２−ヒドロキシエチルエステル875mg（51
％）、融点144℃を得る。
実施例16 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸メチ
ルエステル ａ）2,3、ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチルナフタレン 9.15g（490ミリモル）の5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチルナフタレンを濃硫酸（365ml）中に
溶解する。反応液を０℃に冷却し、撹拌しつつ、発煙硝
酸（365ml）を加える。
反応液を２時間室温にて撹拌した後、氷中に投入す
る。
生成物をエチルエーテルで抽出（３×１）とする。
有機層を粉末炭酸ナトリウムを加えて中和（＋水300m
l）し、上澄みを移し取り、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。
有機層を濾過し、溶媒を留去し、得られた固体をシク
ロヘキサンから再結晶させる。
かくして、2,3−ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチルナフタレン80.19g（50％）、融
点200℃を得る。
ｂ）2,3−ジアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチルナフタレン 2,3−ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチルナフタレン（36.12g;130ミリモル）をメタ
ノール（１）に溶解する。約２さじのメタノールで洗
浄したラネ−ニッケルを加え、吸収が終わるまで水素化
する。触媒を濾取し、溶媒を留去し、得られた固体を約
300mlのヘキサンで洗浄する。
かくして、14.49g（51％）の2,3−ジアミノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン、
融点185℃を得る。
ｃ）ｐ−［（３−アミノ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイ
ル］安息香酸メチルエステル 2,3−ジアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル ナフタレン（6.55g;30ミリモル）をエチ
ルエーテル（170ml）と混合する。トリエチルアミン
（4.2ml、30ミリモル）を加え、それから、ｐ−クロロ
フォルミル安息香酸メチル（5.96g;30ミリモル）のエー
テル（70ml）溶液を滴下する。
室温にて２時間撹拌し、反応液を水（400ml）とジク
ロロメタン（400ml）の混液に投入する。
有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を留去する。
得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製し、
エチルエーテル（10％）：ジクロロメタン（90％）系で
溶出する。
かくして、3.73g（33％）のｐ−［３−アミノ−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）カルバモイル］安息香酸メチルエステル、白色
粉末を得る。
ｄ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル安息香酸メ
チルエステル ｐ−［（３−アミノ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）カルバモイル］
安息香酸メチルエステル3.65g（9.6ミリモル）をキシレ
ン（200ml）中に溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物（1.82g;9.6ミリモル）を加え、撹拌しつつ還
流下１時間加熱する。キシレンを留去し、水（300ml）
と300mlの飽和炭酸ナトリウム溶液を加える。水層をジ
クロロメタン（３×300ml）で抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過、溶媒を留去し、得られた固体をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン（95
％）とエチルエーテル（５％）からなる混合物で溶出す
る。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）
安息香酸メチルエステル2.7g（78％）、融点270〜275℃
（分解）を得る。
実施例17 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸 1.52g（4.2ミリモル）のｐ−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］イ
ミダゾリル）安息香酸メチルエステルをメタノール（30
0ml）と混合する。
5Nの炭酸ナトリウム溶液（8.4ml）を加え、24時間還
流下加熱する。
メタノールを留去し、1N塩酸を加えてpHを５に調整す
る。
生成物をエーテルで抽出（５×400ml）し、有機層を
水（２×500ml）、飽和食塩水（２×300ml）で洗浄す
る。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を留
去する。
得られた固体を再びヘキサン（300ml）に移し、濾
取、乾燥器で乾燥する。
かくして、ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）
安息香酸920ml（63％）、融点250℃（分解）を得る。
実施例18 ２−（４−メチル）フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］イミ
ダゾール ａ）Ｎ−（３−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−４−メチルベン
ズアミド 4g（18ミリモル）の2,3−ジアミノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレンをエーテル
（100ml）に懸濁させる。トリエチルアミン（2.55ml,1
8.3ミリモル）を加え、2.83g（18.3ミリモル）の４−メ
チル安息香酸クロリドのエーテル（50ml）溶液を加え
る。
１時間撹拌し、水（300ml）とジクロロメタン（300m
l）を加える。水層をジクロロメタンで抽出（２×300m
l）し、有機層を飽和食塩水で洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を留
去する。
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテ
ル（10％）とジクロロメタン（90％）の混合物で溶出す
る。
かくして、Ｎ−（３−アミノ−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−４−メ
チルベンズアミド（2.75g;45％）、融点180℃を得る。
ｂ）２−（４−メチル）フェニル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｄ］
イミダゾール Ｎ−（３−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフチル）−４−メチルベンズア
ミド（2.72g;8.1ミリモル）をキシレン（150ml）と混合
する。ｐ−トルエンスルホン酸（1.54g8.1ミリモル）を
加え、２時間還流しつつ加熱する。キシレンを留去し、
水（300ml）、ジクロロメタン（300ml）を加える。
水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒
を留去する。
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテ
ル（10％）とヘキサン（90％）の混液で溶出する。
かくして、２−（４−メチル）フェニル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフト
［2,3−ｄ］イミダゾール（1.78g;69％）を得る。
処方例 Ａ−経口投与 １）錠剤 0.2g ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル） 安息香酸 0.0001g 燐酸２カルシウム 0.020g 二酸化ケイ素 0.020g 乳糖 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g 澱粉適量 0.200g 本実施例において、メチルエステルに代えて活性体を
使用できる。
２）カプセル 0.4g含有 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フラン−２−イル）安息香酸
0.0002g グリセリン 0.200g ショ糖 0.050g ポリエチレングリコール400 0.050g 精製水適量 0.400g カプセルはゼラチン、グリセリン、二酸化チタンと水
からなる。
３）カプセル 0.5g含有 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸モル
ホリド 0.0005g トウモロコシ澱粉 0.150g ステアリン酸マグネシウム 0.250g ショ糖適量 0.500g 粉末はゼラチンと酸化チタンからなるカプセルに詰め
る。
局所用 １）軟膏 ａ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸
0.0001g ステアリルアルコール 3.000g ラノリン 5.000g ワセリン 15.000g 蒸留水適量 100.000g ｂ）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸 0.0005g ステアリルアルコール 3.000g ラノリン 5.000g ワセリン 15.000g 蒸留水適量 100.000g ２）ゲル剤 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフト［2,3−ｂ］フラン−２−イル）安息香酸
メチルエステル 0.0005g ヒドロキシプロピルセルローズ、 アルキュル社製「クルセル HF」 2.000g 水／エタノール（50:50）適量 100.000g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＵ 31/42 ＡＢＧ 31/42 ＡＢＧ 31/70 31/70 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｃ０７Ｄ 235/02 263/52 263/52 263/60 263/60 307/92 307/92 333/74 333/74 Ｃ０７Ｈ 13/08 Ｃ０７Ｈ 13/08 (72)発明者 ジャン・ミシェル・ベルナルドン フランス国06650 ニース、ル・ルーレ、 シュマン・プラン・ベルジエ 21番 (72)発明者 フィリップ・ヌドンシェーユ フランス国06130 グラス、ブールバー ル・エミール・ゾラ 10番 (56)参考文献 特開 平１−193290（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−70886（ＪＰ，Ａ) 西独特許公開3047043（ＤＥ，Ａ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、ｎは１または２、 R1は（ｉ）低級アルキル基、 （ii）−CH2OH、または R2は（イ）水素原子、 （ロ）基 （ハ）基−OR3、 R3は水素原子、炭素原子数１〜20のアルキル基、モノも
    しくはポリヒドロキシアルキル基、所望により置換され
    ていてもよいアリールもしくはアラルキル基、または下
    式の基 ｐは１、２または３、 ｒ′およびｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノヒド
    ロキシアルキルもしくはポリヒドロキシアルキル基、所
    望により置換されていてもよいアリール基、アミノ酸も
    しくはアミノ糖残基、または一緒になって複素環を形成
    し、 Ｘは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2または基−NR4、 ＹはCR4または窒素原子、 R4は水素原子または低級アルキル基を表わす］ で示される多環複素環化合物またはその塩類。
  2. 【請求項２】低級アルキル基が炭素原子数１〜４を有す
    るものであり、請求項１記載の化合物または塩類。
  3. 【請求項３】モノヒドロキシアルキル基が炭素原子数２
    〜４の基である、請求項１記載の化合物またはその塩
    類。
  4. 【請求項４】ポリヒドロキシアルキル基が炭素原子数を
    ３〜６、ヒドロキシ基数２〜５の基である、請求項１記
    載の化合物またはその塩類。
  5. 【請求項５】アリール基が所望によりハロゲン、ヒドロ
    キシ、ニトロ官能または低級アルキルで置換されていて
    もよいフェニルである、請求項１記載の化合物またはそ
    の塩類。
  6. 【請求項６】ｒ′およびｒ″が一緒になって複素環を形
    成する、請求項１記載の化合物またはその塩類。
  7. 【請求項７】一般式 ［式中、R3は水素原子または低級アルキル基、 Ｙは酸素原子、硫黄原子または基NR4、 ＹはCR4または窒素原子、 R4は水素原子まはたメチル基を表わす］ で示される化合物である、請求項１項記載の化合物また
    はその塩類。
  8. 【請求項８】ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
    テトラメチル−２−ナフト［2,3−ｂ］フリル）安息香
    酸メチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｂ］フリル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸メチルエ
    ステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｂ］チエニル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−1H−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸メチルエ
    ステル、 ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
    テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香酸
    メチルエステル、 ｐ−（１−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
    テトラメチル−２−ベンズ［ｆ］インドリル）安息香
    酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸メチ
    ルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンジルアル
    コール、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）ベンズアルデ
    ビト、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸エチ
    ルアミド、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸モル
    ホリド、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］オキサゾリル）安息香酸２−
    ヒドロキシエチルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸メチ
    ルエステル、 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
    −２−ナフト［2,3−ｄ］イミダゾリル）安息香酸、お
    よび ２−（４−メチル）フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −5,5,8,8−テトラメチルナフト［2,3−ｄ］イミダゾー
    ル から選ばれたものである、請求項１項記載の化合物また
    はその塩類。
  9. 【請求項９】式 ［式中、ＱはOHまたはCl、 R3は請求項１で定義した基（水素原子を除く）を表わ
    す］ で示される芳香族カルボン酸誘導体を、 式 ［式中、ｎは１または２、 ＸはNH、ＯまたはＳを表わす］ で示される芳香族ジアミノ、ヒドロキシアミノまたはチ
    オアミノ誘導体と反応させ、酸触媒の存在下脱水閉環反
    応に付すことを特徴とする、請求項１記載の多環複素環
    化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】脱水閉環反応を、ｐ−トルエンスルホン
    酸のようなスルホン酸の存在下、トルエンまたはキシレ
    ンのような不活性溶媒中で行なう、請求項９記載の製造
    法。
  11. 【請求項１１】式 ［式中、ＱはOHまたはCl、 R3は請求項１で定義した基（水素原子を除く）を表わ
    す］ で示される芳香族カルボン酸誘導体を、 式 ［式中、ｎは１または２、 R4は請求項１で定義した基、 ＸはNH、ＯまたはＳを表わす］ で示される誘導体と反応させ、得られた化合物を臭素化
    に付し、ついでホスホニウムまたはホスフィニル基を有
    する中間体をウイテイッヒまたはウイテイッヒ・ホーナ
    ー反応の条件下に閉環させ、所望により得られた化合物
    を既知方法にしたがって基R1が他の意味をもつ化合物に
    変換することを特徴とする、請求項１記載の多環複素環
    化合物の製造法。
  12. 【請求項１２】臭素化反応を、Ｎ−ブロモスクシンイミ
    ドの存在下ベンゼンまたは４塩化炭素中で行なう。請求
    項11記載の製造法。
  13. 【請求項１３】式 ［式中、ｎは１または２、 Ｘは酸素原子、硫黄原子または基NR4、 R4は低級アルキル基を表わす］ で示される、合成中間体。
  14. 【請求項１４】３−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
    5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフトール である、請求項13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】式（Ｉ）の化合物およびその塩類の少な
    くとも１種を含有する角質化障害疾患処置用薬剤。
  16. 【請求項１６】経腸、非経腸、直腸、局所または眼投与
    に適した賦形剤と共に含有する、請求項15記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】式（Ｉ）記載の化合物またはその塩類を
    日用量0.01μg/体重kg〜1mg/体重kgで投与する、請求項
    16記載の薬剤。
  18. 【請求項１８】局所適用に適した形態であり、式（Ｉ）
    の化合物またはその塩類を0.00001〜0.01重量％の濃度
    で含有する、請求項17記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】式（Ｉ）の化合物およびその塩類の少な
    くとも１種を含有する、体および毛髪の衛生用化粧剤。
  20. 【請求項２０】式（Ｉ）の化合物またはその塩類を0.00
    001〜0.01重量％の濃度で含有する、請求項19記載の化
    粧剤。
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