DK172328B1 - Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf - Google Patents

Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK172328B1
DK172328B1 DK559287A DK559287A DK172328B1 DK 172328 B1 DK172328 B1 DK 172328B1 DK 559287 A DK559287 A DK 559287A DK 559287 A DK559287 A DK 559287A DK 172328 B1 DK172328 B1 DK 172328B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
tetrahydro
naphthyl
tetramethyl
carbonyl
Prior art date
Application number
DK559287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK559287D0 (da
DK559287A (da
Inventor
Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Philippe Vingler
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of DK559287D0 publication Critical patent/DK559287D0/da
Publication of DK559287A publication Critical patent/DK559287A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172328B1 publication Critical patent/DK172328B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/22—Saturated compounds containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Description

DK 172328 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte bicycliske aromatiske forbindelser, en fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er via deres in- hiberende virkning på syntesen af lipider af stor interesse inden for det kosmetiske område til behandling af hovedbund og hud, som har et fedtet udseende.
Forbindelserne har desuden virkning ved topisk og 10 systemisk behandling af dermatologiske tilstande med en inflammatorisk komponent.
De bicycliske aromatiske forbindelser ifølge opfindelsen har den følgende almene formel
R1 R2 R* R" COOH
(I) hvori R1, R2 , R3 og R4 hver især betyder en lavere alkyl-25 gruppe, R1 betyder en hydroxylgruppet og R" betyder et hydrogenatom, eller R' og R" tilsammen danner en oxogruppe (=0), og B betyder en cyclohexyl- eller phenylgruppe, eller er carb-30 oxylsyresaltene af forbindelserne med formlen I med baser eller er optiske isomere eller tautomere former deraf.
Med en lavere alkylgruppe menes en gruppe med 1-6 carbonatomer.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen er i form af 35 salte, kan de enten være salte af zink, et alkalimetal eller jordalkalimetal eller af en organisk amin.
2 DK 172328 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i tautomer form, når R' og R" tilsammen danner en oxogruppe.
Således kan forbindelserne med formlen II nedenfor foreligge i cyclisk form som lacton med formlen III 5 /C" V'2 0 C*
ίο ob \\J
R3 R4 (II> (III)
Blandt forbindelserne med formlen I, som er særligt 15 foretrukne ifølge opfindelsen, kan især nævnes dem, der svarer til den følgende almene formel
CKj CEj R’ K* COOH
(ch2)2 B (VI) CHj CKj 25 hvori R’, R" og B har den ovenfor angivne betydning, og saltene af forbindelserne med formlen VI med baser.
Blandt forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan især nævnes de følgende: 2-[(5,5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-car-30 bonyl]-benzoesyre (eksempel 1), 2-t(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl] -benzoesyre-natriumsalt (eksempel 4), 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl] -cyclohexan-carboxylsyre (eksempel 2) , 35 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-car bonyl] -cyclohexan-carboxylsyre-natriumsalt (eksempel 5), 3 DK 172328 B1 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl] -benzoesyre-zinksalt (eksempel 8), 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl] -cyclohexan-carboxylsyre-zinksalt (eksempel 9), 5 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydr oxymethyl] -cyclohexan-carboxylsyre og 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl] -cyclohexan-carboxylsyre-natriumsalt.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en frem-10 gangsmåde til fremstilling af de bicycliske aromatiske forbindelser med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Disse forbindelser fremstilles således ifølge det følgende reaktionsskema: 15
COOH
)-V V *2 0 COOH
/ Λ1Χ3 * [J kV
RI R2 / / r3 X (i) 3 * <5) 4 DK 172328 B1 hvori R1-R4 og B har den ovenfor angivne betydning, og X betyder Cl eller Br.
Disse forbindelser hidrører fra det første trin af en kondensation under Friedel-Crafts-reaktionsbetingelser 5 af et substitueret syrehalogenid (1) eller en anhydrid med formlen (2) med en bicyclisk aromatisk forbindelse med formlen (3) .
Fortrinsvis gennemføres kondensationsreaktionen ved hjælp af et indre anhydrid med formlen (2) i nærværelse af 10 en Lewis-syre, såsom aluminiumchlorid eller tinchlorid, i et et chlorholdigt opløsningsmiddel, såsom l,2-dichlorethan.
Blandt de bicycliske aromatiske udgangsforbindelser med formlen (3) kan nævnes 1,1,4,4-tetramethyl-l, 2,3,4-;tetra-hydro-naphthalen (beskrevet i J.A.C.S., 62, s. 36-44 (1940).
15 Ud fra ketosyrerne med formlen (5) kan forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R' = OH, og R" = H, fremstilles ifølge det følgende reaktionsskema.
20 o |C°2H "> S2 OH C02H
25 R3 R4 ‘ Zn/)la0H
(6) Således fås ved reduktion med natriumborhydrid i et 30 opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, eller med zink i alkalisk miljø de sekundære alkoholer med formlen(6.) .
Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse har en fremragende virkning i forsøget beskrevet af J. Girard og A. Barbier, Indt. Journal of Cosmetic Science 35 2, s. 315-329 (1980), og M. Gauci og J. Oustrin, Int. Journal of Cosmetic Science 3.» s. 227-232 (1982). Disse forfattere 5 DK 172328 B1 har nemlig vist, at in-vitro-forsøget til inkorporering af mærket glucose kan anvendes som vejledende forsøg for ikke-hormonale antiseboréiske midler, da dette forsøg gør rede for den inhiberende virkning på syntesen af lipider.
5 Man ved for øvrigt, at en forøgelse af talgsekretionen medfører dermatologiske tilstande, såsom seboré, skæl, fedtet hud, fedtet hår, hvide pletter og sorte prikker. Disse kroniske tilstande af hår- og talgkirtelenhederne vedrører især ansigtet, brystet og ryggen.
10 Desuden har forbindelserne ifølge opfindelsen en baktericid virkning på acne-bakterierne.
Disse forbindelser er derfor særligt velegnede til behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en forstyrrelse af produktionen af eller en for stor udskil-15 lelse af talg, samt af dermatologiske tilstande eller andre tilstande med en inflammatorisk komponent, især acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil acne, sollyl-acne og medikamentelt eller professionelt betinget acne.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også et 20 farmaceutisk præparat, der især er beregnet til behandling af de ovennævnte sygdomme, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen i en farmaceutisk acceptabl bærer til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse.
25 Enhver gængs bærer kan anvendes som bærer for præpa raterne, idet den aktive forbindelse enten er i opløst form eller i dispergeret form i bæreren.
Anvendelsen kan ske enteralt, parenteralt, topisk eller okulært. Ved enteral indgivelse kan lægemidlerne være 30 i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater eller emulsioner. Ved parenteral indgivelse kan præparaterne være i form af opløsninger eller suspensioner til perfusion eller injektion.
Præparaterne ifølge opfindelsen indgives sædvanligvis 35 DK 172328 B1
O
6 i en daglig dosis på ca. 0,1 mg/kg til 10 mg/kg kropsvægt.
Ved topisk indgivelse er de farmaceutiske præparater på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen i form af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, plastre, 5 fugtede vattamponer, opløsninger, lotioner, geler, sprays eller suspensioner.
Præparaterne til topisk indgivelse kan enten foreligge i vandfri form eller i vandig form afhængigt af den kliniske indikation.
10 Når forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til topisk indgivelse iagttages en god virkning af forbindelserne over en meget stort fortyndingsområde. Der kan især anvendes koncentrationer af aktivt stof på 0,01-10 vægt-%.
Det er naturligvis muligt at anvende højere koncentrationer, 15 når det er nødvendigt til en bestemt terapeutisk anvendelse. Dog er de foretrukne koncentrationer af aktivt stof på 0,1-5 vægt-%.
Forbindelserne ifølge opfindelsen finder også anvendelse inden for det kosmetiske område, især ved krops-20 og hårpleje og især til behandling af hud med tendens til at udvikle acne, til genudvækst af hår, til bekæmpelse af hårtab, til anvendelse mod fedtet udseende af hud og hår, og til forebyggelse eller behandling af skadelige solpåvirkninger.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også et 25 kosmetisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen I eller et salt deraf i en kosmetisk acceptabel bærer, idet dette præparat især er i form af en lotion, gel, sæbe eller shampoo.
Koncentrationen af forbindelsen med formlen I i de 30 kosmetiske præparater er på 0,005-5 vægt-% og fortrinsvis på 0,01-1 vægt-%.
De farmaceutiske og kosmetiske præparater ifølge opfindelsen kan indeholde tilsætningsstoffer/ som er indifferente eller selv er farmakodynamisk eller kosmetisk .aktive, 35 og især hydratiserende midler, såsom thiamorpholinon og derivater deraf eller urinstof, midler mod seboré, såsom S-carboxymethylcystein, S-benzylcysteamin og derivater deraf, DK 172328 B1
O
7 tioxolon, midler mod acne, såsom benzoylperoxid, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomycin, tetra-cycliner eller 4,5-polymethylen-3-isothiazolinoner, midler, som fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil" (2,4-5 -diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) og derivater deraf, "Diazoxid" (7-chlor-3-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,1--dioxid) og "Phenytoin" (5,5-diphenyl-2,4-imidazolindion) eller oxapropaniumiodid, steroide og ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, carotenoider og især 3-caroten, 10 midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf og 5,8,11,14-eicosatetraynsyre og 5,8,11-eicosatriynsyre, estere deraf og amider deraf.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan også indeholde midler til forbedring af lugten, konserveringsmidler, 15 stabilisatorer, midler til regulering af fugtigheden, midler til regulering af pH-værdien, midler til modifikation af osmotisk tryk, emulgatorer, UV-A- og UV-B-filtre og anti-oxidanter, såsom α-tokoferol, butylhydroxyanisol eller butylhydroxytoluen.
20 I det følgende gives der flere eksempler på fremstil lingen af de aktive forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen samt eksempler på præparater indeholdende disse forbindelser.
25 Eksempel 1
Fremstilling af 2- [ (5,5/8,8-tetramethvl-5,6/7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre (Formel I, hvori = R4 = CH3' R’, R" = oxo, B = phenyl) 30 Til en suspension af 9,41 g (0,05 mol) 1,1,4,4-tetra- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen og 7,46 g (0,05 mol) phthalsyreanhydrid i 100 ml vandfrit 1,2-dichlorethan sættes portionsvis 13,3 g (0,1 mol) vandfrit aluminiumchlorid, sådan at temperaturen holdes under 30°C. Efter 1 times om-35 røring ved omgivelsestemperatur hældes reaktionsblandingen i 100 ml isvand. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres igen to gange med 150 ml dichlorethan.
DK 172328 B1
O
8
Dichlorethan-faserne forenes, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres derpå under formindsket tryk. Det dannede rå faste stof optages med 250 ml kogende hexan, filtreres efter afkøling til 5°C og omkrystallise-5 res i 200 ml toluen. Efter tørring under vakuum ved 80°C fås 13,5 g hvide krystaller af 2-[(5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre, som har et smeltepunkt på 187°C.
^H-NMR-Spektret (250 MHz) og IR-spektret stemmer 10 overens med den forventede struktur.
Elementæranalyse : C22H24°3 C% H% 0%
Beregnet: 78,54 7,19 14,27
Fundet: 78,82 6,93 14,25.
15
Eksempel 2
Fremstilling af 2-[ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre 20 (Formel I, hvori R.^ = R2 = R3 = R4 = CH^, R', R" = oxo, B = cyclohexyl)
Til en suspension af 16,95 g (0,09 mol) 1,1,4,4--tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen og 13,9 g (0,09 mol) cis-hexahydrophthalsyreanhydrid i 150 ml vandfrit 25 1,2-dichlorethan sættes i portioner 20 g (0,15 mol) vand frit aluminiumchlorid, således at temperaturen holdes under 30°C. Efter 1 times omrøring ved omgivelsestemperatur hældes reaktionsblandingen i 100 ml isvand. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres igen med 150 ml 30 dichlorethan. Dichlorethan-faserne forenes, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres derpå under formindsket tryk. Det dannede rå faste stof optages med lunkent hexan, filtreres og omkrystalliseres derpå i ethylacetat.
Efter tørring fås 20,7 g hvide krystaller af 2—[(5,5,8,8-35 DK 172328 B1
O
9 -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]--cyclohexan-carboxylsyre, som har et smeltepunkt på 173°C.
^H-NMR-Spektret (80 MHz) og IR-spektret stemmer overens med den forventede struktur.
5 Elementæranalyse: C22H30°3 C% H% 0%
Beregnet: 77,15 8,83 14,02
Fundet: 76,93 8,89 13,97 10
Eksempel 3
Fremstilling af 2-[ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxymethyl]-benzoesyre og lactonen deraf (Formel I, hvori = R2 = R3 = R4 = CH3, 15 R' = OH, R" = Η, B = phenyl)
Til en opløsning af 2 g (8,12 mmol) 2—[(5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]--benzoesyre i 50 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes por-ticnsvis 1,82 ml (0,048 mmol) natriumborhydrid, og der 20 omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Reaktionsblandingen afkøles til 0-5°C, gøres sur ved langsom tilsætning af 0,IN saltsyre og ekstraheres med ethylether.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det dannede rå produkt 25 renses hurtigt ved chromatografi på "silicagel 60" i dichlormethan og omkrystalliseres dernæst i hexan. Efter tørring fås 1,1 g hvide krystaller af lactonen af 2-[ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-benzoesyre, som har et smeltepunkt på 134°C.
30 ^H-NMR-Spektret (250 MHz) og ^C-NMR-spektret samt IR-spektrene svarer til den forventede struktur. Elementæranalyse: ^22H24N02 C% H% 0%
Beregnet: 82,46 7,55 9,99 35 Fundet: 82,45 7,60 10,11 o 10 DK 172328 B1
En suspension af 0,96 g (3 mmol) af lactonen beskrevet ovenfor i 60 ml IN natriumhydroxid opvarmes i 2 timer til tilbagesvaling. Den dannede opløsning afkøles til 5°C og gøres derpå sur ved tilsætning af 3,5 ml 5 iseddikesyre. Det dannede bundfald filtreres, vaskes rigeligt med vand og tørres under vakuum over kaliumhydroxid ved omgivelsestemperatur. Der fås således 0,96 g 2--[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--hydroxymethyl]-benzoesyre i form af et godt krystalliseret 10 og meget hydrofobt hvidt fast stof, som bliver gummiagtigt ved opvarmning, og som derpå igen bliver fast og smelter ved 134°C (omdannelse til lacton).
^H-NMR-Spektret (250 MHz) og IR-spektret stemmer overens med den forventede struktur.
15 Elementæranalyse: C22H26N^3 C%_ H% 0%_
Beregnet: 78,07 7,74 14,18
Fundet: 77,97 7,72 13,89 20
Eksempel 4
Fremstilling af 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre-natriumsalt (Formel I, hvori R^ = R^ = R3 = = CH3' 25 R', R" = oxo, B = phenyl) 1,252 g (3,73 mmol) 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre suspenderes i 300 ml bipermuteret vand, der tilsættes 37,3 ml (3,73 mmol) 0,1N vandigt natriumhydroxid og omrøres under op-30 varmning indtil opløsning. Opløsningen filtreres og inddampes derpå til tørhed. Dernæst tilsættes 50 ml toluen, og der inddampes igen til tørhed. Efter tørring under vakuum ved 80°C fås således 1,32 g 2-[ (5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre-35 -natriumsalt i form af et hvidt pulver, som har et smeltepunkt højere end 300°C.
o 11 DK 172328 B1
Eksempel 5
Fremstilling af 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre-natriumsalt (Formel I, hvori = R£ = R3 = R^ = CH^, 5 R', R" = oxo, B = cyclohexyl) 342,5 mg (1 mmol) 2-[(5,5,8,8-tetrahydro-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre suspenderes i 150 ml bipermuteret vand, der tilsættes 10 ml (1 mmol) 0,1N vandigt natriumhydroxid og omrøres under 10 opvarmning indtil opløsning. Den dannede opløsning filtreres og inddampes derpå til tørhed. Der tilsættes 50 ml toluen og inddampes igen til tørhed. Efter tørring under vakuum ved 80°C fås således 0,36 g 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carbox-15 ylsyre-natriumsalt i form af et hvidt fast stof, som bliver glasagtigt ved 145-150°C.
Eksempel 6
Fremstilling af 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-20 -2-naphthyl)-hydroxymethyl]-cyclohexan-carboxylsyre (Formel I, hvori = R2 = R^ = R^ = CH^, R' = OH, R" = Η, B = cyclohexyl)
En suspension af 3,42 g (10 mmol) 2-[(5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-25 -carboxylsyre, beskrevet i eksempel 2, og 10 g (0,15 mol) pulverformigt zink i 150 ml 2,5M vandig natriumhydroxidopløsning opvarmes til tilbagesvaling i 7 timer. Efter afkøling til 5°C neutraliseres reaktionsblandingen med 60 ml 6N saltsyre og gøres derpå sur til en pH-værdi nær 3 30 ved tilsætning af 20 ml iseddikesyre. Blandingen ekstrahe-res dernæst med 2 x 150 ml ethylether. Etherfasen vaskes rigeligt med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det dannede faste stof optages i 50 ml hexan, filtreres, vaskes igen to gange med 40 ml hexan og tørres 35 DK 172328 B1
O
12 under vakuum ved 40°C. Der fås således 2,9 g 2-[(5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]--cyclohexan-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof, som har et smeltepunkt på 186°C.
5 IR-Spektret og ^H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
Elementæranalyse: C22H32°3 C% H% 0%
Beregnet: 76,70 9,36 13,93 10 Fundet: ( 76,66 9,26 13,95
Eksempel 7
Fremstilling af 2- [ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxymethyl]-cyclohexan-carboxylsyre-natrium-15 salt (Formel I, hvori R^ = R^ = R^ = R^ = CH3' R1 = OH, R" = Η, B = cyclohexyl) 344,48 mg (1 mmol) 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-cyclohexan-carboxyl-20 syre, beskrevet i eksempel 6, suspenderes i 100 ml bi- permuteret vand, der tilsættes 10 ml (1 mmol) 0,1N vandigt natriumhydroxid og omrøres i 30 minutter i et ultralydbad.
Den dannede opløsning inddampes til tørhed under formindsket tryk. Der tilsættes 50 ml vandfrit toluen og inddampes 25 igen til tørhed. Efter tørring under vakuum ved 80°C fås således 0,36 g 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxymethyl]-cyclohexan-carboxylsyre-natrium-salt i form af et hvidt fast stof, som har et smeltepunkt på 260°C.
30
Eksempel 8
Fremstilling af 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl) -carbonyl]-benzoesyre-zinksalt (Formel I, hvori R^ = R£ = R3 = R4 = CH^, 35 R', R" = oxo, B = phenyl) 368,5 mg (1,1 mmol) 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre, beskrevet i
O
13 DK 172328 B1 eksempel 1, suspenderes i 150 ml bipermuteret vand, der tilsættes 11 ml (1,1 mmol) 0,1N natriumhydroxid og omrøres i et ultralydbad, indtil der sker opløsning (30 minutter) . Til den således dannede opløsning af natriumsalt sættes 157,7 5 mg (0,548 mmol) zinksulfat, 7H20, og zinksaltet dannet ved transalifikation udfældes. Det filtreres, vaskes med vand og tørres under vakuum ved 70-80°C. Der fås således 0,4 g 2- [ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-car-bonyl]-benzoesyre-zinksalt i form af et hvidt fast stof, som 10 bliver glasagtigt nær 155°C.
Eksempel 9
Fremstilling af 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre-zinksalt 15 (Formel I, hvori = R2 = R3 = R4 = CH3' R1, R" = oxo, B = cyclohexyl) 381,7 mg (1,115 mmol) 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre, beskrevet i eksempel 2, suspenderes i 150 ml bipermuteret 20 vand, der tilsættes 11,2 ml (1,12 mmol) 0,1N natriumhydroxid og omrøres i et ultralydbad, indtil der sker opløsning (40 minutter). Dernæst tilsættes 160,4 mg (0,558 mmol) zinksulfat, 7H20, hvorpå det dannede bundfald filtreres. Efter vaskning med vand og tørring under vakuum 25 ved 70-80°C fås 0,41 g 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- -tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre--zinksalt i form af et hvidt fast stof, som bliver glasagtigt nær 135°C.
30 35
O
14 DK 172328 B1
Praparateksempler
Eksempel 1; Antiseboréisk lotion
Absolut alkohol .................................. 59,0 g 5 Propylenglycol ................................... 40,0 g 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]- -benzoesyre ...................................... 1,0 g 10 Eksempel 2; Lotion mod fedtet hud
Absolut alkohol .................................. 60,0 g
Polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 ...... 39,5 g 2—[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- -naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre .................. 0,5 g 15 I dette eksempel på en lotion kan den aktive forbindelse erstattes af 0,3 g 2-[ (5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan--carboxylsyre.
20 Eksempel 3: Ansigtsplejelotion til behandling af hud med tendens til acne
Absolut alkohol .................................. 42,0 g
Propylenglycol ................................... 24,0 g
Renset vand ...................................... 33,0 g 25 2-t(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthy1)- -carbonyl]-benzoesyre ............................ 1,0 g
Den aktive forbindelse kan erstattes af 0,5 g 2--[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthy1)--carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre eller 2-[(5,5,8,8-tetra-30 methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]--cyclohexan-carboxylsyre.
35 o 15 DK 172328 B1
Eksempel 4: Gel til behandling af fedtet hud med tendens til acne "Carbopol 9 41" ................................. 0,80 g
Absolut alkohol ................................ 32,15 g 5 Propylenglycol ................................. 35,00 g
Butylhydroxytoluen ............................. 0,02 g
Butylhydroxyanisol ............................. 0,03 g 20% Triethanolamin ............................. 1,00 g
Renset vand .................................... 30,00 g 10 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- -carbonyl]-benzoesyre .......................... 1,00 g
Eksempel 5; Gel til behandling af fedtet hud med tendens til acne 15 "Klucel H" (cellulosederivat) .................. 1,00 g
Absolut alkohol ................................ 70,00 g
Propylenglycol ................................. 28,45 g
Butylhydroxytoluen ............................. 0,02 g
Butylhydroxyanisol ............................. 0,03 g 20 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- -carbonyl]-benzoesyre .......................... 0,5 g
Den aktive forbindelse kan erstattes af den samme mængde 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naphthyl)-carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre eller 25 2-[(5,5,8,8-tetrarnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- -hydroxymethyl]-cyclohexan-carboxylsyre.
Eksempel 6: Creme til fedtet hud 30 Glycoimonostearat .............................. 4,00 g
Cetylalkohol ................................... 3,50 g "Myrj 53" (polyethylenglycolstearat (50 mol EO) forhandlet af Atlas) .................... 3,00 g
Caprin-/caprylsyretriglycerid .................. 22,00 g 35 Propylparahydroxybenzoat ....................... 0,15 g
Butylhydroxytoluen ............................. 0,02 g
Butylhydroxyanisol ............................. 0,03 g
O
16 DK 172328 B1
Propylenglycol .................................. 8,00 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- -naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre ................. 2,00 g
Vand, op til .................................... 100 g 5
Eksempel 7: Stift (farvet) til påføring på afgrænsede hudoverflader
Vaseline ........................................ 19,40 g
Cosbiol (perhydrosqualen) ....................... 40,00 g 10 Fast paraffin ................................... 2,00 g
Carnauba-voks ................................... 2,00 g
Mineralvoks ..................................... 9,00 g
Butylhydroxytoluen .............................. 0,05 g
Butylhydroxyanisol .............................. 0,05 g 15 Rødt jernoxid ................................... 0,50 g
Gult jernoxid ................................... 1,50 g
Brunt jernoxid .................................. 2,50 g
Titanoxid ....................................... 20,00 g 2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- 20 -naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre ................. 1,00 g
Risstivelse ..................................... 2,00 g
Den aktive forbindelse kan erstattes af 0,5 g 2--[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--carbonyl]-cyclohexan-carboxylsyre.
25 30 35

Claims (9)

17 DK 172328 B1
1. Bicycliske aromatiske forbindelser, kende -tegnet ved, at de har den følgende formel
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den følgende formel CKj C Hj R' tr coOH (CH2)2 8 I (VI) 30 hvori R' og R" tilsammen danner en oxogruppe (=0) , eller R' betyder en hydroxylgruppe, og R" betyder et hydrogenatom, B er en phenyl- eller cyclohexylgruppe, 35 eller er carboxylsyresaltene deraf med baser.
3. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-2, k e n - 18 DK 172328 B1 detegnet ved, at de er valgt blandt: 2- [ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl] -benzoesyre, 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-car-5 bonyl]-benzoesyre-natriumsalt, 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl] -eyelohexan-carboxylsyre, 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl ]-cyclohexan-carboxylsyre-natriumsalt, 10 2-[(5,5,8,8-éetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-car bonyl] -benzoesyre-zinksalt, 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl ]-cyclohexan-carboxylsyre-zinksalt, 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydr-15 oxymethyl]-cyclohexan-carboxylsyre og 2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl] -cyclohexan-carboxylsyre-natriumsalt.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, 20 at enten et substitueret syrehalogenid med formlen (i) eller et anhydrid med formlen (2.) COOH JO XCO _/ B \ f B T 25 v_y - (O Ά <!>· 30 omsættes under Friedel-Crafts-reaktionsbetingelser med en aromatisk forbindelse med formlen Λ .R2 R3 R4 35 (CH^ I 19 DK 172328 B1 hvori R1-R4 og B har de samme betydninger som i krav 1, og X betyder et chlor- eller bromatom, og at der, om ønsket, udføres gængse reaktioner til omdannelse af den dannede forbindelse med formlen I ifølge krav 5 1, hvori R1 og R" tilsammen danner en oxogruppe, til en forbindelse med formlen I, hvori R' betyder en hydroxylgrup-pe, og R" betyder et hydrogenatom.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at kondensationsreaktionen gennemføres med et 10 syreanhydrid med formlen (2) i nærværelse af en Lewis-syre i et chloreret opløsningsmiddel.
5 R, R2 r' r" COOH x> 10 r3/^\r4 hvori Rlr R2, R3 og R4 hver især betyder en lavere alkyl- gruppe, R1 betyder en hydroxylgruppet og 15 R" betyder et hydrogenatom, eller R1 og R" tilsammen danner en oxogruppe (=0), og B betyder en cyclohexyl- eller phenylgruppe, eller er carb-oxylsyresaltene af forbindelserne med formlen I med baser eller er optiske isomere eller tautomere former deraf.
6. Kosmetisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-3 i en kosmetisk acceptabel bærer.
7. Kosmetisk præparat ifølge krav 6, kendeteg net ved, at det indeholder 0,005-5 vægt-%, og fortrinsvis 0,01-1 vægt-% af en forbindelse med formlen I.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen I 20 ifølge ethvert af kravene 1-3 i en farmaceutisk acceptabel bærer til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse .
9. Præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det er i en passende form til topisk indgivelse og 25 indeholder 0,01-10 vægt-%, fortrinsvis 0,1-5 vægt-% af en forbindelse med formlen I. 30 35
DK559287A 1986-10-27 1987-10-26 Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf DK172328B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8614901 1986-10-27
FR8614901A FR2605626B1 (fr) 1986-10-27 1986-10-27 Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK559287D0 DK559287D0 (da) 1987-10-26
DK559287A DK559287A (da) 1988-04-28
DK172328B1 true DK172328B1 (da) 1998-03-23

Family

ID=9340228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK559287A DK172328B1 (da) 1986-10-27 1987-10-26 Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4898864A (da)
JP (1) JP2705792B2 (da)
BE (1) BE1004273A4 (da)
CA (2) CA1338493C (da)
CH (1) CH673025A5 (da)
DE (1) DE3736207C2 (da)
DK (1) DK172328B1 (da)
FR (1) FR2605626B1 (da)
GB (1) GB2197316B (da)
IT (1) IT1222987B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU691477B2 (en) * 1992-04-22 1998-05-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds having selectivity for retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US6320074B1 (en) * 1992-04-22 2001-11-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
DE10199033I2 (de) * 1992-04-22 2003-01-09 Ligand Parmaceuticals Inc Retinoid-x Rezeptor selektive Verbindungen
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
EP0873295B1 (en) * 1995-10-06 2003-04-02 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
AU4676999A (en) * 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
AU778655B2 (en) 1999-08-27 2004-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CO5200852A1 (es) 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2956321B1 (fr) * 2010-02-17 2012-03-02 Oreal Composition cosmetique comprenant de l'acide ascorbique
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994920A (en) * 1963-04-11 1976-11-30 American Home Products Corporation 5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-one compounds
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4550197A (en) * 1984-09-28 1985-10-29 Chevron Research Company Overbased ortho-carboxy phenylphenone lubricating oil additives

Also Published As

Publication number Publication date
CH673025A5 (da) 1990-01-31
CA1315674C (fr) 1993-04-06
GB8724997D0 (en) 1987-12-02
BE1004273A4 (fr) 1992-10-27
DE3736207C2 (de) 1996-11-28
FR2605626B1 (fr) 1989-06-02
GB2197316A (en) 1988-05-18
IT8722408A0 (it) 1987-10-26
JPS63208541A (ja) 1988-08-30
GB2197316B (en) 1990-11-28
US4898864A (en) 1990-02-06
DK559287D0 (da) 1987-10-26
DE3736207A1 (de) 1988-05-05
JP2705792B2 (ja) 1998-01-28
DK559287A (da) 1988-04-28
FR2605626A1 (fr) 1988-04-29
IT1222987B (it) 1990-09-12
CA1338493C (fr) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172328B1 (da) Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
JP2753300B2 (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
KR100192021B1 (ko) 이방향족 프로피닐 화합물, 그를 함유하는 약학적 및 화장품 조성물 및 그의 용도
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
SE502470C2 (sv) Aromatiska karboxylsyraderivat och användning av dessa som mellanprodukter
US4874747A (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
US20060014803A1 (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
JP3009622B2 (ja) 複素環式芳香族化合物とそれらを含有する製薬用および化粧品用の組成物およびその使用
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
KR100190339B1 (ko) 2환-방향족화합물,이를 함유하는 제약 및 화장품 조성물 및 이의 용도
JP3244271B2 (ja) サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用
US4775663A (en) Benzofuran derivatives and medicinal and cosmetic compositions containing them
JP2904713B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途
US5332856A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
DK170558B1 (da) Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US4980509A (en) Aromatic polycyclic derivatives, their process of preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US5151534A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
AU677915B2 (en) New compounds which are aromatic dibenzofuran derivatives, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US5084579A (en) Benzofuran compounds
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired