DK172063B1 - Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf - Google Patents

Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK172063B1
DK172063B1 DK029187A DK29187A DK172063B1 DK 172063 B1 DK172063 B1 DK 172063B1 DK 029187 A DK029187 A DK 029187A DK 29187 A DK29187 A DK 29187A DK 172063 B1 DK172063 B1 DK 172063B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
adamantyl
benzoic acid
methoxybenzamido
group
methyl ester
Prior art date
Application number
DK029187A
Other languages
English (en)
Other versions
DK29187D0 (da
DK29187A (da
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of DK29187D0 publication Critical patent/DK29187D0/da
Publication of DK29187A publication Critical patent/DK29187A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172063B1 publication Critical patent/DK172063B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/445—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof aromatic, i.e. the carboxylic acid directly linked to the aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Description

i DK 172063 B1 o
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzamido-aromatiske forbindelser med formlen I, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af præparater til human- og veterinærmedicinske 5 og kosmetiske formål og præparater deraf.
Disse hidtil ukendte benzamido-aromatiske forbindelser finder anvendelse ved topisk og systemisk behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en keratini-seringsforstyrrelse (differentiation-proliferation) og 10 dermatologiske lidelser og andre lidelser med inflammatoriske og/eller immunoallergiske komponenter og ved behandling af sygdomme med degeneration af bindevæv, og forbindelserne udviser også en antitumor-aktivitet. Desuden kan disse forbindelser anvendes ved behandling af overfølsomhed, 15 hvad enten den er kutan eller respiratorisk, og rheumatoid psoriasis.
De finder ligeledes anvendelse inden for det oftalmo-logiske område, is'ær til behandling af corneopatier.
Teknikkens stade med hensyn til forbindelser af den 20 omhandlede type udgøres i det væsentlige af offentliggjort FR patentansøgning nr. 2.296.407 (ans. nr. 75 40257), hvori der beskrives substituerede benzoesyrer, som har en hypo-glycæmisk virkning.
De benzamido-aromatiske forbindelser ifølge opfindel-25 sen kan gengives ved følgende almene formel: *w*OCT „ hvori R^ betyder -CI^OH, -CHOHCH^ eller -CORg, hvor Rg betyder 35 et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en gruppe -0Rg eller DK 172063 B1 0 2 r' -N ^
\ yH
og Rg betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller 5 en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, og r' og r" betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en mono- eller' polyhydroxyalkylgruppe, en aryl- eller benzy1gruppe, som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller med en hydroxy- eller nitrogruppe, en rest af en aminosyre afledt af 10 lysin eller glycin eller en aminosukkerart afledt af glucos-amin, galactosamin eller mannosamin eller sammen danner en heterocyclisk gruppe valgt blandt piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino og (2-hydroxyethyl)-4-piperazino, R2 betyder en α,α'-disubstitueret alkylgruppe med 4-12 car-15 bonatomer eller en mono- eller polycyclisk cycloalkylgruppe med 5-12 carbonatomer, hvis forbindelses-carbonatom er kvaternært, R^ betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og 20 R^ betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroxylgruppe, med undtagelse af forbindelsen med formlen I, hvori betyder gruppen -CO2CH3, R2 betyder 1-adamantyl, R3 betyder decyl, og R4 betyder hydroxyl, 25 og salte af de benzamido-aromatiske forbindelser med formlen (I), når Rg betyder et hydrogenatom, med et alkalimetal eller jordalkalimetal, zink eller en organisk amin.
Ved en lavere alkylgruppe bør forstås en gruppe med 1-6 carbonatomer, især methyl, ethyl, isopropyl, butyl og 30 tert.butyl.
Ved en monohydroxyalkylgruppe bør forstås en gruppe med 2 eller 3 carbonatomer, især 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy- propyl eller 3-hydroxypropy1.
Ved en polyhydroxyalkylgruppe bør forstås en gruppe 35 indeholdende 3-6 carbonatomer og 2-5 hydroxylgrupper, såsom 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahy-droxypentyl eller en pentaerythritolgruppe.
0 DK 172063 B1 3
Ved en arylgruppe bør forstås en pheny1gruppe, som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller med en hydroxy- eller nitrogruppe.
Ved en α,α’-disubstitueret gruppe med 4-12 carbonato-5 mer bør især forstås tert,butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ^-methyl-1-ethyl-propyl, 1-methyl-l-ethyl-hexyl eller 1,1-dimethyl-decyl.
Ved en mono- eller polycyclisk cycloalkylgruppe med 5-12 carbonatomer, hvis forbindelses-carbonatom er 10 kvaternært, bør forstås en 1-methyl-cyclohexyl- eller 1-ada-mantylgruppe.
Blandt foretrukne benzamido-aromatiske forbindelser med den ovenfor anførte formel I kan der især nævnes følgende: 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 15 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- methylester, N-ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benz-amid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre, 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre- methylester, 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-25 syre-ethylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre-methylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre, 30 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre- methylester, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-35 methylester, 0 DK 172063 Bl 4 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre, 4- (3-tert .butyl-4-methoxybenzamido) -benzoesyre-methylester N-[4-(3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-5 -pyrrolidln, N- [4-13-(1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] -benzoyl] -piperidin, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-morpholid, 10 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- tert.butylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-ethylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-15 anilid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-benzylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre--2-hydroxyethylester, 20 N-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxy- benzamid, N-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxy--benzamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre-2-25 -2-hydroxyethylamid, 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamidolbenzoe-syremethylester.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindel-30 sen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del anførte. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således fremstilles ifølge følgende reaktionsskema : 35 5 DK 172063 B1 o • ^Or^a-poV?- R4 (la Rj-COORg) v<vc«
vw ^00-H
° R )i 1) KOH,CH-,OH ^ 2^SS#!,SV^'CvN1K'^^
21 »„AJ1 fM
R^O (Ib) (IC) 20
Det første trin af denne fremstilling består i, at man i vandfrit medium, i et organisk opløsningsmiddel, 25 fortrinsvis tetrahydrofuran, og i nærværelse af en tertiær amin omsætter en aktiveret form af en substitueret benzoesyre, f.eks. et syrechlorid (JL) med en aminforbindelse med formlen (2), idet omsætningen gennemføres ved omgivelsestemperatur og under omrøring.
30 Ud fra esteren (la) fås ved forsæbning den tilsvarende syre (Ib), som derefter kan aktiveres, f.eks. ved hjælp af Ν,Ν'-carbonyldiimidazol (CDI) eller ved omdannelse til syre-chloridet, og omdannes til amidet med formlen (Ic) ved indvirkning af en amin med formlen 35 , r' HN^ (hvori r' og r" har den ovenfor angivne betydning).
