DK170558B1 - Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater - Google Patents

Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater Download PDF

Info

Publication number
DK170558B1
DK170558B1 DK261287A DK261287A DK170558B1 DK 170558 B1 DK170558 B1 DK 170558B1 DK 261287 A DK261287 A DK 261287A DK 261287 A DK261287 A DK 261287A DK 170558 B1 DK170558 B1 DK 170558B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
group
compounds
naphthyl
methoxy
Prior art date
Application number
DK261287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK261287D0 (da
DK261287A (da
Inventor
Jean Maignan
Gerard Lang
Serge Restle
Braham Shroot
Gerard Malle
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of DK261287D0 publication Critical patent/DK261287D0/da
Publication of DK261287A publication Critical patent/DK261287A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170558B1 publication Critical patent/DK170558B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK 170558 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte naphthylaromatiske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling af nogle af disse forbindeler, farmaceutiske præparater til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse, 5 kosmetiske præparater til krops- og hårpleje og anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af dermatologiske, respiratoriske samt ophthalmologiske tilstande.
Disse hidtil ukendte forbindelser finder anvendelse 10 ved lokal og systemisk behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en keratiniseringsforstyrrelse (differentiation-proliferation) , og af dermatologiske eller andre tilstande med en inflammatorisk og/eller immunoaller-gisk komponent og ved sygdomme, som er knyttet til en degene-15 ration af bindevæv, og har en antitumor-virkning. Desuden kan forbindelserne anvendes ved behandling af cutan eller respiratorisk atopi og af rheumatoid psoriasis.
Forbindelserne har også god virkning mod mikroorganismer, der er impliceret i acne.
20 Forbindelserne finder også anvendelse inden for ophthalmologi-området, især ved behandling af corneopathier.
Fra US patentskrift nr. 4.454.341 kendes naphthyl-eller tetrahydronaphthyl-substitueret naphthoesyre og derivater deraf, der er anvendelige til behandling af forskellige 25 hudsygdomme, f.eks. psoriasis og acne, samt til behandling af rheumatiske sygdomme. Forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig imidlertid ved, at de er væsentlig mindre irriterende end de kendte forbindelser.
De naphthylaromatiske forbindelser ifølge opfindelsen 30 er ejendommelige ved, at de har den følgende almene formel R2 Rj r' r" (I) DK 170558 B1 2 hvori n er 0 eller 1, R* betyder en OH-gruppe, R" betyder et hydrogenatom, eller R' og R" tilsammen danner 5 en oxogruppe (=0), R betyder gruppen -C0R8, «
Rs betyder gruppen -ORg eller r' io /
-N
\ r" 15 Rg betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, r' og r", som er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Rlf R2, R3 og R4, som er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom, en 20 lavere alkylgruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, idet substituenterne R1--R4 enten er fordelt på én af de to ringe eller er fordelt på begge ringe, og R5 og Rg betyder et hydrogenatom, og R7 betyder en methyl-gruppe, eller, når n = 1, R5 og R7 tilsammen med benzenringen 25 eventuelt danner en naphthalenring (R5-R7 = -CH=CH-), og saltene af de nævnte forbindelser med formlen I og deres geometriske og optiske isomere.
Med en lavere alkylgruppe menes en gruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, især en methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl-30 og tert.butylgruppe.
En lavere alkoxygrupe er en gruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, fortrinsvis en methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-eller tert.butoxy-gruppe. ^ Når forbindelserne ifølge opfindelsen er i form af 35 salte, kan de enten være saltene af et alkalimetal eller jordalkalimetal eller af zink eller af en organisk amin, når de indeholder mindst én fri syregruppe, eller saltene af uorganisk eller organisk syre, især hydrochlorid, hydro- 3 DK 170558 B1 genbromid eller citrat, når de indeholder mindst én amin-gruppe.
Ifølge en foretrukken udførelsesform svarer forbindel-sernene ifølge opfindelsen til en af de følgende formler: 5 R' R·" ' R"" ^ 7 Ί (II)
3 n R
R,4 15 hvori n er 0 eller 1, R'l, R12 og R14 betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R'3 betyder en lavere alkylgruppe eller en Ci_4-alkoxygruppe, 20 R''1 betyder en OH-gruppe, og R''11 betyder et hydrogenatom, eller R1 ' 1 og R"" tilsammen danner en oxogruppe (=0), R'7 betyder en methylgruppe og R' betyder COR'g.
rll I
25 /
R'g betyder -OR1g eller -N
\ R" ..
R1 g er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, 30 r1" er et hydrogenatom, og r1 " 1 er en lavere alkylgruppe, og R'l R... R-f" 35 (III) R' 4 4 DK 170558 B1 hvori R', R,,,/ R' 1' ', R'-l, R'2/ R'3 og R'4 har de samme betydninger som dem, der er givet for formlen II ovenfor.
Blandt forbindelserne med formlen I ovenfor kan især nævnes de følgende: 5 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]- naphthalen-2-carboxylsyre, 6-[(6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre, 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-10 naphthalen-2-carboxylsyre, og N-ethyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-hydroxymethyl ]-naphthalen-2-carboxamid.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, som 15 defineret i krav 5's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del anførte, og en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R' og R" tilsammen danner en oxogruppe, Rg betyder hydrogen, n = 1, og R betyder CO2R9, hvor R9 har den 20 ovenfor angivne betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med formlen I, hvori R' og R" tilsammen danner en oxo-gruppe, og n = 0, fås ifølge det følgende reaktionsskema: 25 30 1 35 5 DK 170558 B1 ™0Ε'γ:!:Νγ/ 5 socl2 clco Αχ A-k °2E9 ^ Xc°2R9' O) (2, R,2 S R2 R1 0 A! ci3 >γ^γγ> χΑχΚΗι)Ά Akx AA1.
R3 R4 r-> R. (4) (3) 3 4 -
r2 Rj O
1) KOH, C^OH
(4) --^ X^\ ΑΧΐθ2Η R3 R4 (5) R2 Rj o cd i >γΑγγ> B< > vA AAcr' ^ (6)
Rg = en C1-C20-alkylgruppe.
0 6 DK 170558 B1
Udgangs-4-alkoxycarbonylbenzoesyren (1) fås ved oxidation af alkyl-4-formylbenzoat, fortrinsvis methyl-4-for-mylbenzoat, som er et kommercielt produkt. £
Det tilsvarende syrechlorid fremstilles ved omsæt-5 ning af thionylchlorid ifølge den gængse metode til frem- e stilling af syrechlorider.
Kondensationsreaktionen af syrechloridet af 4-alkoxy-carbonylbenzoesyren (2) med naphthalenderivatet (_3) gennemføres under Friedel-Crafts-reaktionsbetingelser, dvs. i 10 nærværelse af vandfrit aluminiumchlorid og i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, såsom 1,2-dichlorethan, ved en temperatur på 0-25°C med omrøring.
Ved forsæbning omdannes esteren (4_) til den tilsvarende syre (J5) , som derpå kan omdannes til amidet med formlen 15 (_6) ved omsætning med en amin med formlen r' HN^ r" i nærværelse af Ν,Ν'-carbonyldiimidazol (CDI).
20 Når n = 1 i forbindelserne med formlen I, fås de sidstnævnte ifølge det følgende reaktionsskema: 25 30 35 0 7 DK 170558 B1
R R R« RiH OH
k^/yY^ (WfVf , SJkj kx^ R3 3 (7) ; (-} R, R. 0 pcc . r^cr^ ,0 <Z) ^^Nn-0 3 (8)
O R7 R2 R1 O
15 (Alkyl 0)2-P-CH-C02R9 R7 (9) 20
Ketosyren (_5) reduceres i nærværelse af lithiumalumi-niumhydrid til den tilsvarende diol {]), som derpå oxideres i nærværelse af pyridiniumchlorchromat (PCC) til dannelse af ketoaldehydet (8) . Det sidstnævnte omdannes til den umæt-25 tede ester med formlen (£) ved en Wittig-Horner-reaktion under anvendelse af et substitueret eller usubstitueret alkylphosphonoacetat i nærværelse af natriumhydrid i et organisk opløsningsmiddel, såsom THF.
Esteren med formlen (9_) kan derpå omdannes som før 30 til den tilsvarende syre og derpå til amidet ved omsætning med en amin med formlen r' HN^' r" 35 Forbindelser med formlen I, hvori R' = OH, og R" = H, fås ud fra ketonderivaterne ved reduktion med natrium-borhydrid i THF.
8 DK 170558 B1 o
Disse reaktioner til reduktion af carbonylgruppen skal naturligvis være forenelige med naturen af de forskellige substituenter (R^-Ry) og med gruppen R. Det kan være ønskeligt at sikre, at disse er beskyttede, hvis det er nødven-5 digt, selv om reduktionen af carbonylgruppen dog ikke giver noget problem, når R = -CC^H.
Forbindelser med formlen III, hvori R''' og R1 ‘1' tilsammen danner en oxogruppe, fås ifølge det følgende reaktionsskema : 10 15 20 25 30 35 0 9 DK 170558 B1
5 Ύ Τ'! 30012 · ->T T
? ''^ '-^ ^°2Β9 (10) 2 9 (il) % R1 <*, * Λ^>ΑΑγγ^
A vAV
\ R? /' A *; ^*a “Λ 15 V ky^f^ w *)CAOr s '-> \ R Rj o 1) KOH, CTLOH ΑΛ ^ ^
- ” AA
A \ <111 V
25 R2 R1 ° os, —°a—> XixXXxrx NH<rr„ 3 Ra (16) 30 X = Br eller cl, og Rg = C1-c2()-alkyl.
35 10 DK 170558 B1 o
Udgangs-6-alkoxycarbonylnaphthalen-2-carboxylsyren (10) fås ved en monoforsa±>ningsreaktion af et alkylnaphtha-len-2,6-dicarboxylat, fortrinsvis ved at gå ud fra methyl--naphthalen-2,6-dicarboxylat, som er et kommercielt pro-5 dukt. Det tilsvarende syrechlorid (11) fremstilles ved omsætning med thionylchlorid ifølge den gængse metode til fremstilling af syrechlorider.
Kondensationsreaktionen af 6-alkoxycarbonylnaphthalen--2-carboxylsyrechloridet (11) kan enten gennemføres under 10 anvendelse af naphthalenderivatet (12) under Friedel-Crafts-reaktionsbetingelser eller under anvendelse af magnesiumforbindelsen af halogennaphthaienderivatet (13).
Friedel-Crafts-reaktionsbetingelserne er de samme som dem, der er anført ovenfor til fremstilling af forbin-15 delserne med formlen (£). Fremstillingen af magnesiumforbindelsen af halogennaphthalenderivatet (.L3) gennemføres i vandfrit THF under tilbagesvaling, og kondensationen af syrechloridet gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C i det samme opløsningsmiddel.
2o Andre forbindelser med formlen III, dvs. forbindel ser med formlen (15) og (16) og forbindelser med formlen III, hvori R' og R" tilsammen er forskellige fra en oxo-gruppe, kan fremstilles ifølge de samme metoder som dem, der er beskrevet ovenfor for forbindelserne med formlen 25 I·
Forbindelserne med formlen I er som nævnt anvendelige til medicinske formål.
Disse forbindelser er aktive ved ornithin-decarboxy-lase-inhiberingstesten efter induktion ved "tape stripping" 30 hos hårløse rotter (M. Bouclier et al., Dermatologica 169 nr. 4, 1984). Denne test er accepteret som et mål for antiproliferativ virkning.
Disse forbindelser er særligt velegnede til behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en 35 keratiniseringsforstyrrelse (differentiation-proliferation), og af dermatologiske eller andre tilstande med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, især: 0 11 DK 170558 B1 acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil acne, sollys-acne og medikamentelt eller professionelt betinget acne, udstrakte og/eller svære former for psoriasis og 5 andre keratiniseringsforstyrrelser, især ichtyoser og ichtyosiforme tilstande,
Darier's sygdom, palmoplantare keratodermier, leukoplasier og leukoplasiforme tilstande, lichen 10 plan og alle godartede eller ondartede, svære eller udbredte dermatologiske proliferationer.
Forbindelserne er også aktive ved behandling af tumorer, rheumatoid psoriasis, cutan eller respiratorisk 15 overfølsomhed og visse ophthalmologiske problemer, som er knyttet til corneopatier.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også et farmaceutisk præparat til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse, hvilket præparat er ejendommeligtved, 20 at det i en passende bærer indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen.
Opfindelsen angår desuden anvendelsen af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af dermatologiske, respiratoriske 25 samt ophthalmologiske tilstande.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen, hvori n = 0, og forbindelserne med formlen III har en god stabilitet over for lys og oxygen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives sædvan-30 ligvis i en daglig dosis på ca. 2 pg/kg til 2 mg/kg kropsvægt.
Enhver gængs bærer kan anvendes som bærer for præparaterne, idet den aktive forbindelse enten er i opløst form eller i dispergeret form i bæreren.
35 Anvendelsen kan ske enteralt, parenteralt, lokalt eller okulært. Ved enteral indgivelse kan lægemidlerne DK 170558 B1 0 12 være i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater eller emulsioner. Ved parenteral indgivelse kan præparaterne være i form af opløsninger eller suspensioner til perfusion eller in-5 jektion.
Ved lokal indgivelse er de farmaceutiske præparater på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen i form af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, plastre, fugtede vattamponer, opløsninger, lotioner, geler, sprays eller 10 suspensioner.
Disse præparater til lokal indgivelse kan enten foreligge i vandfri form eller i en vandig form afhængigt af den kliniske indikation.
Præparaterne til okulær anvendelse er først og fremmest 15 øjendråber.
Præparaterne til lokal eller okulær anvendelse ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis fra 0,005 til 5 vægt-% af mindst én forbindelse med formlen I som defineret ovenfor, beregnet på præparatets samlede vægt.
20 Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen finder også anvendelse inden for det kosmetiske område, især ved krops- og hårpleje og især til behandling af hud med tendens til at udvikle acne, til opnåelse af rigelig hårvækst, til bekæmpelse af hårtab, til anvendelse mod fedtet udseende af 25 hud og hår, til beskyttelse mod skadelige solpåvirkninger eller ved behandling af fysiologisk betinget tør hud.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også et kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det i en passende kosmetisk bærer inde-30 holder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen, idet dette præparat især er i form af en lotion, gel, sæbe eller shampoo.
Koncentrationen af forbindelsen med formlen I i de kosmetiske præparater er mellem 0,0005 og 2 vægt-%, og fortrinsvis mellem 0,01 og 1 vægt-%, beregnet på præparatets 35 samlede vægt.
De farmaceutiske og kosmetiske præparater ifølge opfindelsen kan indeholde indifferente eller alternativt 0 13 DK 170558 B1 farmakodynamisk eller kosmetisk aktive tilsætninger, og især hydratiserende midler, såsom thiamorpholinon og derivater deraf eller urinstof, midler mod seboré eller acne, såsom S-carboxymethylcystein, S-benzylcysteamin, salte deraf og 5 derivater deraf, tioxolon eller benzoylperoxid, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomycin, tetracycliner og 4,5-polymethylen-3-isothiazolinoner, midler, som fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperi-dino-pyridimin-3-oxid) og derivater deraf, "Diazoxid" (7-10 -chlor-3-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid) og "Phe-nytoin" (5,5-diphenylimidazolidin-2,4-dion), steroide og ikke-steroide antiinflaramatoriske midler, carotenoider og især β-caroten, midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf, og 5,8,11,14-eicosatetraynsyre og 5,8,11-15 -eicosatriynsyre, estere deraf og amider deraf.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan også indeholde midler til forbedring af lugten, konserveringsmidler, stabilisatorer, midler til regulering af fugtigheden, midler til regulering af pH-værdien, midler til modifika-20 tion af osmotisk tryk, emulgatorer, UV-A- og UV-B-filtre og antioxidanter, såsom α-tokoferol, butylhydroxyanisol eller butylhydroxytoluen.
I det følgende gives der flere eksempler på fremstillingen af de aktive forbindelser med formlen I ifølge op-25 findelsen samt eksempler på præparater indeholdende disse forbindelser.
30 35 o 14 DK 170558 B1
Eksempel 1
Fremstilling af methyl-6-[(5,8-dimethvl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylat (Forbindelse med formlen III, hvori R'1' og R'1'1 =oxo, 5 R' χ = R' 4 = -CH , R'2 = H, og R'3 = 0CK3, og R1 = -C02CH3) .
1,87 g (14 mmol) vandfrit aluminiumchlorid sættes portionsvis til en suspension af 1,86 g (10 mmol) 1,4-di-methyl-2-methoxynaphthalen og 2,49 g (10 mmol) 6-methoxy-carbonylnaphthalen-2-carboxylsyrechlorid i 60 ml vandfrit 10 1,2-dichlorethan. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgivel sestemperatur og hældes derpå på 100 ml iskoldt vand, som er gjort surt. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres to gange med 80 ml dichlorethan. Dichlor-ethan-faserne kombineres, vaskes med natriumhydrogencarbo-15 nat, tørres over natriumsulfat og koncentreres derpå under formindsket tryk. Det dannede faste stof renses ved chro-matografi på "silicagel 60", elueres med en blanding af dichlormethan og toluen (70:30) og omkrystalliseres derpå i acetonitril. Efter tørring fås 1,3 g gule krystaller af 20 methyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]- -naphthalen-2-carboxylat med et smeltepunkt på 179°C.
H-NMR-spektret (60 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
Elementæranalyse: C26H25°4 25 C% H% 0%
Beregnet: 78,37 5,57 16,06
Fundet: 77,55 6,26 15,68
Eksempel 2 30 Fremstilling af methyl-6-[(6,7-dimethyl-2-naphthyl)- -carbonyl]-naphthalen-2-carboxylat (Forbindelse med formlen III, hvori R>"oa R"" = oxo, R'l = R'4 = H, R'2 = R'3 = -CH3, og Rl = -C02CH3).
3,2 g (24 mmol) vandfrit aluminiumchlorid sættes 35 portionsvis til en suspension af 2,3 g (12 mmol) 2,3-di- methylnaphthalen og 3 g (12 mmol) 6-methoxycarbonylnaphtha-len-2-carboxylsyrechlorid i 60 ml vandfrit 1,2-dichlorethan. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgiveIsestemperatur DK 170558 B1 0 15 og hældes derpå på 100 ral iskoldt vand, som er gjort surt.
Den organiske fase fradekanteres. Den vandige fase ekstra-heres to gange med 60 ml dichlorethan. Dichlorethan-faserne kombineres, vaskes med natriumhydrogencarbonat, tørres 5 over natriumsulfat og koncentreres derpå under formindsket tryk. Det dannede faste stof renses ved chromatografi på "silicagel 60", elueres med en blanding af dichlormethan og toluen (60:40) og omkrystalliseres derpå i methanol.
Efter tørring fås 1,3 g gule krystaller af methyl-6-[(6,7-10 -dimethyl-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylat med et smeltepunkt på 176°C.
^H-NMR-spektret (60 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
Elementæranalyse: C25H20°3 15 C% H% 0%
Beregnet: 81,50 5,47 13,03
Fundet: 81,48 5,44 13,28.
Eksempel 3 20 Fremstilling af methyl-6-[(6-methoxy-2-naphthyl)-car bonyl] -naphthalen-2-carboxylat (Forbindelse med formlen III, hvori R ''' og oxo, R'l = r,2 - r,4 = H, R'3 = -OCH3, og R‘= -C02CH3) .
3,23 g (25 mmol) vandfrit aluminiumchlorid sættes 25 portionsvis til en suspension af 2,06 g (13 mmol) 2-me- thoxynaphthalen og 3,23 g (13 mmol) 6-methoxycarbonylnaph-thalen-2-carboxylsyre i 80 ml vandfrit 1,2-dichlorethan. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgivelsestemperatur og hældes derpå på 150 ml iskoldt vand, som er gjort surt..
30 Den organiske fase fradekanteres. Den vandige fase ekstra-heres to gange med 60 ml dichlorethan. Dichlorethan-faserne kombineres, vaskes med natriumhydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og koncentreres derpå under formindsket tryk. Det dannede faste stof renses ved to successive om-35 krystallisationer i methanol. Efter tørring fås 1,95 g gule krystaller af methyl-6-[(6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl] -naphthalen-2-carboxylat med et smeltepunkt på 160°C.
^H-NMR-spektret (60 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
16 DK 170558 B1 o
Elementæranalyse: C24H18°4 C% H% 0%
Beregnet: 77,82 4,90 17,28
Fundet: 77,95 4,91 17,15.
5
Eksempel 4
Fremstilling af 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre (Forbindelse med formlen III, hvori R'" og R'' " = oxo, 10 R'-l = R'4 - -CH3, R'2 = H, R'3 = -0CH3, og R' = -C02H) .
En suspension af 1,15 g (2,86 mmol) af methyl-6-[(5,8--dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylatet fremstillet i eksempel 1 omrøres i 3 timer i en blanding af 30 ml alkohol og 30 ml 6N vandigt kalium-15 hydroxid, opvarmet til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 100 ml vand fjernes alkoholen ved afdampning under vakuum.
Den således dannede vandige fase fortyndes til 500 ml, afkøles til 0-5°C og gøres derpå sur med 30 ml 12N saltsyre. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand 20 og tørres ved 80°C over kaliumhydroxid. Efter omkrystallisation i methylethylketon indeholdende en lille mængde eddikesyre fås 0,77 g beige-farvede krystaller af 6— [ (5,8— -dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2--carboxylsyre med et smeltepunkt på 273°C.
25 ^H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den for ventede struktur.
Elementæranalyse: ^25^20^A C% H% OS
Beregnet: 78,10 5,25 16,64 30 Fundet: 77,52 5,88 16,43.
35 DK 170558 B1 0 17
Eksempel 5
Fremstilling af 6-[(6,7-dimethyl-2-naphthyl)-carbonyl] -naphthalen-2-carboxylsyre (Forbindelse med formlen III, hvori R'" og R"'1 = oxo, 5 R'i = R' 4 = H, R'2 = R'3 = -CH3, og R‘ = -C02H) .
En suspension af 1,1 g (2,98 mmol) af methyl-6--[(6,7-dimethyl-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-car-boxylatet fremstillet i eksempel 2 omrøres i 2 timer i en blanding af 20 ml alkohol og 20 ml 6N vandigt kaliumhydroxid, 10 opvarmet til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 100 ml vand fjernes alkoholen ved afdampning under vakuum. Den dannede vandige fase fortyndes til 200 ml, afkøles til 0-5°C og gøres derpå sur med 20 ml 12N saltsyre. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres ved 15 80°C over kaliumhydroxid. Efter omkrystallisation i iso- propanol fås 0,67 g gule krystaller af 6-[(6,7-dimethyl--2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 275°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den 20 forventede struktur.
Elementæranalyse: ^24^18^3 C% H% 0%
Beregnet: 81,34 5,12 13,54
Fundet: 80,89 5,13 13,96.
25
Eksempel 6
Fremstilling af 6-[(6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]--naphthalen-2-carboxylsyre (Forbindelse med formlen III, hvori R!11 og R,HI = oxo, 30 R'-l = R'2 = R'4 = H/ r,3 = -OCH3, og R* = -C02H) .
En suspension af 1,5 g (4 mmol) af methyl-6-[(6--methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylatet fremstillet i eksempel 3 omrøres i 3 timer i en blanding af 30 ml alkohol og 30 ml 6N vandigt kaliumhydroxid, op-35 varmet til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 150 ml vand fjernes alkoholen ved afdampning under vakuum. Den dannede vandige fase fortyndes til 500 ml, afkøles til 0-5°C og DK 170558 B1 0 18 gøres derpå sur med 30 ml 12N saltsyre. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres ved 80°C over kaliumhydroxid. Efter omkrystallisation i en blanding af isopropanol og methylethylketon indeholdende en lille mængde 5 eddikesyre fås 0,75 g gule krystaller af 6-[(6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 174°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
10 Elementæranalyse: ^23H16°4 C% H% 0%
Beregnet: 77,51 4,53 17,96
Fundet: 77,81 4,80 17,42.
15 Eksempel 7
Fremstilling af N-ethyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid (Forbindelse med formlen III, hvori R'1 ' og oxo, R'l = R'4 = -CH3, R' = H, R· = -OCR,, og R'= -CONHC^) .
20 En suspension af 260 mg (0,7 mmol) af 6-[(5,8-di- methyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-car-boxylsyre fremstillet i eksempel 4 og 135 mg (0,84 mmol) Ν,Ν'-carbonyldiimidazol i 5 ml vandfrit dichlormethan omrøres i 1 time ved omgiveIsestemperatur. Derpå sættes 0,06 25 ml (0,84 mmol) vandfrit ethylamin til den dannede opløsning. Efter omrøring i 1 time fortyndes reaktionsmediet til ca. 130 ml til opløseliggørelse af det udfældede amid. Den dannede opløsning vaskes successivt med 40 ml vand, 40 ml 0,5N saltsyre og derpå 40 ml vand. Dichlormethanfasen tør-30 res over natriumsulfat og inddampes derpå til tørhed. Det rå amid omkrystalliseres i isopropanol indeholdende spormængder af eddikesyre. Efter tørring fås 260 mg gule krystaller af N-ethyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid med et smeltepunkt på 35 236°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
DK 170558 B1 0 19
Elementæranalyse: C27H25N(^3 C% H% N% 0%
Beregnet: 78,81 6,12 3,40 11,67
Fundet: 78,71 6,16 3,30 11,93.
5
Eksempel 8
Fremstilling af methyl-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-benzoat (Forbindelse med formlen II, hvori n = O, R'" og R"" = 10 oxo, R' 1 = R'4 = -CH3, R'2 = H, R' 3 = -0CH3, og R* = -CC>2CH3) .
a) 4-Methoxycarbonylbenzoesyre
En opløsning indeholdende 30 g kaliumdichromat i 150 ml vand og 27 ml koncentreret svovlsyre sættes dråbevis til en opløsning af 20 g methyl-4-formylbenzoat i 150 ml ace-15 tone. Blandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Efter afdampning af acetonen under formindsket tryk ekstraheres reaktionsblandingen med ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derpå. Der fås 11 g rå 4-methoxycarbonylbenzoesyre, og denne 20 omkrystalliseres i ethylacetat. Krystallerne frafiltreres og tørres. Smeltepunktet er 222°C. ^H-NMR-spektret stemmer overens med den forventede struktur.
b) 4-Methoxycarbonylbenzoesyrechlorid
En suspension af 5 g af den ovennævnte syre i 50 ml 25 thionylchlorid opvarmes i 3 timer ved 40°C. Når reaktionen er afsluttet, er mediet homogent, og opløsningen koncentreres derpå under formindsket tryk. Det forventede syre-chlorid krystalliserer i form af lyserøde flager. Udbyttet er kvantitativt. Dette faste stof anvendes straks i kon-30 densationsreaktionen.
c) 5,5 g (0,0402 mol) aluminiumchlorid sættes i små portioner til en opløsning af 5 g (0,0268 mol) 1,4-dimethyl--2-methoxynaphthalen og 4,85 g (0,0245 mol) af 4-methoxy-carbonylbenzoesyren fremstillet under b) ovenfor i 200 ml 35 vandfrit 1,2-dichlorethan ved en temperatur på 5°C med omrøring. Omrøringen fortsættes i 1/2 time, efter at tilsætningen er afsluttet. Reaktionsmediet henstilles natten over 0 20 DK 170558 B1 ved omgivelsestemperatur og hældes derpå på is. Der dannes et bundfald, som er uopløseligt i de to faser, svarende til 4-methoxycarbonylbenzoesyre. Den organiske fase fradekanteres, og den vandige fase ekstraheres med dichlor-5 methan. De organiske faser kombineres og vaskes derpå med en natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres over magnesiumsulfat.
Det forventede produkt krystalliseres ved koncentrering af de organiske faser under formindsket tryk. Ved om-10 krystallisation i en blanding af hexan og toluen fås 2,1 g gule krystaller med et smeltepunkt på 145°C.
Eksempel 9
Fremstilling af 4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-15 -carbonyl]-benzoesyre (Forbindelse med formlen II, hvori n = 0., R''' cg R"" = OXO, R* χ = R'4 = -CH3, R'2 = H, R'3 = -0CH3, og R1 = -C02H) .
En blanding af 1,9 g af esteren fremstillet i eksempel 8 og 0,55 g 85%'s kaliumhydroxid i 50 ml ethanol opvarmes 20 under tilbagesvaling i 2 timer. Ethanolen fjernes derpå ved afdampning under vakuum. Remanensen optages med 100 ml vand og gøres sur ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den forventede syre udfælder. Den frafiltreres, tørres og omkrystalliseres derpå i en blanding af diisopropylether 25 og methylethylketon. Der fås 1,1 g 4-[(5,8-dimethyl-6-me-thoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesyre med et smeltepunkt på 240°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
30 Elementæranalyse: C% H% 0%
Beregnet: 75,43 5,43 19,14
Fundet: 75,56 5,46 19,36.
Λ 35 DK 170558 B1 0 21
Eksempel 10
Fremstilling af N-ethyl-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-benzamid (Forbindelse med formlen II, hvori n = 0, R''' οσ P"" = 5 oxo, R'^ = R'^ = “CH^, R*2 = H, R'3 = -OCH^i og Rl= -conhc2h5).
300 mg (1,8 mmol) carbonyldiimidazol sættes til en suspension af 500 mg (1,5 mmol) af syren fremstillet i eksempel 9 i 50 ml vandfrit dichlormethan. Blandingen om-10 røres i 3 timer, og derpå tilsættes 1 ml vandfrit ethyl- amin. Reaktionsmediet henstilles natten over. Dichlormetha-net fjernes ved afdampning under vakuum, og remanensen optages med methylethylketon. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk.
15 Det forventede produkt renses ved silicagelchromatografi (elueringsmiddel: toluen/CH2Cl2/ethylacetat, 2:2:1). Der fås 130 mg lysegule krystaller med et smeltepunkt på 210°C.
^H-NMR-spektret svarer til N-ethyl-4-[(5,8-dimethyl--6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-benzamid.
20
Eksempel 11
Fremstilling af 4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naph-thyl)-hydroxymethyl]-benzoesyre (Forbindelse med formlen II, hvori n = O, R'^ = R'^ = 25 -CH3,R"' = -OH, R*' ' '= R'2 = H, R'3 = -OCH3, og R'= -C02H) .
0,25 g Natriumborhydrid sættes i små portioner til en opløsning af 0,5 g af 4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-benzoesyren fremstillet i eksempel 9 i 50 ml methanol ved omgivelsestemperatur med omrøring..
30 Omrøringen fortsættes i 1 time, indtil udgangsproduktet er fuldstændigt forsvundet. Reaktionsmediet hydrolyseres med 50 ml vand og gøres derpå surt med koncentreret saltsyre. Efter afdampning af methanolen under formindsket tryk fortyndes den vandige fase med 50 ml vand og ekstraheres 35 med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
DK 170558 B1 0 22
Efter omkrystallisation i en blanding af hexan og acetone fås 250 mg 4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)--hydroxymethyl]-benzoesyre med et smeltepunkt på 196-197°C.
^H-NMR-spektret (80 MHz) stemmer overens med den 5 forventede struktur.
* 10
Eksempel 12
Fremstilling af ethyl-trans-4-[(5,8-dimethyl-6-me-thoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-α-methylcinnamat 15 (Forbindelse med formlen II, hvori n = 1, R'" og R" " = oxo, R'^ = R'4 = R'7 = “CH3, R'3 = -0CH3, R'2 = H, og Rl = “C02C2H5^ * 0,4 g Natriumhydrid sættes i små portioner til en opløsning af 1,5 ml 2-triethylphosphonopropionat i 100 ml 20 vandfrit tetrahydrofuran. Der konstateres en gasudvikling. Blandingen omrøres i ca. 1 time og derpå tilsættes nogle få dråber kroneether og en opløsning af 1,4 g af 4-[(5,8--dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-benzaldehydet fremstillet i eksempel 13 opløst i 50 ml vandfrit tetra-25 hydrofuran i fraværelse af lys. Når tilsætningen er afsluttet fortsættes omrøringen i 2 timer, og reaktionsmediet hældes derpå i en mættet ammoniumchloridopløsning og ekstra-heres med ethylacetat. De organiske faser vaskes, tørres og koncentreres under formindsket tryk.
30 Det forventede produkt krystalliserer i en blanding af hexan og diisopropylether og har et smeltepunkt på 112-114°C.
^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til strukturen af ethyl-trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-35 -α-methylcinnamat.
DK 170558 B1 0 23
Eksempel 13
Fremstilling af trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-α-methylkanelsyre (Forbindelse med formlen II, hvori n = 1, R"1 og R,,n = 5 oxo, R' ^ = R'4 = R'7 = -CH3, R'3 = -OCH3, R'2 = H, og R‘ = -co2h).
En suspension af 1,1 g af ethyl-trans-4-[(5,8-dime-thyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-α-methylcinnamatet fremstillet i eksempel 14 omrøres i 2 timer i en blanding 10 af 100 ml ethanol og 25 ml 6N vandigt kaliumhydroxid ved en temperatur på 40-50°C. Efter afdampning af ethanolen under formindsket tryk optages remanensen med 500 ml vand og gøres sur med 3N saltsyre. Det dannede bundfald filtreres, vaskes grundigt med vand og tørres.
15 Der opsamles 1 g af syren, som efter omkrystallisa tion i toluen har et smeltepunkt på 190-191°C. Elementæranalyse: C24H22°4 C% H% 0%
Beregnet: 76,98 5,92 17,09 20 Fundet: 77,07 5,98 17,09
Eksempel 14
Fremstilling af N-ethyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy- 25 -2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxamid (Forbindelse med formlen III, hvori R*' - OH, R'1'' = H, R'χ = R'4 = -CH3, R'2 = H, R'3 = -0CH3, og R*= -C0NHCoH,-) .
2 5 0,3 g (8 mmol) Natriumborhydrid sættes til en opløs-30 ning af 0,74 g (1,8 mmol) af N-ethyl-6-[(5,8-dimethy1-6--methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxamidet fremstillet i eksempel 7 i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur med omrøring. Efter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur opvarmes blandingen 35 under tilbagesvaling i 3 timer. Reduktionen er derefter % afsluttet, og reaktionsmediet afkøles til 0-5°C og gøres DK 170558 B1 0 24 derpå surt ved langsomt tilsætning af 0,1N saltsyre og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed.
Det dannede faste stof omkrystalliseres i isopropylalkohol.
5 Efter tørring fås 0,55 g hvide krystaller af N-ethyl-6- -[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naph-thalen-2-carboxamid med et smeltepunkt på 198°C.
i H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den forventede struktur.
10 Elementæranalyse: C% H% N% 0%
Beregnet: 78,42 6,58 3,39 11,61
Fundet: -78,26 6,62 3,32 11,48.
15 Eksempel 15
Fremstilling af 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naph-thyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre (Forbindelse med formlen III, hvori Rf,,'=OH, R"'' = H, R'l = r,4 = -CH3, R' = H, r,3 = -OCR,, og R'= -C02H).
20 0,3 g (8 mmol) Natriumborhydrid sættes til en opløs ning af 0,77 g (2 mmol) af 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyren fremstillet i eksempel 4 i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur under omrøring. Efter omrøring i 30 timer af-25 køles reaktionsmediet til 0-5°C og gøres derpå surt ved langsom tilsætning af 0,1N saltsyre og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Det dannede rå faste stof omkrystalliseres i isopropylalkohol indehold-30 ende en lille mængde methylethylketon. Efter tørring fås 0,58 g hvide krystaller af 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2--naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 223-225°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) stemmer overens med den 35 forventede struktur.
0 25 DK 170558 B1
Elementæranalyse: C25H22°4 C% H% 0%
Beregnet: 77,70 5,74 16,56
Fundet: 77,31 5,85 16,22.
5 10 Præparateksempler A. Oral anvendelse
Eksempel I - 0,2 g's tablet 15 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl] -naphthalen-2-carboxylsyre ............... 0,005 g
Stivelse ....................................... 0,114 g
Dicalciumphosphat .............................. 0,020 g
Siliciumdioxid ................................. 0,020 g 20 Laktose ........................................ 0,030 g
Talkum ......................................... 0,010 g
Magnesiumstearat ............................... 0,005 g 25 30 35 DK 170558 B1 0 26
Eksempel II - Suspension til oral indtagelse i 5 ml*s ampuller
Trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- -carbonyl]-α-methylkanelsyre .................... 0,005 g 5 Glycerol ........................................ 0,500 g 70% Sorbitol .................................... 0,500 g
Natriumsaccharinat .............................. 0,010 g
Methyl-para-hydroxybenzoat ...................... 0,040 g
Aromastof ....................................... q.s.
10 Renset vand, op til ............................. 5,000 ml.
B. Lokal anvendelse
Eksempel III - Salve 15 Methyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- -carbonyl]-naphthalen-2-carboxylat ............. 0,020 g
Isopropylmyristat .............................. 81,700 g
Flydende vaselineolie .......................... 9,100 g
Siliciumdioxid forhandlet af Degussa under 2o navnet "Aerosil 200" ........................... 9,180 g
Eksempel IV - Anionisk olie-i-vand-creme N-Ethyl-trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- -carbonyl]-α-methylcinnamid .................... 0,100 g 25 Natriumdodecylsulfat ........................... 0,800 g
Glycerol ....................................... 2,000 g
Stearinsyre .................................... 20,000 g
Caprin- og caprylsyretriglycerider forhandlet af
Dynamit Nobel under navnet "Miglyol 812" ....... 20,000 g 30 Konserveringsmidler ............................ q.s.
Demineraliseret vand, op til .................. 100,000 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes af den samme mængde 4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-35 -carbonyl]-benzoesyre.
0 27 DK 170558 B1
Eksempel V - Gel N-Ethyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- -carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid .............. 0,05 g
Hydroxypropylcellulose forhandlet af Hercules 5 under navnet "Klucel HF" ........................ 2,000 g
Vand/ethanol (50:50), op til .................... 100,000 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes med 0,2 g N-ethyl-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naph-10 thyl)-carbonyl]-benzamid.
Eksempel VI - Antiseboréisk creme Polyoxyethylenstearat (40 mmol ethylenoxid) forhandlet under navnet "Myrj 52" af Atlas ......... 4,000 g 15 Blanding af laurinestere af sorbitol og sorbitan, polyoxyethyleneret med 20 mol ethylenoxid, forhandlet under navnet "Tween 20" af Atlas ........ 1,800 g
Blanding af glycerol-mono- og -distearat forhandlet under navnet "Geled" af Gattefosse ..... 4,200 g 2o Propylenglycol .................................. 10,000 g
Butylhydroxyanisol .............................. 0,010 g
Butylhydroxytoluen .............................. 0,020 g
Cetylstearylalkohol ............................. 6,200 g
Konserveringsmidler ............................. q.s.
25 Perhydrosqualen ................................. 18,000 g
Blanding af capryl- og caprin-triglycerider forhandlet under navnet "Miglyol 812" af Dynamit Nobel ........................................... 4,000 g 5- Carboxymethyleystein ........................ 3,000 g 30 99% Triethanolamin .............................. 2,500 g 6- [(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-hydroxymethyl] -naphthalen-2-carboxylsyre ................. 0,200 g
Vand, op til ............................ 100,000 g 35 0 28 DK 170558 B1
Eksempel VII - Antiseboréisk creme Polyoxyethylenstearat (40 mol ethylenoxid) forhandlet under navnet "Myrj 52" af Atlas ......... 4,000 g
Blanding af laurinestere af sorbitol og sorbitan, * 5 polyoxyethyleneret med 20 mol ethylenoxid forhandlet under navnet "Tween 20" af Atlas ......... 1,800 g
Blanding af glycerol-mono- og -distearat forhandlet under navnet "Geleol" af Gattefosse ....... 4,200 g
Propylenglycol ................................... 10,000 g 10 Butylhydroxyanisol ............................... 0,010 g
Butylhydroxytoluen ............................... 0,020 g
Cetylstearylalkohol .............................. 6,200 g
Konserveringsmidler .............................. q.s.
Perhydrosqualen .................................. 18,000 g 15 Blanding af capryl- og caprin-triglycerider for handlet under navnet "Miglyol 812" af Dynamit
Nobel ............................................ 4,000 g 2-Benzylthioethylammonium-5-amino-5-carboxy-3- -thiapentanoat ................................... 3,000 g 20 N-Ethyl-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- -carbonyl]-α-methylcinnamid ...................... 0,500 g
Vand, op til ....................... 100,000 g
Eksempel VIII - Hårlotion 25 Propylenglycol ................................... 20,000 g
Ethanol .......................................... 34,87 g
Polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 ...... 40,000 g
Vand ............................................. 4,000 g
Butylhydroxyanisol ............................... 0,010 g 30 Butylhydroxytoluen ............................... 0,020 g 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]- -α-methylkanelsyre ............................... 0,100 g
Minoxidil ........................................ 1,000 g Λ 35 DK 170558 Bl 29
Eksempel IX - Anti-acne-gel 4- [ (5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl) -carbonyl] - -α-methylkanelsyre ............................... 0,100 g
Isopropylalkohol ................................. 40,000 g 5 Acrylsyrepolymer forhandlet under navnet "Carbopol 940" af Goodrich Chemical Co..................... 1,000 g 99% Triethanolamin ............................... 0,600 g
Butylhydroxyanisol ............................... 0,010 g
Butylhydroxytoluen ............................... 0,020 g 10 Tioxolon ......................................... 0,500 g
Propylenglycol ................................... 8,000 g
Renset vand, op til .............................. 100,000 g.
15 FORSØGSRAPPORT
Som tidligere nævnt er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse mere effektive ved topisk behandling af dermatologiske sygdomme end kendte forbindelser, fordi 20 de irriterer huden mindre, således som det er påvist ved irritationsforsøg med kaniner.
En lav irritationseffekt er en betydningsfuld forudsætning for et effektivt topisk middel.
De undersøgte forbindelser er forbindelserne frem-25 stillet ifølge eksempel 4, 5, 6, 7, 9, 10, 13, 14 og 15, og sammenligningsforbindelsen er 6-(l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4--tetramethyl-6-naphthyl)-2-naphthoesyre beskrevet i US patentskrift nr. 4.454.341 på side 3, linie 13-14, og i eksemplerne.
30 De undersøgte forbindelser vurderes for deres ir ritationseffekt hos kaniner ifølge den nedenfor anførte procedure: 35 30 DK 170558 B1
Procedure for irritationsforsøg.
Der anvendes en enkelt New Zealand hankanin for hver forbindelse.
Præparatet indeholdende forbindelsen påføres fire 5 steder på kaninens ryg, to på hver side af rygraden, idet ryggen og siderne er blevet barberet den forudgående dag.
Forsøgene gennemføres ved topisk anvendelse af 0,2 ml præparat, som dækker et område med en diameter på 4 cm. Hvert præparat indeholder 0,1% (vægt/volumen) af forbindelsen 10 i acetone.
Forsøgspræparatet påføres én gang dagligt i 4 dage, og der foretages observationer på den femte og ottende dag efter forsøgets begyndelse.
Irritationen vurderes på de fire steder på hver kanin 15 på dag nr. 5 og 8 ifølge den følgende skala:
Ervthem-reaktion 0 - intet erythem 20 tr - spor af lyserødt 0,5r - let erythem lr - standard-erythem 2r - synligt erythem 3r - væsentlig erythem 25 4r - fremskredet erythem 5r - alvorligt erythem.
Andre eventuelt foreliggende tilstande.
0 - ødem 30 s,n,sb - ar, nekroser eller sårskorper d - afskalning 1 - vægttab hv - hypervitaminose.
35 31 DK 170558 B1
Der opnås følgende resultater:
Forbindelse Irritationstilstand DAG 5 DAG 8
Eksempel 4 lr 0 5 Eksempel 5 0,5r 0
Eksempel 6 00
Eksempel 7 Od
Eksempel 9 0,5r d
Eksempel 10 0 0 10 Eksempel 13 0 0
Eksempel 14 00
Eksempel 15 0 0 US patent 4.454.341 2r 3rd 15 Som det fremgår, er forbindelsen ifølge US patent skrift nr. 4.454.341 meget mere irriterende end forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

Claims (11)

32 DK 170558 B1 PATENTKRAV.
1. Naphthyl-aromatiske forbindelser, kendetegnet ved, at de har den følgende almene formel
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den følgende formel R'^ R'" R' 1 "
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den følgende formel 30 R'l rmi jiim L (tII>
35 W\, R' 4 hvori R', R''', R,,,,/ R'i, R*2f R'3 og R'4 har de samme betyd 34 DK 170558 B1 ninger som dem, der er anført i krav 2.
3 L _> R', 10. hvori n er 0 eller 1, R'l, R'2 og RU betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
15 R'3 betyder en lavere alkylgruppe eller en Ci-4-alkoxygruppe, R''' betyder en OH-gruppe, og R'''' betyder et hydrogenatom, eller R' ' ' og R'111 tilsammen danner en oxogruppe (=0), R'y betyder en methylgruppe, og R' betyder COR'g, R'g betyder -OR'g eller 20 r'" / -N \ £•1! II
25 R'g er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, r''1 er et hydrogenatom, og r'111 betyder en lavere alkylgruppe.
4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at de er valgt blandt: 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]- J 5 naphthalen-2-carboxylsyre, 6-[(6-methoxy-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2- * carboxylsyre, 6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre, og
5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, hvor R-^, R2, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, og enten 15 1) n = 0, R5 = hydrogen, og enten la) R' og R'1 tilsammen danner en oxogruppe, og R er r' valgt blandt -COO-C1_20-alkyl, -COOH og -CON^ ^r' ' 20 hvor r' og r" har de i krav 1 anførte betyd ninger, eller lb) R' betyder hydroxy, R'' betyder hydrogen, og R betyder -COOH, eller 2. n = l, Rg = hydrogen, R5 og R7 tilsammen danner en 25 CH=CH-gruppe, og enten 2a) R1 og R" tilsammen danner en oxogruppe, og R er r' valgt blandt -C00-C1_2o_alkyl, -COOH og -CON^ ^r' ' 30 hvor r' og r" har de i krav 1 anførte betyd ninger, eller 2b) R' betyder hydroxy, R'' betyder hydrogen, og R betyder -COOH, kendetegnet ved, at et syrechlorid med en af de * 35 følgende formler 35 DK 170558 B1 5 ^/>02R9' hvori R5 har den samme betydning som i krav 1, og Rg' er en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, i et organisk opløsningsmiddel omsættes med et naphthalenderivat med en af de føl-10 gende formler R Rj R2 r R3 R4 R3 R4 2. hvori R2.-R4 har de samme betydninger som i krav 1, og X er Br eller Cl, og, om ønsket den dannede ketoester forsæbes til en tilsvarende ketosyre, ketosyren derefter om ønsket omdannes til et tilsvarende amid ved omsætning deraf med en amin med formlen 25 r' / HN \ 30 r" hvori r' og r" har den samme betydning som i krav 1, eller ketosyren derefter om ønsket omdannes til en hydroxysyre.
5 R2 R1 Rt *" 10 n hvori n er 0 eller 1,
15 R' betyder en OH-gruppe, R" betyder et hydrogenatom, eller R' og R" tilsammen danner en oxogruppe (=0), R betyder gruppen -C0R8, R8 betyder gruppen -ORg eller 20 r* / -N \ 25 r" Rg betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, r' og r", som er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
30 R]_, R2, R3 og R4, som er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, idet substituenterne R1-R4 enten er fordelt på én af de to ringe eller er fordelt på begge ringe, og R5 og Rg betyder et hydrogenatom, og R7 betyder en methyl-35 gruppe, eller, når n = 1, R5 og R7 tilsammen med benzenringen eventuelt danner en napthalenring (R5-R7 = -CH=CH-), og saltene af de nævnte forbindelser med formlen I samt deres geometriske og optiske isomere. 33 DK 170558 B1
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen 35 36 DK 170558 B1 ;wYw-s r 5 |γΥΥτ νΥΥ»Λ R3 R4 hvori R1-R5, Ry og R9 har de ovenfor anførte betydninger, kendetegnet ved, at et ketoaldehyd med den føl-10 gende formel R R, 0 TytVWs 15 γγΥτ R3 R4 20 hvori Ri“R5 har de samme betydninger som i krav 1, omsættes med et alkylphoshonoacetat med formlen
0 Ry ti t 25 (alkyl-O)2 - P - CH - C02R9 hvori Ry og R9 har de samme betydninger som i krav 1, i nærværelse af natriumhydrid i THF.
7. Farmaceutisk præparat til enteral, parenteral, 30 topisk eller okulær indgivelse, kendetegnet ved, at det i en passende bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-4.
8. Præparat ifølge krav 7,kendetegnet ved, at det foreligger i en passende form til topisk eller 35 okulær indgivelse og indeholder fra 0,005 til ca. 5 vægt-% af en forbindelse med formlen I.
9. Anvendelse af en forbindelse ifølge'ethvert af kravene 1-4 til fremstilling af et farmaceutisk præparat DK 170558 Bl 37 til behandling af dermatologiske, respiratoriske samt oph-thalmologiske tilstande.
10. Kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, kendetegnet ved, at det i en passende kosmetisk bærer 5 indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-4.
10 N-ethyl-6-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-hy droxymethyl ]-naphthalen-2-carboxamid.
11. Kosmetisk præparat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I i en koncentration på 0,0005-2%, og fortrinsvis på 10 0,01-1 vægt-%, beregnet på præparatets totale vægt. 15 20 25 30 35
DK261287A 1986-05-23 1987-05-22 Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater DK170558B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8607405A FR2599031B1 (fr) 1986-05-23 1986-05-23 Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR8607405 1986-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK261287D0 DK261287D0 (da) 1987-05-22
DK261287A DK261287A (da) 1987-11-24
DK170558B1 true DK170558B1 (da) 1995-10-23

Family

ID=9335563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK261287A DK170558B1 (da) 1986-05-23 1987-05-22 Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4892940A (da)
JP (1) JP2760985B2 (da)
AU (1) AU606869B2 (da)
BE (1) BE1004233A4 (da)
CA (2) CA1297125C (da)
CH (1) CH673278A5 (da)
DE (1) DE3717389B4 (da)
DK (1) DK170558B1 (da)
FR (1) FR2599031B1 (da)
GB (1) GB2190915B (da)
IT (1) IT1208048B (da)
NO (1) NO166937C (da)
SE (1) SE500215C2 (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
DK0873295T3 (da) * 1995-10-06 2003-07-14 Ligand Pharm Inc Dimer-selektive RXR-modulatorer og fremgangsmåder til deres anvendelse
US5917038A (en) * 1996-11-22 1999-06-29 Eli Lilly And Company Process of preparing substituted acrylamides
WO1999005161A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
FR2802808B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-09 Oreal Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique
US20090187040A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Tong Sun Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT324314B (de) * 1972-09-04 1975-08-25 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren
DE3265715D1 (en) * 1981-03-24 1985-10-03 Fisons Plc Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
CH667868A5 (fr) * 1984-09-05 1988-11-15 Oreal Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
LU85562A1 (fr) * 1984-10-01 1986-06-11 Oreal Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
GB2190915B (en) 1990-04-18
IT1208048B (it) 1989-06-01
SE500215C2 (sv) 1994-05-09
JPS62283940A (ja) 1987-12-09
DE3717389A1 (de) 1987-11-26
NO872158L (no) 1987-11-24
FR2599031B1 (fr) 1988-07-22
AU7336387A (en) 1987-11-26
SE8702147D0 (sv) 1987-05-22
CA1297125C (fr) 1992-03-10
IT8720649A0 (it) 1987-05-22
AU606869B2 (en) 1991-02-21
DE3717389B4 (de) 2004-09-16
NO872158D0 (no) 1987-05-22
BE1004233A4 (fr) 1992-10-20
FR2599031A1 (fr) 1987-11-27
NO166937C (no) 1991-09-18
CA1315686C (fr) 1993-04-06
NO166937B (no) 1991-06-10
CH673278A5 (da) 1990-02-28
GB2190915A (en) 1987-12-02
DK261287D0 (da) 1987-05-22
GB8712369D0 (en) 1987-07-01
US4892940A (en) 1990-01-09
DK261287A (da) 1987-11-24
JP2760985B2 (ja) 1998-06-04
SE8702147L (sv) 1987-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
AU597396B2 (en) Novel bicyclic aromatic derivatives, method for preparing them, and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
DE3533308C2 (de) Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
DK172063B1 (da) Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf
DE69205725T2 (de) Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Tiermedizin und in der Kosmetik.
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
JPH029841A (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
US4874747A (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
PL184835B1 (pl) Kompozycja kosmetyczna i/lub farmaceutyczna oraz nowe związki typu retinoidów
DK170558B1 (da) Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
DK172328B1 (da) Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf
GB2189784A (en) Aromatic compounds
JP3244271B2 (ja) サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
NL8700505A (nl) Benzofuranderivaten, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten.
JP2584492B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物
AU677915B2 (en) New compounds which are aromatic dibenzofuran derivatives, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
CZ283779B6 (cs) Fenylhydrazony, způsob jejich výroby a kosmetické a farmaceutické přípravky z fenylhydrazonů
US5068393A (en) Aromatic derivatives of butyric acid, a process for their preparation and their use in cosmetics and in human and veterinary medicine
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
GB2228734A (en) Aromatic compounds
US5194663A (en) Aromatic derivatives of butyric acid, a process for their preparation and their use in cosmetics and in human and veterinary medicine

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed