PT87358B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos policiclicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados heterociclicos policiclicos Download PDF

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Description

Descreve-se um processo para a preparação de compostos heterociclicos policiclicos que correspondem à formula:
t'· em que: n é 1 ou 2
R, representa:
(i) um radical alquilo inferior, (ii) -CH2OH, ou (iii) -C-Ro
II 2
R2 representa:
(a) um átomo de hidrogénio (b)
11/ 30 fi /··
ou (c) o radical -0R3, representando R^ um átomo de hidrogénio, um radical alquilo C^ -C20, um radical mono ou poli-hidroxi-alquilo, um radical arilo ou aralquilo eventual mente substituido(s) ou um restg,de um açúcar, ou representa ainda o radical: - ( CHO) 2 P Xr i sendo p 1, 2 ou 3 ff'
ABR. 1988
59.787
BR 77744s/Cde 52024 Série ’336 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques
representando r' e r'' um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono-hidroxi-alquilo ou poli-hidrc xial-quilo, um radical arilo eventualmente substituído, um resíduo de aminoácido ou de açúcar aminado ou ainda, quando tomados em conjunto, formam em heterociclo,
X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, S0, S02 ou o radical - NR^, e Y representa CR^ ou um átomo de azoto
R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alqui lo inferior.
Encontram uma aplicação em medicina humana e veterinária, nomeadamente no tratamento tépico e sistémico das afecçães dermatológicas.
59.787
BR 77744S/Cde 52024 Série
336 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques
Descrição do objecto do invento que
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES (CIRD), francesa, industrial, com sede em Sophia Antipolis, 06560 VALBONNE, França, pretende obter eir Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS POLICÍCLICOS ll'20
presente invento tem por objecto derivados heterocí clicos policíclicos, 0 seu processo de preparação e a sua uti lização em medicina humana e veterinária e em cosmética.
Estes derivados heterocíclicos encontram aplicação no tratamento tópico e sistemático das afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização (diferenciação proliferação) e a afecções dermatológicas ou outras, de componente inflamatória e/ou imunoalérgica e no tratamento das doenças de degenerescência do tecido conjuntivo e apresentam uma actividade antitumoral. Além disso, estes derivados podem ser utilizados no tratamento da utopia, quer cutânea quer res piratória e da psoríase reumatóide.
Finalmente encontram aplicação no domínio oftalmológico, nomeadamente no tratamento das corneopatias.
Os derivados heterocíclicos policíclicos, de acordo com o presente invento, podem ser representados pela seguinte fórmula geral:
29. ABR.1S88
BR 77744S/Cde 52024 Série
336 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques”
59.787
em que:
n é 1 ou 2
R1 representa:
(i) um radical alquilo inferior, (ii) -ch2oh (iii) -C-Ro
II 2
R2 representa:
(a) um átomo de hidrogénio, (b) o radical
ou (c) o radical -ORj, representando R^ um átomo de hidrogénio um radical alquilo possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou polihidroxialquilo, um radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído(s) ou um resto de um açúcar, ou representa ainda o radical:
r'
CHj_ - Nr* '
sendo p e,e ou 3, representando r' e r'’ um átomos de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical monohidroxialquilo ou polihidroxial quilo, um radical arilo eventualmente substituido, um res to de aminoâcido ou de açúcar aminado ou ainda, quando tomadoe em conjunto formam um heterociclo,
ABR.I988
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336 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques
X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, 50, 50g ou o radical -NR^, e Y representa CR^ ou um átomo de azoto,
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, e os sais dos referidos derivados heterocíclicos policiei icos de fórmula (i).
Por radical alquilo possuindo de 1 a 20 átomos de cai bono, deve entender-se nomeadamente os radicais metilo, etilo, propjBB^ 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
Por radical alquilo inferior, deve entender-se um radical que possui de 1 a 4 átomos de carbono, nomeadamente os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo e terciobutilo.
Por radical monohidroxialquilo, deve entender-se um radical que possui de 2 a 4 átomos de carbono, nomeadamente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-propilo e 2'-hidroxi etilo.
Por radical polihidroxialquilo, deve entender-se um radical que contem de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilos tais como os radicais 2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou o resto do pentacritritol.
Por resto de um açúcar, deve entender-se um resto que deriva, por exemplo, de glucose, da maseose da eritrose ou da galactose.
Entre os restos de açúcar aminado, podem citar-se os que derivam de glucosamina, de galactosamina ou de manosamina.
Por radical arilo, deve entender-se um radical fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, um hidroxi, uma função nitro ou um radical alquilo inferior.
Entre os radicais aralquilo preferidos, pode citar-se nomeadamente o radical benzilo assim como o radical fenetilo.
Desde que os radicais r* e r'' tomados em conjunto formem um heterociclo, este pode ser um radical piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino ou 4-(2'-hidroxietil) pipe29 ABR.1388
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Poly-hétérocycliques'·
razino.
Sempre que os compostos de acordo com o presente inven to se apresentem sob a forma de sais, pode tratar-se quer seja de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco, ou de uma amino orgânica quando comportem, pelo menos, uma função ácida livre, quer seja de sais de um ácido mineral ou orgânico, nomeadamente de clorohidratos, de brómidratos ou de citratos quando comportem, pelo menos, uma funçãi amina.
Entre os compostos da fórmula (i), podem citar-se nomeadamente os seguintes:
-o éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafto /2,3-bj|furil) benzóico,
-o ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafto /2,3-ty7 f uril) benzóico
-0 éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 -tetrametil-2-nafto £.t 3^7tienil) benzóico,
-0 ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£to ^2,3^Ztieni]D) benzóico,
-o ácido ρ-(5,β,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz £íJindolil) benzóico,
-o éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 -tetrametil-2-lH-benz/£7indolil) benzóico,
-o éster metilico do ácido p-(l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-benz/^7> indolil) benzóico,
-o ácido p-(l-metil 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-benz / f/ indolil) benzóico,
-o éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-nafto £ 2,3-dJZ oxazolil) benzóico,
-o ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft £ 2,3-dJ oxazolil) benzóico,
-0 álcool p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft £ 3-ç^oxazolil) benzilico,
- o aldeído p- (5,6,7,8-tetrahidro-5,58,8-tetrametil-2naft /2,3-doxazolil) benzóico, _ ZL _
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336 LOREAL Retinoides
P oly-hét érocyclique s”
-a etilamida do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidr0-5,5,8,8-tetrametil-2-naft [ 2,3-d_7 oxazolil benzôico,
-a morfolida do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidr0-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /*2,3 -dj7 oxazolil) benzôico,
-o éster 2-hidroxietílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,
5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-dJ7 oxazolil) benzôico,
-o éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naft /2,3 - dJ imidazolil) benzôico,
-o ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft [ 2,3-V imidazolil) benzôico, I
-o 2-(4-metil)fenil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaft 2,3-dJ7 imidazola.
Entre os compostos de fórmula (I) particularmente preferidos de acordo com o presente invento, podem mencionar-se os que correspondem à fórmula geral seguinte:
em que:
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior,
X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o radical NR^, e Y representa CR^ ou um átomo de azoto, representando R^ um átomo de hidrogénio ou o radical metilo.
Entre os compostos que correspondem à fórmula (II) acima, podem citar-se nomeadamente:
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BR 77744S/Cde 52024 Série ’336 LOREAL Retinoides Poly-hétérocycliques
-o ácido p-(5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafto /2,3-bJ- tienil) benzôico e o seu éster metílico,
-o ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz [ £] indolil) benzôico e o seu éster metílico,
-o ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8“tetrametil-2-na£t /*2,3 - dJ oxazolil) benzôico e o seu éster metílico,
-o ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrainetil-2-na£t /*2,3 - dj? imidazolil) benzôico e o seu éster metílico, e -o ácido p-(l-metil 5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil -2-benz [ £_7indolil) benzôico e o seu éster metílico.
presente invento tem igualmente por objecto o processo de preparação dos compostos de £ôrmula (i) .
Estes compostos podem ser obtidos segundo duas vias de síntese:
A) Primeiro método (Esquema I).
Este método é particularmente preferido sempre que nos compostos de fórmula (l) o radical Y representa um átomo de azoto.
Este método consiste em fazer reagir um derivado de ácido carboxílico aromático de fórmula (i) com um derivado aromático diamino, hidroxiamino ou tiamino de fórmula (2).
A8R.I388
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Poly-hétérocycliques”
ESQUEMA I
R3/ H Q = OH ou Cl X = NH, 0 ou S
A acção do cloreto de ácido (1) (Q=C1) sobre o compos-
to amino aromático (2) conduz ao intermediário (3') que se
isola. Do mesmo modo, o acoplamento do ácido (1) (Q=OH) com o composto (j), em presença de trifenilfosfina e de diciclohexí carbodiimida, ou de dietilazodicarboxilato e de trifenilfosfina, de maneira conhecida, conduz aos compostos intermediários (3 ’) ·
29 ABR.1988
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BK 77744S/cde 52024 Série
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Poly-hétérocycliques
Este composto intermediário (3') é, em seguida, cicia do por tratamento ácido para conduzir aos compostos de fórmula (3). Para esta civilização pode utilizar-se um ácido suifô nico tal como o ácido p-tolueno sulfônico num solvente inerte tal como o tolueno ou o xileno. A temperatura de civilização ê, de preferência, próxima da temperatura de refluxo do solvente utilizado.
De acordo com uma variante deste processo, é possível alcançar directamente os compostos de fórmula (3) através de aquecimento directo do ácido de fórmula (1) (Q=OH) e do composto amino aromático (2) num solvente inerte tal como õ xile no em presença de um catalisador ácido, por exemplo o ácido p-tolueno sulfônico e este no refluxo do solvente.
B) Segundo método (Esquema II)
Este método é particularmente preferido sempre que nos compostos de fórmula (i) Y represente o radical CR.
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Poly-hétérocycliques
ESQUEMA II
(8)
R_ = H
Q = OH OU Cl
X
A ou
NH, 0 (V)
ou S
Br”, sendo V um sendo W um arilo, alquilo ou um um alcoxi ou arilo um ariloxi
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336 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques
De acordo com este segundo método, a reacção de civi lização, isto é, a passagem do derivado portador de um grupo fosfónico ou fosfinilo, no composto (8), é efectuada segundo as condições da reacção de Wittig ou Wittig-Horner, isto é, em presença de uma base que pode ser um hidroxi ou um carbonato de metal alcalino, por exemplo a litina ou o carbonato de potássio, um hidreto de metal alcalino, por exemplo o hidreto de sódio, um alcoolato de metal alcalino, por exemplo um metilato de sódio ou o terc-butóxido de potássio, uma amina terciária, por exemplo, a trietilamina, a di-isopropileti1amina ou o diazabicicloundeceno (DBU) ou ainda um amideto alcalino, por exemplo, o amideto de sódio ou o di-isopropilamideto de litio. A temperatura de reacção está compreendida entre -782c a + 130SC e pode utilizar-se como solvente, um solvente aprótico dipolar (dimetilsulfóxido ou dimetilformamida), um álcool, um éter (dioxano ou tetrahidrofurano). A reacção é com vantagem, efectuada em tetrahidrofurano (THF) entre 020 e 802C, utilizando a trietilamina ou o DBU como base .
A reacção de borracha, isto é, a obtenção do composto de fórmula (6) é efectuada na presença de N-bromosuccinimida em benzeno ou em tetracloreto de carbono previamente seco, estando a temperatura compreendida, de preferência, entre 702 e 902C, sendo o iniciador radicalar, de preferência, o peróxido de benzciLo
A reacção de acilação, isto é, a obtenção do composto de fórmula (5) é efectuada de maneira clássica. Quando X representa um agrupamento NH, a reacção é, com vantagem, efeç tuada utilizando o composto de fórmula Çl) sob a forma de cloreto de ácido (Q=C1) em presença de uma amina terciária.
Os compostos obtidos segundo os dois métodos descritos acima podem ser convertidos de maneira clássica, tendo em vista a obtenção de qualquer uma das outros significados de R1.
Deste modo, a saponificação dos ésteres dá os ácidoí;
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Poly-héterocycliques
correspondentes. Estes podem ser transformados em cloretos de ácidos que são então facilmente convertidos em amidas. Estas amidas podem igualmente ser obtidas por acção directa de aminas sobre ésteres obtidos anteriorrnente. A redução dos ésteres, aldeído ou amida por um agente redutor conveniente (por exemplo o aluminohidreto de lítio) permite o acesso aos álcoois e aminas correspondentes.
presente invento tem igualmente por objecto, a título de produtos industriais novos os intermediários de síntese correspondentes à fórmula seguinte:
XH
NH (III)
em que:
n é 1 ou 2 e
X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o radical NR^, representando R^ um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior.
Entre os compostos intermediários de fórmula (III) acima podem citar-se nomeadamente os seguintes:
- 0 2,3-diamino -5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naftaleno.
- 0 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftol.
Os compostos de acordo com o presente invento apresentam uma actividade de boa a excelente no ensaio de inibiçãc da ormitina descarboxilase no rato após indução através de tape stripping (M.Bouclier et coll., DERMATOLOGIA 169 ns .
1984). 0 ensaio é admitido como medida da acção dos retinóides nos fenómenos de proliferação celular.
ÂBR. 1988
i.llllr
íi/..
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Po1y-hét êrocyc1iques
Estes compostos são particularmente convenientes para tratar as afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização ( diferenciação-proliferação) assim como as afectações dermatológicas de componentes inflamatório e/ou imunoalérgico, nomeadamente:
- os acessos vulgares, comedenienos ou polimorfos, os acnes senis, solares e os acnes medicamentosos ou profissionais ,
- as queratites solares
- as formas atenuadas e/ou graves de psioriase e os ou tros problemas da queratinização e, nomeadamente as ictioses e estados ictiosiformes,
- a doença de Darier,
- as queratodermias palmo-plan tares
- as leucoplasias e estados leucoplasiforenes, o lique
- todas as proliferações dermatológicas benignas ou malignas, graves ou atenuadas.
São igualmente activos para determinadas afectações reumaticais no tratamento de tumores, da psoriase reumatóide das atopias cutâneas ou respiratórias assim como no tratamento de determinados problemas oftalmológicos relativos às corn copatias,
Os compostos podem ser igualmente utilizados para lutar contra o envelhecimento da pele, em particular, sob o efe. to do sol.
presente invento tem, portanto, igualmente por objec to as composições medicamentosas que contêm, pelo menos, um composto de fórmula (i) tal como se definiu acima, ou um dos seus sais.
presente invento tem, portanto, também por objecto uma nova composição medicamentosa, destinada nomeadamente ao tratamento das afecções acima mencionadas, caracterizadas pelo facto de comportar, um suporte farmaceuticamente aceitavél pelo menos um composto de fórmula (i) ou um dos seus sais.
29ABR1988
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Poly-hétérocyc1iques r
Os composto de acordo com o invento são geralmente administra dos numa dose diária de cerca de 0,01 ug/kg a lmç/kg de peso corporal.
Como suporte das composições, pode utilizar-se qualque suporte convencional, encontrando-se o composto activo quer seja no estado dissolvido quer seja no estado disperso no vei culo.
A administração pode ser efectuada por via enteral, parenteal, rectal, tópica ou ocular, por via enteral, os medi camentos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, de gels, de drageias, de xaropes, de suspensões, de sosluções, de pós, de granulados, de emulsões. Por via parenteal as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para infecção, Por via rectal, as composições apresentam-se sob a forma de supositórios.
Por via tópica, as composições farmacêuticas à base dos compostos de acordo com o invento, apresentam-se sob a forma de unguentos, tinturas, cremes, pomadas, pós, carimbos, tampões embebidos, soluções, loções, geles, sprays ou ainda de suspensões. As composições por via tópica contém, de preferência, de 0,00001 a cerca de 0,001% em peso de composto(s) de fórmula (i). Estas composições por via tópica podem apresentar-se tanto sob a forma anidra, como sob a forma aquosa, de acordo com a indicação clinica. Por via ocular são principalmente os colérios.
Os compostos de fórmula (i), de acordo com o presente invento, encontram igualmente aplicação no dominio cosmético, em partialar na higiene corporal e capilar e, nomeadamente para o tratamento de peles com tendência para o acne, para o crescimento dos cabelos, anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecção contra os efeitos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas,
Portanto, o presente invento visa igualmente uma composição cosmética que contem, um suporte cosmeticamente acei13
ABR.1988
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Poly-hêtérocycliques
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tável, pelo menos, um composto de fórmula (i) ou um dos seus sais, apresentando-se esta composição nomeadamente sob a forma de loção, gel, sabão ou champô.
A concentração em composto de fórmula (i), nas composições cosméticas, está compreendida entre 0,00001 e 0,01% em peso.
As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com o invento, podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacoâinamicamente ou cosmeticamente activos e nomeadamente agentes hidratantes como a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia; agentes antiseborreicas ou antiacenicas, tais como a S-carboximetileistina, a S-benzilcisteamina, seus sais e seus derivados, a tioxolona ou o peróxido de benzoilo; antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, as tetracicli nas ou os polimetileno -4-isotiazolina-4 onas-3; agentes que favorecem o crescimento dos cabelos, como o Minoxidil(diamino-2,4 piperidíno-6 pirimidina oxido-3) e seus derivados, o Díazóxido (cloro-7 metil-3 benzotiadiazina-1,2,4 dióxido-1,1) e o Fenitoino (5,5-difenilimidazolidina-2,4 diona); agentes anti-inflamatórios esteroidienos e não esteroidienos; carotenoides e nomeadamente o B-caroteno; agentes anti-psoriásicos taá^fcjcomo a antralina e seus derivados, os ácidos eicosatetrainoicos 5,8,11,14 e eicosatrinóico - 5,8,11 seus ésteres e amidas.
As composições de acordo com o presente invento po dem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes reguladores de humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, anti-oxidantes tais como o<( -tocoferol, o butilhidroxi-amisola ou o butilhidroxitolueno.
Dão-se a seguir , a titulo de ilustração e sem qua:. quer carácter limitativo, vários exemplos de preparação dos compostos activos de fórmula (I) de acordo com o invento, assim como exemplos de composições que as contêm.
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-356-L ’ OREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques”
EXEMPLO I
ts
Éster metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,
8,8-tetrametil-2-nafto 2,3-b furanil) benzóico.
a) 3-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft ol.
Num balão, introduzem-se 10,8g (100 moles) de orto cresol, lOOml de diclorometano (CH9C1 ) e 18,3g (100 moles) de 2,4-dicloro-2,4-dimetilhexano. Arrefece-se a 50 C e acrescenta-se, em pequenas quantidades, 6,6g (50 moles) de cloreto de alumínio. Deixa-se a temperatura subir até 20°C. Agita-se durante 2 horas e, em seguida, despeja-se o meio reaccional em 200 ml de água. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio (Mg SO^) e evapora-se os solventes. 0 residuo é recristalizado em 100 ml de hexano. Obtêm-se assim 20,3g (93%) de 3-metil-5,6,7,8- tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil -2-naftol que funde a 122-123°C.
b) Éster metílico do ácido p-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-<etrametil-2-naftiloxicarbonil) benzóico .
Em 100 ml de tetrahidrofurano (THF) , dissolvem-se θ»79 (40 moles), de naftol obtido em 1 a) e 6,2 ml (44 moles) de trietilamina. Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de cloreto de p-(metoxicarbonil) benzoilo (8,8g = 44 moles) em (50 ml) e agita-se durante 4 horas à temperatura ambienDespeja-se o meio reaccional em 200 ml de água e extraicom 300 ml de CH2 CL2) . Decanta-se a fase orgânica, secasobre M^SO^ e evapora-se cs solventes. 0 resíduo é recrisTHF te.
-se
-se talizado en/isooctano. Obtêm-se assim llg ( 72% ) de éster metílico do ácido p-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet il-2-naftiloxi carbonil) benz6ico,que funde a 111-112°
C.
c) Éster metílico do ácido p-(3-bromometil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftaloxi carbonil) benzóico.
ABR.t983
Leva-se ao refluxo uma mistura do éster obtido em 1 b)
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Poly-hétérocycliques” (10,60g; 27,8 moles), de peróxido de benzoilo (50 mg) e de te· tracloreto de carbono (cci^), (150ml). Acrescenta-se, em pequenas quantidades, 4,96g (27,8 moles) de N-bromo succinimida (NBS).
Manten-se o refluxo durante 24 horas e evapora-se o solvente. 0 residuo é purificado por passagem numa coluna de sílica ( eluente: mistura hexano/CH2Cl2: 1/1). Recolhem-se assim 12g de uma mistura que contem 80% do éster que se esperava e 20% do éster de partida.
d) Éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-nafto 275,3 furan-2-il) benzóico.
Introduzem-se num balão ll,8g da. mistura obtida em 1 c) 100 ml de THF e 65,Og ( 24,6 moles) de trifenilfosfina. Aque15 I o ce-se a refluxo durante 4 horas, arrefece-se a 10 C e acrescenta-se, gota a gota, 3,70 ml (24,6 moles) de 1,8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno(DBU). Deixa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 5 horas. Despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se o éter, seca-se em Mg S0^ e evapo20 ram-se os solventes.
residuo é purificado por passagens sobre coluna de sílica (eluente: hexano/0H2CL2: 1/1). Obtêm-se assim 4,20g de éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol /2,3-b7 furanil) benzóico que funde a 184-185C
Exemplo 2
Acido p-(5,6,7,8-tetrahidrQ-5,5,8,8-tetrametil-2-nafto
3° /2,3-1^ furanil) benzóico.
3,80 g ( 10,4 moles) do éster obtido em 1 d) são tratados a refluxo durante 4 horas por meio de 200 ml de soda metanôlica 2N. Evapora-se o metanol, retoma-se por meio de água e adidifica-se com o ácido clorídrico (ECL) concentrado
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Extrai-se em éter, decanta-se a fase orgânica, seca-se em Mg SO^, evaporam-se os solventes. 0 resíduo é recristalizado numa mistura de éter diisopropilico e de acetato de etilo 2/1. ©btêm-se assim 3,50g (97%) de ácido p-(5,6,7, 8-tetrahidro-
5.5.8.8- tetrametil-2-nafto ^2,3-b/ furanil) benzôico que fundi a 307-312°C.
Exemplo 3
Éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-η afto /2,3-b7 tienil) benzôico.
a) 2-(N,N-dimetiltiocarbamoiloxi)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet il-naft aleno.
Num balão, introduzem-se l,7g ( 57 moles) de hidreto de sódio (80%em óleo) e 50 ml de dimetilformamida .
Acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 10,3g (47 moles) de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftol em 100 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação ga sosa. Acrescentam-se 8,lg ( 66 moles) de cloreto de dimetiltio-carbamoilo em 100 ml de DMF e agita-se 4 horas à temperatura ambiente. Despeja-se em âgua, extrai-se em éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com âgua, seca-se em Mg SO^ e evapora-se. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluente: CHgCl/hexano: 20/80). Obtêm-se assim 13,2g (92% de 2-(N,N-dimetiltiocarbamoiloxi)-3-metil-
5.6.7.8- tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftaleno, que funde a 102-103°C.
b) 2-N,N-dimetilcarbamoiltio)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,
8.8- tetrametil-naftaleno.
Aquecem-se, sob a azoto a 280°C, 13g (42,5 moles) do composto obtido em 3 a). Apôs arrefecimento, o resíduo é feito passar sobre uma coluna de sílica (eluente; hexano/CHgCl 70/30).
Obtêm-se assim 10,2g (79%) de 2-(N,N-dimetilcarbamoi59.787
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ABR. 1988
tio)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5*8,8-tetrametil-naftaleno que funde a 142-143°C.
c) 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-t ionaftol.
9,2g (30 moles) do produto obtido em 3 b) são tratados a refluxo por 200 ml de soda metanôlica 2N, durante 2 horas. Evaporam-se os solventes, retoma-se com água, acidifica-se a pHO ( HCP concentrado), extrai-se em éter, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se os solventes. Obtêm-se assim 6,9g (98%) de 3-metil-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-tionaftol, que funde a 91-92° C.
d) Éster metilico do ácido p-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-
5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltio) carbonil benzéico.
Num balão introduz-se 5,9g ( 33 moles) do éster monometílico do ácido tereftálico e 50 ml de THF. Em pequenas porçbes acrescentam-se 5,3g ( 33 moles) de 1,1’ - carbonildiimidazola e agita-se até que cesse a libertação gasosa. Acres centa-se, em seguida 7g ( 30 moles) de composto obtido em 3
e) em 50 ml de THF e agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente.
Despeja-se em água, extrai-se com éter, lava-se com uma solução saturada de bicarbonato de sédio, decanta-se a fase orgânica, seca-se em MgSO^ e evapora-se. O resíduo é recristalizado em isooctano para dar 9,5g ( 81%) de éster metílico do ácido p-(3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltio) carbonil benzéico que funde a 1O5-1O6°C.
e) Éster metilico do ácido p-(3-bromometil-5,6,7,8-tetrahidro -5,5,8,8-tetrametil-2-naftiltio) carbonil benzéico.
9,26g (23 moles) do composto preparado em 3 d) são aquecidos a refluxo em 150 ml de tetracloreto de carbono contendo 50 mg de perôxido de benzoilo. Acrescenta-se, em pequenas quantidades 4,16g ( 23 moles) de N-bromo-succinimida e, uma vez terminada a adição, mantem-se o refluxo durante 12 horas. Evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cro18 59.787
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Poly-hétérocyclique s
matografia sobre coluna de sílica (eluente: CHg cp/hexano 1/1), Obtêm-se assim 10,8 g de uma mistura do derivado monobromado que se esperava (85%) e derivados não bromados e dibromados (15%). (Dosagem efectuada comparando as integraçOes desiguais em RMN do protão dos grupos metilo, bromometilo e dibromometilo nos componentes da mistura). Esta mistura é utilizada tal e qual para o prosseguimento da síntese.
f) Éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafto [ 2,3-b/ tienil) benzôico.
Num balão, introduzem-se 10,5g da mistura precedente, 6g (23 moles) de trifenilfosfina e 100 ml de THF. Aquece-se a refluxo durante 4 horas, arrefe-se até 10°C e acrescentam-se mais 3,5ml (23 moles) de DBU. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente, despeja-se em âgua, extrai-se em éter, decanta-se a fase orgânica, seca-se em MgSO^ e evapora-se. 0 resíduo é purificado por fromatografia sobre coluna de silica (eluente: hexanol/diclorometano 80/20) . Obtêm-se assim 6,6g de éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro -5,5,8,8-tetrametil-2-nafto /*2,3-b/tienil) benzôico que funde a 186-187° C.
Exemplo 4
Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naffto /2,3-bj7tienil) benzôico.
5g (13 moles) do éster obtido em 3 f) são tratados po? 200 ml de soda metanôlica 2N. Aquece-se a refluxo 2h, evapora-se a seco, retoma-se por meio de âgua, acidifica-se a pHl com HCP concentrado, extrai-se em éter, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre MgSO^ e evapora-se. 0 resíduo é recristalizado numa mistura éter isopropílico-acetato de etilo (2/lj, Obtêm-se assim 4,6g (96%) de ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5-
8,8-tetrametil-â-nafto /2,3-b/tienil) benzôico que funde a 291-292°C.
ABR.i38tí
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Poly-hétêrocycliques
Exemplo 5
Scido p-(5,6,7,8-tetrahídro-5,5,8,8-tetrametil-2-ΙΗbenz/*£? indolil) benzóico.
a) 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet il-naf t aleno.
Num balão, introduzem-se 64 ml (600 moles) de tolueno e 36,6g (200 moles) de 2,5-dicloro-2,5~dimetil-hexano. Arrefece-se até 0°C e acrescentam-se, em pequenas quantidades 4,lg ( 30 moles) de cloreto de alumínio, agita-se 1 hora à temperatura ambiente, despeja-se o meio reaccional em égua, extrai-se em CHgCPg, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 óleo obtido é purificado por destilação. Obtêm-se assim 39,4g (98%) de 2-metil-
5.6.7.8- tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftaleno que funde a 68°C ( sob 1 mm de mercúrio).
b) 2-metil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naft aleno.
g (250 moles) de 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,
8.8- tetrametil-naftaleno são dissolvidos em 200 ml de anidrido acético. Arrefece-se a 0°C e acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 10,5 ml (250 moles) de ácido nitrico, 20 ml de ácido acético e 20 ml de anidrido acético, mantendo a temperatura entre 0 e 5°C. Agita-se, em seguida, lh à temperatura ambiente, despeja-se em âgua gelada, filtra-se o sólido obtido e lavasse em âgua. Dissolve-se o sólido em cloreto de metileno, lava-se com água, em seguida com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se sobre Mg§0^ e evapora-se. Obtêm-se assim 45,8 (74%) de 2-metil-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftaleno que funde a 143-144°C.
c) 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet il-2-naftilamina.
24,7 g ( 100 moles) do derivado nitrado obtido em 5 b) são dissolvidos em 400 ml de étanol. Acrescentam-se 33,6 g (600 moles) de limalha de ferro, em seguida, gota a gota, 38 ml de ácido clorídrico concentrado. Aquece-se a refluxo
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Poly-hétérocycliques durante 1 hora, evapora-se a seco, retoma-se o resíduo por in termédio de água, acrescenta-se com precaução um excesso de bicarbonato de sódio e, em seguida, extrai-se em éter. Filtra -se, recupera-se o Filtrado, seca-se em MgSO^ e evapora-se.
Obtêm-se assim 21,2g (98%) de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilamina, que Funde a 94-95°C.
d) Éster metilico do ácido p-^S-metil-é ,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naFtil) carbamoil/ benzéico.
8,lg ( 45 moles ) de monotereFtalato de metilo são dissolvidos em 100 ml de THF. Acrescentam-se, em pequenas quantidades, 8g (45 moles) de 1,1'-carbomildiimidazola. Agita-se até que tenha cessado a libertação gasosa e, em seguida acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 9,8g (4,5 moles) da amina obtida em 5 c) em 50 ml de THF. Agita-se 2 horas à temperatura ambiente, despeja-se em água, extrai-se com CH2C12, decanta-se a Fase orgânica, seca-se sobre MgSO^ e eva pora-se.
resíduo é recristalizado em éter isopropilico para dar 14,6g (86%) do éster metilico do ácido p-/73-metil-5,6,7/ -tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naFtil)carbamoil7 benzéico, que Funde a 169-170°C.
e) Éster metilico do ácido p-/7N-terc-butoxicarbomil-3-metil-
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naFtilcarbamoil)/ ben zéico.
Num balão, introduzem-se l,2g (40,5 moles) de hidreto de sódio (80% em óleo), 20 ml de DMF e 30 ml de THF. Acres centa-se, gota a gota, uma solução de 13,9g (37 moles) do éster obtido em 5 d) em 60 ml de THF e agita-se até que tenha cessado a libertação gasosa. Acrescentam-se, em seguida, 8,8 g (40,5 moles) de di-terc-butil-dicarbonato em 100 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Despeja-se em água, extrai-se em éter etílico, decanta-se a Fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre Mg 30^ e evapora-se. 0 resíduo é puriFicado por cromatograFia sobre coluna de sílica (eluente: mistura diclorometano-hexano 7/ 3) . Obtêm-se assim
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336 L’OREAL ?£etinoides
Poly-hétérocycliques
14,Ig (82%) do éster metílico do ácido p-/(N-terc-butoxicarbonil)-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil carbamoil^/benzôico, que funde a 176-177°C .
f) Éster metílico do ácido p-(3-bromometil-N-terc-butoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramétil-2-naft ilcarbamoil^ benzôico.
13,25g (27,6 moles) do éster obtido em 5 e) são colo cados num balão. Acrescentam-se 150 ml de tetracloreto de car bono e 50 mg de peróxido de benzoilo. Aquece-se a refluxo e introduz-se, por pequenas quantidades, 4,9g (27,6 moles) de N-bromosuccinimida. 0 refluxo é mantido durante 12 horas. Evapora-se o solvente e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e de hexano: 1/1. Obtêm-se assim 14,2g de uíàa mistura que contêm cerca de 85% do derivado monobromado que se esperava e 15% de uma mistura de produto dibromado e de produtos de partida ( estas proporções são estimadas por RMN, de maneira análoga à do Exemplo 3 e). A mistura é utilizada tal e qual para o prosseguimento da síntese.
g) Éster metílico do ácido p-(N-terc-butoxicarbomil-5,6,7,8 tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz /f7 indolil) benzóico.
Num balão introduz-se 13,9g da mistura obtida em 5
f), 6,7g ( 25,5 moles) de trifenil fosfina e 100 ml de THF. Aquece-se a refluxo durante 8 horas, arrefece-se a 5 C, e acrescentam-se, gota a gota, 3,8 ml ( 25,5 moles) de DBU. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, despeja-se o meio reaccional em água, extrai-se em éter decanta-se a fase orgânica, seca-se em Mg SO^ e evapora-se . 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: mistura CH2CL2-hexano 2o-8o). Obtêm-se assim 6,7g (69%) de éster metílico do ácido p-(N-terc-butoxicarbonil-5,6,7,3-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz f J indolil) benzóico, que funde a 145-146°C.
h) Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz oo 29 í® 1988
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/* fJ indolil) benzôico.
6,4g (14 moles) do éster obtido em 5 g) são tratados a refluxo durante 4 horas por 100 ml de soda metanólica 2 N. Evapora-se o solvente, retoma-se por intermédio de água, acidifica-se a fase aquosa até pH5 com ácido clorídrico, extrai-se um éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se em MgS04 e evapora-se. 0 resíduo é triturado em 100 ml de hexano. Obtêm-se assim 4,8g ( 90% ) de ácido p-(5,6,7,8-tetrahidrc
5.5.8.8- tetrametil-2-lH-benz f J indolil) benzôico, que funde a 294-296°C.
Exemplo 6
Éster metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz f_7 indolil) benzôico.
2,3g (6,6 moles) de ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-
5.5.8.8- tetrametil-2-lH-benz-/* fJ indolil) benzôico são colocadas num balão que contêm 150 ml de metanol. Acrescentam-se, gota a gota, 2 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se a refluxo durante 4 horas. Evapora-se a seco, retoma-se por intermédio de água e alcaliniza-se um bicarbonato de sódio. Extrai-se um cloreto de metileno, decanta-se a fase orgânica, seca-se em MgSO^ © evapora-se. Obtêm-se assim 2,3g (96%) de éster metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-lH-benz- /* indolil) benzôico, que funde a 212-213°C.
Exemplo 7
Éster metílico do ácido p-(l-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 -tetraâaetil-2-benz £ indolil) benzôico.
180 mg (5,1 moles) de hidreto de sódio (80% em óleo), são colocados em suspensão em 20 ml de DMF. Acrescentam-se, gota a gota, l,8g ( 5 moles) do éster preparado no Exemplo 6,
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Mt-5 k1 dissolvidos em 5 ml de THF e agita-se até que tenhacessado a libertação gasosa. Acrescenta-se, em seguida, 0,4 ml(6,4 moles) de iodeto de metilo e agita-se 2 horas à temperatura ambiente. Despeja-se em água, extrai-se em CH^ Cl^, decanta-se a fase orgânica, seca-se em MgSO^ e evapora-se. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e de hexano (4/1). Após a evaporação dos solventes, obtêm-se l,4g (78%) de éster metíli co do ácido p-(l-metil 5,6,7,8-tetrahidro -5,5,8,8-tetrametil -2-benz £ f £ indolil) benzóico, que funde a 147-148°c.
Exemplo 8
Acido p-(l-metil 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2benz £ tj indolil) benzóico.
1,2 g ( 3,2 moles) do éster obtido no Exemplo 7 são tratados a refluxo durante 2 horas com 100 ml de soda metanôlica 2 N. Aquece-se durante 2 horas a refluxo, evapora-se a seco, retoma-se em água, acidifica-se a fase aquosa a pH5 com ácido clorídrico, extrai-se em éter,decanta-se a fase orgânicê seca-se sobre MgS04 e evapora-se. 0 resíduo é triturado em 100 ml de hexano,em seguida é filtrado para dar l,13g (97%)de ácido p-(l-metil 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-benz f£ indolil) benzóico, que funde a 288-289°C.
Exemplo 9
Ester metílico do ácido p-(5,6t7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft £ 2,3-d£ oxazolil) benzóico.
a) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol.
54,9 g (300 moles) de 2,5-dicloro-2,5-dimetil hexano são dissolvidos em diclorometano (500 ml). Acrescenta-se fenol (28,2g : 300 moles) e, em seguida, cloreto de aluminio (8,0g: 60 moles).
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Agita-se energicamente durante 16 horas. Acrescenta-se água (200 ml) e extrai-se por intermédio de diclorometano (3 χ 20C ml). A fase orgânica é, em seguida, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evaporam-se os solventes.
sólido obtido é lavado com uma mistura composta de hexano (80% ) e de diclorometano (20%) (300 ml). Obtêm-se assim 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftoli:43,5g (71%), que funde a 142°C.
b) 3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet il-2-naftol.
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol (42,86g; 210 moles) é solubilizado no anidrido acético (420 ml).
Arrefece-se a -10°C e acrescenta-se ácido acético (40 ml). Acrescenta-se ácido nítrico fumegante (8,7 ml; 210 moles) em solução numa mistura de anidrido acético (40 ml) e de ácido acético (40 ml). Agita-se durante uma hora à tempera tura ambiente.
meio reaccional é despejado em água ( 1 litro) + gelo. 0 precipitado que se forma é filtrado, lavado com água retomado por intermédio de declorometano ( 3 χ 200 ml ); a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida com água. Ê seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente é evaporado .
sólido obtido é purificado por cromatografia sobre sílica, eluído por uma mistura de diclorometano (50%) e de hexano (50%).
Obtêm-se assim 19,6g (37%) de 3-nitro-5,6,7, 8-tetraiidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol que funde a 139°C.
c) 3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol.
3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftol: 35,3g; ( 14 moles) é misturado com metanol (1 litro).
Acrescentam-se cerca de duas espátulas de níquel de Raney lavado em metanol e hidrogénio até ao final da absorçãc,
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precipitado formado é solubilizado por meio da adição de diclorometano ( 1 litro).
catalisador é filtrado e os solventes evaporados.
Os cristais obtidos são lavados com hexano (2 litros) em seguida filtrados. Obtêm-se assim 30,9g (99%) de 3-amino-
5.6.7.8- tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftol que funde a 225°C.
d) Éster metilico do ácido p-/*(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) carbamoil/ benzóico.
17,5g ( 80 moles) de 3-amina-5,6,7,8-tetrahidro-
5.5.8.8- tetrametil-2-naftol são misturados com o éter etílico (400 ml). Acrescenta-se trietilamina (11,1 ml; 80 moles) e, em seguida, gota a gota, 15,81g; ( 80 moles) de cloreto dep-metoxi carbomilbenzoilo em solução em éter (200 ml).
Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguida despeja-se o meio reaccional numa mistura de água (500 ml) e de diclorometano (300 ml).
Extrai-se a fase aquosa com diclorometano ( 2 vezes 300 ml) e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o solvente.
sólido obtido ó purificado por cromatografia sobre coluna e eluido por intermédio de diclorometano.
Obtêm-se assim: 24,38g (80%) do éster metilico do ácido p-/*(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil) carbamoil/ benzóico, que funde a 200-210°C.
e) Éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-
5.5.8.8- tetrametil-2-naftil/2,3-b)oxazolil) benzó ico.
éster metilico do ácido p-/( 3-hidroxi-5,6,7,8-tetra hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-)carbamoil/ benzóico:23,25g (61 moles), é misturado com xileno (600 ml). Acrescenta-se 11,6 g ( 61 moles) de ácido p. tolueno sulfónico e aquece-se a refluxo, sob agitação, durante 3 horas. 0 xileno é evaporado e acrescenta-se água (500 ml) e dicloremetano. Acrescentam-se à fase aquosa cerca de 300 ml de uma solução saturada
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de bicarbonato de sódio e extrai-se por interlédio de dicloro· metano ( 3 vezes) 300 ml). A fase orgânica é, em seguida, lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida e, em seguida, com água.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e os solventes evaporados.
Purifica-se o sólido obtido por cromatografia sobre coluna, eluída por uma mistura de 80% de diclorometano e 20% de hexano.
Obtêm-se assim o éster metilico do ácido p-(5,6,7,8 -tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf t/2,3-d/ oxazolil)benzóico 12,5g (54%), que funde a 174°C.
Exemplo 10
Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naft/2,3-<jZoxazolil) benzóico, éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8,-tetrametil-2-naft /*2,3-^7oxazoiil) benzóico (7,27g); 20 moles) é misturado com metanol (400 ml). Acrescenta-se a soda 5N ( 40 ml) e aquece-se a refluxo durante 1 hora.
metanol é evaporado e acrescenta-se éter etilico (300 ml) e ácido cloridrico 4N (200 ml). A fase aquosa é extraida com éter (2 χ 300 ml) e a fase orgânica é lavada duas vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente é evaporado.
A sólido obtido é retomado com hexano (300 ml), fil trado e seco. Obtêm-se assim: 7,00g (100%) de ácido p-(5,6,7, ,8-tetrahidro-5,5,8,8,-tetrametil-2-naftol /2,3-^7oxazolil) benzóico, que funde a 290°C.
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Exemplo 11
Acool p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5 ,8,8-tetrametil-2naftZ2,3-u7oxazolil) benzilico.
éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro -5,5,8,8,tetra-metil-2-naft /2,3-^7 oxazolil) benzóico (2,64g;
7,26 moles) é solubilizado em tetrahidrofurano seco (50 ml), em seguida, adicionado, gota a gota, sobre hidreto de lítio e de alumínio (474 mg; 11,9 moles) em suspensão em tetrahidro furano seco (50 ml).
meio reaccional é aquecido a refluxo durante 5 horas, arrefecido a 0°C, em seguida hidrolisado por adição, gota a gota, de 30 ml de uma solução de tartrato duplo de sódio e de potássio.
solvente é evaporado e acrescentam-se 300 ml de água e extraído o produto por éter ( 6 X 200 ml). A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, o produto é recristalizado em acetanitrilo. Obtêm-se assim: 2,16g (89%) de álcool p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-^7 oxazolil) benzilico que funde a 200°C.
Exemplo 12
Aldeídop-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-47 oxazolil) benzóico.
álcool p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naft /2,3-47 oxazolil) benzilico ( l,24g; 3,7 moles) é solubilizado em diclorometano (30 ml). Acrescenta-se piridínio clorocromato (l,gOg ; 5,54 moles) em solução em 8 ml de diclorometano. 0 meio reaccional é agitado durante duas horas
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à temperatura ambiente, e em seguida, o solvente é evaporado, 0 produto é purificado por cromatografia sobre coluna, eluido por uma mistura composta de éter (80%) e de hexano (20%) Os solventes são evaporados e o sólido obtido é retoma do em hexano, filtrado e seco. Obtêm-se assim 920 mg; (75%) de aldeído p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-^7 oxazolil benzôico, que funde a 179°C.
Exemplo 13
Etilamina do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetra metil-2-naft Z~2,3-dZ oxazolil) benzôico.
a) cloreto do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-^ oxazolil) benzôico.
ácido p-(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naft /2,3-^7 oxazolil) benzôico (4,57g; 13,1 moles) é colocado em suspensão em diclorometano (200 ml). Acrescenta-se, gota a gotadiciclohexilamina (2,37g; 13,1 moles) e, em seguida, evapora-se o diclorometano.
sólido obtido é retomado em éter (500 ml), filtrado e depois seco. Obtêm-se assim o sal de diciclohexilamnina do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£t /2,3-φ7 oxazolil) benzôico (6,94g; 100%).
sal anterior é solubilizado em diclorometano (100 ml).
A solução obtida é arrefecido até 0°C, em seguida, adiciona-se, gota a gota, cloreto de tionilo (l,55g; 13,1 moles ).
meio reaccional é agitado durante 2 horas à temperatu ra ambiente. Filtra-se o cloridrato de diciclohexilamina formada e evapora-se o diclorometano.
cloreto de ácido bruto assim obtido é utilizado tal e qual para o prosseguimento da síntese.
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b) Etilamida do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naft/2,3-^7 oxazolil) benzôico.
Solubiliza-se etilamina (216 mg; 4,8 moles) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Adicionam-se sucessivamente a trietilamina (485mg; 4,8 moles) e, depois, gota a gota, o cloreto de ácido obtido em 13 a) (l,6g; 4,4 moles) em solução em tetra hidrofurano seco (25 ml).
meio reaccional é agitado durante uma hora à temperatura ambiente e depois despejado em ácido clorídrico 2N (200 ml). 0 produto é extraído por meio de éter (3 X 100 ml) em seguida a fase orgânica é lavada com água ( 3 vezes) por intermédio de uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio.
A solução é filtrada e os solventes evaporados.
sólido obtido é retomado em hexano (300 ml) filtradc e seco.
Obtêm-se assim a etilamida do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8,-tetrametil-2-naft /* 2,3 - ^7 oxazolil) benzóico; l,07g ( 65%), que funde a 174°C.
Exemplo 14
Morfolido do ácido p-(5.6,7.8-tetrahidro-5.5.8t8-tetrt. metil-2-naft /2,3-d_7 oxazolil) benzôico.
Solubiliza-se morfolina ( 417 mg ; 4,8 moles) é solubilizada em tetrahidrofurano seco (25 ml). Adiciona-se sucessivamente trictilamina ( 485 mg; 4,8 moles) e, em seguida, gota a gota, o cloreto do ácido p(5,6,7,8,-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naft [ 2,3-(^ oxazolil) benzôico ( 1,6 g; 4,4moles) em solução em tetrahidrofurano seco ( 25 ml).
meio reaccional é agitado durante duas horas à temperatura ambiente e, em seguida, é despejado em ácido clorídrico 4N ( 200 ml) .
produto é extraído com éter ( 3 X 200 ml), a fase
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orgânica é lavada com água ( 3 vezes) e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio.
A solução é filtrada, os solventes evaporados e o produto purificado por cromatografia sobre sílica, eluído com uma mistura de diclorometano (50%), de éter (20%) e de hexano (30%).
Os solventes são evaporados e o sólido obtido é retomado por intermédio de hexano ( 300 ml).
Obtêm-se assim o morfolido do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft £ 2,3 - £ oxazolil) benzóico:
l,13g ( 62%), que funde a 193°C.
Exemplo 15
Ester 2-hidroxietílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,84etrametil-2-naft Z~ 2.3 - d 7 oxazolil) benzóico.
Solubiliza-se etileno glicol ( 298 mg; 4,8 moles) em diclorometano seco ( 25 ml). Acrescenta-se sucessivamente piridina: 380 mg ( 4,8 moles) em seguida, gota a gota, o cloreto do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft Z~2,3 - §7 oxazolil) benzóico ( 1,6 g; 4,4 moles), em solução em diclorometano seco ( 25 ml).
meio reaccíonal é agitado durante 2 horas à temperatura ambiente e, depois, despejado em 200 ml de ácido cio rídrico 4N.
produto é extraído por éter ( 3 X 200 ml ) . A fase orgânica é lavada com água ( 3 vezes) e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio.
A solução é filtrada e os solventes evaporados.
produto é purificado por cromatografia sobre síli
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ca, eluido por uma mistura de diclorometano (70%) e de éter (30%).
Obtêm-se assim 875 mg (51%) de éster 2-hidroxietílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /*2,3 - d/ oxazolil) benzôico, que funde a 144°C.
Exemplo 16
Ester metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naft Z*2,3-d7 imidazolil) benzôico.
a) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naftaleno.
91,5g ( 490 moles) de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naftaleno são solubilizados em ácido sulfúrico concentrado ( 365 ml). Arrefece-se o meio a 0°C e adiciona-se sob agitação mecânica, ácido nítrico fumegante ( 365 ml).
Agita-se o meio durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, despeja-se sobre gelo.
Extrai-se o produto com éter etílico (3X1 litro). A fase orgânica é neutralizada por adição de bicarbonato de sódio sólido ( + 300 ml de água ) e, em seguida, decantada e seca sobre sulfato de magnésio.
A fase orgânica é filtrada, o solvente evaporado, e o sólido obtido é recristalizado em ciclohexano.
Obtêm-se assim 8O,19g ( 59%) de 2,3-dinitro-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naftaleno, que funde a 200°C.
b) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naf t aleno.
(36,12g ; 130 moles) de 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naftaleno são solubilizadas em metanol (1 1). Adicionam-se cerca de duas espátulas de Níquel de Rancy, lavado em metanol e hidrogénio até ao fim da absorção. 0 catalisador é filtrado. Os solventes são evaporados e o só59.787
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lido obtido, lavado com cerca de 300 ml de hexano.
Obtem-se assim: 14,49 g ( 51%) de 2,3-diamino-5,6,7,8 tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naFtaleno, que Funde a 185°C.
c) Éster metilico do ácido p-/*(3-amino-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naPtil)carbamoil/ benzéico.
2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil naFtaleno ( 6,55g ; 30 moles) é misturado em éter etílico (170 ml); adiciona-se trietilamina ( 4,2 ml, 30 moles) e, em seguida, gota a gota, p-cloroFormilbenzoato de metilo (5,96g; 30 moles) em solução em éter ( 70 ml).
Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, despeja-se o meio reaccional numa mistura de água ( 400 ml) e de diclorometano ( 400 ml).
A Fase orgânica é lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sédio e, em seguida, com uma soluçãosaturada de cloreto de sédio, seco sobre sulFato de magnésio, Filtrado e os solventes são evaporados.
sélido obtido é puriFicado por cromatograFia sobre coluna, eluído com um sistema composto por éter etílico (10%) e diclorometano (90%).
Obtêm-se assim: 3,73g (33%) de éster metilico do ácido p-/* (3-amino-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naFtil) carbamoil/ benzéico, sob a Forma de um sélido branco,
d) Éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-
5,5,8,8-tetrametil-2-naFt- /2,3-(/ imidazolil) benzéico.
3,65g; ( 9,6 moles) de éster metilico do ácido p/(-3 amino-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naFtil- carbamoil/benzéico são solubilizados em xileno ( 200 ml). Adiciona-se ácido p. tolueno sulFénico, monohidrato ( l,82g; 9,6 moles) e aquece-se a reFluxo, sob agitação, durante uma hora. 0 xileno é evaporado, acrescenta-se água ( 300 ml) e 300 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sédio . A Fase aquosa é extraída com diclorometano ( 3 X 300 ml) e a Fase orgâni ca é lavada com uma solução saturada de cloreto de sédio. Seca-se sobre sulFato de magnésio, Filtra-se evapora-se os sol33 -
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336 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocyclique s
ventes e purifica-se o sólido obtido por cromatografia sobre coluna, eluído por uma mistura composta de diclorometano (95%^ e éster etílico (5%).
Obtêm-se assim: 2,7 g ( 78%) de éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil~2-naft 2,3-0^ imidazolil) benzóico, que funde a 27O-275°C ( decomposição).
Exemplo 17
Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naft /2,3-dZ imidazolil) benzóico.
l,52g ; (4,2 moles) de éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft £ 2,3-d/ imidazolil) benzóico são misturados com metanol (300 ml).
Adiciona-se uma solução de soda 5N ( 8,4 ml) e aque ce-se a refluxo durante 24 horas.
metanol é evaporado, em seguida o pH é ajustado a por adição de ácido clorídrico IN.
Extrai-se o produto com éter ( 5 X 400 ml), lava-se a fase orgânica com água ( 2 X 500 ml) e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio ( 2 X 300 ml).
A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e os solventes evaporados.
Retoma-se o sólido obtido em hexano ( 300 ml ), fil tra-se e seca-se em estufa.
Obtêm-se assim : 920 mg ) 63%) de ácido p-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft £ 2,3 - d/7 imidazolil) benzóico, que funde a 25O°C ( decomposição),
Exemplo 18
2-(4-metil) fenil-5,6,7,8-tetrahidro - 5,5,8,3-teira metil-naft imidazola.
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Poly-hétérocycliques
ABR1988
a) N-(3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet il-2naftil)-4-metilbenzamida.
4g ( 18 moles) de 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,
8.8- tetrametil naftaleno são colocados em suspensão em éter (100 ml). Adiciona-se trietilamina ( 2,55 ml), 18,3 moles), em seguida 2,85 g; (18,3 moles) de cloreto de metil-4 benzoilo em solução em éter ( 50 ml).
Agita-se durante 1 hora, adiciona-se água ( 300 ml) e diclorometano ( 300 ml). A fase aquosa é extraída com diclorometano ( 2 X 300 ml) e a fase orgânica lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evaporam-se os solventes* produto é purificado por cromatografia sobre coluna, eluído com uma mistura de éter ( 10%) e de diclorometano (90% ;
Obtêm-se assim ( 2,75g;45%) de N-(3-amino-5,6,7,8-tetra hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-4-metilbenzamida, que funde a 180°C.
b) 2-(4-metil) £enil-5,6,7,8-tetrahidro - 5,5,3,8-tetra metil-nâft /2,3-^ imidazola.
(2,72g ; 8,1 moles) de N-3-amino-5,6,7,8-tetrahidro5,5,θ,8-tetrametil-2-na£til)-4-metilbenzamida são misturados comxileno ( 150 ml). Adiciona-se ácido p. tolueno sulfónico (l,54g^ 8,1 moles) e aquece-se a refluxo durante 2 horas. 0 xileno é evaporado e adiciona-se água ( 300 ml) e diclorometano ( 300 ml).
A fase aquosa é extraída com diclorometano, a fase orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de magnésio, filtrada e os solventes, evaporados.
produto é purificado por cromatografia sobre a coluna, eluído com uma mistura de éter (10%) e hexano (90%).
Obtêm-se assim (l,78g ; 69%) de 2-(4-metil) fenil-
5.6.7.8- tetrahidro - 5,5,3,8-tetrametil-naft/“2,3 - imidazola.
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Poly-hétérocycliques
ABR. S88
Exemplo de Formulações
A - Via Oral
1) Comprimido de 0,2g
Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2nafto 2,3 - t/ tienil) benzóico............. 0,0001c
Fosfato bicálcico............................. 0,020g
Sílica ....................................... 0,020g
Lactose ...................................... 0,030g
Talco ........................................ 0,010g
Estereato de magnésio ........................ 0,005g
Amido q.b.................................... 0,200g
Neste exemplo, pode substituir-se o composto activo pelo seu éster metllico.
2) Cápsula de 0,4 que contêm:
Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnafto/~2,3 - ^7 furan-2-il) benzóico.........0,0002g
Glicerina ....................................0,200g
Sacarose......................................0,050g
Polietileno Glicol 400 .......................0,050g
Agua purificada q»b» .........................0,4o0g
A cápsula é composta por gelatina, glicerina, dióxido de tita· no e água.
- 36 59.787
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ABR. 1983
3) Gel de 0,5g contendo:
Morfolido do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-
5,5,8,8-tetramet il-2-na£t/*2,3-^7 oxazolil )benzôico
......................................... o,ooo5g
Amido de milho .......................... 0,150g
Estereato de magnésio ................... 0,250g
Sacarose q.b............................ 0,500g pô é acondicionado num gel composto de gelatina e TiOg. via Tôpâm.
1) Unguento
a) Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8,~ tetrametil-2-naft /2,3-§7 oxazolil) benzôico............................. 0,0001g
Álcool estearílico ................... 3,OOOg
Lanolina ...···«········.· «.·.·«.*·»«. 5,OOOg
Vaselina .............................15,OOOg
Agua destilada q.b...................100,OOOg
b) Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-lH-benz £ £ ] indolil) benzôico.............................. 0,0005g
Álcool estearílico.................... 3,OOOg
Lanolina ............................. 5,OOOg
Vaselina .............................15,OOOg
Agua destilada q.b....................100,OOOg
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836 LOREAL Retinoides
Poly-hétérocycliques
2) Gel
Éster metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-nafto /2,3-bJZ furan-2-il) benzôico ....................0,0005g
Hidroxipropil celulose, vendida pela Sociedade Hercules sob o nome de Klucel
HF .....................................2,000g
ÂguVetanol ( 50:50) q.b.................100,000g depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em França em 30 de Abril de 1987 sob o ns, 87 06152.

Claims (4)

  1. -REIVINDICAÇÕESia. - Processo para a preparação de cíclicos policíclicos, de fórmula geral:
    compostos hetero·
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    BR 77744S/Cde 52024 Série
    336 L OREAL Retinoides
    Poly-hétérocycliques
    1 em que:
    n é 1 ou 2
    R^ representa:
    (i) um radical alquilo inferior (ii) ou (iii) CH20H representado R2:
    (a) um átomo de hidrogénio (b) o radical - ou (c) o radical - OR^, representando um átomo de hidrogénio, um radical alquilo possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxi-alquilo, um radical arilo ou oralquilo eventualmente substituldo(s) ou um resíduo de açúcar ou representa ainda o radical:
    sendo p 1, 2 ou 3 representando r' e r um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono-hidroxi-alquilo ou polihidroxi-alquilo, um radical arilo eventualmente substituido, um residuo de amino-ácido ou de açúcar aminado ou ainda, quando tomados em conjunto, formam um heterociclo,
    X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, S0, S02 ou o radical - NR^, e
    Y representa CR^ ou um ãtomo de azoto representando R^ um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior e dos sais respectivos, caracterizado por se fazer reagir um derivado de ácido carboxilico aromático de fórmula:
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    BR 77744^/cde 52024 Série •336 LOREAL Reitinoides
    Poly-hétérocycliques gm que:
    J representa excepção do co diamino,
    C00R3
    OH ou CR e Rg é tal como átomo de hidrogénio,quer hidroxiamino ou tioamino se definiu atrás, com com um derivado aromâtide fórmula:
    em que:
    n é 1 ou 2 e X representa NH, 0 ou S e se proceder a uma reacção de ciclização desidratante em presença de um catalisador ácido, (b) quer com um derivado de fórmula:
    em que:
    n é 1 ou 2, R^ *e tal como se definiu atrás e X representa NH, 0 ou S,
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    BR 77744S/Cde 52024 Série
    336 LOREAL Reitinoides
    Poly-hétérocycliques e se proceder a uma bromação do composto obtido e, em seguida se ciclizar, de acordo com as condições da reacção de Wittig ou Wittig-Homer o derivado intermediário portador de um agru pamento fosfénico ou fosfinilo e, eventualmente, um transformar, de acordo com processos convencionais, os referidos compostos obtidos, tendo em vista obter qualquer um dos outros significados do radical R^.
  2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de ciclização desidratante se efectuar na presença de um ácido sulfônico, tal como o ácido p-tolueno-sulfônico num solvente inerte tal como o tolueno ou o xileno.
    38. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de bromação se efectuar na presen ça de N-bromo-succinimida em benzeno ou em tetracloreto de carbono.
  3. 4a. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizarem compostos intermediários de sintese que correspondem à férmula geral seguinte: em que:
    n é 1 ou 2
    XII nh2 e X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou o radical NR^, representando R^ um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior.
    58. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por os compostos serem seleccionados do grupo que consiste em:
    _ 41
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    336 LOREAL Reitinoides
    Poly-hétérocycliques —2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetramet ilnaft aleno, -3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£tol.
    6?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o radical alqui lo inferior possui 1 a 4 átomos de carbono talcomocs radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo e terciobutilo.
    7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o radical monohidroxialquilo é um radical que possui 2 a 4 átomos de carbono, tal como os radicais 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo e 2-hidroxi-2-etoxi-etilo.
    8?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o radical polihidroxialquilo possui 3 a 6 átomos de carbono e 2 a 5 grupos hidroxílos tal como os radicais 2,3-di-hidroxi-propilo, 2,3-
    4-tri-hidroxi-butilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxi-pentilo ou o resíduo do penta-eritritol.
    9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que o radical arilo é um radical fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogêneo, um grupo hidroxi, uma função nitro ou um radical alquilo inferior.
    10?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que os radicais r* e r'', tomados em conjunto, formam um radical heterocíclico tal como os radicias piperidino, píperazino, morfolino, pirrolidino ou 4-(2’-hidroxi-etil) píperazino.
    11?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por os compostos obtidos corresponderem à formula geral seguinte:
    .....·’^· ' '
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    Poly-hétérocycliques em quet
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior,
    X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou o radical NR^, e Y representa CR^ ou um átomo de azoto, representando R^ um átomo de hidrogénio ou o radical metilo .
    12^ . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por os compostos obtidos serem seleccionados de entre o grupo constituído por:
    - éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetra-metil-2-nafto 2,3-b7 furil) benzéico,
    - ácido p-(5,6,7,8)-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£to /2,3 - t}7 furil) benzéico,
    - éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetramet il-2-naf to /2, 3-b/ tienil) benzéico,
    - ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£to /2,3-^7 tienil) benzéico,
    - ácido ρ-(5,β,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-lH-benz / f ] indolil) benzéico,
    - éster metilico do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8tetra metil-2-lH-benz [ £] indolil) benzéico,
    - éster metilico do ácido p-(l-metil 5,6,7,8-tetra-hidro-
  4. 5,5,8,8-tetrametil-2-benz [ f] indolil) benzéico,
    - ácido p-(l-metil 5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2- benz £ J indolil) benzéico,
    4?
    29 ABR.188 í/.;
    i · 35
    i,ç
    B |/ ..
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    336 LOREAL Retinoides
    Poly-hétérocycliques
    - éster metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-d] oxazolil) benzóico,
    - ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£t /2,3 -d/ oxazolil) benzóico,
    - álcool p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£t /2,3-dJ oxazolil) benzilico,
    - aldeído p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8,-tetrametil-2-naft £ 2t3-à? oxazolil) benzóico,
    - etilamida do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /*2,3-çjZoxazolil) benzóico,
    - morfolida do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-d/ oxazolil) benzóico,
    - éster 2-hidroxi-etílico do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro5,5,8,8-tetrametil-2-na£t /2,3-ç/ oxazolil) benzóico,
    - éster metílico do ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naft /2,3-47imidazolil) benzóico,
    - ácido p-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na£t /2,3-^imidazolil) benzóico, e
    - 2-(4-metil)fenil-5,ó,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil /2,3-dp7 imidazol.
    138, _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um veículo apropriado para uma administração por via enteral,parenteral rectal, tópica ou ocular com pelo menos um composto de fórmula geral (i) quandopreparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12.
    148. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por a composição obtida poder ser administrada numa dose diária de 0,01 jig/Kg a 1 mg/lg de peso corpóreo.
    158. - Processo de acordo com a reivindicação 14 carac terizada por se incluir o composto activo de fórmula geral (i) numa concentração compreendida entre 0,00001 a 0,01% em peso.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
ES2102195T3 (es) * 1992-12-28 1997-07-16 Eisai Co Ltd Derivados heterociclicos de acido carbonico que se fijan en receptores de retinoides.
US5770383A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5770382A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5770378A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
EP0873295B1 (en) 1995-10-06 2003-04-02 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
CA2334545A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
WO2001016133A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
CZ2002711A3 (cs) * 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6593493B1 (en) 1999-09-14 2003-07-15 Ligand Pharmaceuticals, Inc. RXR modulators with improved pharmacologic profile
FR2804323B1 (fr) 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1519474A1 (de) * 1965-12-27 1970-02-19 Hoechst Ag Optische Aufhellungsmittel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3047043A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-amino-benzimidazolen
US4368201A (en) * 1981-07-20 1983-01-11 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
US4659360A (en) * 1984-11-30 1987-04-21 Fmc Corporation Plant growth and development modification using benzoxazole derivatives
LU87040A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

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Publication number Publication date
EP0292348A1 (fr) 1988-11-23
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