> ^ ·* 0 6 DK 172063 B1 Når Rg betyder en monohydroxy- eller polyhydroxyalkyl-gruppe, er det at foretrække at fremstille syren (Ib) ud fra methylesteren (la) (Rg = -CH^) derefter forestre den således fremkomne syre til esteren af den valgte mono-5 eller polyvalente alkohol ifølge kendte metoder.
Forbindelserne, hvori R^ betyder -CH20H og -CHOH-CH^, fremstilles på gængs måde ved reduktion af de tilsvarende estere henholdsvis ketoner.
Disse forbindelser udviser en udmærket aktivitet 10 ved prøven med inhibering af ornithin-decarboxylase efter induktion ved "tape stripping" hos nøgne rotter (M. Bouclier et al., Dermatologica 169, nr. 4, 1984). Denne prøve er anerkendt som mål for den inhiberende virkning af visse forbindelser på celleproliferationsfænomener.
15 Forbindelserne egner sig særlig godt til behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en keratini-seringsforstyrrelse (differentiation-proliferation) samt dermatologiske tilstande eller andre tilstande med inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, især: 20 acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil acne, sollys-acne og medikamentelt eller professionelt betinget acne, udstrakte og/eller svære former af psoriasis og andre keratiniseringsforstyrrelser, især ichtyoser og ichtyosifor-25 me tilstande,
Darier's sygdom, palmo-plantare keratodermier, leukoplasier og leukoplasiforme tilstande, lichen plan, alle godartede eller ondartede, svære eller udstrakte 30 dermatologiske proliferationer.
Forbindelserne er ligeledes aktive ved behandling af tumorer, rheumatoid psoriasis, cutan eller respiratorisk overfølsomhed samt ved behandling af visse oftalmologiske problemer, som vedrører corneopatier.
35 0 7 DK 172063 B1
Den foreliggende opfindelse angår således også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det i et egnet bærestof til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse indeholder mindst én forbindelse ifølge 5 opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere anvendelsen af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat beregnet til behandling af dermatologiske, rheumatiske, respiratoriske samt opthalmologiske 10 lidelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en god stabilitet mod lys og oxygen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i almindelighed i en daglig dosis på ca. 0,01-5 mg/kg legemsvægt.
15 Som bærestof i præparaterne kan der anvendes ethvert gængst bærestof, idet den aktive forbindelse foreligger i opløst eller dispergeret tilstand i bærestoffet.
Indgivelsen kan ske énteralt, parenteralt, topisk eller okulært. Til énteral indgivelse kan præparaterne 20 foreligge i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater og emulsioner.
Til parenteral indgivelse kan præparaterne foreligge i form af opløsninger eller suspensioner til infusion eller injektion.
25 Til topisk anvendelse foreligger de farmaceutiske præparater på basis af forbindelserne ifølae opfindelsen i form af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, plastre, vædede tamponer, opløsninger, lotioner, geler, sprays eller suspensioner.
30 . Disse præparater til topisk anvendelse kan enten foreligge i vandfri form eller i vandig form afhængigt af den kliniske indikation.
Til okulær anvendelse er præparaterne først og fremmest øjendråber.
w Disse præparater indeholder mindst en forbindelse med formlen I som ovenfor defineret eller et salt deraf i en koncentration på fortrinsvis mellem 0,0001 og 5%, beregnet på præparatets samlede vægt.
8 0 DK 172063 Bl
Forbindelserne med formlen I finder ligeledes anvendelse inden for det kosmetiske område, især til krops- og h&rpleje og især til behandling af hud med tendens til acner til genudvækst af hår, til behandling af hårtab, til behand- _ ling af fedtet udseende af hud eller hår, til beskyttelse 5 mod skadelige solpåvirkninger eller til behandling a-f fysiologisk tør hud.
Den foreliggende opfindelse angår således også et kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, som er ejendommeligt ved, at det i en kosmetisk acceptabel bærer indeholder 10 mindst én forbindelse ifølge opfindelsen. Disse præparater foreligger især i form af lotioner, geler, sæbe eller shampoo.
Koncentrationen af forbindelsen med formlen I i de 15 kosmetiske præparater er mellem 0,0001 og 0,1 vægtprocent, fortrinsvis mellem 0,001 og 0,01 vægtprocent.
De farmaceutiske og kosmetiske præparater ifølge opfindelsen kan indeholde tilsætningsstoffer, som er indifferente eller selv er farmakodynamisk eller kosmetisk aktive, 20 især fugtighedsgivende midler, såsom thiamorpholinon og derivater deraf eller urinstof, midler med seboré eller aene* såsom S-carboxymethylcystein, S-benzyl-cysteamin, salte deraf og derivater deraf, thioxolon eller benzoylper-oxid, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomy-25 cin, tetracycliner eller 4,5-polymethylen-3-isothiazolinoner, midler, som fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) og derivater deraf, "Diazoxid" (7-chlor-3-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,1--dioxid) og "Phenytoin" (5,5-diphenylimidazolidin-2,4-dion), 30 steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske midler, carotenoider og især β-caroten, midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf og 5,8,11,14-eicosatetraynsyre og 5,8,11-eicosatriynsyre, estere og amider deraf.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan ligeledes in-35 deholde midler til forbedring af smagen, konserveringsmidler, stabilisatorer, midler til regulering af fugtigheden, midler
O
9 DK 172063 B1 til regulering af pH-værdien, midler til modifikation af det osmotiske tryk, emulgatorer, UV-A-og UV-B-filtre, antioxi-danter, såsom α-tokoferol, butylhydroxyanisol eller butylhydro-xytoluen.
5 Fremstillingen af de aktive forbindelser med formlen I
ifølge opfindelsen samt præparater indeholdende diss.e forbindelser illustreres i de følgende eksempler· 10 Eksempel 1 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--methylester (a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesyre.
I en kolbe anbringes 5,4 g (225 mmol) magnesium og 15 30 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 48,3 g (150 mmol) 2-adamantyl-4-bromanisol og 6 ml (70 mmol) dibromethan i 300 ml tetrahydrofuran. Der opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, afkøles til 70°C og gennemledes carbondioxidgas i 1 time... Man lader temperaturen 20 falde til 20°C, udhælder reaktionsblandingen i vand, syrner til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og ekstrahe-rer med ethylether. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat fås 37 g af den ønskede forbindelse 25 (udbytte 86%) med et smeltepunkt på 238-239°C.
(b) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid.
I en kolbe anbringes 200 ml thionylchlorid, og der tilsættes i små portioner 35 g (122 mmol) af den ovenfor fremstillede syre. Der opvarmes til tilbagesvaling, 30 indtil gasudviklingen ophører. Der inddampes til tørhed, optages med 100 ml vandfri benzen og inddampes på ny til tørhed. Der fås 37 g af den ønskede forbindelse (udbytte 100%) med et smeltepunkt på 153-154°C.
35 o 10 DK 172063 B1 (c) 4- [3- (l-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--methylester.
I en kolbe anbringes 2,5 g (17 xnmol) p-aminobenzoesyre--methylester, 50 ml tetrahydrofuran og 2,6 ml (18,5 mmol) 5 triethylamin. Der tilsættes dråbevis 5,64 g (18,5 mmol) 3-adamantyl-4-methoxy-benzoylchlorid i 50 ml tetrahydrofuran, og der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med methylenchlo-rid, og den organiske fase dekanteres, tørres over magnesium-10 sulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra en blanding af isopropylether og ethylacetat i forholdet 50:50 fås 7,1 g af den ønskede forbindelse (udbytte 92%) med et smeltepunkt på 179-180°C.
15 Eksempel 2 4-[3-(l-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre I en kolbe anbringes 6 g (14 mmol) af den i eksempel 1 fremstillede ester og 200 ml 2 M methanolisk natriumhydroxid. Der opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Der inddampes til 20 tørhed, optages med vand, syrnes med saltsyre til en pH-værdi på 1 og ekstraheres med ether. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat fås 4 g af den ønskede syre (udbytte 69%) med et smeltepunkt på 286-287°C.
25
Eksempel 3 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre--methylester (a) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoe- 30 syre.
I en kolbe anbringes 1,18 g (48,8 mmol) magnesium og 20 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 13,7 g (32,5 mmol) tert.butyldimethylsilylether af 2-(1-adamantyl)--4-bromphenol (beskrevet i EP patentansøgning nr. 86/400785.1) 35 og opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Der afkøles til -70°C og gennemledes en carbondioxidstrøm i 1 time. Tempera- u DK 172063 B1 o turen får lov at stige til 20°C, reaktionsblandingen udhældes i vand, gøres sur til en pH-værdi på 1 (med koncentreret saltsyre) og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, 5 og opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen udrives i 200 ml isopropylether under tilbagesvaling. Efter afkøling JEra-filtreres bundfaldet. Der fås på denne måde 8,20 g (65%) 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoesyre med et smeltepunkt på 245-246°C.
10 (b) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoyl- chlorid.
6,45 g (16,7 mmol) af den under 3(a) fremstillede syre suspenderes i 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes 3,3 ml (16,7 mmol) dicyclohexylamin og omrøres i 1 time 15 ved 20°C. Der tilsættes derefter 1,35 ml (18,4 mmol) thio-nylchlorid. Der omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur, inddampes til tørhed og optages med 300 ml ether, det dannede salt frafiltreres, og etherfasen inddampes. Der fås på denne måde 6,9 g (100%) 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyl-20 oxybenzoylchlorid i form af et fast stof, som anvendes som sådant ved den følgende syntese.
(c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxy-benzamido]-benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 2,10 g (13,9 mmol) p-aminobenzoe-25 syre-methylester, 2,10 ml (15,3 mmol) triethylamin og 50 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 6,20 g (15,3 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid og omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer.
Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres 30 med methylenchlorid. Der tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra en blanding af diisopropylether og ethylacetat i forholdet 10:1, hvorved der fås 6,5 g (91%) af den ønskede ester, der smelter ved 183-184°C.
35 0 12 DK 172063 B1 (d) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzaroido]-benzoesyre--methylester.
I en kolbe anbringes 6,40 g (12,3 mmol) af den i eksempel 3 (c) fremstillede ester og 75 ml tetrahydrofuran.
5 Der tilsættes dråbevis 13,5 ml (13,5 mmol) tetrabutylammonium-fluorid (1 M opløsning i tetrahydrofuran). Der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase dekanteres og tørres over magnesiumsulfat, og 10 opløsningsmidlerne afdampes.
Det fremkomne faste stof udrives i 200 ml ethylacetat under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles og filtreres.
Der fås på denne måde 4,20 g (84%) 4-[3-(1-adamantyl)--4-hydroxybenzamido]-benzoesyre-methylester, der smelter 15 ved 305-306°C.
Eksempel 4 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre En suspension af 3,3 g (8,1 mmol) af den i eksempel 3 (d) 20 fremstillede ester i 100 ml 2 N methanolisk natriumhydroxidopløsning omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatxr. Der inddampes til tørhed, qptages med vand og syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre. Det faste stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres under vakuum i nærværelse af 25 phosphorpentoxid (P2°5^ * Det faste stof udrives derefter 1 200 ml ethylacetat under tilbagesvaling. Blandingen afkøles til omgivelsestemperatur, hvorefter bundfaldet frafiltreres.
Der fås på denne måde 2,8 g (88%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hy-droxybenzamido]-benzoesyre, som smelter ved 348-350°C.
30
Eksempel 5 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre -ethy lester (a) 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol.
35 En blanding af 0,96 g (10 mmol) methylen-cyclohexan, 1,73 g (10 mmol) p-bromphenol og 150 mg sur harpiks ("Dowex o 13 DK 172063 B1 50 x 12") opvarmes til 80°C i 16 timer. Remanensen renses ved chromatografi på en søjle af siliciumdioxid (eluerings-middel: methylenchlorid/hexan i forholdet 50:50). Ved afdampning af opløsningsmidlerne fås 0,50 g (19%) 4-brom-5 -2-(1-methylcyclohexyl)-phenol i form af en gullig olie.
(b) 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-anisol.
9,26 g (34,4 mmol) 4-brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol opløses i 50 ml tetrahydrofuran. Der afkøles til 0°C og tilsættes i små portioner 1,14 g (37,8 mmol) natriumhydrid (80% 10 i olie). Der omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsættes dråbevis 5,37 g (37,8 mmol) methyliodid.
Omrøringen fortsættes i 16 timer, hvorefter der tilsættes 300 ml vand og ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Den organiske fase vaskes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning 15 og derefter med en mættet natriumchloridopløsning. Der tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen renses ved chromatografi på en søjle af siliciumdioxid idet der elueres med en blanding af dichlormethan og hexan i forholdet 20:80. Der fås på denne 20 måde 9 g (92%) 4-brom-2-(1-methylcyclohexyl)-anisol i form af en farveløs olie.
(c) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesyre.
9,0 g (31,8 mmol) af forbindelsen fremstillet i eksempel 5 (b) opløses i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Den fremkomne 25 opløsning sættes dråbevis til 850 mg (35 mmol) magnesium og en iodkrystal. Der opvarmes til tilbagesvaling efter tilsætning af de første 5 ml af opløsningen. Tilbagesvalingen opretholdes i 15 minutter efter endt tilsætning. Der afkøles derefter til 40°C og gennemledes en carbondioxidstrøm i 1 time, 30 hvorefter blandingen udhældes i 6 N saltsyre og ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Den organiske fase vaskes med vand indtil neutralitet, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens udrives i hexan, hvorefter der filtreres og tørres. Der fås på denne måde 6,50 g (82%)’ 3- (1-methyl-35 cyclohexyl)-4-methoxybenzoesyre, som smelter ved 199°C.
o 14 DK 172063 B1 (d) 3-(l-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylchlorid.
I en kolbe anbringes 4,96 g (20 mmol) 3-(1-methylcyclohexyl)-4 rmethoxybenzoesyre og 75 ml dlchlormethan, og der tilsættes 4 ml (20 mmol) dicyclohexylamln. Der omrøres 5 11 time. Til den således fremkomne opløsning sættes 1,45 ml (20 mmol) thionylchlorid (SOC^)t og der omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Der inddampes til tørhed, optages med 200 ml ether, dicyclohexylammoniumchloridet frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Der fås på denne måde 5,30 g 10 (100%) råt 3- (1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzo-ylchlorid, der anvendes som sådant ved den efterfølgende syntese.
(e) 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 3,3 g (20 mmol) p-aminobenzoe-r 15 syre-ethylester, 3,1 ml (20 mmol) triethylamin og 75 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 5,3 g (20 mmol) af syrechloridet fremstillet i eksempel 5 (d) opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres 20 med methylenchlorid, den organiske fase dekanteres og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Der fås på denne måde 6,30 g (80%) 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-metho-xybenzamido]-benzoesyre-ethylester i form af en olie.
25 Eksempel 6 4-[3-(l-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre I en kolbe anbringes 5,20 g (13,1 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 5 (e) og 150 ml 2 N methanolisk natriumhydroxidopløsning. Der omrøres ved omgivelsestemperatur 30 i 24 timer, inddampes til tørhed, optages med vand, syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre, ekstraheres med ether, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropylether og ethylacetat i forholdet 8:2. Der fås på den måde 3,9 g 35 (82%) 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe syre, som smelter ved 230-231°C.
is DK 172063 B1 o
Eksempel 7 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre--methylester 2,00 g (5 iranol) af esteren fremstillet i eksempel 3 (d) 5 opløses i 70 ml dimethylformamid og sættes dråbevis til en suspension af 150 mg (5 mmol) natriumhydrid (80% i olie) i 20 ml dimethylformamid. Der omrøres ved omgivelsestemperatur indtil endt gasudvikling, hvorefter der tilsættes 1,1 ml (5 mmol) 1-ioddecan og omrøres i 4 timer ved omgivelsestempe-10 ratur. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med ether, den organiske fase dekanteres, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med methylenchlorid som elueringsmiddel. Der fås på denne 15 måde 2,5 g (92%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester, som smelter ved 106-107°C.
Eksempel 8 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre 20 På samme måde som i eksempel 4 giver 2,00 g (3,67 mmol) af den i eksempel 7 fremstillede ester ved behandling i 48 timer med 100 ml 2 N methanolisk natriumhydroxidopløsning 1,8 g (95%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyl-oxybenzamido]-benzoesyre, som smelter ved 247-248°C.
25
Eksempel 9 4-[3-(1-Ådamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre--methylester På samme måde som i eksempel 7 fås der ud fra 30 2,50 g (6,2 mmol) af den i eksempel 3 (d) fremstillede ester behandlet med 187 mg (6,2 mmol) natriumhydrid (80% i olie) og 0,9 ml (6,2 mmol) 1-iodhexan 2,9 g (96%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre-methyl-ester, som smelter ved 154-155°C.
35 le DK 172063 B1 o
Eksempel 10 4- [ 3- (1-Adamantyl) -4-hexyloxybenzamido] -benzoesyre På samme måde som i eksempel 8 fås der ud fra 2,27 g (4,6 mmol) af den 1 eksempel 9 fremstillede ester 5 2,10 g (96%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoe syre, som smelter ved 256-257°C.
Eksempel 11 4—[3—(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-10 syre-methylester (a) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol.
En blanding af 25,85 g (149 mmol) p-bromphenol og 25,15 g (149 mmol) 2-methyl-l-undecen omrøres ved 110°C i 48 timer i nærværelse af 3 g sur harpiks ("Dowex 50x12").
15 Den fremkomne blanding renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en blanding af dichlormethan og hexan i forholdet 50:50. Der fås på denne måde 25,04 g (49%) 4-brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol i form af en lysegul olie.
20 (b) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-anisol.
Til en opløsning af 24,88 g (72,9 mmol) af phenolen fremstillet i eksempel 11 (a) i 200 ml tetrahydrofuran sættes i små portioner 2,19 g (72,9 mmol) natriumhydrid (80% i olie). Efter endt tilsætning omrøres der i 1 time ved omgivelses-25 temperatur, hvorefter der dråbevis tilsættes 10,35 g (72,9 mmol) methyliodid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur, opløsningsmidlet afdampes, og derefter tilsættes der 300 ml vand og ekstraheres med 3 x 200 ml ether. Den organiske fase vaskes med en mættet natriumchlorid-30 opløsning og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Der fås på denne måde 22,2 g (86%) 4-brom--2-(1,1-dimethyldecyl)-anisol i form af en gul olie.
35 0 17 DK 172063 B1 (c) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesyre.
15,72 g (44,2 mmol) 4-brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-ani-sol opløses i 50 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning sættes dråbevis til 1,18 g (48,7 iranol) magnesium og en iodkrystal, 5 idet der opretholdes tilbagesvaling ved opvarmning. Efter endt tilsætning bibeholdes tilbagesvalingen i 30 minutter, hvorefter der afkøles til -40°C. Der tilsættes derefter 300 ml tetrahydrofuran og gennemledes en carbondioxidstrøm i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter i 300 ml 10 4 N saltsyre, og produktet ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Den organiske fase vaskes med vand indtil neutralitet og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen udrives i isooctan, hvorved der fås 7,25 g (51%) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesyre, 15 som smelter ved 112°C.
(d) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoylchlorid.
7,18 g (22,4 mmol) af syren fremstillet i eksempel 11 (c) suspenderes i 200 ml dichlormethan. Der tilsættes dråbevis 4,06 g (22,4 mmol) dicyclohexylamin, hvorefter blandingen 20 afkøles til 0°C. Der tilsættes derefter 2,66 g (22,4 mmol) thionylchlorid og omrøres i 16 timer ved omgiveIsestemperatur. Det dannede bundfald frafiltreres, og opløsningsmidlet afdam- pes. På denne måde fås det rå 3-(1,1-dimethyldecyl)-4--methoxybenzoylchlorid kvantitativt i form af et hvidt fast 25 stof, der anvendes som sådant til den følgende syntese.
(e) 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-methylester.
Alt syrechloridet fremstillet i eksempel 11 (d) opløses i 50 ml tetrahydrofuran. Den således fremkomne opløsning 30 sættes til en opløsning af 3,39 g (22,4 mmol) p-aminobenzoesyre--methylester og 2,27 g (22,4 mmol) triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvorefter bundfaldet frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes, og produktet renses ved søjlechromatografi (elueringsmiddel: 35 dichlormethan). Opløsningsmidlerne afdampes, og det fremkomne o 18 DK 172063 B1 faste stof udrives i hexan, hvorefter der filtreres og tørres. Der fås på denne måde 7,72 g (76%) 4-(3-(1,1-di-methyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-methylester, som smelter ved 120°C.
5
Eksempel 12 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamldo3-benzoesyre
2,5 g (5,51 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 11 10 (e) blandes med 110 ml methanol. Der tilsættes 11 ml 5 N
natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen omrøres i 3 dage. Methanolen afdampes, der tilsættes 200 ml 4 N saltsyre, og produktet ekstraheres med 3 x 300 ml dichlor-methan. Den organiske fase vaskes med en mættet natriumhydro-15 gencarbonatopløsning og derefter med natriumchlorid. Der tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Det fremkomne faste stof udrives i hexan, hvorefter der filtreres og tørres. Der fås på denne måde 1,57 g (65%) 4-(3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 20 som smelter ved 177°C.
Eksempel 13 4-(3-Tert.butyl-4-methoxybenzamldo)-benzoesyre --methylester 25 Det rå 3-(tert.butyl)-4-methoxybenzoylchlorid frem stillet ud fra 10,41 g (50 mmol) 3-tert.butyl-4-methoxy-benzoesyre som beskrevet i FR patentansøgning nr. 85/13747 (2.570.377) opløses i 60 ml tetrahydrofuran. Opløsningen sættes dråbevis til en blanding af 7,14 g (47,2 mmol) 4-amino-30 benzoesyre-methylester og 4,78 g (47,2 mmol) triethylamin opløst i 50 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur, det dannede bundfald frafiltreres, og opløsningsmidlerne afdampes. Der tilsættes 300 ml vand, og produktet ekstraheres med 3 x 200 ml ether.
35 o 19 DK 172063 B1
Den organiske fase vaskes med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og derefter natriumchlorid. Der tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlerne af-dampes. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra hexan 5 indeholdende ca. 5% methanol. Der fås på denne måde 14,02 g (87%) 4- (3-tert.butyl-4-methoxybenzamido) -benzoesyré'-methyl-ester.
Eksempel 14 10 4-(3-Tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre På samme måde som i eksempel 4 fås der ud fra 5 g (14,65 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 13 4,27 g (89%) 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre, som smelter ved 250°C.
15
Eksempel 15 N- [4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido]-benzoyl]--pyrrolidin 1,7 g (9 mmol) N-(p-aminobenzoyl)-pyrrolidin og 20 1 g (10 mmol) triethylamin opløses i 30 ml dichlormethan. Under omrøring tilsættes 2,8 g (9 mmol) 3-(1-adamantyl)--4-methoxybenzoylchlorid opløst i 60 ml dichlormethan.
Der omrøres i 16 timer, tilsættes vand og ekstraheres med dichlormethan. Der vaskes med vand, ekstraheres med methylen-25 chlorid og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen (et gult skum) krystalliseres i ethylacetat, hvorved der fås 3,0 g (73%) N-[4-[3-(1-adamantyl) -4-methoxybenzamido]-benzoyl]-pyrrolidin, som smelter ved 239-242°C.
30
Eksempel 16 N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]--piperidin På samme måde som i eksempel 15 fås der ud fra 0,7 g (3,6 mmol) N-[4-aminobenzoyl]-piperidin 1,0 g (63%) 35 o 20 DK 172063 B1 N- [4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] -benzoyl] -piperidin, som smelter ved 219-222°C.
Eksempel 17 5 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- -morpholid På samme måde som 1 eksempel 15 fås der ud fra 3,0 g (15 mmol) N-[4-aminobenzoyl]-morpholin 5,6 g (81%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyben2amido]-benzoesyre-morpholid, 10 som smelter ved 238-241°C.
Eksempel 18 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--tert.butylamld 15 Ud fra 1,0 g (5 mmol) N-tert.butyl-4-aminobenzamid fås 1,5 g (63%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-tert.butylamid, som smelter ved 270-273°C.
Eksempel 19 20 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido3-benzoesyre- -ethylamid (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl-chlorid.
2,0 g (5 mmol) 4-[3-(1-adamantyl)-4-roethoxybenzamido]- 25 -benzoesyre opløses i 60 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 1,1 g (6 mmol) dicyclohexylamin. Der dannes omgå- o ende et hvidt bundfald. Der afkøles derefter til 0 C og tilsættes dråbevis 0,7 g (6 mmol) thionylchlorid. Der omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur, det dannede 30 faste stof frafiltreres, og filtratet inddampes. Den fremkomne remanens anvendes som sådan til den følgende syntese.
35 0 21 DK 172063 B1 b) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-syre-ethylamid
Det fremstillede rå syrechlorid opløses i 80 ml tetrahydrofuran og sættes derefter dråbevis til en opløs-5 ning af 0,5 g (11 mmol) ethylamin i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Der omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur og filtreres, og filtratet inddampes. Den således fremkomne rødlige remanens omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 0,5 g (24%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-10 -benzoesyre-ethylamid, som smelter ved 274-277°C.
Eksempel 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-syre-anilid.
15 Denne forbindelse fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 19. Der fås 0,7 g (30%) af den ønskede forbindelse, som smelter ved 265-268°C.
Eksempel 21 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe- syre-benzylamid
Denne forbindelse fremstilles ved, at der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 19. Der fås 0,2 g (9%) af den ønskede forbindelse, som smelter ved 25 279-280°C.
Eksempel 22 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- 2-hydroxyethy lester 30 Det rå syrechlorid fremstillet i eksempel 19(a) ud fra 2 g 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre opløses i en opløsning af 1,4 g (22 mmol) ethylen-glycol og 0,8 g (10 mmol) pyridin i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Der omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur.
35 Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved der fås en gullig remanens, som renses ved 22 DK 172063 B1 o søjlechromatografi, idet der som elueringsmiddel anvendes en blanding af dichlormethan og ethylacetat i forholdet 1:1. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås på denne måde 1,2 g (55%) af den ønskede ester, som smelter ved 5 201-203°C.
Eksempel 23 N-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid En opløsning af 5,7 g 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-10 benzoylchlorid fremstillet i eksempel 1(b) i 60 ml dichlormethan sættes dråbevis til en blanding af 2,6 g (19 mmol) 4-aminoacetophenon og 2,1 g (21 mmol) triethylamin i 30 ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 16 timer, hvorefter den udhældes i vand og ekstraheres med dichlormethan.
15 Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens--omkry-stalliseres fra ethylacetat, og der fås på denne måde 3,0 g (39%) N-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 200-201°C.
20
Eksempel 24 N-[4-(1-hydroxyethyl)-phenyl]-3-(1-adamantyl)-4--methoxybenzamid
Amidet fremstillet i eksempel 23 (0,9 g, 2 mmol) 25 opløses i 25 ml methanol og behandles med 0,12 g (3 mmol) natriumborhydrid. Blandingen omrøres ved omgivelsestempe-ratur i 2 timer, udhældes i vand og ekstraheres med ether. Ekstrakterne tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Den således fremkomne remanens omkry-30 stalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 0,5 g (66%) N-[4-(1-hydroxyethyl)-phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzamid med et smeltepunkt på 207-209°C.
35 23 0 DK 172063 B1
Eksempel 25 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--2-hydroxyethylamid
Analogt med eksempel 19 fås 4-[3-(1-adamantyl)-5 -4-methoxybenzamido]-benzoesyre-2-hydroxyethylamid i #<► et udbytte på 1,1 g (50%) med et smeltepunkt på 265-268°C (krystalliseret fra en blanding af ethanol og ether).
Eksempel 26 10 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyben2amido]- -benzoesyre-methylester a) 4-Amino-2-tert.butyldimethylsilyloxybenzoesyre--methylester.
2,0 g (12 mmol) 4-amino-2-hydroxybenzoesyre-methyl-15 ester opløses i 30 ml dimethylformamid indeholdende 2,8 g (28 mmol) triethylamin og 70 mg (0,6 mmol) 4-N,N-dimethylami-nopyridin. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 4,2 g (28 mmol) tert.butyldimethylsilylchlorid i 40 ml dimethyl-formamid. Der omrøres i 2 dage ved omgivelsestemperatur og 20 opvarmes til 100°C i 8 timer. Dimethylformamidet afdampes under vakuum, og der tilsættes vand og ekstraheres med ether. Den organiske fase opsamles og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. På denne måde fås 4-amino-2-tert.butyldimethylsilyl-oxybenzoesyre-methylester i rå form og anvendes som sådan til 25 den følgende syntese.
b) 2-Tert.butyldimethylsilyloxy-4-(3-(1-adamantyl)--4-methoxybenzamido]-benzoesyre-methylester.
Den rå 4-amino-2-tert.butyldimethylsilyloxybenzoesyre--methylester (3,0 g, 10 mmol) opløses i 20 ml tørt tetrahydro-30 furan indeholdende 1,1 g (10 mmol) triethylamin. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 4-methoxy-3-(1-adamantyl)-benzoyl-chlorid i 80 ml tørt tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved 20°C. Der inddampes til tørhed, optages med 100 ml dichlormethan, vaskes med vand, tørres over 35 magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Den således fremkomne remanens omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og 24 DK 172063 B1 0 ethylether. Der fås på denne måde 2,7 g (48%) 2-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-methylester, som smelter ved 225-227°C.
c) 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzami-5 do]-benzoesyre-methylester.
2,7 g (5 mmol) af den ovenfor under b) fremstillede ester opløses i 80 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 6 ml af en 1 M opløsning af tetrabutylammmoniumfluorid i tetrahydrofuran. Der omrøres i 16 timer ved 20°C (der 10 observeres dannelse af et hvidt bundfald). Der inddampes til tørhed, tilsættes vand og ekstraheres med 3 x 100 ml ether. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed (2,0 g, 95%). Remanensen krystalliseres ved tilsætning af en lille mængde ether. På denne måde fås 1,6 g 15 (75%) 2-hydroxy-4-T3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]- -benzoesyre-methylester, som smelter ved 207-209°C.
Formulerlngseksempler A. Oral indgivelse (a) Tablet på 0,2 g 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]- -benzoesyre-methylester 0,001 g
Stivelse 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g 25 Lactose 0,030 g
Talkum 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g (b) Drikkelig suspension i 5 ml's ampuller 4 — C 3—(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]- 30 -benzoesyre 0,001 g
Glycerol 0,500 g
Sorbitol, 70%'s 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g 35 Aromastof q.s.
Renset vand, op til 5 ml o 25 DK 172063 B1 B. Topisk anvendelse (a) Salve 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre 0,020 g 5 Isopropylmyristat 81,700 g
Flydende vaselineolie " 9,100 g
Siliciumdioxid ("Aérosil 200", DEGUSSA) 9,180 g (b) Vandfri hydrofob salve 4-13-(1,1-dimethyldecy1)-4-methoxybenzami-10 do]-benzoesyre 0,10 g
Hvid vaseline 49,95 g
Triglycerider af caprinsyre og caprylsy-re forhandlet under navnet "Miglyol 812" af firmaet DYNAMIT NOBEL 49,95 g 15 Denne salve fremstilles ved blanding af vaseline og "Miglyol 812" ved 70°C. Den aktive forbindelse tilsættes derefter under meget omhyggelig dispergering ved hjælp af et ultralydbad under opvarmning til 40-50°C. Der afkøles derefter under omrøring.
20 I dette eksempel kan den aktive forbindelse (0,10 g) erstattes med 0,5 g 4-[3- (1-adamantyl) -4-hexyloxyben2amido]'--benzoesyre.
(c) Lotion 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxy-25 benzamido]-benzoesyre 0,01 g
Absolut ethanol 30,00 g
Polyethylenglycol 400 69,99 g
Denne lotion fremstilles ved blanding af polyethylenglycol 400 og ethanol med efterfølgende tilsætning af den 30 aktive forbindelse og solubilisering af denne i et ultralydbad.
(d) Anionisk olle-i-vand-emulsion
Natriumlaurylsulfat 0,784 g 1,2-propandiol 1,570 g 35 Hvid vaseline 19,502 g
Cetylalkohol 19,504 g 0 40 DK 172063 B1
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,076 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,074 g 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenz-amido]-benzoesyre-morpholid 0,500 g 5 Sterilt vand, op til 100,00 g
Denne emulsion fås ved fremstilling af følgende blandinger A og B:
Blanding A Natriumlaurylsulfat 10 1,2 propandiol
Methyl-p-hydroxybenzoat Sterilt vand
Efter opløsning af methyl-p-hydroxybenzoat under omrøring og ultralydbehandling opvarmes blandingen til 15 75°C.
Blanding B Hvid vaseline Cetylalkohol Propyl-p-hydroxybenzoat 20 Efter opløsning af propyl-p-hydroxybenzoat under omrøring og ultralydbehandling opvarmes denne blanding ligeledes til 75°C.
Derefter gennemføres dannelsen af emulsionen ved at hælde blanding A i blanding B. Efter afkøling til om-25 givelsestemperatur tilsættes den aktive forbindelse, og der omrøres omhyggeligt til god homogenisering. Før emulsionen konditioneres, føres den gennem et trevalset valseværk .
30 35 0 „ DK 172063 B1 27 C. Kosmetiske præparater (a) Flydende, ikke fed creme 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester 1,00 g 5 Ethylenglycol- og polyoxyethylenglycol- -palmitostearat *-20,00 g
Polyoxyethylerede glycoliserede C^q-C^q mættede glycerider 3,00 g
Flydende vaselineolie 3,00 g 10 Konserveringsmidler 0,05 g
Vand, op til 100,00 g
Denne creme fås ved opvarmning til 70°C af en blanding af ethylenglycol- og polyoxyethylenglycol-palmitoste-arat, polyoxyethylerede glycoliserede ciq"C18 mætte<^e glyce-15 rider og vaselineolie. Derefter tilsættes den aktive forbindelse, og den dispergeres omhyggeligt. Vandet og konserveringsmidlerne, der ligeledes er opvarmet til 70°C, hældes derpå i fedtstoffasen. Omrøringen fortsættes indtil blandingen har omgivelsestemperatur, og der fås en sihulsion.
20 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes med den samme mængde af 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenz-amido]-benzoesyre-morpholid.
(b) Fast, lidt fed creme 25 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre 1,00 g
Blanding af mono- og diglycerider af palmitinsyre og stearinsyre 15,00 g
Sorbitanmonostearat 4,00 g 30 Sorbitanmonostearat polyoxyethyleret med 20 mol ethylenoxid 1,20 g
Flydende vaselineolie 10,00 g
Konserveringsmidler 0,04 g
Vand, op til 100,00 g 35 Denne creme fremstilles på samme måde som den oven for beskrevne creme.
28 DK 172063 B1 0 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes med den samme mængde 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzamido]-benzoesyre-ethylamid.
5 (c) Olie til solbeskyttelse 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester 0,50 g 2-0ctyl-dodecanol 42,00 g
Triglycerider af caprinsyre og capryl-10 syre 40,00 g
Blanding af estere af caprinsyre, capryl-syre og mættede C^2“C^g-fedtalkoholer 17,50 g (d) Alkoholisk lotion til hårdækket hud 15 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)- -benzoesyre 0,80 g
Ethanol, 95%'s 83,00 g
Vand, op til 100,00 g 20 (e) Shampoo i to dele til blanding umiddelbart før anvendelsen (i) Behandlingsdel 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester 0,50 g 25 2-octyl-dodecanol 50,00 g
Triglycerider af caprinsyre og caprylsyre 49,50 g (ii) Vaskedel
Natriumlaurylethersulfat 50,00 g 30 Glycerol-cocoat, polyoxyethyleret med 7 mol ethylenoxid 5,00 g
Konserveringsmidler 0,05 g
Vand, op til 100,00 g
Ved anvendelsen blandes 10 g af behandlingsdelen 35 med 90 g af vaskedelen.

Claims (10)

0 29 DK 172063 B1
1. Benzamido-aromatiske forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) .;χιΛ^ί 10 hvori betyder -CH2OH, -CHOHCH^ eller-COR,., hvor R^ betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en gruppe -ORg eller -N og R, betyder et hydrogenatom, en lavere alkyl- O 15 gruppe eller en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, og r' og r" betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, e.n aryl- eller benzyl-gruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom 20 eller med en hydroxy- eller nitrogruppe, en rest af en aminosyre afledt af lysin eller glycin eller en aminosukkerart afledt af glucosamin, galactosamin eller mannosamin eller sammen danner en heterocyclisk gruppe valgt blandt piper-idino, piperazino, morpholino, pyrrolidino og (2-hydroxy-25 ethyl)-4-piperazino, R2 betyder en a,a'-disubstitueret alkylgruppe med 4-12 car-bonatomer eller en mono- eller polycyclisk cycloalkylgruppe med 5-12 carbonatomer, hvis forbindelses-carbonatom er kva-ternært,
30 R^ betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og R^ betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroxylgruppe, med undtagelse af forbindelsen med formlen I, hvori R^ be-35 tyder gruppen -C02CH3, R2 betyder 1-adamantyl, R3 betyder decyl, og R4 betyder hydroxyl, 30 DK 172063 B1 0 og salte af de benzamido-aromatiske forbindelser med formlen (I), når R6 betyder et hydrogenatom, med et alkalimetal eller jordalkalimetal, zink eller en organisk amin.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at de er valgt blandt: 4-13-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 4- [3- (1-adamantyl)-4-methoxybenzaroido]-benzoesyre-methylester, N-ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benz-10 amid, 4-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre-methylester, 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-15 syre, 4-[3-(l-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-syre-ethylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre-20 methylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre, 4-(3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre-me thylester, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-25 syre, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-methylester, 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre, 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre-30 methylester N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]--pyrrolidin, N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]- piperidin, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-morpholid, 35 DK 172063 B1 31 0 4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] -benzoesyre-tert.butylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-ethylamid, 5 4- [3- (1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyjre- anilid, 4-(3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-benzylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre- 10 -2-hydroxyethylester# N- (4-acetylphenyl) -3- (1-adamantyl) -4-methoxy-benzamid, N-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxy--benzamid, 15 4-[3- (1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre-2- -2-hydroxyethylamid, 2-hydroxy-4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido]ben-zoesyremethylester.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 20 ifølge et af kravene 1-2, kendetegnet ved, at den består i, i et organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en tertiær amin, at omsætte en aktiveret form af en substitueret benzoesyre, især et syrechlorid med formlen
25 Q 30 med en aminforbindelse med formlen ,-Qf R4 DK 172063 B1 0 32 hvori R^, Rj/ R^ R^ har den i krav 1 angivne betydning, idet omsætningen gennemføres ved omgivelsestemperatur under omrøring.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg-5 net ved, at R^ betyder gruppen -COORg, hvor Rg er en lavere alkylgruppe, og at den fremstillede ester underkastes en hydrolyse til dannelse af den tilsvarende syre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den fremstillede syre aktiveres og derefter 10 omdannes til det tilsvarende amid ved indvirkning af en amin med formlen HiT' 15 hvori r' og r" har den i krav 1 angivne betydning.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i et egnet bærestof til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge et af kravene 1-2.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet. ved, at det foreligger i en egnet form til topisk anvendelse og indeholder 0,0001 til ca. 5 vægtprocent af en forbindelse med formlen (I).
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 25 1-2 til fremstilling af et farmaceutisk præparat beregnet til behandling af dermatologiske, rheumatiske, respiratoriske samt oftalmologiske lidelser.
9. Kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, kendetegnet ved, at det i en kosmetisk acceptabel 30 bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge et af kravene 1-2.
10. Kosmetisk præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det indeholder forbindelsen med formlen (I) i en koncentration mellem 0,0001 og 0,1 vægtprocent, fortrins-vis mellem 0,001 og 0,01 vægtprocent.
DK029187A 1986-01-21 1987-01-20 Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf DK172063B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU86258A LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1986-01-21 Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU86258 1986-01-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK29187D0 DK29187D0 (da) 1987-01-20
DK29187A DK29187A (da) 1987-07-22
DK172063B1 true DK172063B1 (da) 1997-10-06

Family

ID=19730618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK029187A DK172063B1 (da) 1986-01-21 1987-01-20 Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4927928A (da)
EP (1) EP0232199B1 (da)
JP (1) JP2520120B2 (da)
AU (1) AU597329B2 (da)
CA (2) CA1337344C (da)
DE (2) DE3783922T2 (da)
DK (1) DK172063B1 (da)
IE (1) IE870121L (da)
LU (1) LU86258A1 (da)
NZ (1) NZ218991A (da)
ZA (1) ZA87435B (da)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4939133A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US5212203A (en) * 1986-01-21 1993-05-18 Centre International De Recherches Dermatogologiques (C.I.R.D.) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU87039A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPH0742259B2 (ja) * 1988-12-23 1995-05-10 保土谷化学工業株式会社 ベンズアミド誘導体
IT1232252B (it) * 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
CA2020887A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-29 Michael Klaus Aromatic carboxylic amides
GB8921792D0 (en) * 1989-09-27 1989-11-08 May & Baker Ltd New compositions of matter
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
GB9017710D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
CH685875A5 (fr) * 1991-04-26 1995-10-31 Pierre Baudet Les N-phényl-benzamides protecteurs contre les effets nocifs de la lumière ultra-violette
FR2676440B1 (fr) * 1991-05-15 1993-07-30 Cird Galderma Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
US5753239A (en) * 1991-05-15 1998-05-19 Centre International De Recherches Dematologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
DE4307976A1 (de) * 1993-03-15 1994-09-22 Beiersdorf Ag Neue Verwendung von Aknemitteln
EP0619116A3 (en) * 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5472983A (en) * 1994-04-14 1995-12-05 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5756548A (en) * 1995-04-03 1998-05-26 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US6051258A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US6084112A (en) * 1995-09-11 2000-07-04 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
IL126318A (en) 1996-03-29 2004-09-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents and some novel carrier compounds
US5955506A (en) * 1996-04-03 1999-09-21 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamides for neurodegenerative disorder treatment
JP2000512671A (ja) 1996-06-14 2000-09-26 エミスフェアー テクノロジーズ インク マイクロカプセル化香料及び調製方法
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6303645B1 (en) 1998-05-22 2001-10-16 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
IL139827A0 (en) 1998-05-22 2002-02-10 Avanir Pharmaceuticals BENZIMIDAZOLE ANALOGS AS DOWN-REGULATORS OF IgE
ATE329897T1 (de) * 1998-08-07 2006-07-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiven substanzen
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2369591C (en) 1999-04-05 2011-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US6693208B2 (en) 1999-12-16 2004-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2001051454A1 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP2004521857A (ja) * 2000-06-29 2004-07-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の送達のための化合物及び組成物
KR100407640B1 (ko) * 2000-12-19 2003-12-01 주식회사 태평양 신규한 디페닐 아미드 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 약학 및 화장료 조성물
BR0208010A (pt) 2001-03-12 2004-12-21 Avanir Pharmaceuticals Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular
EP1894591B1 (en) 2002-03-20 2013-06-26 MannKind Corporation Cartridge for an inhalation apparatus
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
AU2002344453B2 (en) * 2002-11-05 2009-04-09 Lead Chemical Co.,Ltd. Compound protecting against ultraviolet
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
ES2540853T3 (es) 2004-08-23 2015-07-14 Mannkind Corporation Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
KR100680584B1 (ko) * 2005-08-19 2007-02-08 (주)아모레퍼시픽 히드록시벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법, 및 이를유효성분으로 함유하는 화장료 조성물
DK1928423T3 (da) 2005-09-14 2016-02-29 Mannkind Corp Fremgangsmåde til lægemiddelformulering baseret på at øge affiniteten af aktivstoffer til krystallinske mikropartikeloverflader
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
KR101349187B1 (ko) 2006-12-05 2014-01-10 (주)아모레퍼시픽 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
PL2293833T3 (pl) 2008-06-13 2016-08-31 Mannkind Corp Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
MX359281B (es) 2010-06-21 2018-09-21 Mannkind Corp Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco.
SG194034A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
KR101604053B1 (ko) * 2011-08-05 2016-03-16 (주)아모레퍼시픽 신규 벤조산아미드 화합물
IN2014DN03093A (da) 2011-10-24 2015-05-15 Mannkind Corp
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
SG10201708090TA (en) 2013-03-15 2017-11-29 Mannkind Corp Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2017050870A1 (en) * 2015-09-22 2017-03-30 Sabic Global Technologies B.V. Synthesis of substituted amidobenzoate compounds, the compounds obtained and the use thereof as phthalate free internal electron donor for polymerization of olefins
CN106905184B (zh) * 2017-03-05 2019-03-29 北京化工大学 含有苯甲酰胺基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5247453B2 (da) * 1973-04-23 1977-12-02
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
FI89709C (fi) * 1985-03-16 1993-11-10 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
DE3783922T2 (de) 1993-09-02
JPS62190154A (ja) 1987-08-20
CA1315201C (fr) 1993-03-30
CA1337344C (fr) 1995-10-17
NZ218991A (en) 1990-01-29
EP0232199A3 (en) 1989-12-27
AU6780687A (en) 1987-07-23
DK29187D0 (da) 1987-01-20
DE232199T1 (de) 1988-11-03
EP0232199A2 (fr) 1987-08-12
DK29187A (da) 1987-07-22
DE3783922D1 (de) 1993-03-18
JP2520120B2 (ja) 1996-07-31
US4927928A (en) 1990-05-22
AU597329B2 (en) 1990-05-31
EP0232199B1 (fr) 1993-02-03
LU86258A1 (fr) 1987-09-03
ZA87435B (en) 1987-09-30
IE870121L (en) 1987-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172063B1 (da) Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE3533308C2 (de) Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
US4925658A (en) Aromatic esters and thioesters and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
US5597839A (en) Di(aromatic) compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
USRE33533E (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
US5476860A (en) Diaromatic compounds derived from a salicylic unit and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US5055452A (en) Medicinal and cosmetic compositions
US5702710A (en) Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2957123B2 (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
US5212203A (en) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
US5332856A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
EP0658553A1 (fr) Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
US5173289A (en) Aromatic esters and thioesters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
JPS6256459A (ja) Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ｐ−ヒドロキシシンナムアミド及びこれを含有するメラニン抑制剤
US5753239A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
US5869067A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2650824A1 (fr) Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK