KR102321339B1 - 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 - Google Patents

열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102321339B1
KR102321339B1 KR1020167002698A KR20167002698A KR102321339B1 KR 102321339 B1 KR102321339 B1 KR 102321339B1 KR 1020167002698 A KR1020167002698 A KR 1020167002698A KR 20167002698 A KR20167002698 A KR 20167002698A KR 102321339 B1 KR102321339 B1 KR 102321339B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxytocin
pharmaceutical formulation
dried powder
powder pharmaceutical
peptide
Prior art date
Application number
KR1020167002698A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160032139A (ko
Inventor
카린 파비오
조셉 제이 과르네리
키어른 컬리
마샬 엘 그랜트
안드레아 리온-베이
Original Assignee
맨카인드 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 맨카인드 코포레이션 filed Critical 맨카인드 코포레이션
Priority to KR1020217034915A priority Critical patent/KR102465025B1/ko
Publication of KR20160032139A publication Critical patent/KR20160032139A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102321339B1 publication Critical patent/KR102321339B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Abstract

본원에 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 펩타이드 또는 단백질 예컨대 옥시토신을 포함하는 열-안정성 건조 분말을 개시한다. 조성물은 증가된 온도 및 상대적으로 높은 습도 환경에서 고도로 안정성이고, 개선된 저장-수명으로 실온에서 저장하기 위한 것으로 의도된다. 특히, 건조 분말은 흡입용인 것으로 의도되나, 용액으로 재구성되는 경우 른 투여 경로가 사용될 수 있다.

Description

열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 {HEAT-STABLE DRY POWDER PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에, 2013년 7월 18일에 출원된 미국가특허출원 제61/847,981호로부터의 이익을 주장하고, 이의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
기술 분야
본원에 펩타이드 및 단백질을 포함하는 생분해성 물질을 전달하기 위한 열-안정성 건조 분말 및 방법, 및 건조 분말을 전달하기 위한 시스템 및 방법이 개시되어 있다. 특히, 건조 분말은 바람직하게는 산후 출혈(post-partum hemorrhaging)을 포함하는, 특정 질환 및/또는 질병을 치료하기 위한 흡입에 의한 폐 전달용으로 의도된다.
약물의 전달은, 특히 표적화된 위치에 도달하기 전에 대상체에 경구로 투여되는 경우에서, 전달되는 화합물이 위장관 내에서 접하는 조건 하에서 불안정한 경우에 수년 동안 주요 문제가 되고 있다. 예를 들면, 특히 투여의 용이성, 환자의 수용성, 및 비용 감소의 측면에서 약물을 경구로 투여하는 것이 많은 사례에서 바람직하다. 그러나, 많은 화합물은 이들이 경구로 투여되는 경우 비효과적이거나 낮거나 가변적인 효능을 나타낸다. 짐작컨대, 이것은 약물이 소화관에서의 조건 하에 불안정적이기 때문이거나 이들의 비효율적으로 흡수되기 때문이다. 생물학적 생성물, 특히 펩타이드 및 단백질에 대해, 위에서의 산성 환경은 대부분의 단백질이 용이하게 분해되기 때문에 기능을 유지하는데 유해하다.
특정 단백질 및 펩타이드를 포함하는 단리된 생물학적 물질은, 예를 들면 20℃ 저장소로부터 일단 꺼내어짐으로써 쉽고 완전하게 기능적 활성을 잃을 수 있다. 다른 단리된 단백질 및 펩타이드는 프로테아제 억제제의 부가 없이 4℃에서 보관되는 경우 유의미한 분해가 진행된다. 대부분의 포유동물 단백질 및 펩타이드는 43℃ 초과의 온도에서 분해된다. 55℃에서 대부분의 단백질은 약 1-2 시간 내에 완전한 변성이 진행되는 것으로 익히 확립되어 있다. 일부 경우에서, 단리된 단백질의 완전한 변성 및 불안정화가 또한 실온에서 일어난다.
약물, 특히 생물학적으로 유도된 생성물의 경구 약물 전달과 관련된 문제점으로 인해, 폐로의 약물 전달이 연구되었다. 예를 들면, 폐로 전달되는 약물, 예를 들면, 혈관확장제, 계면활성제, 화학치료제 또는 감기 또는 다른 호흡기 질환에 대한 백신은 폐의 조직에 대한 효과를 갖도록 설계된다. 폐 질환, 예컨대 천식을 치료하기 위한 약물 제형은 호흡기, 예컨대 PULMOZYME®의 사용, 정량 흡입기 예컨대 SYMBICORT®, 및 건조 분말 흡입기 예컨대 ADVAIR DISKUS®, PULMICORT FLEXAHER®의 사용을 포함하는 다수의 방법에 의해 이용가능하다. 뉴클레오타이드 약물을 포함하는 다른 약물은 폐로 전달되고 있고, 이는 이들이, 예를 들면, 효과적인 아데노신 데아미나제를 발현하는 레트로바이러스 벡터가 폐로 투여되는 낭포성 섬유증에서의 유전적 요법에 대한 치료에 특히 적합한 조직을 나타내기 때문이다.
현재, 생물학적 생성물을 사용하는 전신 질환을 치료하기 위한 제제는 주사가능 조성물을 통해 주로 이용가능하다. 임상 시험에서의 EXUBERA®, 및 AFREZZA®을 포함하는 인슐린의 전신 전달 및 폐 흡입을 위한 건조 분말 조성물이 사용되고 있다. 그러나, 건조 분말 조성물, 특히 펩타이드 및 핵산을 포함하는 생물학적 분자를 포함하는 것들에 대해 실온에서의 저장 수명을 향상시키고, 이들의 연장된 수명 동안, 특히 냉동이 불가능한 경우, 환자 사용 이전에 이의 저장 및 전달을 용이하게 할 필요성이 존재한다.
예를 들면, 세계보건기구에 따르면, 800명의 여성이 매일 임신 또는 출산-관련 합병증으로 사망하고 있다. 사망의 주요 원인 중 하나인 중증 출혈 (산후 출혈)은 펩타이드 호르몬, 옥시토신, 생물학적 분자의 사용에 의해 예방될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 옥시토신 조성물은 상표명 PITOCIN® 및 SYNTOCINON® 하에 액체 제제로서 또는 제네릭 옥시토신으로서 제공되고; 용액에서의 펩타이드는 주위 온도에서 쉽게 분해되기 때문에 사용 전 25℃ 미만에서의 저장이 요구되고, 주사에 의해서만 투여된다. 요구되는 주사가능한 제제의 제조법 및 특별한 저장은, 많은 필요성이 존재하고, 냉동 및 멸균이 항상 용이하게 이용될 수 없는, 아열대 및 열대 기후에서 이들의 사용이 금지되는 극복과제를 생성한다.
따라서, 특히 질환의 치료에서의 폐 전달을 위한 생물학적 분자를 포함하는 약제학적 제제의 개발시 개선의 여지가 존재한다.
미국 특허출원공개공보 제2004-235956호 미국 등록특허공보 제6696090호 미국 특허출원공개공보 제2002-015737호 유럽 특허출원공개공보 제1348428호
요약
본 개시물은 이의 생물학적 활성이 실질적으로 상실됨 없이 연장된 기간 동안 실온 또는 더 고온에서 안정한 흡입용 건조 분말 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 생물학적 분자를 포함하는 흡입용 건조 분말을 포함하는 약제학적 제형이 제공되고, 상기 생물학적 분자는 다중 사용을 위한 단위 용량 카트리지 또는 캡슐을 사용할 수 있는 흡입기, 단일 사용을 위한 용기에 일체형으로 구성된 단일 사용 흡입기, 또는 상기 흡입기와 일체형으로 구성된 복수 용량이 제공되는 다중용량 흡입기를 포함하는 건조 분말 흡입 시스템을 사용하는 전신 전달용 펩타이드 또는 단백질을 포함한다.
일 구현예에서, 단백질 또는 펩타이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제를 포함하는 건조 분말을 포함하는 열-안정성 약제학적 제제가 제공되고, 상기 제제는 높은 온도 및 높은 습도에서 안정성이다. 일 구현예에서, 약제학적 제제는 온도, 예를 들면 20℃ 초과, 25℃ 초과, 30℃ 초과, 또는 35℃ 초과의 온도에서; 그리고 상대 습도 환경 예컨대 5% 초과, 10% 초과, 30% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 또는 70% 초과의 상대 습도를 갖는 환경에서 장기간 동안 안정성이고; 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제는 예를 들면, 버퍼, 염, 폴리머, 디케토피페라진 및/또는 이의 염 등을 포함한다. 일 구현예에서, 건조 분말 조성물은 임의로 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 80 및 트윈(Tween)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 제제는, 예를 들면, 옥시토신, 옥시토신 유도체 또는 이의 유사체 예컨대 카르보테신을 포함하는 펩타이드; 버퍼 및 1가 또는 2가 양이온염, 및 임의로 당 및/또는 아미노산을 포함하는 건조 분말을 포함한다. 특정 구현예에서, 제제는 옥시토신, 옥시토신 유도체, 또는 옥시토신 유사체; 버퍼 및/또는 아연 시트레이트, 아연 아세테이트, 디나트륨 타르트레이트, 모노-나트륨 타르트레이트, 나트륨 시트레이트, 디나트륨 시트레이트, 트리나트륨 시트레이트, 염화아연, 염화칼슘, 염화마그네슘, 수산화나트륨 등을 포함하는 염에 의해 제공되는 2가 양이온 또는 1가 양이온을 포함하는 건조 분말을 포함한다. 일 구현예에서, 제제는 류신, 이소류신, 트리류신, 시스틴, 아르기닌, 라이신, 메티오닌, 및/또는 히스티딘을 포함하는 하나 이상의 아미노산을 더 포함한다. 일 구현예에서, 제제에서의 1가 양이온은 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 제제에는 시트르산이 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물에서 40%(w/w) 미만, 30%(w/w) 미만, 20%(w/w) 미만, 또는 10%(w/w) 미만의 양의 1가, 2가 또는 3가 형태를 포함하는 옥시토신, 나트륨 시트레이트 및 35%(w/w) 미만, 20%(w/w) 미만, 또는 10%(w/w) 미만의 양의 염화아연 또는 아연 시트레이트를 포함하는 건조 분말 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 염화아연이 조성물의 약 1% 내지 약 7%(w/w) 범위의 양으로 사용된다. 대안적인 구현예에서, 아연 시트레이트는 조성물의 약 9% 내지 약 35%(w/w)의 양으로 사용된다.
특정 구현예에서, 조성물에서 40%(w/w) 미만, 30%(w/w) 미만, 20%(w/w) 미만, 또는 10%(w/w) 미만의 양의 1가, 또는 2가 형태를 포함하는 옥시토신, 나트륨 타르트레이트 및 35%(w/w) 미만, 20%(w/w) 미만, 또는 10%(w/w) 미만의 양의 염화아연 또는 아연 시트레이트를 포함하는 건조 분말 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 염화아연은 조성물의 약 1% 내지 약 7%(w/w) 범위의 양으로 사용된다. 대안적인 구현예에서, 아연 타르트레이트는 조성물의 약 9% 내지 약 35%(w/w) 범위의 양으로 사용된다.
일 구현예에서, 건조 분말 조성물은 옥시토신, 옥시토신 유사체 또는 이의 유도체의 1몰당 100 내지 20 당량 범위의 양의 시트레이트염을 포함하고; 아연염의 양은 조성물에서 옥시토신의 1몰당 50 내지 5 당량의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 농축된 나트륨 시트레이트 버퍼가 시트레이트의 공급원으로서 사용되고; 상기 시트레이트 버퍼는 최대 0.1 M 또는 0.75 M의 농도 및 4.0 내지 6.5의 pH 값의 범위를 가진다.
일 구현예에서, 건조 분말 조성물은 옥시토신 또는 이의 유사체 또는 유도체; 아연 및 시트레이트를 포함하고; 옥시토신, 이의 유사체 또는 유도체는 단일 흡입가능 용량에서 최대 200 IU의 양이다. 일부 구현예에서, 건조 분말 조성물은 단일 흡입가능 용량에서 150 IU, 100 IU, 50 IU, 40 IU, 20 IU, 10 IU, 5 IU, 1 IU, 0.05 IU, 또는 0.005 IU의 옥시토신, 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
펩타이드 또는 단백질 또는 이의 유사체를 포함하는 용액을 혼합하거나 균질화하는 단계를 포함하는 건조 분말 제형의 제조 방법으로, 상기 용액은 조성물에서 펩타이드 또는 단백질의 1몰당 100 내지 20 당량의 범위의 양으로의 시트레이트염; 및 펩타이드 또는 단백질 또는 이의 유사체의 1몰당 50 내지 5 당량의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 농축된 나트륨 시트레이트 버퍼는 시트레이트의 공급원으로서 사용되었고; 질소 가스 챔버에서 펩타이드, 단백질, 이의 단편 및/또는 이의 유사체를 포함하는 용액을 분무-건조시키고, 건조 분말 제제는 pH 4.5 내지 pH 6.5 범위의 pH에서의 시트레이트 또는 타르트레이트 및 양이온염; 펩타이드, 단백질, 이의 단편 및/또는 이의 유사체의 혼합물을 포함하고, 양이온염은 2가 양이온염이다.
구현예는 치료를 필요로 하는 대상체에게 산후 24 시간 이내에 흡입에 의해 건조 분말 제제를 투여하는 단계를 포함하는 산후 출혈의 치료 방법을 포함하고, 조성물은 옥시토신, 이의 유사체 또는 이의 유도체; 시트레이트 또는 타르트레이트 및 아연을 포함하는 양이온의 공급원을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 본원에 기재된 건조 분말 제제의 일 이상의 용량을 출산시 즉시 투여하는 단계를 포함한다.
대안적인 구현예에서, 산후 출혈을 예방하는 방법은 산후 출혈에 민감성인 대상체에게 옥시토신, 이의 유사체 또는 이의 유도체; 시트레이트 또는 타르트레이트, 및 아연을 포함하는 양이온의 공급원을 포함하는 건조 분말 제제를 24 시간 이내 또는 출산 직후 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다른 구현예에서, 열-안정성 및 습기-안정성 제제를 제조하기 위한 방법 및 구현예에서 흡입 시스템을 사용하는, 예를 들면, 산후 출혈, 자폐증, 사회적 불안 장애; 기분 장애, 및 다른 호르몬-관련된 질환을 포함하는 질환 및/또는 장애의 치료에서의 상기 제제의 사용 방법이 개시되어 있다. 예시적인 구현예에서, 흡입 시스템은 단회 용량 사용을 위한 고내성 흡입기이다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본원에 개시된 실시예의 특정 양태를 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 개시물은 본원에 제시된 특정 구현예의 상세한 설명과 조합하여 하나 이상의 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a 및 1b는 저배율(1a) 및 고배율(1b)에서의 1% 옥시토신, 87% 트레할로오스; 10% 이소류신 및 10% 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 비결정성 건조 분말 제제의 주사 전자 현미경사진이다.
도 2a는 고배율에서의 도 1b에 유사한 대조군 분말의 주사 전자 현미경사진이다. 도 2b, 2c 및 2d는 고배율에서의 1% 옥시토신; 시트레이트 및 아연염을 포함하고, 상이한 양의 2가 아연염 및 시트레이트염을 함유하는 비결정성 건조 분말 제제 구현예의 주사 전자 현미경사진이다.
도 3은 대조군과 비교되는 대략 11 개월의 기간 동안 40℃에서 75% 상대 습도에서 배양된 1% 옥시토신을 포함하는 건조 분말 조성물 구현예에 대한 안정성 연구 데이터로부터 얻은 데이터의 그래프 도면이다.
도 4는 이의 특징적인 스캔 패턴에 의한 분말의 비결정성 함량을 나타내는 건조 분말의 X-선 회절 연구로부터 얻은 데이터의 그래프 도면을 제공한다.
도 5는 샘플이 다양한 농도로 2가 아연염 및 시트레이트염을 함유하는 안정성 연구로부터의 건조 분말 샘플의 그래프 도면이다.
폐로의 약물 전달은 많은 이점을 제공한다. 약물의 균일한 용적 및 중량과 약물의 물리적 화학적 특성으로 천연 물리적 장벽을 지나 약물을 전달함에 있어서의 문제점으로 인해 폐로의 약물 전달은 용이하지 않다. 본원에는 시트레이트를 포함하는 버퍼, 및 1가, 또는 2가 양이온, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제를 포함하는 열-안정성 제제가 개시된다. 본원에 개시된 구현예는 건조 분말 제제가 고온 및 습도에서 안정적이고, 이에 따라 이들이 선행기술 제제에 부과된 보관 및 냉동 극복과제를 용이하게 하여 극복한다는 것을 나타낸다. 가능한 경우 20℃ 초과의 온도 및 습한 환경에서의 연장된 보관을 위한 건조 분말 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "극미립자"는 정확한 외부 또는 내부 구조와 관계없이, 약 0.5 내지 약 1000 ㎛의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 직경을 갖는 극미립자는 대부분의 천연 장벽을 성공적으로 통과하여 폐에 도달할 수 있다. 약 10 마이크론 미만의 직경은 목의 방향전환을 따라 순환할 것이 요구되고, 약 0.5 마이크론 이상의 직경은 내뿜는 것을 회피할 것이 요구된다. 대부분의 효과적인 흡수가 일어나는 것으로 여겨지는 폐 심부(또는 폐포 영역)에 도달하기 위해, 일부 기준이 다소 상이한 범위에서 사용되지만, 예를 들면 Anderson Cascade Impactor를 사용하는 표준 기술을 사용하여 측정된 바와 같은 약 0.5 내지 약 6 마이크론의 공기역학적 직경을 갖는 입자에 대해 일반적으로 허용되는, "호흡가능 분율(respirable fraction)"(RF)에 포함되는 입자의 비율을 최대화하는 것이 바람직하다. 다른 충돌기(impactor), 예컨대 호흡가능 분율이 예를 들면 6.4 μm 미만인 유사한 공기역학적 크기로 한정되는 NEXT GENERATION IMPACTOR™(NGI™, MSP Corporation)가 공기역학적 입자 크기를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 레이저 회절 장치, 예를 들면, 2010년 3월 18일에 출원된 미국특허출원 일련번호 제12/727,179호에 개시된 레이저 회절 장치가 입자 크기를 결정하기 위해 사용되고, 이는 레이저 회절과 관련된 이의 관련 교시에 대해 그 전문이 본원에 포함되고, 이에서 입자의 용적측정 기하학적 중앙 직경(volumetric median geometric diameter)(VMGD)을 흡입 시스템의 성능을 평가하기 위해 측정한다. 예를 들면, 다양한 구현예에서 80% 이상, 85%, 또는 90%의 카트리지 배출 및 12.5 μm 이하, 7.0 μm 이하, 또는 4.8 μm 이하의 방출된 입자의 VMGD는 점진적으로 더 나은 공기역학적 성능을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 값을 결정하기 위해 이용되는 장치 또는 방법에 대한 측정값의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내기 위해 사용된다.
충전에 대한 호흡가능 분율(RF/fill)은 호흡에 적합한 복용량으로 사용하기 위한 충전된 분말 함량의 배출시 흡입기로부터 방출된 용량에서의 분말의 %, 즉, 폐 전달에 적합한 크기로 방출된 충전된 용량으로부터의 입자의 백분율을 나타내고, 이는 극미립자 공기역학적 성능의 측정값이다. 본원에 기재된 바와 같이, 40% 이상의 RF/fill 값은 허용가능한 공기역학적 성능 특성을 반영한다. 본원에 개시된 특정 구현예에서, 충전에 대한 호흡가능 분율은 50% 초과일 수 있다. 예시적인 구현예에서, 충전에 대한 호흡가능 분율은 최대 약 80%일 수 있고, 충전의 약 80%는 표준 기술을 사용하여 측정된 5.8 μm 미만의 입자 크기로 방출된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "건조 분말"은 추진체 또는 다른 액체에 현탁되거나 용해되지 않은 미립자 조성물을 지칭한다. 이는 필수적으로 모든 물 분자의 완전한 부재를 의미하는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "비결정성 분말"은 모든 비-결정성 분말을 포함하는, 확실한 반복 형태, 형상, 또는 구조가 없는 건조 분말을 지칭한다.
일 구현예에서, 건조 분말은 최적의 탈응집 조건이 요구되는 상대적으로 점착성 분말이다. 일 구현예에서, 흡입 시스템은 사전-정량된 용량의 건조 분말 제제를 함유하는 단회-사용 카트리지와 조합되는 재사용가능하고, 소형화된 호흡-분말화된 흡입기를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "단위 용량 흡입기"는 건조 분말 제제를 포함하는 단일 용기를 수용하거나 포함하고, 사용자에게 용기로부터 흡입에 의해 건조 분말 제제의 단회 용량을 전달하도록 적용되는 흡입기를 지칭한다. 일부 예에서, 다중 단위 용량은 명시된 투여량으로 사용자에게 제공할 것이 요구될 것이다. 일 구현예에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기이고, 이는 단회 사용을 위해 일회용이거나, 단일 단위 용량 용기를 가진 다중 사용을 위해 재사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "다중 용량 흡입기"는 복수의 용기를 갖는 흡입기를 지칭하고, 각각의 용기는 사전-정량된 용량의 건조 분말 약제를 포함하고, 흡입기는 임의의 시점에 흡입에 의해 약제 분말의 단회 용량을 전달한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "용기"는 건조 분말 제제를 보관하거나 함유하도록 구성된 구조체, 분말 함유 구조체이고, 이는 뚜껑을 갖거나 갖지 않는 구조일 수 있다. 이 용기는 흡입기와 별도로 제공될 수 있거나 구조적으로 (예를 들면, 비-제거식으로) 흡입기 내에 통합될 수 있다. 또한, 용기는 건조 분말로 충전될 수 있다. 카트리지는 또한 용기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "분말 덩어리"는 분말 입자의 응집체 또는 불규칙한 기하학적 구조 예컨대 폭, 직경 및 길이를 갖는 응집체를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "극미립자"는 정확한 외부 또는 내부 구조와 관계없이, 약 0.5 내지 약 1000 μm의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 그러나, 10 μm 미만인 4종의 폐 전달 극미립자, 특히 직경이 약 5.8 μm 미만인 평균 입자 크기를 갖는 것이 일반적으로 바람직하다.
예시적인 구현예에서, 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 건조 분말 제제가 제공되고, 이에서 펩타이드 또는 단백질은 열에 의한 분해에 민감하다. 특정 구현예에서, 건조 분말 제제는 옥시토신, 옥시토신 유도체, 또는 옥시토신 유사체를 포함하는 펩타이드; 나트륨 시트레이트 및 아연 시트레이트를 포함하는 시트레이트; 염화아연, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 2가 염; 및 당, 예를 들면, 당류, 이당류; 올리고당; 아미노산으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하고; 상기 당은 예를 들면, 트레할로오스, 만노스, 만니톨 또는 소르비톨이고, 상기 캐리어는 푸마릴 디케토피페라진, 석시닐 디케토피페라진, 말레일 디케토피페라진, 말로닐 디케토피페라진 및 옥살릴 디케토피페라진, 또는 이의 디나트륨 또는 마그네슘염, 및 그것의 유도체를 포함하는, 극미립자를 형성할 수 있는 디케토피페라진, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
또 하나의 구현예에서, 제제는 성장 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬(1-34), 글루카곤-유사 펩타이드-1, 인터페론, 인터루킨, 에리트로포이에틴, 황체형성 호르몬-방출 호르몬, 소마토스타틴, 바소프레신, 엔케팔린, 부신피질자극 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 과립구 콜로니 형성-자극 인자를 포함하는 성장 인자, 갑상선 자극 호르몬, 갑상선-자극 호르몬-방출 호르몬, 통각억제 펩타이드, 안지오텐신, 프롤락틴, 황체형성 호르몬, 레닌, 위 억제성 폴리펩타이드(GIP), 및 C-펩타이드를 포함하는 펩타이드를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 제제는 옥시토신, 인슐린, 성장 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 글루카곤-유사 펩타이드-1, 글루카곤 유사-펩타이드-2, 부갑상선 호르몬(1-34), 또는 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 렙틴, 데옥시리보뉴클레아제, 리보뉴클레아제, 및 여포자극 호르몬인 펩타이드를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 제제는 하나 이상의 펩타이드, 하나 이상의 아미노산, 상기 아미노산은 이소류신, 류신, 트리류신, 시스틴, 시스테인, 글리신, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 또는 메티오닌임; 및 락토오스, 만니톨, 만노스, 소르비톨, 트레할로오스 등을 포함하는 하나 이상의 당을 포함한다. 본 구현예 및 또 하나의 구현예에서, 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 또는 락토오스, 트레할로오스, 만노스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 다당류, 올리고당, 또는 당류; 아연 시트레이트 및 염화아연일 수 있고; 상기 제제는 분무-건조 공정으로 제조되고, 이에서 펩타이드가 약 pH 3.5 내지 약 pH 7; 또는 pH 4.5 내지 pH 6.5 범위의 pH를 갖는 완충된 용액에 존재한다.
특정 구현예에서, 제제는 약 0.005 IU 내지 약 40 IU, 1 IU 내지 약 15 IU; 또는 약 5 IU 내지 약 20 IU의 농도로 옥시토신을 포함한다. 일 구현예에서, 옥시토신은 출산 후 수분간 산후 출혈을 방지하기 위해 환자에게 투여되고, 제제는 단회 흡입시 5 내지 약 40 IU의 양으로 옥시토신을 포함한다. 본 구현예에서, 제제에 제공될 수 있는 옥시토신의 함량은 약 0.1%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 0.5%(w/w) 내지 약 40%(w/w); 약 0.5%(w/w) 내지 약 20%(w/w); 또는 약 1%(w/w) 내지 약 10%(w/w) 범위이다. 특정 구현예에서, 옥시토신의 양은 치료되는 환자의 필요에 따라 40 IU 초과일 수 있다.
일 구현예에서, 치료가 필요한 대상체에게 옥시토신을 포함하는 펩타이드, 시트레이트 버퍼 또는 타르트레이트 버퍼 및 2가 양이온이 아연인 2가 양이온염을 포함하는 건조 분말 제제를 포함하는 제제를 함유하는 카트리지를 포함하는 흡입기가 포함되는 흡입 시스템을 제공하는 단계를 포함하는, 대상체의 혈류에 제제를 효과적으로 전달하기 위한 방법이 제공된다. 본 구현예 및 또 하나의 구현예에서, 흡입 시스템은 8 μm 미만의 용적측정 기하학적 중앙 직경(VMGD)을 갖는 입자를 포함하는 분말 플룸(powder plume)을 전달한다. 일 구현예에서, 극미립자의 VMGD는 약 4 μm 내지 6 μm 범위일 수 있다. 예시적 구현예에서, 분말 입자의 VMGD는 건조 분말의 1 mg 내지 10 mg 범위의 충전 질량의 제제의 단회 흡입시 3 μm 내지 약 6 μm일 수 있다. 본 구현예 및 또 하나의 구현예에서, 흡입 시스템은 카트리지로부터 40% 초과, 또는 60% 초과의 건조 분말을 전달한다.
추가의 구현예에서, 제제는 옥시토신, 시트레이트 버퍼; 염화아연, 아미노산, 예컨대 류신, 이소류신, 트리류신 또는 시스틴 및 만니톨 또는 트레할로오스, 또는 이들의 조합을 포함하는 디나트륨 푸마릴 디케토피페라진의 극미립자를 포함하는 비결정성 건조 분말이다.
일 구현예에서, 제제는 옥시토신을 포함하는, 열-민감성 펩타이드를 포함하는 펩타이드를 포함하는 비결정성 건조 분말을 포함하고, 상기 건조 분말은 4.5 내지 6.5 범위의 조정된 pH에서 시트레이트 또는 아세테이트 버퍼를 함유하는 용액에 옥시토신을 혼합하고, 건조 전에 염화아연을 포함하는 2가 양이온염 및 임의로 당 예컨대 트레할로오스 또는 만니톨을 부가함으로써 형성된다.
특정 구현예에서, 제제는 옥시토신을 포함하는 비결정성 건조 분말을 포함하고; 상기 건조 분말은 시트레이트염 및/또는 시트르산을 함유하는 용액에 옥시토신을 혼합하고, 그리고 염화아연을 포함하는 2가 양이온염 및 임의로 당 예컨대 트레할로오스 또는 만니톨 및 임의로, 하나 이상의 캐리어를 부가함으로써 형성된다.
추가의 구현예는 흡입기, 단위 용량 건조 분말 약제 용기, 및 본원에 개시된 열-민감성 펩타이드 및 아연 시트레이트를 포함하는 건조 분말을 포함하는 약물 전달 시스템과 관련된다.
하나의 구현예는 옥시토신, 이의 유도체, 또는 이의 유사체를 포함하는 제제를 개시하고, 상기 제제는 약 67 m2/g 미만의 비표면적(SSA)을 갖는 푸마릴 디케토피페라진의 극미립자를 포함하는, 디케토피페라진 극미립자를 더 포함한다. 또 하나의 구현예는 비표면적이 95% 신뢰 한계 내에서 약 35 내지 약 67 m2/g인 디케토피페라진 극미립자를 포함한다. 또 하나의 구현예는 비표면적이 약 35 내지 약 62 m2/g인 디케토피페라진 극미립자를 포함한다. 또 하나의 구현예는 비표면적이 약 40 내지 약 62 m2/g인 디케토피페라진 극미립자를 포함한다.
대안적인 구현예에서, FDKP 극미립자는 약물 또는 활성제를 포함한다. FDKP 극미립자의 다양한 구현예에서, 약물은, 예를 들면, 옥시토신을 포함하는 펩타이드, 인슐린, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤, 엑센딘, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 옥신토모둘린, 이의 유도체 및/또는 유사체 등일 수 있다. FDKP 극미립자의 또 하나의 구현예에서, 펩타이드 함량은 다운스트림 공정 조건에 따라 변화될 수 있다. 특정 예에서, FDKP 극미립자는 표적화된 또는 전달되는 용량에 따라 변화될 수 있는 약물/펩타이드 함량을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 약물은 인슐린이고, 인슐린 성분은 극미립자를 포함하는 분말 제제에서 약 3 U/mg 내지 약 6 U/mg일 수 있고, 아연염 및 시트레이트는 입자의 형성 전에 용액에 부가될 수 있다. 특정 구현예에서, 약물은 사전-형성된 극미립자의 표면에 흡착된다.
추가의 구현예는 흡입기, 단위 용량 건조 분말 약제 용기, 예를 들면, 카트리지의 조합을 포함하고, 본원에 개시된 건조 분말 제제 및 활성제를 포함하는 약물 전달 시스템과 관련된다. 일 구현예에서, 건조 분말을 사용하기 위한 상기 전달 시스템은 분말의 탈응집과 분산을 위한 도관을 통한 기류에 대한 고내성을 부여하는 공기로를 갖는 고내성 흡입기를 포함하는 흡입 시스템을 포함한다. 일 구현예에서, 흡입 시스템은, 예를 들면, 대략 분당 0.065 내지 약 0.200 (
Figure 112016010061010-pct00001
kPa)/리터의 내성값을 갖는다. 특정 구현예에서, 건조 분말은 피크 흡입 차압이 약 2 내지 약 20 kPa 범위일 수 있고, 이는 대략 분당 7 내지 70 리터의 생성된 피크 유속을 생성할 수 있는 흡입 시스템을 사용하여 흡입에 의해 효과적으로 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입 시스템은 환자에게 전달되는 분말의 연속 흐름으로서, 또는 하나 이상의 펄스로서 흡입기로부터 분말을 방출함으로써 단회 용량을 제공하도록 구성된다. 본원에 개시된 일부 구현예에서, 건조 분말 흡입기 시스템은 흡입기 내에서 예정된 질량 유량 밸런스(mass flow balance)를 포함한다. 예를 들면, 흡입기로부터 환자에게로 배출된 총 유량의 대략 10% 내지 70%의 유량 밸런스가, 기류가 분말 제제를 함유하는 부분을 통과하는 하나 이상의 분배 포트에 의해 전달되고, 이에서 대략 30% 내지 90% 공기 유량이 흡입기의 다른 도관으로부터 발생된다. 게다가, 우회 흐름, 또는 분말 격납의 공간 예컨대 카트리지를 통해 유입되고 배출되지 못하는 유량은 흡입기 내에서 분말 분배 포트로부터 배출된 유량과 재조합되어 마우스피스로부터 배출되기 이전에 희석되고, 가속되고, 궁극적으로 유동화된 분말을 탈응집할 수 있다. 일 구현예에서, 분당 약 7 내지 70 리터 범위의 유속은 1 mg 내지 50 mg; 또는 1 mg 내지 30 mg의 충전 질량으로 분배되는 용기 또는 카트리지 함유량의 75% 초과를 초래한다. 특정 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 흡입 시스템은 단회 흡입시 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 또는 70% 초과의 백분율로 호흡가능 분율/충전의 분말 용량을 방출할 수 있다.
특정 구현예에서, 건조 분말 흡입기, 및 건조 분말 제제를 포함하는 흡입 시스템을 제공한다. 흡입 시스템의 본 구현예의 일부 양태에서, 건조 분말 제제는 단위 용량 카트리지에 제공된다. 대안적으로, 건조 분말 제제는 흡입기에 사전탑재될 수 있다. 본 구현예에서, 흡입 시스템의 구조적 입체배치는 흡입기의 탈응집 메카니즘이 50% 초과의 흡입가능 분율을 생성할 수 있게 하고, 즉, 흡입기(카트리지)에 함유된 절반 초과의 분말이 5.8 μm 미만의 입자로서 방출된다. 흡입기는 투여 과정에서 용기 내에 함유된 85% 초과의 분말 약제를 방출할 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입기는 단회 흡입시 85% 초과의 함유된 분말 약제를 방출할 수 있다. 일 구현예에서, 흡입기는 최대 30 mg 범위의 충전 질량으로 2 내지 5 kPa의 차압에서 3초 미만으로 90% 초과의 카트리지 함유량 또는 용기 함유량을 방출할 수 있다.
본원에 개시된 또 하나의 구현예는 디케토피페라진 극미립자를 포함하는 캐리어 입자를 포함하는 건조 분말 제제로서의, 폐 투여에 적합한 극미립자의 제조 방법을 포함한다. 본 구현예 및 다른 구현예에서, 상기 건조 분말 제제는 펩타이드 함유 용액을 분무-건조시킴으로써 수득되고, 이에서 하나 이상의 부형제가 아연염 및 시트레이트를 포함하는 수용액에 용해되고, 혼합되고, 그 이후 혼합하면서 특정 양의 펩타이드를 부가하여 공급 용액을 형성하고; 약 120℃ 내지 150℃의 유입구 온도 및 약 60℃ 내지 65℃, 또는 50℃ 내지 75℃, 또는 40℃ 내지 85℃ 등의 유출구 온도에서 건조 질소 가스 흐름으로 용액의 흐름이 분무된다.
일부 구현예에서, 약 67 m2/g 미만의 비표면적, 및/또는 45% 내지 65%의 트랜스 이성질체 비율을 갖는 디케토피페라진 극미립자의 제조 방법은 식 2,5-디케토-3,6-비스(N-X-4-아미노부틸)피페라진 디나트륨염 또는 마그네슘염을 갖는 디케토피페라진을 이용하고, 상기 X는 푸마릴, 석시닐, 말레일, 및 글루타릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 구현예에서, 디케토피페라진은 식 (비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진 또는 2,5-디케토-3,6-비스(N-푸마릴-4-아미노-부틸)피페라진을 갖는다.
본원에 개시된 다른 구현예는, 약물, 예를 들면, 펩타이드 예컨대 인슐린을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법을 포함하고, 이는 환자의 건조 분말의 흡입으로 폐 심부에 건조 분말을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 건조 분말은 인슐린, 아연염 및 시트레이트를 포함하는 디케토피페라진 극미립자를 포함하고; 상기 극미립자는 디케토피페라진으로 형성되고 약 35 내지 약 67 m2/g 또는 약 40 내지 약 67 m2/g 범위의 SSA를 갖고/갖거나 극미립자에서 약 45% 내지 약 65% 범위의 트랜스 이성질체 함량을 갖는다. 본 구현예의 양태에 있어서, 흡입기 시스템의 특별한 특징이 명시되어 있다. 다양한 구현예에서, 인슐린-관련 장애는 특히 임의의 또는 모든 당뇨병 전증, 1형 당뇨병(밀월 단계, 후-밀월-단계, 또는 둘 모두), 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 저혈당증, 고혈당증, 인슐린 내성, 분비성 기능이상, 인슐린의 손상된 초기-상 방출, 췌장 β-세포 기능의 상실, 췌장 β-세포의 상실, 및 대사성 장애를 포함하거나 배제할 수 있다.
하나의 구현예는 이를 필요로 하는 사람에게 옥시토신, GLP-1 등을 포함하는 펩타이드 호르몬, 시트레이트 및 2가 양이온염을 포함하는 건조 분말 제제를 투여하는 단계를 포함하는 내분비-관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 건조 분말 제제는 약 67 m2/g 미만의 비표면적을 갖는 디나트륨 FDKP 극미립자 또는 FDKP 극미립자 및 상기 질환 또는 장애를 치료하기에 적합한 약물을 포함할 수 있다. 추가의 구현예는 상기에 기재된 디나트륨 FDKP 또는 FDKP의 극미립자, 시트레이트, 아세테이트 또는 타르트레이트 버퍼 및 아연, 마그네슘 및 칼슘을 포함하는 2가 양이온 또는 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함하는 1가 양이온을 포함하는 건조 분말을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 인슐린-관련 장애의 치료 방법을 포함한다. 본 방법은 대상체에게 건조 분말 제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 호르몬-관련 장애 예컨대 산후 출혈, 또는 임의의 다른 옥시토신-관련 질환은 옥시토신을 포함하는 제제로 치료될 수 있다. 인슐린-관련 장애가 인슐린을 포함하는 제제로 치료되는 구현예에 있어서, 치료되는 대상체는 특히 임의의 또는 모든 당뇨병 전증, 1형 당뇨병(밀월 단계, 후-밀월-단계, 또는 둘 모두), 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 저혈당증, 고혈당증, 인슐린 내성, 분비성 기능이상, 인슐린의 손상된 초기-상 방출, 췌장 β-세포 기능의 상실, 췌장 β-세포의 상실, 및 대사성 장애를 포함하거나 배제할 수 있다. 일 구현예에서 건조 분말을 인슐린을 포함한다. 다른 구현예에서, 건조 분말은 클루카곤, 엑센딘, 또는 GLP-1, PTH, PTHrP, 이들의 조합 등을 포함한다.
본원의 구현예에 있어서, 특정 RF/fill 값은 분말을 전달하는데 사용되는 흡입기에 좌우될 수 있다. 분말은 일반적으로 응집하는 경향이 있고 결정성 DKP 극미립자는 특히 점착성 분말을 형성한다. 건조 분말 흡입기의 기능 중 하나는 분말을 탈응집하여 생성된 입자가 흡입에 의해 용량을 전달하기에 적합한 호흡가능 분율을 포함하게 하는 것이다. 그러나, 점착성 분말의 탈응집은 통상적으로 불완전하여 흡입기에 의해 전달되는 호흡가능 분율을 측정하는 경우에 보여지는 입자 크기 분포는 주요 입자의 크기 분포와 일치하지 않을 것이고, 즉, 프로파일이 더 큰 입자를 향해 이동될 것이다. 흡입기 디자인은 탈응집의 효율에 따라 변화되고 이에 따라 상이한 디자인을 사용하여 관찰된 RF/fill의 절대값이 또한 변화될 것이다. 그러나, 비표면적의 함수로서의 최적의 RF/fill는 흡입기들 간에 유사할 것이다.
약제학적 기술분야에서의 문제점 예컨대 약물 불안정성 및/또는 좋지 못한 흡수를 극복하기 위해 사용되어 온 약물 전달 제제의 한 부류는 2,5-디케토피페라진이다. 2,5-디케토피페라진은 약물이 혼입되는 극미립자 또는 약물이 이에 흡착될 수 있는 극미립자로 형성될 수 있다. 약물 및 디케토피페라진의 조합은 개선된 약물 안정성 및/또는 흡수 특성을 부여할 수 있다. 이러한 극미립자는 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 건조 분말로서 이러한 극미립자는 폐를 포함하는 호흡기계의 특정 부분으로 흡입에 의해 전달될 수 있다.
이와 같은 극미립자는 통상적으로 응집된 결정성 플레이트를 구성하는 자가-조립된 극미립자를 생성하는 유기산(또는 염기)의 pH-기반 침전에 의해 수득된다. 입자의 안정성은 입자가 침전되는 DKP 용액에서의 소량의 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트-80에 의해 향상될 수 있다 (예를 들면, "약물 제제를 기반으로 한 활성제에 대한 결정성 극미립자 표면의 친화성의 향상 방법"을 명칭으로 한 미국특허공개 제2007/0059373호를 참조하고, 이는 DKP 극미립자 및 이의 건조 분말의 형성 및 봉입과 관련하여 교시된 모든 것에 대해 그 전문이 참조로 본원에 포함된다). 궁극적으로 용매는 건조 분말을 얻기 위해 제거될 수 있다. 용매 제거의 적절한 방법은 동결건조 및 건조 분무를 포함한다(예를 들면, "디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 극미립자의 약제학적 특성의 향상 방법"을 명칭으로 한 미국특허공개 제2007/0196503호 및 "펩타이드 및 단백질 약제의 정제 및 안정화"를 명칭으로 한 미국특허 제6,444,226호를 참조하고, 이의 각각은 DKP 극미립자 및 이의 건조 분말의 형성 및 탑재와 관련하여 교시된 모든 것에 대해 그 전문이 참조로 본원에 포함된다). 본원에 개시된 극미립자는 DKP 유리산 또는 염기로 구성되거나 DKP 염으로 구성될 수 있다. 이러한 입자는 통상적으로 분무 건조에 의해 형성되어(건조되는 것과 대조됨), 화학적, 물리적, 및 형태학적으로 별개인 개체이도록 비결정성 염(유리산 또는 염기와 대조됨)의 구형체 및/또는 붕괴된 구형체를 생성한다. 구현예에 있어서, 본 개시물은 유리산 또는 용해된 음이온과 같은 FDKP와 관련된다. 이의 구현예에서, 예시적인 구현예는 미국특허 제7,820,676호 및 제8,278,308호에 개시되고 구상되어 있는 FDKP의 디나트륨염 또는 FDKP 디나트륨염을 포함하고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
디케토피페라진의 합성 방법은, 예를 들면, 문헌[Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880 (1946)] 및 문헌[Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968)]에 기재되어 있고, 이의 교시는 디케토피페라진 합성과 관련하여 개시된 모든 것에 대해 참조로 본원에 포함된다. 2,5-디케토-3,6-디(아미노부틸)피페라진(Katchalski 등은 이를 라이신 무수물로서 지칭함)은 또한 Kopple 방법과 유사하게 N-ε-P-L-라이신의 사이클로이량체화, 그 이후 차단된 (P)-기를 적절한 시약 및 조건으로 제거하여 제조될 수 있다. 예를 들면, CBz-보호기는 아세트산에서 4.3 M HBr을 사용하여 제거될 수 있다. 이 경로는 이것이 상업적으로 이용가능한 개시 물질을 사용하기 때문에 바람직할 수 있고, 이는 생성물에서의 개시 물질의 입체화학을 유지하는 것으로 보고된 반응 조건과 관련되고 모든 단계는 용이하게 대량 생산화할 수 있다. 디케토피페라진의 합성 방법은 또한 "디케토피페라진 합성의 촉매화"를 명칭으로 하는 미국특허 제7,709,639호에 기재되어 있고, 이는 또한 이와 관련된 교시에 대해 본원에 참조로 포함되어 있다.
푸마릴 디케토피페라진(비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토-디케토피페라진; FDKP)은 폐 적용을 위한 하나의 바람직한 디케토피페라진이다:
Figure 112016010061010-pct00002
산 중에서 낮은 용해도를 가지나 중성 또는 염기성 pH에서 용이하게 가용성이기 때문에, FDKP는 유익한 극미립자 매트릭스를 제공한다. 이러한 특성은 FDKP가 결정화되고 그 결정이 산성 조건 하에 극미립자 형태로 자가-조립되게 한다. 이러한 입자는 pH가 중성인 생리적 조건 하에 용이하게 용해된다. 주지된 바와 같이, 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 직경을 갖는 극미립자가 대부분의 천연 장벽을 성공적으로 통과하여 폐에 도달할 수 있다. 이러한 크기 범위의 입자는 FDKP로부터 용이하게 제조될 수 있다.
주지한 바와 같이, 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 직경을 갖는 극미립자가 대부분의 천연 장벽을 성공적으로 통과하여 폐에 도달할 수 있다. 이러한 크기 범위의 입자는 산성기 예컨대 FDKP 중 (및 관련 분자 예컨대 X가 석시닐, 글루타릴, 또는 말레일인 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진 중)의 카복실레이트기를 가진 디케토피페라진으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 산성 침전시, 결정질 플레이트의 응집체로 구성된 자가-조립된 입자가 수득된다. 이러한 입자의 크기는 결국 입자의 구조, 약물 봉입량, 및 공기역학적 성능에의 영향과 연루되는 입자의 비표면적과 관련된다.
DKP 극미립자의 SSA는 평균 결정 크기의 측정값이고, 결정 핵생성 및 성장의 극미립자 특성에 대한 상대적인 기여도를 평가하기 위해 사용될 수 있다. SSA는 극미립자 결정의 크기 및 극미립자 매트릭스의 밀도(ρ)에 좌우되고, 결정의 특징적인 크기, L에 반비례한다. 본원에 개시된 구현예는 약 67 m2/g 미만의 비표면적을 갖는 극미립자가 폐로의 약물 전달에 대한 유리한 특성 예컨대 중간 정도 효율의 흡입기 예컨대 "단위 용량 카트리지 및 건조 분말 흡입기"를 명칭으로 하는 미국특허 제7,464,706에 개시된 MEDTONE® 흡입기의 공기역학적 성능을 나타내는 것을 보여주고, 이는 이와 관련된 교시에 대해 본원에 참조로 포함된다. 약 62 m2/g 미만의 비표면적을 갖는 대안적인 구현예는 한 회분의 입자가 최소 공기역학적 성능 표준을 충족시킬 것이라는 높은 수준의 확신을 제공한다. SSA가 또한 약물 봉입/함유량에 영향을 미치기 때문에, 다양한 구현예는 개선된 약물 흡수 용량에 대해 35 이상, 40, 또는 45 m2/g인 SSA를 요구한다. 추가적으로, SSA가 약 35 m2/g 미만으로 저하됨에 따라, 고효율 흡입기, 예컨대 2009년 6월 12일에 출원된 미국특허출원 제12/484,125호("약물 전달용 건조 분말 흡입기 및 시스템"을 명칭으로 한 현재 미국특허 제8,499,757호 및 2010년 3월 4일에 출원된 미국특허출원 제12/717,884호, "향상된 건조 분말 약물 전달 시스템"을 명칭으로 한 현재 미국특허 제8,485,180호에 개시된 것을 사용하는 경우에도 비일관적인 카트리지 배출(emptying)이 관찰되고, 이 개시물은 이와 관련된 교시에 대해 참조로 본원에 포함된다.
FDKP 극미립자 형성 .
FDKP 극미립자의 제조에서의 제1 단계는 FDKP의 pH-유도된 결정화 및 전반적 구형 형태를 갖는 극미립자로의 FDKP 결정의 자기-조립화에 의한 극미립자의 형성이다(도 2). 따라서, 극미립자의 제조법은 본질적으로 결정화 공정에 관한 것이다. 과량의 용매는 반복되는 원심분리, 경사분리 및 재현탁에 의한 현탁액의 세정에 의해, 또는 정용여과에 의해 제거될 수 있다.
일 구현예에서, 펩타이드-봉입 FDKP 극미립자를 형성하기 위해, 예를 들면, 인슐린은 인슐린 모액을 시트레이트 버퍼를 포함하는 FDKP 극미립자 현탁액에 부가함으로써 현탁 중 (즉, 동결 건조 이전에) 극미립자에 직접적으로 흡착될 수 있다. 구현예에서, pH 제어 단계는 또한 인슐린 모액의 부가 후 수행될 수 있다. 이 단계는 추가의 공정 이전에 현탁액에서 극미립자 상에서의 인슐린 흡착을 촉진할 수 있다. 약 4.5로 현탁액의 pH를 증가시키는 것은 입자 매트릭스로부터의 FDKP의 과도한 용해 없이 현탁액에서 극미립자 상에서의 완전한 인슐린 흡착을 촉진하고, 또한 벌크 의약품에서의 인슐린의 안정성을 개선한다. 현탁액은 액체 질소 중에서 적가에 의한 급속-냉동될 수 있고(즉, 동결-펠렛화되고(cryo-pelletized)), 용매를 제거하고 건조 분말을 수득하기 위해 동결건조된다. 대안적인 구현예에서, 현탁액은 분무-건조되어 건조 분말이 수득될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 인슐린 함유 FDKP 극미립자를 제조하기 위한 제조 공정이 제공된다. 요약하면, 고전단 혼합기 예컨대 0.001-in2 오리피스를 통한 2000 psi에서의 Dual-feed SONOLATOR™, 또는 예를 들면 2009년 11월 2일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제61/257,311호에 개시된 고전단 혼합기를 사용하여, 0.001-in2 오리피스를 통해 2000 psi로 약 16℃±2℃에서 등질량의 약 10.5 중량% 아세트산 및 약 2.5 중량% FDKP 용액이 공급될 수 있고, 상기 개시물은 DKP 극미립자입자의 제조에 관련하여 교시된 모든 것들에 대해 이의 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다. 침전물은 대략 동등한 질량 및 온도의 탈이온수(DI) 저장소에서 수집될 수 있다. 생성된 현탁액은 약 0.8% 고형물을 포함한다. 침전물은 농축되고 접선 유동 여과에 의해 세정될 수 있다. 침전물은 약 4% 고형물로 우선 농축되고 이후 탈이온수로 세정될 수 있다. 현탁액은 최종적으로 FDKP의 초기 질량 기준으로 약 10% 고형물로 농축될 수 있다. 농축된 현탁액은 오븐 건조 방법에 의해 고형분에 대해 분석될 수 있다. 본 구현예에서, 현탁액에서의 FDKP 극미립자는 인슐린을 함유하는 아연 및 시트레이트 용액으로 균질화되어 분말 입자를 형성하고 이후 분무 건조되고 동결건조된다.
본원에 기재된 극미립자는 하나 이상의 할성제를 포함할 수 있다. 본원에서 "약물"과 상호교환적으로 사용되는 "활성제"는 소분자 의약품, 생물학적 및 생리활성적 제제를 포함하는 약제학적 물질을 지칭한다. 활성제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 핵산, 유기 거대분자, 합성 유기 화합물, 다당류 및 다른 당, 지방산, 및 지질, 및 비제한적으로 인간화된 또는 키메라성 항체, F(ab), F(ab)2, 단독 또는 다른 폴리펩타이드에 융합된 단일-사슬 항체 또는 암 항원에 대한 치료적 또는 진단적 단일클론 항체를 포함하는 항체 및 이의 단편을 포함하는, 자연 발생된, 재조합된 또는 합성된 유래의 것일 수 있다. 활성제는 다양한 생물학적 활성 및 부류, 예컨대 승압제, 신경활성제, 호르몬, 항응고제, 면역조절제, 세포독성 약물, 항생제, 항바이러스제, 항원, 감염원, 염증성 매개체, 호르몬, 및 세포 표면 항원에 속할 수 있다. 더 상세하게는, 활성제는, 비제한적인 방식으로, 사이토카인, 리포카인, 엔케팔린, 알킨, 사이클로스포린, 항-IL-8 항체, ABX-IL-8을 포함하는 IL-8 길항제, PG-12를 포함하는 프로스타글란딘, LY29311, BIIL 284 및 CP105696를 포함하는 LTB 수용체 차단제, 트립탄 예컨대 수마트립탄 및 팔미트올레에이트, 인슐린 및 이의 유사체, 성장 호르몬 및 이의 유사체, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이의 유사체, 부갑상선 호르몬 관련된 펩타이드(PTHrP), 그렐린, 베스타틴, 엔테로스타틴, 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 아밀린, 아밀린 유사체, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1), 텍사스 레드, 클로피도그렐, PPACK(D-페닐알라닐-L-프롤릴-L-아르기닌 클로로메틸 케톤), 옥신토모둘린(OXM), 펩타이드 YY(3-36)(PYY), 아디포넥틴, 콜레시스토키닌(CCK), 세크레틴, 가스트린, 글루카곤, 모틸린, 소마토스타틴, 뇌성 나트륨이뇨 펩타이드(BNP), 심방나트륨 이뇨 펩타이드(ANP), IGF-1, 성장 호르몬 방출 인자(GHRF), 인테그린 베타-4 전구체(ITB4) 수용체 길항제, 노시셉틴, 노시스타틴, 오르파닌 FQ2, 칼시토닌, CGRP, 안지오텐신, 서브스턴스 P, 뉴로키닌 A, 췌장 폴리펩타이드, 뉴로펩타이드 Y, 델타-수면-유도 펩타이드 및 혈관활성 장관 펩타이드를 포함할 수 있다.
전달되는 약물 함량은 대상체의 필요 및 약물의 효능에 좌우된다. 특정 구현예에서, 45% 내지 65%의 트랜스 이성질체 함량을 갖는 FDKP로부터 형성된 극미립자는 전형적으로 사용되는 것보다 0.01% 초과이다. 일 구현예에서, 상술된 트랜스 이성질체를 갖는 극미립자로 전달되는 약물의 함량은 약 0.01% 내지 약 20% 범위일 수 있고, 이는 펩타이드 예컨대 인슐린에 대해 통상적이다. 예를 들면, 약물이 인슐린인 경우, 본 극미립자는 통상적으로 3-6 U/mg(대략 10 내지 15%) 인슐린을 포함한다. 특정 구현예에서, 입자의 약물 함량은 투여되는 약물의 형태 및 크기에 좌우될 수 있다.
전달되는 약물의 봉입 범위는 전달되는 약물의 형태 및 크기 및 요구되는 용량의 효능에 좌우되어 통상적으로 약 0.01% 내지 약 90% 사이이다. 옥시토신에 대해, 바람직한 봉입량은 약 0.5% 내지 약 50%(w/w); 또는 약 0.5%(w/w) 내지 약 20%(w/w)이다.
본원에 기재된 DKP 극미립자가 필요한 이성질체 함량을 보유함에 따라, 이는 폐로의 전달 및/또는 약물 흡착에 유익한 다른 추가 특성을 적용할 수 있다. "호흡기계로의 약물 전달 방법"을 명칭으로 한 미국특허 제6,428,771호는 폐로의 DKP 입자 전달을 기술하고 있고, 이는 이와 관련된 이의 교시에 대해 본원에 참조로 포함된다. "펩타이드 및 단백질 약제의 정제 및 안정화"를 명칭으로 한 미국특허 제6,444,226호는 극미립자 표면 상에의 약물의 흡착을 위한 유익한 방법을 기재하고 있고, 또한 이는 이와 관련된 교시에 대해 본원에 참조로 포함된다. 극미립자 표면 특성은 미국특허출원 제11/532,063호, 현재 "약물 제제를 기반으로 한 활성제에 대한 결정성 극미립자 표면의 친화성의 향상 방법"을 명칭으로 한 미국특허 제7,799,344호에 기재된 원하는 특성을 달성하도록 조작될 수 있고, 이는 이와 관련된 교시에 대해 본원에 참조로 포함된다. "약물 제제를 기반으로 한 결정성 극미립자 표면에 대한 활성제의 친화성의 향상 방법"을 명칭으로 한 미국특허출원 제11/532,065호는 극미립자에 대한 활성제의 흡착을 촉진하기 위한 방법이 기재되어 있다. 미국특허출원 제11/532,065호, 현재 미국특허 제7,803,404호는 또한 이와 관련된 교시에 대해 본원에 참조로 포함된다.
실시예
하기 실시예는 개시된 극미립자의 구현예를 설명하기 위해 포함된다. 본 발명자에 의해 발견된 대표적인 기술을 따르는 실시예에 개시된 기술은 본 개시물의 실시에서 잘 기능하고, 이에 따라 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있음은 당업자에게 이해될 것이다. 그러나, 당해분야의 숙련가는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 구현예에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 유사한 결과가 달성될 수 있음은 이해될 것이다.
실시예 1
옥시토신 분무-건조 분말의 제조, 특성화 및 안정성
1%(w/w) 옥시토신 및 하기 표 1에 기재된 바와 같이 다양한 판매자로부터 얻은 가변량의 버퍼, 염, 캐리어, 트레할로오스를 포함하는 부형제, PVP, 이소류신, 시스틴, 트리류신, FDKP, 나트륨 시트레이트 및 아연 염을 함유하는 14개의 분말을 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 7g 규모로 제조하였다. 표 2에 언급된 바와 같이 요구되는 양을 칭량하여 샘플을 제조하고, 탈이온수에서 용해시켜 용액 또는 현탁액을 형성하고, 옥시토신을 부가하고 분무 건조 전에 혼합하였다. 시트레이트 버퍼 및 2가 양이온을 사용하는 샘플에서, 옥시토신을 혼합물에의 잔여 성분을 부가하기 이전에 시트레이트 버퍼에 용해시켰다. 용액 또는 현탁액을 이후 하기 표 3에 기재된 바와 같은 파라미터를 사용하여 분무-건조하였다. 현탁액을 분무 건조하기 이전에 고전단 혼합기에서 균질화시켰다. 분무-건조 전에 용액을 0.2 μm 막을 통해 여과하였다.
건조 분말을 수집하고 하기 기재된 시험에서 사용하였다. 다양한 샘플의 옥시토신 함량을 측정하는 것을 포함하여, 다양한 기술을 사용하여 수득한 분말을 특정하기 위해 시험을 수행하였고 배양 이전과 이후에 수율, 건조시 손실(LOD), 공기역학적 성능, 입자 크기 및 입자 형태를 결정하기 위해 평가하였다. 안정성 연구를 제조된 건조 분말 샘플 각각으로부터의 분취량을 사용하여 수행하였고, 이는 연구 기간 동안 열-밀봉된 알루미늄 파우치에 배치된 플루오로폴리머 수지 라이닝된 스크류 캡으로 밀봉된 신틸레이션 바이알에서 75%(40℃/75%RH)의 상대 습도에서 40℃로 배양하였다. 배양된 물질의 샘플을 시험 개시 후 대략 최대 7개월 동안 수회 취하였다. 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석(하기 기재된 제조법 참조)에 의해 평가하여 샘플에서의 옥시토신 및 분해 생성물의 존재를 결정하였다. 표 2에서의 샘플 식별 번호 4, 6 및 13을 포함하는 특정 분말에 대해 최대 11개월 동안 옥시토신 안정성 연구를 수행하였다.
[표 1] 제제 성분
Figure 112016010061010-pct00003
[표 2] 샘플 제제 함량
Figure 112016010061010-pct00004
분무-건조된 분말을 1%의 타겟 옥시토신 함량으로 제조하였다. 제제 함량을 표 2에 상세하였다. 트레할로오스, 이소류신 및 PVP 중량으로 87:10:2의 비율을 갖는 혼합물을 샘플 식별 번호 1 내지 6의 대조군 제제에 대한 매트릭스로서 제공하였다. 이 혼합물에 나트륨 시트레이트 및 아연을 부가하였다. 시트레이트염의 양을 옥시토신의 1몰당 100 내지 20 당량으로 변화시켰다(총 중량의 24 내지 4.8%). 아연염의 양을 옥시토신의 1몰당 50 내지 10 당량으로 변화시켰다(총 중량의 6.7 내지 1.3%). 농축된 나트륨 시트레이트 버퍼(75 mM pH 4.5 및 6.5)를 시트레이트의 공급원으로서 사용하였다.
공급 용액의 고형분을 5%에서 일정하게 유지하였다. 공급 용액을 분무-건조 전에 여과하였다. FDKP를 함유한 하나의 제제는 탁한 것으로 나타났고, 여과하지 않았고(샘플 식별 번호 7); 트리류신, 시스틴 및 아연 시트레이트를 함유한 혼합물 (샘플 식별 번호 11, 12 및 13)은 균질화가 요구되었고, 생성된 현탁액을 분무-건조 공정 동안 일정한 교반 하에 유지시켰다. 아연 시트레이트 및 시트레이트 버퍼를 함유한 현탁액을 공급 용액으로서 제조하였고 고전단 혼합으로 균질화시켰다(Tissumizer 균질기). 수중에서 옥시토신 및 잔여 부형제를 함유하는 제2 용액을 현탁액에 부가하였고 최종 중량을 탈이온수를 사용하여 140g으로 조정하였다.
[표 3] 분무-건조 조건
Figure 112016010061010-pct00005
옥시토신 안정성 연구 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 데이터는 사용되는 물질의 개시 양과 비교하여 샘플에 잔류하는 옥시토신의 백분율(%)로서 나타난다. 표 4 및 도 3에서 보여지는 바와 같이, 시험된 3개의 분말 제제(샘플 식별 번호 4, 6, 및 13)는 32주 배양 이후 분석된 바와 같이 약 90% 초과의 옥시토신을 유지하였다. 데이터는 또한 나트륨 시트레이트 및 아연염의 조합이 고체 또는 건조 분말 형태에서 최고 안정성(옥시토신의 적은 분해)을 초래하는 것을 보여준다(대략 100%, 샘플 식별 번호 6). 게다가, 나트륨 시트레이트 및 아연의 부가는 또한 더 높은 사용되는 분말의 충전 함량 당 호흡가능 분율(RF/fill)을 초래하였고, 12%(w/w) 나트륨 시트레이트, 3.4%(w/w) 염화아연, 73.5%(w/w) 트레할로오스, 8.4%(w/w) 이소류신 및 1.69%(w/w) PVP를 함유하는 분말에 대해 60.2%의 최대 RF/fill이었다. 아연 및 시트레이트를 사용하지 않고 제제화된 대조군 분말은 40.9%의 RF/fill을 가졌고(샘플 식별 번호 1), 그러나 이의 옥시토신 분해 속도는 더 빨랐고 32주의 배양 이후 샘플에서는 단지 51.6% 옥시토신이 잔류하였다.
샘플 대조군 분말의 주자 전자 현미경(SEM)을 연구하여 도 1a(저배율) 및 도 1b(고배율)에 나타내었다. SEM은 규칙적인-형태의, 실질적으로 구형인 입자를 나타내었고, 이는 작은 표면 결각을 갖고 크기에 있어서 실질적으로 균질하게 나타나며 전형적인 비결정성 분말이다.
[표 4] 40℃/75%RH에서의 옥시토신 분말에 대한 안정성 결과
Figure 112016010061010-pct00006
건조 분말 특성: LOD ), RF/fill, SEM , 및 옥시토신 분석
건조시 손실(LOD)을 열을 사용하는 열중량 분석(TGA) 및 홀드 방식(hold method)에 의해 측정하였다(20℃/분, 30분 동안 110℃ 등온). 분말을 73.8%의 평균 수율 및 4.63%의 최소 LOD로 수득하였다.
분무-건조된 분말의 공기역학적 성능을 Gen2C 흡입기를 가진 Andersen Cascade Impaction(30 Lpm, 8s, MannKind Corp.)으로 측정하였고 그 결과를 표 5에 나타내었다. 기하학적 입자 크기는 0.5 bar 및 3 bar 분산 압력에서 Sympatec RODOS M 분말 분산기 세트를 사용하여 레이저 회절에 의해 결정하였다. 입자 형태학을 전계 방출 주사 전자 현미경에 의해 평가하였다. 표 5는 0.5 bar 및 3 bar 대기압에서 약 3.8 내지 5.6 μm 크기 범위인 입자가 시험되고 약 40 내지 약 60%의 %RF/fill을 가지는 것을 나타낸다. 표 5에 보여지는 바와 같이, 시트레이트 및 아연을 함유하는 샘플(샘플 식별 번호 2, 3, 및 4)이 카트리지 배출 데이터(cartridge emptying data)(>70%)에 나타난 바와 같이 잘 수행되었고 56% 내지 60%의 용량을 방출하였다. 3000 탭 이후 분말의 밀도를 탭 밀도 분석기(Autotap)를 사용하여 분석하였다. 벌크 분말의 밀도는 염의 함량과 무관하게 0.5 g/ml를 초과하지 않았다.
옥시토신 함량을 HPLC 방법을 사용하여 평가하였다. 옥시토신 표준 용액을 0.1M 중탄산나트륨 pH 9.5 중의 대략 250 μg/mL로 제조하였다(25.0 mL 중 6.25 mg의 옥시토신 원료). 분말을 0.1M 중탄산나트륨 pH 9.5 중에 10 ± 1.0 mg을 용해시켜 0.250 mg/mL의 최종 옥시토신 농도를 얻음으로써 제조되었다. 초기 약물 함량을 출발 물질을 확인하기 위하여 분석하였다. 분말을 1%의 타겟 약물 함량으로 제조하였고 분석하여 0.92 내지 1.13%의 옥시토신 함량을 확인하였다.
분말 형태에서의 옥시토신 안정성
폐쇄되고 포일로 감싸고 열 밀봉된 20 mL 유리 바이알에서 분말을 칭량하였다. 포일 파우치를 40℃/75% RH에서 안정화 챔버에 배치하였다. 샘플을 2 및 4주에 빼내었고; 이후 배양후 최대 32주까지 매 4주에 빼내었다. 상기 논의한 바와 같이 HPLC로 분석할 때까지 샘플을 동결 저장하였다(-20℃).
[표 5] 공기역학적 성능, 입자 크기 및 밀도 특성
Figure 112016010061010-pct00007
공기역학적 성능, 입자 크기 및 형태학
선택된 분말에 대한 공기역학적 시험은 나트륨 시트레이트 및 아연을 트레할로오스, 이소류신 및 PVP와 조합하는 것의 유리한 효과를 강조하였다. 각각 4.8% 및 1.3% 정도로 낮은 시트레이트 및 아연 함량을 사용하여 그 효과가 관찰되었다(표 5, 샘플 식별 번호 4). 12% 시트레이트 함량과 3.4% 아연을 사용하여 최대 효과(60.3% RF/fill)가 관찰되었다. 2배 양의 시트레이트 및 아연을 사용하여 제조된 분말 샘플 식별 번호 2는 59.1%의 RF/fill을 가졌다. 샘플 분말 식별 번호 2 및 4 모두 흡입기에서 시험되는 경우, 본래 함량의 약 77% 정도로 흡입기 외부로 전달되었다. 트레할로오스, 이소류신 및 PVP(87/10/2)로 제제화된 대조군 분말(샘플 식별 번호 1)의 RF/fill은 40.9%이었고, 아연 및 시트레이트를 함유하는 샘플보다 낮은 비율이었다.
주사 전자 현미경에 의해 연구된 입자 형태학은 테르할로오스, PVP 및 이소류신을 함유하는 대조군 제제(샘플 식별 번호 1)의 분무-건조는 전형적으로 류신-함유 분말인 약간 골이 형성된 구형 입자를 생성하는 것을 나타내었다(도 2a). 골이 형성된 실질적인 구의 형태는 트레할로오스, PVP 및 이소류신을 함유하는 혼합물에 염(아연 및 시트레이트 염)을 부가하여 유지되었다(도 2b, 2c 및 2d). 그러나, 아연 및 시트레이트 버퍼를 함유하는 입자는 약간 더 골이 형성되고 덜 구형인 것으로 나타남으로써 대조군과 상이하였다. SEM에 나타낸 바와 같이, 아연 및/또는 시트레이트로 형성된 입자는 실질적으로 구형인 것을 나타내고 약간 더 많은 결각, 골이 형성된 표면 또는 주름진 외관, 및 덜 규칙적인 패턴을 가진다. 옥시토신, 아연 및 시트레이트를 함유하는 입자는 제조 과정에서, 특히 진공 건조 단계에서 더욱 취약하거나 더욱 붕괴가능한 것을 나타내는 것이 관찰되었다.
도 4는 이의 스캔 패턴에 의해 분말의 비결정성 함량을 나타내는 건조 분말의 X-선 회절 연구로부터 얻어진 데이터의 그래프 도면을 제공한다. 상기 데이터는 X-선 회절 분석으로 모든 분무-건조된 분말이 도 4에 도시된 스캔 데이터에 의해 실증된 바와 같이 내용물에서 균일한 비결정성인 것으로 나타내는 것을 확인하는 것을 입증한다.
데이터는 또한 FDKP(샘플 식별 번호 7)(19.5% w/w), 트레할로오스(38.4% w/w) 및 이소류신(6.5% w/w)을 함유하는 분말에의 시트레이트/아연의 부가는 시트레이트 및 아연을 사용하지 않은 분말에 대해 개선된 특성(42% RF/fill)을 갖는 분말을 생성함을 입증한다. 시트레이트 함유 분말은 시트레이트/아연을 사용하지 않고 제제화된 분말보다 RF/fill에서 17% 향상을 생성한다(25.6% RF/fill, 78.4% CE).
본 분말은 과도하게 점착성이지 않고, 이는 이들의 기하학적 중앙 입자 크기가 0.5 bar 및 3 bar RODO 분산 압력에서 유사하기 때문이다. 평균값은 0.5 및 3 bar에서 4.34 및 4.18 ㎛이었다.
표 5에서의 데이터는 분말의 공기역학적 성능을 나타낸다. 표 5는 시트레이트 및 아연을 함유하는 분말이 높은 호흡가능 분율(>70%)을 생성하고, 일부 예에서 카르리지 배출 데이터는 90% 초과이었다(데이터를 나타내지 않음). 해부학적으로 정확한 기도 모델에서 시험한 샘플은 분말을 함유하는 흡입기에서의 용량의 약 73%가 폐로 전달되는 것을 나타낸다.
옥시토신 안정성 연구
데이터는 14개의 제조된 분말 중 3개가 40℃/75% RH에서 32주의 배양 이후 수득된 최초 총 옥시토신 함량의 89% 초과를 유지하는 것을 나타낸다(표 4). 분해 속도는 가장 안정한 분말(도 3)에 대한 4주 이전에 최고이고 이후 유지되는 것으로 나타나고; 분해의 초기 시작은 아마도 중간 내지 높은 정도의 분말에서의 잔류 수분 함량으로 인한 것이다. 가장 안정한 분말은 2가 아연 양이온의 공급원으로서의 pH 6.5 시트레이트 버퍼 및 염화아연으로부터 제조된다. 전반적으로, 시트레이트 및 아연염 모두의 존재 하에 제조된 분말은 최고 안정성을 나타내었다. 이 조합의 안정화 효과는 낮은 염 함량에서 관찰되었다(샘플 식별 번호 1 대 샘플 식별 번호 2, 3, 4). "비-완충된" 제제 중에서, 디나트륨 FDKP의 부가 또는 트리류신 또는 시스틴에 의한 이소류신의 대체는 분말의 안정성을 향상시켰다.
실시예 2
대안적인 옥시토신 분무-건조된 분말 구현예의 제조, 특성화 및 안정성
옥시토신 분무-건조된 분말의 제조를 상기 실시예 1에서 수행하였다. 이 실험에서, 1%(w/w) 옥시토신 및 하기 표 6에 기재된 바와 같이 다양한 판매자로부터 얻은 가변량의 버퍼, 염, 캐리어, 트레할로오스를 포함하는 부형제, PVP, 이소류신, 나트륨 시트레이트, 시트르산, 나트륨 타르트레이트, 타르타르산 및 아연 염을 함유하는 14개의 분말을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 2.5g 규모로 제조하였다. 본 실험에서, L-(+)-타르타르산 및 나트륨 L-(+)-타르트레이트 디히드레이트를 사용하였고 Alfa Aesar로부터 구하였다. 실시예 1과 달리, 분체 나트륨 시트레이트염 및 시트르산을 나트륨 시트레이트의 공급원으로서 사용하였다. 1%(w/w) 옥시토신을 함유한 샘플을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였고 용액 또는 현탁액을 하기 표 6에 기재된 파라미터를 사용하여 분무-건조하였다.
건조 분말을 수집하고 하기 기재된 실험에 사용하였다. 76.7%의 평균 수율 및 5.73%의 건조시 최소 손실율을 가진 샘플 식별 번호 14 내지 28로 확인되는 분말을 수득하였다(Karl Fisher 적정에 의해 측정함). 분말 식별 번호 14 내지 28을 2.90%의 최소 LOD를 야기하는 진공 펌프 하에 추가 건조 단계에 가하였다.
1%의 타겟 옥시토닌 함량을 함유하는 분무-건조된 분말을 평가하였고, 데이터로 0.87 내지 1.01% 범위의 옥시토신 값을 확인하였다. 제조된 제제의 성분을 제조되고 시험된 각각의 샘플의 함량을 나타내는 표 7에 상세하였다. 특정 구현예에서, 트레할로오스, 이소류신 및 PVP의 중량으로 87:10:2의 비율을 갖는 혼합물을 샘플 식별 번호 20 및 21을 제외하고 모든 제제에 대한 매트릭스로서 제공하였다. 상기 혼합물에 나트륨 시트레이트, 시트르산 및 아연을 부가하였다. 시트레이트염의 양을 옥시토신의 1몰당 100 내지 50 당량으로 변화시켰다(총 중량의 29.2 내지 14.6%). 아연염의 양을 옥시토신의 1몰당 50 내지 5 당량으로 변화시켰다(총 중량의 30.3 내지 0.7%). 일부 구현예에서, 아연 양이온이 염화아연 단독 사용(샘플 식별 번호 22)에 의해 예시된 바와 같이 조성물 특성에 필수적인 것을 나타내었고 또한 분말의 향상된 안정성을 제공하였다.
[표 6] 건조 조건
Figure 112016010061010-pct00008
[표 7] 옥시토신 샘플 조성물
Figure 112016010061010-pct00009
건조 분말의 공기역학적 성능
분무-건조된 분말의 공기역학적 성능을 Gen2C 흡입기를 갖는 Andersen Cascade Impaction(21.6 Lpm, 4s, MannKind Corp.)에 의해 측정하였고, 그 결과를 표 8에 나타내었다. 높은 %Rf/fill (> 50%)을 낮은 흡기압에서 얻었다. 표 8에서의 데이터는 %Rf/fill이 약 20 내지 약 60% 범위인 것을 나타내고 총 내용물의 카트리지 배출은 최대 77%이었다(샘플 식별 번호 22). PVP를 사용하거나 사용하지 않고 아연 시트레이트, 염화아연을 함유하는 분말에 대해 최고 %Rf/fill이 얻어졌다. 표 8에서 나타난 바와 같이, %Rf/fill은 이소류신의 부가에 의해 개선되었다(샘플 식별 번호 14 및 20). 아연 시트레이트 또는 염화아연만을 함유하는 샘플(샘플 식별 번호 22, 23 및 24)는 약 50 내지 60%의 높은 %Rf/fill 및 70% 초과의 카트리지 배출을 가졌다.
선택된 분말에 대한 공기역학적 시험은 샘플 식별 번호 18, 19, 20 및 21에 의해 예시된 바와 같이 PVP를 사용하거나 사용하지 않고 나트륨 시트레이트 및 염화아연을 트레할로오스, 이소류신과 조합하는 유익한 효과를 강조하였다. 각각 14.6% 및 1.4% 정도로 시트레이트 및 아연 함량을 사용하여 분말의 개선된 성능이 관찰되었다(샘플 식별 번호 16 및 18). 나트륨 시트레이트 14.6% 함량 및 아연의 6.8% 함량을 사용하여 최대 효과(53.0% RF/fill)가 관찰되었다(샘플 식별 번호 18). 아연 시트레이트와 트레할로오스, 이소류신 및 PVP와의 조합의 유익한 효과는 샘플 식별 번호 23 및 24 분말의 성능으로 예시되고, 이는 50% 초과의 RF/fill 및 약 73%의 카트리지 배출을 생성하였다.
[표 8] Andersen cascade 충격기에 의한 공기역학적 성능
Figure 112016010061010-pct00010
옥시토신 제제 안정성 연구
옥시토신 분무-건조된 분말의 안정성을 상기 실시예 1에서와 같이 수행하였다. 안정성 시험은 최대 40주까지 진행되었다. 상기 분석으로부터의 옥시토신 안정성 연구 결과를 표 9 및 도 5에 나타내었다. 데이터를 사용된 출발 물질과 비교되는 샘플의 잔류물 백분율(%)로서 나타내었다. 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 샘플의 분취량을 40주 배양후 분석하는 경우 단지 3개의 시험된 분말 제제(샘플 식별 번호 16, 27, 및 28)가 약 90% 미만의 옥시토신으로 유지되었다. 시트레이트 및 아연염의 조합은 고체 상태에서 최고 안정성을 초래하였다(약 90% 초과). 최고 안정성은 14.6% 나트륨 시트레이트 및 6.8% 염화아연을 함유하는 조합(샘플 식별 번호 18)으로 달성되었다. 나트륨 시트레이트를 사용하거나 사용하지 않는 아연 시트레이트를 최소 9.1% 함량을 함유하는 분말은 40주 배양후 97% 초과의 옥시토신을 유지하였다. 도 5는 안정성 연구로부터의 건조 분말 샘플의 그래프 도면이고, 다양한 농도에서의 2가 아연염 및 시트레이트염을 함유하는 샘플은 40주 기간에 걸쳐 옥시토신의 느린 분해를 나타내고; 상기 시험된 샘플은 90% 초과의 옥시토신 함량을 보유하였다.
타르트레이트를 사용하는 대안적인 구현예에서, 아연 및 타르트레이트염을 함유하는 분말은 24주 배양후 약 90%의 옥시토신 함량 및 샘플의 32주 배양후 85% 초과의 옥시토신 함량을 유지하였다.
[표 9] 40°C/75%RH에서의 옥시토신 분말에 대한 안정성 결과
Figure 112016010061010-pct00011
옥시토신의 제제에 대한 시트레이트 또는 타르트레이트 및 아연염의 부가는 공기역학적 성능 및 옥시토신 안정성 모두에 유익한 것을 나타내었다.
실시예 3
두번째 임신 중인 35세의 임신한 여성은 임신 40주에 병원에 입원하여 분만한 첫번째 임신 중에 가벼운 산후 출혈의 이력을 가지고 있다. 참석한 의사가 5분 간격으로 일어나는 진통을 모니터링한다. 임신한 여성은 출혈이 있는 것을 주지하고 건강한 아기를 전달한다. 수술실에서 출생 직후 여성은 경구 흡입에 의해 단회 흡입시의 100 IU의 옥시토신, 28%(w/w) 시트레이트 및 7%(w/w) 염화아연을 함유하는 단회 용량을 함유하는 건조 분말 제제가, 미국특허 제8,484,129호에 기재된 고내성 흡입기를 포함하는 흡입 시스템을 사용하여 투여되고, 이는 관련 주제의 교시에 대해 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 여성은 병원에 3일 동안 체류하고 더이상 심한 출혈로 고통받지 않으며 신생아를 출산하였다.
본원에서 달리 표현되지 않는 한, 성분량, 분자 중량 및 반응 조건 등의 특성을 나타내며, 본 명세서 및 청구범위에 언급된 모든 수치들은 모든 사례들에서 "약(about)"이란 용어에 의해 수정되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 달리 표현되지 않는 한, 이하의 명세서 및 첨부된 청구범위에서 설명된 수치 파라미터들은 본 발명이 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치들이다. 청구범위의 등가물 또는 원칙 적용을 제한하려는 의도는 아니지만, 극히 제한적으로는, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수(significant digits)에 비추어, 그리고 보편적인 라운딩(rounding) 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 사상을 설명하는 수치 범위 및 파라미터들이 근사치임에도 불구하고, 특정 예들에서 기재된 수치 값들은 가능한 정확하게 보고되어 있다. 그러나, 임의 수치 값들은 그들 각자 시험 측정에서 존재하는 표준 편차로부터 필수적으로 생겨나는 일정한 오차들을 고유하게 포함한다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히, 하기 특허청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 단수 표현("a" 및 "an"과 "the") 및 유사한 지시 대상은, 본원에서 달리 표현되거나 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서의 수치 범위 인용은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 독립된 값을 개별적으로 언급하는 간단한 방법으로서 소용되도록 의도된다. 본원에서 달리 표현되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼, 본 명세서에 포함된다. 본원에 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 표현되거나 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의 적합한 순서로 행해질 수 있다. 본원에서 제공된 임의 및 모든 예, 또는 예시적인 단어(예를 들어, "예컨대(such as)"의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 주장하지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 기술된 단어를 본 발명의 실시에 필수적인 청구하지 않는 임의 요소로서 해석해서는 안 된다.
특허청구범위에서 사용된 "또는(or)"의 사용은 대체품만을 언급하도록 명백하게 표현되지 않는 한 또는 그 대체품들이 서로 배제되지 않는 한, "및/또는(and/or)"을 의미하는 것으로 사용되지만, 기재는 단지 대안 및 "및/또는(and/or)"을 언급하는 정의를 지지한다.
본원에 개시된 본 발명의 대체 요소들 또는 실시예들의 그룹화(grouping)는 제한적으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 멤버는 본원에 존재하는 그룹의 다른 멤버들 또는 다른 요소들을 의미할 수 있으며, 본원에 존재하는 그룹의 다른 멤버들 또는 다른 요소들과의 임의 결합으로 또는 개별적으로 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 인해, 그룹의 하나 이상의 멤버들이 그룹에 포함될 수 있거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있음이 예기된다. 임의 그러한 포함 또는 삭제가 일어나면, 본원 명세서에서는 변경된 그룹을 포함하여 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마커쉬 그룹(Markush groups)에 대한 서면 설명을 충족시키는 것으로 여겨진다.
본원에서는, 본 발명을 수행하는 본 발명자들에게 공지된 최적의 방식을 포함하여, 본 발명의 바람직한 실시예들이 기술된다. 물론, 당업자들에게는 상기 설명을 이해함으로써 이들 바람직한 실시예들에 대한 변형예가 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자들이 그러한 변형예들을 필요에 따라 채용할 수 있기를 기대하며, 또한 본 발명자들은 본 발명이 본원에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 실시될 수 있도록 의도하였다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 첨부된 청구범위에서 인용된 대상의 모든 수정예 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 모든 가능한 변형예에서 상술한 요소들의 임의 결합들은 본원에서 달리 표현되지 않거나 또는 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
본원에 기재된 특정 실시예들은 "이루어지는(consisting of)" 또는 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 단어를 이용하여 청구범위에서 더 한정될 수 있다. 출원 시에 또는 보정에 따라 부가되어 청구범위에서 사용된 경우, 이행어(transition term)인 "이루어지는"은 청구범위에서 특정되지 않은 임의 요소, 단계 또는 성분은 제외한다. 이행어인 "본질적으로 이루어지는"는 청구범위의 범주를 특정된 재료 또는 단계들, 및 기본 및 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 그와 같이 청구된 본 발명의 실시예들은 본원에 고유하거나 명백하게 기술되고 실시가능하다.
또한, 본 명세서 전체를 통해 특허 및 출판된 공보들을 다수 참조하였다. 상기 인용 문헌들 각각 및 출판된 공보들은 그들 전체 내용이 인용에 의해 본원에 개별적으로 원용된다.
또한, 본원에 개시된 본 발명의 실시예들은 본 발명의 원리를 예시하는 것임에 주목해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형예들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 그래서, 제한적인 것은 아니지만 일례로, 본원의 교시에 따라 본 발명의 다른 구성들을 활용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 앞서 제시되고 기술된 것으로만 정확하게 제한되는 것은 아니다.

Claims (24)

  1. 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체; 아연 시트레이트 또는 염화아연, 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하는 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제로서, 류신, 이소류신, 트리류신, 시스테인, 라이신, 글라이신, 아르기닌, 메티오닌, 및 히스티딘으로부터 선택된 아미노산을 추가로 포함하고, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 40주 이상 안정한 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 염화아연을 포함하는 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제가 만노스, 만니톨, 트레할로오스, 또는 소르비톨로부터 선택되는 당인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제가 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 디케토피페라진인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 디케토피페라진이 푸마릴 디케토피페라진 또는 석시닐 디케토피페라진인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 아연 시트레이트 또는 염화아연은 그 양이 옥시토신, 옥시토신 유사체 또는 이의 유도체의 1몰당 100 내지 20 당량 범위인 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체는 최대 200 IU를 포함하는 양으로 존재하는 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체는 최대 150 IU를 포함하는 양으로 존재하는 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체는 최대 100 IU를 포함하는 양으로 존재하는 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체는 최대 150 IU를 포함하는 양으로 존재하는 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체는 최대 100 IU를 포함하는 양으로 존재하는 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 옥시토신 합성 펩타이드, 상기 펩타이드의 유도체, 또는 유사체는 최대 50 IU를 포함하는 양으로 존재하는 것인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  13. 제1항에 있어서, 아연 시트레이트를 포함하는 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 류신인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 이소류신인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 트리류신인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 시스테인인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 라이신인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 글라이신인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 아르기닌인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  21. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 메티오닌인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  22. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 히스티딘인 흡입성 분무-건조 분말 약제학적 제제.
  23. 삭제
  24. 삭제
KR1020167002698A 2013-07-18 2014-07-18 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 KR102321339B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020217034915A KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2014-07-18 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361847981P 2013-07-18 2013-07-18
US61/847,981 2013-07-18
PCT/US2014/047304 WO2015010092A1 (en) 2013-07-18 2014-07-18 Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217034915A Division KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2014-07-18 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160032139A KR20160032139A (ko) 2016-03-23
KR102321339B1 true KR102321339B1 (ko) 2021-11-02

Family

ID=51352762

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167002698A KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2014-07-18 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
KR1020217034915A KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2014-07-18 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217034915A KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2014-07-18 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법

Country Status (10)

Country Link
US (4) US9925144B2 (ko)
EP (1) EP3021834A1 (ko)
JP (1) JP6491658B2 (ko)
KR (2) KR102321339B1 (ko)
CN (2) CN114848614A (ko)
AU (4) AU2014290438B2 (ko)
BR (2) BR122019026637B1 (ko)
CA (1) CA2918369C (ko)
MX (2) MX2020009878A (ko)
WO (1) WO2015010092A1 (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
AU2003220125B2 (en) 2002-03-20 2006-06-15 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
BRPI0514263B8 (pt) 2004-08-20 2021-05-25 Mannkind Corp método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida
HUE026134T2 (en) 2004-08-23 2016-05-30 Mannkind Corp Microparticles containing diketopiperazine salts for drug delivery
ES2640282T3 (es) 2005-09-14 2017-11-02 Mannkind Corporation Método de formulación de fármacos basado en el aumento de la afinidad de superficies de micropartículas cristalinas para agentes activos
CN104383546B (zh) 2006-02-22 2021-03-02 曼金德公司 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
IL279542B2 (en) 2008-06-13 2023-10-01 Mannkind Corp Dry powder inhaler and drug delivery system
CA2728523C (en) 2008-06-20 2020-03-10 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
MX354163B (es) 2012-07-12 2018-02-15 Mannkind Corp Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco.
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
CN105849203A (zh) * 2013-12-19 2016-08-10 3M创新有限公司 纳米粒子粉末组合物及其制备方法
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
CN107106641B (zh) 2014-10-31 2021-12-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 粉末制剂
WO2016090014A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Aseptia, Inc. Method for design and control of properties of simulated food particles for process monitoring and validation of aseptically processed multiphase foods and biomaterials
SG11201802871UA (en) * 2015-10-09 2018-05-30 Radius Health Inc Formulations of pthrp analogues, transdermal patches thereof, and uses thereof
SG11201806304PA (en) * 2016-01-29 2018-08-30 Mannkind Corp Dry powder inhaler
CN108236716A (zh) * 2016-12-23 2018-07-03 深圳翰宇药业股份有限公司 一种含缩宫素类似物的药物组合物及其制备方法和用途
WO2019085773A1 (zh) * 2017-11-06 2019-05-09 中山大学 基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗特发性肺间质纤维化
CA3099551A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations
CN113056258A (zh) * 2018-10-18 2021-06-29 德国癌症研究中心 吸入用干燥药物组合物
US11446244B2 (en) * 2020-01-17 2022-09-20 Matthew McLeay Compositions containing verteporfin, ribavirin, gemcitabine, or combinations thereof and methods of use for treating COVID-19, cancer, or non cancer diseases
CN113717272B (zh) * 2021-08-19 2023-09-05 浙江诸暨聚源生物技术有限公司 提高重组人源胶原蛋白稳定性的冻干保护剂
WO2023212063A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Freeman John J Method and composition for treating lung diseases

Family Cites Families (1127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB475440A (en) 1935-09-23 1937-11-19 Mine Safety Appliances Co Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements
US2549303A (en) 1949-04-20 1951-04-17 Bristol Lab Inc Inhaler for crystalline pencilllin or the like
BE509861A (ko) 1952-03-13
US2754276A (en) 1953-02-12 1956-07-10 Du Pont Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent
US3337740A (en) 1962-02-13 1967-08-22 Deering Milliken Res Corp Process for separating acrylic acid from impurities
US4187129A (en) 1962-05-14 1980-02-05 Aerojet-General Corporation Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets
FR1451293A (fr) 1964-05-18 1966-01-07 Entoleter Matière composite et son procédé de préparation
US3407203A (en) 1965-03-22 1968-10-22 Union Carbide Corp Novel process for the preparation of diketopiperazines
US3669113A (en) 1966-03-07 1972-06-13 Fisons Ltd Inhalation device
US3518340A (en) 1968-04-15 1970-06-30 Dow Corning Method of forming silicone rubber drug carriers
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
US3673698A (en) 1970-11-25 1972-07-04 Albert S Guerard Process for freeze drying with carbon dioxide
BE794951A (fr) 1972-02-03 1973-05-29 Parke Davis & Co Conditionnement soluble dans l'eau
US3873651A (en) 1972-05-12 1975-03-25 Atomic Energy Commission Freeze drying method for preparing radiation source material
US3823843A (en) 1972-10-26 1974-07-16 Lilly Co Eli Locking capsule
US3856142A (en) 1973-01-24 1974-12-24 Mine Safety Appliances Co Inhalant package
FR2224175B1 (ko) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US3980074A (en) 1973-07-18 1976-09-14 Beecham Group Limited Device for the administration of powders
GB1479283A (en) 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
GB1459488A (en) 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
US4018619A (en) 1974-09-23 1977-04-19 Iu Technology Corporation Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
DE2502251A1 (de) 1975-01-17 1976-07-22 Schering Ag Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe
US4040536A (en) 1975-05-05 1977-08-09 R. P. Scherer Corporation Locking hard gelatin capsule
FR2314204A1 (fr) 1975-06-09 1977-01-07 Nat Distillers Chem Corp Procede pour rendre des copolymeres d'acetate de vinyle-ethylene resistants a l'agglomeration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US3998226A (en) 1975-09-22 1976-12-21 Edward G. Gomez Inhalation device for encapsulated concentrates
GB1509979A (en) 1975-11-28 1978-05-10 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin
US4102953A (en) 1976-05-25 1978-07-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant
USD252707S (en) 1977-01-03 1979-08-21 Joel Besnard Inhaler
GB1598081A (en) 1977-02-10 1981-09-16 Allen & Hanburys Ltd Inhaler device for dispensing medicaments
US4171000A (en) 1977-03-23 1979-10-16 Uhle Klaus P Smoking device
IE46865B1 (en) 1977-04-29 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Device for dispensing medicaments
US4148308A (en) 1977-05-31 1979-04-10 Sayer William J Mouthpiece with a tongue retractor
US4110240A (en) 1977-07-29 1978-08-29 Wyrough And Loser, Inc. Coprecipitation process
US4091077A (en) 1977-08-12 1978-05-23 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Process for recovering filler from polymer
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4268460A (en) 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
CA1113044A (en) 1977-12-16 1981-11-24 J. Paul Leblond Personal repellant device
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4175556A (en) 1978-04-07 1979-11-27 Freezer Winthrop J Inhaler with flow-through cap
US4196196A (en) 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US4168002A (en) 1978-08-03 1979-09-18 Crosby Leslie O Multiple-seed package card
US4272398A (en) 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
DE2840442C2 (de) 1978-09-16 1982-02-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung
DE2849493C2 (de) 1978-11-15 1982-01-14 Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems In der Hand zu haltender Aerosolspender
USD269463S (en) 1978-12-08 1983-06-21 Fisons Limited Container for a medicinal inhaler
JPS5837833Y2 (ja) 1979-04-27 1983-08-26 凸版印刷株式会社 アンプル収納容器
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4407525A (en) 1979-10-04 1983-10-04 Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light
GB2072536B (en) 1980-03-25 1983-12-07 Malem H Nebuliser
US4289759A (en) 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
DE3167658D1 (en) 1980-12-12 1985-01-17 Combi Co Inhaler
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
JPS58140026A (ja) 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
IT1220979B (it) 1981-06-04 1990-06-21 Lofarma Farma Lab Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
USD276654S (en) 1981-09-15 1984-12-04 Aktiebolaget Draco Medical aerosol inhalation device
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4483922A (en) 1982-05-14 1984-11-20 Amf Inc. Inactivation of enzymes
US4526804A (en) 1982-08-30 1985-07-02 Ball Corporation Method for providing sheet metal stock with finely divided powder
US4487327A (en) 1982-12-21 1984-12-11 Grayson Robert E Locking capsule
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4481139A (en) 1983-04-13 1984-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptide antagonists of substance P
AU90762S (en) 1983-06-29 1985-08-15 Glaxo Group Ltd Inhaler
US4581020A (en) 1983-07-18 1986-04-08 Trimedyne, Inc. Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication
GB8325529D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Lilly Industries Ltd Medicinal forms
CH661878A5 (de) 1983-11-04 1987-08-31 Warner Lambert Co Kapsel-dosierungsformen.
WO1995013796A1 (en) 1993-11-16 1995-05-26 Depotech Corporation Vesicles with controlled release of actives
US4671954A (en) 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
USD295321S (en) 1984-03-13 1988-04-19 Glaxo Group Limited Inhaler container for a medical aerosol
JPS60248618A (ja) 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
US4927555A (en) 1984-08-13 1990-05-22 Colgate-Palmolive Company Process for making thixotropic detergent compositions
USD288852S (en) 1984-08-29 1987-03-17 Aruman Co., Ltd. Disposable inhaler
US4757066A (en) 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IE58468B1 (en) 1984-10-25 1993-09-22 Warner Lambert Co Method for sealing capsules and capsule
US4592348A (en) 1984-12-17 1986-06-03 Waters Iv William C Aerosol inhaler
US4946828A (en) 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US5785989A (en) 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
US4615817A (en) 1985-05-17 1986-10-07 Mccoy Frederic C Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants
CA1318730C (en) 1985-05-30 1993-06-01 C. Edward Capes Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor
US5098590A (en) 1988-02-04 1992-03-24 Colgate Palmolive Co. Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability
GB2178965B (en) 1985-07-30 1988-08-03 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
AT384552B (de) 1985-08-01 1987-12-10 Hurka Wilhelm Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft
US4624861A (en) 1985-09-05 1986-11-25 Gte Products Corporation Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same
US4742156A (en) 1985-09-30 1988-05-03 Mcneilab, Inc. Peptide antagonists of neurokinin B and opthalmic solutions containing them
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
WO1987003197A1 (en) 1985-11-29 1987-06-04 Fisons Plc Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US6849708B1 (en) 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US4926852B1 (en) 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
USD301273S (en) 1986-07-10 1989-05-23 Leonard G Darin Hand held fly suction device
JPS6320301A (ja) 1986-07-11 1988-01-28 Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd キトサン微小粒体
US5042975A (en) 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
NZ221411A (en) 1986-08-11 1989-10-27 Innovata Biomed Ltd Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
CH671155A5 (ko) 1986-08-18 1989-08-15 Clinical Technologies Ass
DE3779221D1 (de) 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
DE3639836A1 (de) 1986-11-21 1988-06-01 Sigrid Bechter Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet
KR890003520Y1 (ko) 1986-12-20 1989-05-27 주식회사 서흥캅셀 의약용 캅셀
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4981295A (en) 1987-05-11 1991-01-01 City Of Hope Respiratory training using feedback
US6645504B1 (en) 1987-06-24 2003-11-11 Autoimmune Inc. Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon
DE3727894A1 (de) 1987-08-21 1989-03-02 Stephan Dieter Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US4887722A (en) 1987-12-11 1989-12-19 Greenward Sr Edward H Method for beneficiating by carbonaceous refuse
DE3801326A1 (de) 1988-01-19 1989-07-27 Asea Brown Boveri Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension
US4981625A (en) 1988-03-14 1991-01-01 California Institute Of Technology Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops
GB8813338D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Osprey Metals Ltd Powder production
USD316902S (en) 1988-09-02 1991-05-14 Hoelfing H Curt Meter hose inhaler reservoir
GB8821287D0 (en) 1988-09-12 1988-10-12 Ici Plc Device
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
USD321570S (en) 1988-09-30 1991-11-12 Blasdell Richard J Inhaler
DE68914932T2 (de) 1988-10-04 1994-08-11 Univ Johns Hopkins Inhalationsgerät für Aerosolen.
US4984158A (en) 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
JPH02115154A (ja) 1988-10-25 1990-04-27 Kao Corp イミド化合物及びその用途
USD326517S (en) 1988-10-27 1992-05-26 Glaxo Group Limited Inhalator
JP2692742B2 (ja) 1988-11-30 1997-12-17 株式会社ツムラ 新規なリグナン類
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5075027A (en) 1989-02-06 1991-12-24 Colgate Palmolive Co. Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
IT1228460B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore monouso con capsula pre-forata
US4983402A (en) 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
SE466684B (sv) 1989-03-07 1992-03-23 Draco Ab Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator
US5358734A (en) 1989-03-30 1994-10-25 Gte Products Corporation Process for producing a blue emitting lamp phosphor
US5215739A (en) 1989-04-05 1993-06-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
US4991605A (en) 1989-04-24 1991-02-12 Philip Morris Incorporated Container for additive materials for smoking articles
US5067500A (en) 1989-04-24 1991-11-26 Philip Morris Incorporated Container for additive materials for smoking articles
ES2087911T3 (es) 1989-04-28 1996-08-01 Riker Laboratories Inc Dispositivo de inhalacion de polvo seco.
GB8909891D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Riker Laboratories Inc Device
AU620253B2 (en) 1989-05-01 1992-02-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for producing small particles of biologically active molecules
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5017383A (en) 1989-08-22 1991-05-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing fine coated pharmaceutical preparation
GB8919131D0 (en) 1989-08-23 1989-10-04 Riker Laboratories Inc Inhaler
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
DK544589D0 (da) 1989-11-01 1989-11-01 Novo Nordisk As Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof
AU642932B2 (en) 1989-11-06 1993-11-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Protein microspheres and methods of using them
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5105291A (en) 1989-11-20 1992-04-14 Ricoh Company, Ltd. Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity
US5131539A (en) 1989-12-06 1992-07-21 Canon Kabushiki Kaisha Package for ink jet cartridge
USD331106S (en) 1989-12-30 1992-11-17 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg Single use inhaler
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
MY105368A (en) 1990-03-02 1994-09-30 Glaxo Group Ltd Inhalation device.
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
HU213221B (en) 1990-03-02 1997-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation device and medicine packet for device
US5615670A (en) 1990-03-07 1997-04-01 Fisons Plc Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder
IT1240750B (it) 1990-04-12 1993-12-17 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5328464A (en) 1990-04-24 1994-07-12 Science Incorporated Closed drug delivery system
USD338268S (en) 1990-05-04 1993-08-10 Omron Corporation Heating inhaler
EP0527940A1 (en) 1990-05-08 1993-02-24 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
NZ238489A (en) 1990-06-14 1995-09-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Inhaler with capsule in swirling chamber: capsule pierced in chamber
DE4021263C2 (de) 1990-07-04 1996-04-11 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
JPH04103585A (ja) 1990-08-24 1992-04-06 Nisshin Flour Milling Co Ltd ピロリジン環を有する化合物
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
US5074418A (en) 1990-09-12 1991-12-24 Pitney Bowes Inc. Ink replenishing system transport and storage container
DK0503031T3 (da) 1990-09-26 1999-01-04 Pharmachemie Bv Inhalator med et reservoir til flere doser af et materiale, der skal inhaleres
US5170801A (en) 1990-10-02 1992-12-15 Glaxo Inc. Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal
FR2667509B1 (fr) 1990-10-04 1995-08-25 Valois Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes.
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024760D0 (en) 1990-11-14 1991-01-02 Riker Laboratories Inc Inhalation device and medicament carrier
US5124291A (en) 1990-11-15 1992-06-23 The Standard Oil Company Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor
GB9026191D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Harris Pharma Ltd Breath actuated dispensing device
GB9027234D0 (en) 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
US5487378A (en) 1990-12-17 1996-01-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhaler
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
GB2253200A (en) 1991-02-01 1992-09-02 Harris Pharma Ltd Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith
AU1442592A (en) 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5208998A (en) 1991-02-25 1993-05-11 Oyler Jr James R Liquid substances freeze-drying systems and methods
AU6130694A (en) 1991-03-05 1994-08-15 Miris Medical Corporation An automatic aerosol medication delivery system and methods
US5394866A (en) 1991-03-05 1995-03-07 Aradigm Corporation Automatic aerosol medication delivery system and methods
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
USD338062S (en) 1991-03-06 1993-08-03 Innovata Biomed Limited Inhaler
USD347057S (en) 1991-03-14 1994-05-17 Technosystem Limited Inhaler
US5797391A (en) 1991-03-28 1998-08-25 Rhone-Poulenc Rorer Limited Inhaler
US5413804A (en) 1991-04-23 1995-05-09 Cacique, Inc. Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US6055980A (en) 1991-05-20 2000-05-02 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5327883A (en) 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
FR2676929B1 (fr) 1991-05-30 1994-02-11 Aerosols Bouchage Ste Fse Inhalateur de poudres.
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
IT1248059B (it) 1991-06-14 1995-01-05 Miat Spa Insufflatore multidose per farmaci in polvere
US6681767B1 (en) 1991-07-02 2004-01-27 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
AU662919B2 (en) 1991-07-02 1995-09-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5203768A (en) 1991-07-24 1993-04-20 Alza Corporation Transdermal delivery device
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5139878A (en) 1991-08-12 1992-08-18 Allied-Signal Inc. Multilayer film constructions
ATE139130T1 (de) 1991-08-16 1996-06-15 Sandoz Ag Inhalator zur verabreichung von pulverförmigen substanzen
US5287850A (en) 1991-08-20 1994-02-22 Habley Medical Technology Corporation Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler
US6029661A (en) 1991-08-26 2000-02-29 3M Innovative Properties Company Powder dispenser
USD337636S (en) 1991-09-12 1993-07-20 Devilbiss Health Care, Inc. Ultrasonic medicament nebulizer
US5167506A (en) 1991-10-24 1992-12-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhalation device training system
USD348100S (en) 1991-10-29 1994-06-21 Fisons Plc Medicament inhaler
USD350602S (en) 1991-11-01 1994-09-13 Rhone-Poulenc Rorer Limited Combined dry powder inhaler and cap
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
USD350821S (en) 1991-11-18 1994-09-20 Smithkline Beecham P.L.C. Oral inhaler
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
USD340975S (en) 1991-12-02 1993-11-02 Thayer Medical Corporation Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
DE4211475A1 (de) 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
JP3121080B2 (ja) 1991-12-19 2000-12-25 アール・ピー・シーラー コーポレイション カプセル封入用溶液
GB2262452B (en) 1991-12-19 1995-12-20 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
US5363842A (en) 1991-12-20 1994-11-15 Circadian, Inc. Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional
US5525519A (en) 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
DE69306755T2 (de) 1992-01-21 1997-04-10 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
DE9209050U1 (ko) 1992-02-13 1992-10-01 Schrader, Barthold Von, 2400 Travemuende, De
US5476093A (en) 1992-02-14 1995-12-19 Huhtamaki Oy Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament
US5469971A (en) 1992-02-26 1995-11-28 Estee Lauder Inc. Method and apparatus for deagglomerating powder
EP0558879B1 (en) 1992-03-04 1997-05-14 Astra Aktiebolag Disposable inhaler
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
USD348929S (en) 1992-04-03 1994-07-19 Norton Healthcare Limited Medicament inhaler
CA2096302A1 (en) 1992-05-15 1993-11-16 David Kilis Air flow controller and recording system
USD344796S (en) 1992-06-11 1994-03-01 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD350193S (en) 1992-06-11 1994-08-30 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD344797S (en) 1992-06-11 1994-03-01 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD345013S (en) 1992-06-11 1994-03-08 Schering Corporation Combined inhaler and cover
CA2115444C (en) 1992-06-12 2000-10-03 Yuji Makino Preparation for intratracheobronchial administration
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5394868A (en) 1992-06-25 1995-03-07 Schering Corporation Inhalation device for powdered medicaments
GB9213874D0 (en) 1992-06-30 1992-08-12 Fisons Plc Process to novel medicament form
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
GB9214819D0 (en) 1992-07-13 1992-08-26 Minnesota Mining & Mfg Valve assemblies
GB9216038D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Bespak Plc Dispensing apparatus for powdered medicaments
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
GB2270293A (en) 1992-09-05 1994-03-09 Medix Ltd Drug dispensing system
USD348928S (en) 1992-09-21 1994-07-19 Schering Corporation Inhaler
US5333106A (en) 1992-10-09 1994-07-26 Circadian, Inc. Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
RO113214B1 (ro) 1992-10-19 1998-05-29 Dura Pharma Inc Inhalator de pulbere uscata
AU121578S (en) 1992-10-22 1994-09-20 Fisons Plc An inhalation device
USD359555S (en) 1992-11-18 1995-06-20 Nippon Glaxo Limited Nasal medicine inhaler
USD352107S (en) 1992-12-10 1994-11-01 Ciba-Geigy Corporation Inhaler
USD349572S (en) 1992-12-10 1994-08-09 Schering Corporation Aerosol inhaler
US6250300B1 (en) 1992-12-11 2001-06-26 Ab Astra System for dispensing pharmaceutically active compounds
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
CA2152088C (en) 1992-12-18 1999-12-07 Thomas J. Ambrosio Inhaler for powdered medications
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6880554B1 (en) 1992-12-22 2005-04-19 Battelle Memorial Institute Dispensing device
US6105571A (en) 1992-12-22 2000-08-22 Electrosols, Ltd. Dispensing device
US5896855A (en) 1992-12-24 1999-04-27 Rhone-Poulenc Rorer Limited Multi dose inhaler apparatus
FR2700279B1 (fr) 1993-01-14 1995-03-17 Valois Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé.
AU119600S (en) 1993-01-21 1994-03-07 Boehringer Ingelheim Kg Inhaler device
US6024090A (en) 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US5888477A (en) 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US7448375B2 (en) 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5441060A (en) 1993-02-08 1995-08-15 Duke University Dry powder delivery system
IL108780A (en) 1993-02-27 1999-06-20 Fisons Plc inhaler
US5437271A (en) 1993-04-06 1995-08-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Deagglomerators for dry powder inhalers
US5372128A (en) 1993-04-14 1994-12-13 Habley Medical Technology Corporation Fluidizing powder inhaler
IL109403A0 (en) 1993-04-22 1994-07-31 Emisphere Tech Inc Oral drug delivery compositions and methods
ZA939608B (en) 1993-04-22 1994-08-24 Emisphere Tech Inc Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof.
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5360614A (en) 1993-04-26 1994-11-01 The Estee Corporation Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor
WO1994026338A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Teijin Limited Device and method for dispensing powdered medicine in multiple doses
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5533502A (en) 1993-05-28 1996-07-09 Vortran Medical Technology, Inc. Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle
USD365876S (en) 1993-06-16 1996-01-02 Chawla Brindra P S Medicament inhaler
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5562909A (en) 1993-07-12 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants
GB9314614D0 (en) 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5371046A (en) 1993-07-22 1994-12-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process
JPH0741428A (ja) 1993-07-30 1995-02-10 Teijin Ltd ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤
US5306453A (en) 1993-08-18 1994-04-26 Edward Shulman Apparatus and method of making a non-woven fabric
CA2169760C (en) 1993-08-18 2006-06-06 Alastair Robert Clarke Inhalator with breath flow regulation
US5524613A (en) 1993-08-25 1996-06-11 Habley Medical Technology Corporation Controlled multi-pharmaceutical inhaler
BE1007551A3 (nl) 1993-09-24 1995-08-01 Philips Electronics Nv Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling.
US5477285A (en) 1993-10-06 1995-12-19 Thomson Consumer Electronics, Inc. CRT developing apparatus
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5726156A (en) 1995-03-06 1998-03-10 Trega Biosciences, Inc. Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels
EP0655237A1 (de) 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
USD358880S (en) 1993-12-02 1995-05-30 Tenax Corporation Dry powder inhalator
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
DE4422710C1 (de) 1994-06-29 1995-09-14 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung
US5769073A (en) 1993-12-18 1998-06-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Powder inhalator
USD357603S (en) 1993-12-20 1995-04-25 Wolff Stephen H Base for displaying or holding items
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
PT101450B (pt) 1994-02-02 1999-11-30 Hovione Produtos Farmaceuticos Novo dispositivo para inalacao
WO1995022036A1 (en) 1994-02-09 1995-08-17 Kinerton Limited Process for drying a material from solution
SE9400462D0 (sv) 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab Filling device
DK0748213T3 (da) 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5505194A (en) 1994-03-23 1996-04-09 Abbott Laboratories Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions
US5839429A (en) 1994-03-25 1998-11-24 Astra Aktiebolag Method and apparatus in connection with an inhaler
AU124387S (en) 1994-03-25 1995-08-11 Astra Ab Training device for an inhaler
EP0677263B1 (de) 1994-04-15 1997-08-13 Fissler Gmbh Gar- und/oder Kochgerät, welches für eine bodenseitige Zuführung von Wärmeenergie durch Wärmeleitung oder durch elektromagnetische Induktion eingerichtet ist
US6395744B1 (en) 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
FI942196A (fi) 1994-05-11 1995-11-12 Orion Yhtymae Oy Jauheinhalaattori
JPH10500672A (ja) 1994-05-18 1998-01-20 インヘイル セラピューティック システムズ，インコーポレイティド インターフェロンの乾燥粉末製剤に関する方法及び組成物
WO1995031979A1 (en) 1994-05-19 1995-11-30 R.P. Scherer International Corporation Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions
JP3372105B2 (ja) 1994-05-26 2003-01-27 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US5483954A (en) 1994-06-10 1996-01-16 Mecikalski; Mark B. Inhaler and medicated package
IL110024A (en) 1994-06-15 1998-04-05 Yissum Res Dev Co Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer
USD363775S (en) 1994-06-21 1995-10-31 Rhone-Poulenc Rorer Limited Multidose dry powder inhaler
USD362500S (en) 1994-06-28 1995-09-19 Thayer Medical Corporation Medication inhaler spacer
US5641510A (en) 1994-07-01 1997-06-24 Genentech, Inc. Method for treating capsules used for drug storage
US6039208A (en) 1994-07-29 2000-03-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Variable day start tablet dispenser
US5562231A (en) 1994-07-29 1996-10-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Variable day start tablet dispenser
US5623724A (en) 1994-08-09 1997-04-22 Northrop Grumman Corporation High power capacitor
GB9416884D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
USD359153S (en) 1994-08-25 1995-06-13 Viggiano Bernard J Muffin top
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
EP0846009B1 (en) 1994-09-21 2008-03-05 Nektar Therapeutics Apparatus and method for dispersing dry powder medicaments
FR2725626A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Sofab Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre
AU4010395A (en) 1994-10-27 1996-05-23 Amgen, Inc. Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents
SE9404140D0 (sv) 1994-11-29 1994-11-29 Astra Ab Dose indicating device
WO1996016947A1 (fr) 1994-12-01 1996-06-06 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouveau derive de 2,3-dicetopiperazine ou sel de celui-ci
SE9404439D0 (sv) 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab Inhalation device
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
CN1111433C (zh) 1995-01-23 2003-06-18 直通吸入管公司 吸入器
USD368364S (en) 1995-02-02 1996-04-02 Reitano Joseph R Inhaler case
US5901703A (en) 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
US5660835A (en) 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
EP0870699A3 (en) 1995-03-10 1998-10-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol valves
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US5542539A (en) 1995-04-04 1996-08-06 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Container for quick release packages for surgical instruments
USD377215S (en) 1995-04-13 1997-01-07 Glaxo Group Limited Inhaler
US6258341B1 (en) * 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5921237A (en) 1995-04-24 1999-07-13 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5809997A (en) 1995-05-18 1998-09-22 Medtrac Technologies, Inc. Electronic medication chronolog device
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5924419A (en) 1995-05-22 1999-07-20 Kotliar; Igor K. Apparatus for passive hypoxic training and therapy
DE19519840A1 (de) 1995-05-31 1996-12-05 Kaewert Klaus Gelantinekapsel
AU128811S (en) 1995-06-06 1996-12-03 Orion Yhtymae Oy A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler
US5714007A (en) 1995-06-06 1998-02-03 David Sarnoff Research Center, Inc. Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate
US5610271A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Kappa receptor selective opioid peptides
US5919897A (en) 1995-06-07 1999-07-06 Torrey Pines Institute For Molecular Studies MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5641861A (en) 1995-06-07 1997-06-24 Torrey Pines Institute For Molecular Studies μopioid receptor ligands: agonists and antagonists
US6193844B1 (en) 1995-06-07 2001-02-27 Mclaughlin John R. Method for making paper using microparticles
US6672304B1 (en) 1995-06-08 2004-01-06 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs)
US6357442B1 (en) 1995-06-08 2002-03-19 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS)
DK0837710T3 (da) 1995-06-21 2002-04-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Lægemiddelpulverpatron med integreret doseringsindretning og inhalator for lægemidler på pulverform
GB9513218D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Fisons Plc Inhalation device and method
DE19523516C1 (de) 1995-06-30 1996-10-31 Asta Medica Ag Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen
USD379506S (en) 1995-07-01 1997-05-27 Glaxo Group Limited Inhaler
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
US5758638A (en) 1995-07-24 1998-06-02 Kreamer; Jeffry W. Indicator for a medicament inhaler
US5642727A (en) 1995-07-25 1997-07-01 David Sarnoff Research Center, Inc. Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
US6209538B1 (en) 1995-08-02 2001-04-03 Robert A. Casper Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
SE9502800D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Disposable inhaler
SE9502799D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Device in inhalers
JP3317823B2 (ja) 1995-08-11 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
US5690910A (en) 1995-08-18 1997-11-25 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating asthma
US5980865A (en) 1995-08-18 1999-11-09 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases
US5746197A (en) 1995-08-18 1998-05-05 Williams; Jeffery W. Extension for metered dose inhaler
US6852690B1 (en) 1995-08-22 2005-02-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for enhanced parenteral nutrition
FR2738153B1 (fr) 1995-09-04 1998-01-02 Valois Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent
US5617844A (en) 1995-09-21 1997-04-08 King; Russell W. Aerosol medication delivery system
KR0124764Y1 (ko) 1995-09-23 1998-09-15 양주환 의약 및 식품용 하드 공 캅셀
SE9503344D0 (sv) 1995-09-27 1995-09-27 Astra Ab Inhalation device
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
WO1997017945A2 (en) 1995-11-13 1997-05-22 Minimed, Inc. Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US7131441B1 (en) 1995-12-07 2006-11-07 Skyepharma Ag Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder
ATE193455T1 (de) 1995-12-07 2000-06-15 Jago Pharma Ag Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
TW403653B (en) * 1995-12-25 2000-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd Dry compositions
WO1997025086A2 (en) 1996-01-03 1997-07-17 Glaxo Group Limited Inhalation device
US6026809A (en) 1996-01-25 2000-02-22 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device
US6470884B2 (en) 1996-01-29 2002-10-29 Aventis Pharma Limited Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler
JPH09208485A (ja) 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
DE69703649T2 (de) 1996-02-06 2001-08-02 Du Pont Behandlung von deagglomerierten teilchen mit plasmaaktivierter spezies
USD381416S (en) 1996-02-08 1997-07-22 Astra Aktiebolag Unit dose inhaler
USD377861S (en) 1996-02-21 1997-02-11 Medport, Inc. Inhaler carrying case
SK287878B6 (sk) 1996-02-21 2012-02-03 Schering Corporation Powdered medication inhaler
US6881423B2 (en) 1996-02-27 2005-04-19 Teijin Limited Powdery composition for nasal administration
US6509313B1 (en) 1996-02-28 2003-01-21 Cornell Research Foundation, Inc. Stimulation of immune response with low doses of cytokines
US5699789A (en) 1996-03-11 1997-12-23 Hendricks; Mark R. Dry powder inhaler
JP3328132B2 (ja) 1996-03-21 2002-09-24 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
GB9606188D0 (en) 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
USD395499S (en) 1996-04-08 1998-06-23 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5858099A (en) 1996-04-09 1999-01-12 Sarnoff Corporation Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
EP0896525B1 (en) 1996-04-29 2003-08-27 Dura Pharmaceuticals, Inc. Methods of dry powder inhalation
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
AU132977S (en) 1996-05-17 1998-02-17 Astrazeneca Ab Container for inhaling apparatus
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
JPH1053765A (ja) 1996-06-04 1998-02-24 Denso Corp スメクチック液晶組成物及び液晶セル
WO1997046206A2 (en) 1996-06-05 1997-12-11 Basil Rapoport Human thyrotropin receptor compositions and use thereof
US5871010A (en) 1996-06-10 1999-02-16 Sarnoff Corporation Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders
AUPO066096A0 (en) 1996-06-26 1996-07-18 Peptide Delivery Systems Pty Ltd Oral delivery of peptides
US5769276A (en) 1996-07-10 1998-06-23 Terronics Development Corporation Powder atomizer
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
AU133903S (en) 1996-08-19 1998-05-29 Orion Yhtymae Oy Inhaler device
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
JP3890099B2 (ja) 1996-09-30 2007-03-07 キヤノン株式会社 パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体
JP3020141B2 (ja) 1996-10-07 2000-03-15 株式会社富士薬品 経鼻投与用製剤
US6532437B1 (en) 1996-10-23 2003-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Crystalline frap complex
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6441172B1 (en) 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
ATE366584T1 (de) 1996-11-12 2007-08-15 Novo Nordisk As Verwendung von glp-1 peptiden
DE19647947A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
US5868774A (en) 1996-11-21 1999-02-09 Reil; Vladimir Unique cartridge and earring stud gun system
US6159360A (en) 1996-11-22 2000-12-12 Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. Invertible filter centrifuge including a solids drier
PT948410E (pt) 1996-12-11 2002-09-30 Earth Sciences Ltd Metodos e aparelhos para a tilizacao no tratamento de cinzas
USD390651S (en) 1996-12-12 1998-02-10 Inhale Therapeutics Systems Medicament inhaler housing
GB9626263D0 (en) 1996-12-18 1997-02-05 Innovata Biomed Ltd Powder inhaler
GB9626233D0 (en) 1996-12-18 1997-02-05 Chawla Brinda P S Medicament packaging and deliveery device
GB2320489A (en) 1996-12-20 1998-06-24 Norton Healthcare Ltd Inhaler dose counter
JP2001507700A (ja) 1996-12-31 2001-06-12 インヘイル・セラピューティック・システムズ 疎水性エアゾール薬剤
USD397435S (en) 1997-01-03 1998-08-25 GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH Combined inhaler and cover
US5794613A (en) 1997-01-09 1998-08-18 Sepracor, Inc. Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers
USD389238S (en) 1997-01-24 1998-01-13 Healthscan Products, Inc. Inhaler mask
PT898978E (pt) 1997-01-30 2005-07-29 Dott Ltd Co Aplicador de medicamentos por inalacao
US6884435B1 (en) 1997-01-30 2005-04-26 Chiron Corporation Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof
SE9700424D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Powder inhaler
SE9700421D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler I
SE9700423D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Disposable inhaler
SE9700422D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler II
JP3011898B2 (ja) 1997-02-20 2000-02-21 フォルテ グロウ メディカル株式会社 吸引器
DE19708406A1 (de) 1997-03-03 1998-09-10 Alfred Von Schuckmann Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen
USD390653S (en) 1997-03-04 1998-02-10 Blasdell Richard J Inhaler
SE9700948D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler X
SE9700938D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler II and a method of construction thereof
SE9700936D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Inhalation device
SE9700937D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler I
SE9700935D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Inhalation device
SE9700940D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler IV
SE9700943D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler V
TW469832U (en) 1997-03-14 2001-12-21 Astra Ab Inhalation device
US6006747A (en) 1997-03-20 1999-12-28 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US5904139A (en) 1997-03-28 1999-05-18 Hauser; Stephen G. Breath coordinated inhaler
JP2002510193A (ja) 1997-03-31 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
DE69838393T2 (de) 1997-04-01 2008-01-17 Cima Labs Inc., Eden Prairie Blisterverpackung für tabletten
EP0975328A1 (en) 1997-04-02 2000-02-02 Purdue Research Foundation Method for oral delivery of proteins
PT101988B (pt) 1997-04-04 2004-02-27 Hovione Farmaciencia Sa Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto
USD410541S (en) 1997-06-30 1999-06-01 Novartis Ag Inhaler
SE9702796D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Pharmacia & Upjohn Ab A device at a pharmaceutical container or inhaler
CA2212430A1 (en) 1997-08-07 1999-02-07 George Volgyesi Inhalation device
GB2327895B (en) 1997-08-08 2001-08-08 Electrosols Ltd A dispensing device
US5855564A (en) 1997-08-20 1999-01-05 Aradigm Corporation Aerosol extrusion mechanism
US5846447A (en) 1997-08-26 1998-12-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene
USD416621S (en) 1997-09-05 1999-11-16 Pharmacia & Upjohn Two piece inhaler
USD417271S (en) 1997-09-10 1999-11-30 Medic-Aid Limited Drug delivery device
DE59811840D1 (de) 1997-09-12 2004-09-23 Pharis Biotec Gmbh Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
US5848589A (en) 1997-09-18 1998-12-15 Welnetz; Robert J. Altitude mask simulator
AU135340S (en) 1997-09-24 1998-10-12 Innovata Biomed Ltd An inhaler
US6073629A (en) 1997-09-25 2000-06-13 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
US6394085B1 (en) 1997-09-25 2002-05-28 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
USD463544S1 (en) 1997-09-26 2002-09-24 1263152 Ontario Inc. Aerosol medication delivery inhaler
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
WO1999016417A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6228394B1 (en) 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
NZ504021A (en) 1997-10-17 2003-04-29 Systemic Pulmonary Delivery Lt Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication
USD398992S (en) 1997-10-21 1998-09-29 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal inhaler
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
IN188720B (ko) 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
SE9704184D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab Inhalation device
AU135120S (en) 1997-11-14 1998-09-21 Astrazeneca Ab Inhaler
US6116238A (en) 1997-12-02 2000-09-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
USD412978S (en) 1997-12-02 1999-08-17 Dura Pharmaceuticals, Inc. Inhaler
USD418600S (en) 1997-12-04 2000-01-04 Charmaine Haerle Inhaler clip
EP1049486A4 (en) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
US6192876B1 (en) 1997-12-12 2001-02-27 Astra Aktiebolag Inhalation apparatus and method
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US5965701A (en) 1997-12-23 1999-10-12 Ferring Bv Kappa receptor opioid peptides
US6077940A (en) 1997-12-24 2000-06-20 Genentech, Inc. Free solution ligand interaction molecular separation method
US6358058B1 (en) 1998-01-30 2002-03-19 1263152 Ontario Inc. Aerosol dispensing inhaler training device
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US6158431A (en) 1998-02-13 2000-12-12 Tsi Incorporated Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system
USD421800S (en) 1998-02-19 2000-03-21 Pierre Fabre Medicament Powder and compressed-air inhaler
USD412979S (en) 1998-02-27 1999-08-17 Diemolding Corporation Metered dose inhaler spacer
US7143764B1 (en) 1998-03-13 2006-12-05 Astrazeneca Ab Inhalation device
WO1999047196A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Aerosolized active agent delivery
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
SE9801078D0 (sv) 1998-03-27 1998-03-27 Shl Medical Ab Inhalator
AU138849S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU138847S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU138848S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
PL343438A1 (en) 1998-04-08 2001-08-13 Lilly Co Eli Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
WO1999052506A1 (de) 1998-04-09 1999-10-21 Axiva Gmbh Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6578571B1 (en) 1998-04-20 2003-06-17 Infamed Ltd. Drug delivery device and methods therefor
GB9810126D0 (ko) 1998-05-13 1998-07-08 Glaxo Group Ltd
US6257233B1 (en) 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
CA2334872C (en) 1998-06-12 2014-08-19 Bionebraska, Inc. Use of exendin-4 to treat impaired glucose tolerance
US6152130A (en) 1998-06-12 2000-11-28 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device with acoustic control
USD412572S (en) 1998-06-19 1999-08-03 Gray Gene W Nasal inhaler adaptor for left and right nostril
CZ300314B6 (cs) 1998-06-22 2009-04-15 Astrazeneca Ab Zarízení na vyprazdnování dutin obsahujících prášek
US5951561A (en) 1998-06-30 1999-09-14 Smith & Nephew, Inc. Minimally invasive intramedullary nail insertion instruments and method
DE69939019D1 (de) 1998-07-07 2008-08-14 Transdermal Technologies Inc Zusammensetzungen für die schnelle und nicht-irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung
DE19831525A1 (de) 1998-07-14 2000-01-20 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Spender für Medien
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
US6428805B1 (en) 1998-08-26 2002-08-06 Teijin Limited Powdery nasal compositions
CA2341454A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Benjamin Lee Hughes Method for administering insulinotropic peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
CA2344382C (en) 1998-09-24 2008-01-29 Astrazeneca Ab Inhaler
US20020088458A1 (en) 1998-09-24 2002-07-11 Astrazeneca Ab Inhaler
GB9820886D0 (en) 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB9820937D0 (en) 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US6187291B1 (en) 1998-09-28 2001-02-13 Robert Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
USD411005S (en) 1998-09-29 1999-06-15 Pharmadesign Inc. Arthritic aid for metered dose inhaler
UA73924C2 (en) 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
US6279511B1 (en) 1998-10-23 2001-08-28 Instech Laboratories, Inc. Powered multichannel infusion and monitoring system
US6263871B1 (en) 1998-10-29 2001-07-24 Richard I. Brown Mouthpiece with coupler
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
JP3747134B2 (ja) 1998-11-04 2006-02-22 キヤノン株式会社 インクジェット記録ヘッドカートリッジの保管容器
US6261594B1 (en) 1998-11-25 2001-07-17 The University Of Akron Chitosan-based nitric oxide donor compositions
US6540672B1 (en) 1998-12-09 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6375975B1 (en) 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
SE9900215D0 (sv) 1999-01-26 1999-01-26 Pharmacia & Upjohn Ab New use
JP2000217917A (ja) 1999-01-27 2000-08-08 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
BR9917246A (pt) 1999-03-05 2002-03-26 Chiesi Farma Spa Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação
US6632258B1 (en) 1999-03-16 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Coal beneficiation by gas agglomeration
US6803044B1 (en) 1999-03-24 2004-10-12 Zengen, Inc. Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
JP2002540850A (ja) 1999-04-05 2002-12-03 ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション 微粉形成のための方法
USD441859S1 (en) 1999-04-06 2001-05-08 Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. Disposable dry-powder inhaler
US6615987B1 (en) 1999-05-07 2003-09-09 Imerys Pigments, Inc. Method of treating an aqueous suspension of kaolin
US6417920B1 (en) 1999-05-11 2002-07-09 Shimadzu Corporation Particle size analyzer based on laser diffraction method
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
GB9911388D0 (en) 1999-05-18 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Dispenser
KR20020012221A (ko) 1999-05-20 2002-02-15 파르마솔 게엠베하 체액성 및 세포성 면역 반응을 증진시키기 위한, 안정성과생체 적합성이 최적화된 애쥬반트
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
ATE248587T1 (de) 1999-06-14 2003-09-15 Baxter Int Mikrosphären mit verzögerter wirkstoffabgabe
SE516826C2 (sv) 1999-06-18 2002-03-05 Shl Medical Ab Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde
US6644315B2 (en) 1999-06-18 2003-11-11 Saeed Ziaee Nasal mask
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
PT1133312E (pt) 1999-06-21 2007-11-30 Lilly Co Eli Uso sinergístico de tiazolidinodionas com péptido 1 semelhante ao glucagon e os seus agonistas para tratar diabetes não insulino-dependente
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
USD444226S1 (en) 1999-06-24 2001-06-26 Novo Nordisk A/S Inhaler
ATE545652T1 (de) 1999-06-29 2012-03-15 Mannkind Corp Reinigung und stabilisierung von proteinen und peptiden in pharmaceutischen agentien
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US6606992B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
HUP0202235A3 (en) 1999-07-22 2004-05-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Preserved pharmaceutical formulations
ES2275544T3 (es) 1999-07-23 2007-06-16 Mannkind Corporation Inhalador de polvo seco.
US7305986B1 (en) 1999-07-23 2007-12-11 Mannkind Corporation Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler
US7464706B2 (en) 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
US20010036481A1 (en) 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
CN1175961C (zh) 1999-09-17 2004-11-17 株式会社新王磁材 稀土合金的切割方法和切割装置
USD438612S1 (en) 1999-09-27 2001-03-06 G-Intek Co., Ltd. Snivel inhaler
CA2390111C (en) 1999-10-06 2007-08-07 Raul Goldemann Breathing-controlled inhalation device for dry powder and method for the even distribution of said dry powder in the air
CA2389219C (en) 1999-10-29 2009-06-23 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dry powder compositions having improved dispersivity
SE9903990D0 (sv) 1999-11-02 1999-11-02 Shl Medical Ab Inhalator with aerosolizing unit
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
IT1308581B1 (it) 1999-12-03 2002-01-08 Medel Italiana Srl Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico.
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
AR026914A1 (es) 1999-12-11 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
US7204250B1 (en) 1999-12-16 2007-04-17 Compumedics Limited Bio-mask
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
DE19961300A1 (de) 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator
EP1242112A4 (en) 1999-12-21 2005-02-09 Rxkinetix Inc PRODUCTS CONTAINING MEDICINANT SUBSTANCE PARTICLES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
US7080642B2 (en) 1999-12-22 2006-07-25 3M Innovative Properties Company Refillable device with counting means
CA2395887A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Chiron Corporation Methods for pulmonary delivery of interleukin-2
US6894026B1 (en) * 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
JP2003519664A (ja) 2000-01-11 2003-06-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
US7833549B2 (en) 2000-01-19 2010-11-16 Mannkind Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
ES2258072T3 (es) 2000-01-19 2006-08-16 Mannkind Corporation Preparacion de liberacion en varias etapas para la administracion de medicamentos.
US6540982B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6540983B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
WO2001055213A2 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (glp-1) compounds
US6427688B1 (en) 2000-02-01 2002-08-06 Dura Pharmaceuticals, Icn. Dry powder inhaler
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
USD439325S1 (en) 2000-02-08 2001-03-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Cover for a nasal inhaler
EP1129705A1 (en) 2000-02-17 2001-09-05 Rijksuniversiteit te Groningen Powder formulation for inhalation
GB0004456D0 (en) 2000-02-26 2000-04-19 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US7089934B2 (en) 2000-02-28 2006-08-15 Vectura Limited Delivery of oral drugs
USD439656S1 (en) 2000-03-06 2001-03-27 Astrazeneca Uk Limited Inhaler
US6443151B1 (en) 2000-03-08 2002-09-03 Aradigm Corporation Fluid velocity-sensitive trigger mechanism
EP1267969B1 (en) 2000-03-10 2007-07-04 University Of North Carolina At Chapel Hill Dry powder inhaler devices, multi-dose dry powder drug packages, control systems, and associated methods
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
GB2360218A (en) 2000-03-18 2001-09-19 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
US6823863B2 (en) 2000-03-18 2004-11-30 Astrazeneca Ab Inhaler
GB2360216A (en) 2000-03-18 2001-09-19 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
GB0006525D0 (en) 2000-03-18 2000-05-10 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
SE0000935D0 (sv) 2000-03-21 2000-03-21 Astrazeneca Ab An inhalation device
AU145610S (en) 2000-03-24 2001-10-18 Astrazeneca U K Ltd Inhaler
US6432383B1 (en) 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
AU2001251737B2 (en) 2000-04-03 2004-11-18 Kos Life Sciences, Inc. Method for measuring changes in the airways of humans and other mammals
US6998137B2 (en) * 2000-04-07 2006-02-14 Macromed, Inc. Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix
EP1272243B1 (en) 2000-04-11 2005-10-26 Trudell Medical International Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity
DE10019879A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
MY136453A (en) 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
US6468507B1 (en) 2000-05-01 2002-10-22 Aeropharm Technology, Inc. Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer
US6447750B1 (en) 2000-05-01 2002-09-10 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
USD442685S1 (en) 2000-05-02 2001-05-22 Salter Labs Medication inhaler spacer
US20010039442A1 (en) 2000-05-06 2001-11-08 Sal Gorge Headache relief device
US6948494B1 (en) 2000-05-10 2005-09-27 Innovative Devices, Llc. Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use
US20020000225A1 (en) 2000-06-02 2002-01-03 Carlos Schuler Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices
CN1141974C (zh) 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
EP1294757B1 (en) 2000-06-16 2006-11-22 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
RU2181297C2 (ru) 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
GB0015034D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PE20020067A1 (es) 2000-06-23 2002-02-05 Norton Healthcare Ltd Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
TWI224515B (en) 2000-06-23 2004-12-01 Norton Healthcare Ltd Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler
TWI224512B (en) 2000-06-23 2004-12-01 Norton Healthcare Ltd Reservoir pressure system for medicament inhaler
USD452910S1 (en) 2000-06-29 2002-01-08 Innovata Biomend Limited Inhaler
USD450117S1 (en) 2000-06-29 2001-11-06 Innovata Biomed Limited Inhaler
AU2001268958B2 (en) 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6363932B1 (en) 2000-07-06 2002-04-02 Clinical Technologies, Inc. Aerosol enhancement device
US6951215B1 (en) 2000-07-14 2005-10-04 Tufts University Drug delivery device for animals
US6360929B1 (en) 2000-07-17 2002-03-26 Mccarthy Madeleine Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer
GB2364919A (en) 2000-07-21 2002-02-13 Cambridge Consultants Inhalers
CA2417960C (en) 2000-08-04 2012-07-10 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
GB2382346B (en) 2000-08-04 2004-08-11 Dmi Biosciences Inc Method of synthesizing diketopiperazines
SE516555C2 (sv) * 2000-08-04 2002-01-29 Microdrug Ag Elektropulver
EP2348032B1 (en) 2000-08-05 2015-07-15 Glaxo Group Limited 6.Alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothiotic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
CA2418960A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
WO2002013897A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device and method
US6704255B2 (en) 2000-08-22 2004-03-09 Ricoh Company, Ltd. Lens actuator
KR100351998B1 (ko) 2000-08-23 2002-09-11 현대자동차주식회사 피스톤링의 회전운동 측정장치
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
USD460173S1 (en) 2000-09-20 2002-07-09 P.A. Knowledge Limited Inhaler device
CA2422941A1 (en) 2000-09-20 2003-03-19 Franco Del Bon Inhalator and pertaining atomizer
SE517225C2 (sv) 2000-09-21 2002-05-14 Microdrug Ag Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver
SE517226C2 (sv) 2000-09-25 2002-05-14 Microdrug Ag Inhalator med luftbroms för torrt pulver
SE517228C2 (sv) 2000-09-25 2002-05-14 Microdrug Ag Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering
GB0023653D0 (en) 2000-09-27 2000-11-08 Cambridge Consultants Device for dispensing particulate material
EP1320397B1 (en) 2000-09-29 2010-01-20 Pfizer Limited Medical Inhalation-Device
US6756062B2 (en) 2000-11-03 2004-06-29 Board Of Regents University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
CA2430318C (en) * 2000-11-29 2009-10-27 Itoham Foods Inc. Powder formulation and method for producing the same
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
USD455208S1 (en) 2000-12-05 2002-04-02 Clinical Designs Limited Inhaler
EP2186824A3 (en) 2000-12-13 2010-09-22 Eli Lilly & Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
EP1351704B1 (en) 2000-12-21 2007-03-07 Nektar Therapeutics Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
US7077130B2 (en) 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
AU2002230993B2 (en) 2000-12-29 2006-02-02 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US6626173B2 (en) 2001-01-08 2003-09-30 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Dry powder inhaler
US6644309B2 (en) 2001-01-12 2003-11-11 Becton, Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device and method
FI20010144A0 (fi) 2001-01-24 2001-01-24 Valtion Teknillinen Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi
AUPR272901A0 (en) 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
US20040022861A1 (en) 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
WO2002067995A1 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Council Of Scientific And Industrial Research Carrier systems comprising vitamin b12 - biodegradable micro particulate conju gates for peroral delivery of drugs, peptides/proteins and vaccines
EP1238680B1 (en) 2001-03-05 2003-12-10 Ivo Pera Inhaling device for dispersing powdered medicaments contained in a capsule through the respiratory tract
US6523536B2 (en) 2001-03-12 2003-02-25 Birdsong Medical Devices, Inc. Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism
US6698422B2 (en) 2001-03-12 2004-03-02 Birdsong Medical Devices, Inc. Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece
USD453264S1 (en) 2001-03-30 2002-02-05 Benjamin Acevedo, Jr. Pouch for medical inhaler
GB0108213D0 (en) 2001-04-02 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
SE0101233L (sv) 2001-04-05 2002-10-01 Microdrug Ag Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver
US6652838B2 (en) 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
DK1385856T3 (da) 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6447751B1 (en) 2001-04-18 2002-09-10 Robert E. Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
DE60234825D1 (de) 2001-04-19 2010-02-04 Technology Innovation Ltd Arzneimittelbehälter
US7232897B2 (en) 2001-04-24 2007-06-19 Harvard University, President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity
USD451597S1 (en) 2001-04-24 2001-12-04 G-Intek Co.,Ltd Snivel inhaler
JP4663906B2 (ja) 2001-04-26 2011-04-06 富士フイルム株式会社 セルロースアシレートフイルム
US7025056B2 (en) 2001-05-10 2006-04-11 Vectura Delivery Devices Limited Assymetric inhaler
CZ20033182A3 (cs) 2001-05-21 2004-09-15 Nektar Therapeutics Inzulínový prostředek a způsob podávání inzulínu
SE0101825D0 (sv) 2001-05-22 2001-05-22 Astrazeneca Ab An Inhalation device
US7144863B2 (en) 2001-06-01 2006-12-05 Eli Lilly And Company GLP-1 formulations with protracted time action
US7035294B2 (en) 2001-06-04 2006-04-25 Calix Networks, Inc. Backplane bus
EG24184A (en) 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
FI20011317A0 (fi) 2001-06-20 2001-06-20 Orion Corp Jauheinhalaattori
US6681768B2 (en) 2001-06-22 2004-01-27 Sofotec Gmbh & Co. Kg Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers
ATE301594T1 (de) 2001-06-22 2005-08-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung des durchflusses einer aerosolformulierung in einem dosierventil für einen dosierinhalator
DE10136555A1 (de) 2001-07-27 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Int Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren
US7414720B2 (en) 2001-07-27 2008-08-19 Herbert Wachtel Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols
GB0120018D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Meridica Ltd Pack containing medicament and dispensing device
BR0211995A (pt) 2001-08-22 2004-09-28 Aventis Pharma Deustschland Gm Preparados de combinação de derivados de propanolamina substituìdos por arila com outras substâncias ativas e sua aplicação
AU2002322403A1 (en) 2001-08-23 2003-03-10 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
WO2003024514A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Advent Pharmaceuticals Pty Ltd An inhaler
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
AU2002340083A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Kurve Technology, Inc Nasal nebulizer
EP1436030A1 (en) 2001-10-08 2004-07-14 Eli Lilly And Company Portable medication inhalation kit
ATE399887T1 (de) 2001-10-16 2008-07-15 Internat Non Toxic Composites Nontoxischen verbundwerkstoffe höher dichte welche wolfram-, ein anderes metall- und polymerpulver beinhalten
USD461239S1 (en) 2001-10-18 2002-08-06 Anna L. Cassidy Inhaler sleeve with spring clip
WO2003035099A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Eli Lilly And Company Biphasic mixtures of glp-1 and insulin
RU2279292C2 (ru) 2001-10-24 2006-07-10 Пари Гмбх Набор для приготовления фармацевтической композиции
USD473298S1 (en) 2001-11-01 2003-04-15 Astrazeneca Ab Inhaler refill
CN1313617C (zh) 2001-11-07 2007-05-02 曼康公司 编码靶相关抗原表位的表达载体及其设计方法
CA2468250A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for nasal absorption
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
GB0130857D0 (en) 2001-12-22 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
USD469866S1 (en) 2002-01-07 2003-02-04 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medication
USD474536S1 (en) 2002-01-07 2003-05-13 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medications
USD471273S1 (en) 2002-01-07 2003-03-04 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medication
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
USD479745S1 (en) 2002-01-07 2003-09-16 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medications
ITMI20020078A1 (it) 2002-01-16 2003-07-16 Fabrizio Niccolai Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie
AU2003205226A1 (en) 2002-01-18 2003-09-02 Mannkind Corporation Compositions for treatment or prevention of bioterrorism
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
EP2409569B1 (en) 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
US6591832B1 (en) 2002-02-21 2003-07-15 Saint-Gobain Calmar Inc. Dry powder dispenser
US6830149B2 (en) 2002-03-08 2004-12-14 Musculoskeletal Transplant Foundation Package with insert for holding allograft implant to preclude lipid transfer
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
AU2003220125B2 (en) 2002-03-20 2006-06-15 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
USD475133S1 (en) 2002-04-18 2003-05-27 Mcluckie Lynne E. Luminescent-colored inhaler
US7316748B2 (en) 2002-04-24 2008-01-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Apparatus and method of dispensing small-scale powders
US6830046B2 (en) 2002-04-29 2004-12-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Metered dose inhaler
USD478983S1 (en) 2002-05-01 2003-08-26 Chrysalis Technologies Incorporated Inhaler
US20040151059A1 (en) 2002-05-01 2004-08-05 Roberts Ii William Leroy Deagglomerator apparatus and method
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
USD473640S1 (en) 2002-05-13 2003-04-22 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Breath actuated inhaler
USD492769S1 (en) 2002-05-24 2004-07-06 Glaxosmithkline K.K. Lens for an inhaler
USD477665S1 (en) 2002-06-12 2003-07-22 Microdrug Ag Inhaler
US8003179B2 (en) 2002-06-20 2011-08-23 Alcan Packaging Flexible France Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
AU154760S (en) 2002-06-20 2004-03-02 Astrazeneca Ab Inhaler
AU2003280102B2 (en) 2002-06-28 2007-01-25 Alkermes, Inc. Inhalable epinephrine
US20060003316A1 (en) 2002-07-15 2006-01-05 John Simard Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same
GB0217198D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217382D0 (en) 2002-07-26 2002-09-04 Pfizer Ltd Process for making orally consumable dosage forms
USD489448S1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Advanced Inhalations Revolutions, Inc. Vaporization apparatus
EP1658872B2 (en) 2002-07-31 2019-08-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Powder inhaler
WO2004012672A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20150283213A1 (en) 2002-08-01 2015-10-08 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia with glp-1
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
GB0315791D0 (en) 2003-07-07 2003-08-13 3M Innovative Properties Co Two component molded valve stems
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7322352B2 (en) 2002-09-21 2008-01-29 Aventis Pharma Limited Inhaler
USD509296S1 (en) 2002-09-21 2005-09-06 Aventis Pharma Limited Inhaler
JP2004121061A (ja) 2002-10-01 2004-04-22 Sanei Gen Ffi Inc 粉末組成物の製造方法
KR100581385B1 (ko) 2002-10-11 2006-05-22 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 분말 흡입기
CN1176649C (zh) 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
ITMO20020297A1 (it) 2002-10-16 2004-04-17 Roberto Oliva Inalatore per preparati monodose in capsule.
WO2004041118A2 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Umd, Inc. Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
GB0225621D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicament carrier
AU2003276447A1 (en) 2002-11-04 2004-06-07 Cambridge Consultants Limited Inhalers
USD493220S1 (en) 2002-11-06 2004-07-20 Merck Patent Gmbh Inhaler
US20080015457A1 (en) 2002-11-07 2008-01-17 Silva Carlos D Device for Monitoring Respiratory Movements
USD483860S1 (en) 2002-11-12 2003-12-16 Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation Electronic inhaler and control unit
US6904907B2 (en) 2002-11-19 2005-06-14 Honeywell International Inc. Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler
GB0227128D0 (en) 2002-11-20 2002-12-24 Glaxo Group Ltd A capsule
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US20040138099A1 (en) 2002-11-29 2004-07-15 Draeger Eberhard Kurt Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes
RU2005120750A (ru) 2002-12-02 2005-12-10 Дзе Гавернэс Оф Дзе Юниверсити Оф Альберта (Ca) Устройство и способ для деагломерации порошка, предназначенного для ингаляции
US7284553B2 (en) 2002-12-12 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient
TWI313181B (en) 2002-12-13 2009-08-11 Otsuka Pharma Co Ltd Inhalation device for transpulmonary administration
JP2006516262A (ja) 2002-12-17 2006-06-29 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド Ｙ２受容体結合ペプチドの粘膜送達促進のための組成物および方法ならびに肥満症の治療法および予防法
US6941947B2 (en) 2002-12-18 2005-09-13 Quadrant Technologies Limited Unit dose dry powder inhaler
US6962006B2 (en) 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
US7185650B2 (en) 2002-12-19 2007-03-06 Arie Huber Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time
MXPA05006994A (es) 2002-12-27 2005-10-18 Diobex Inc Composiciones y metodos para la prevencion y el control de hipoglucemia inducida por insulina.
DE10300032B3 (de) 2003-01-03 2004-05-27 E. Braun Gmbh Pulverinhalator
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
US20040187869A1 (en) 2003-01-17 2004-09-30 Schering Corporation Training device for medicament inhalers
JP4306261B2 (ja) 2003-01-30 2009-07-29 ソニー株式会社 撮像装置及び撮像方法
AU2003261633A1 (en) 2003-02-12 2004-09-06 R And P Korea Co., Ltd. Solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate
GB0303870D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Norton Healthcare Ltd Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler
US20040171518A1 (en) 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
JP4805814B2 (ja) 2003-03-04 2011-11-02 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 内部医薬リザーバの状態を表すディスプレイを有する医薬分与装置
US7544656B2 (en) 2003-03-04 2009-06-09 The Technology Development Company, Ltd. Long acting injectable insulin composition and methods of making and using thereof
EP1605895A4 (en) 2003-03-06 2011-08-24 Emisphere Tech Inc ORAL INSULIN THERAPY AND PROTOCOL
CA2458288A1 (en) 2003-03-11 2004-09-11 Institut De Cardiologie De Montreal / Montreal Heart Institute Method and compound to reduce the incidence of diabetes in a subject with chronic heart failure
USD499802S1 (en) 2003-04-01 2004-12-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Powder inhaler
KR101066737B1 (ko) 2003-04-09 2011-09-21 노바르티스 아게 캡슐 천공 정렬 가이드를 갖는 에어로졸화 장치
US20040204439A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
EP1468935A1 (de) 2003-04-16 2004-10-20 Alcan Technology & Management Ltd. Blisterverpackung
AU155845S (en) 2003-05-15 2004-07-13 Glaxo Group Ltd A dispensing device for example an inhaler device
CN103191410B (zh) 2003-05-15 2015-03-04 安皮奥制药股份有限公司 T-细胞介导的疾病的治疗
US20070006876A1 (en) 2003-05-16 2007-01-11 University Of Alberta Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers
AU155632S (en) 2003-05-16 2004-06-01 Henkel Kgaa Blister pack
GB0312007D0 (en) 2003-05-24 2003-07-02 Innovata Biomed Ltd Container
ES2596553T3 (es) 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
WO2004112702A2 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
US20040265238A1 (en) 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
EP1641671B1 (en) 2003-06-27 2015-06-24 Portaclave LLP Portable fuel cartridge for fuel cells
US7001622B1 (en) 2003-06-30 2006-02-21 Robert Berndt Composition and method for treatment and prevention of pruritis
GB0315509D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Meridica Ltd Dispensing device
AU158576S (en) 2003-07-05 2006-08-22 Clinical Designs Ltd Inhaler
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
US9078866B2 (en) 2003-08-01 2015-07-14 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia with GLP-1
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
USD569967S1 (en) 2003-08-06 2008-05-27 Meridica Limited Inhaler
DE10338402A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum
US20050043247A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050056535A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Makoto Nagashima Apparatus for low temperature semiconductor fabrication
DE10343668A1 (de) 2003-09-18 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelblister
GB2398065A (en) 2003-10-16 2004-08-11 Bespak Plc Dispensing apparatus
CA2539632A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Cara Therapeutics, Inc. Amide or thioamide derivatives and their use in the treatment of pain
USD511208S1 (en) 2003-10-24 2005-11-01 Valois Sas Metered dose inhaler
US20050187749A1 (en) 2003-10-24 2005-08-25 Judy Singley Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight
US7451761B2 (en) 2003-10-27 2008-11-18 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances
US20070277820A1 (en) 2003-10-27 2007-12-06 Timothy Crowder Blister packages and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
US7377277B2 (en) 2003-10-27 2008-05-27 Oriel Therapeutics, Inc. Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
JP2007534633A (ja) * 2003-11-10 2007-11-29 アライバ−プロメティック インコーポレイティド ヒト・アルファ１−抗トリプシン製剤
US20050147581A1 (en) 2003-11-19 2005-07-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
GB0329884D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Glaxo Group Ltd Method
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
EP1708738B1 (en) 2004-01-12 2016-05-04 MannKind Corporation A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
WO2005072803A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Biodel, Inc. Sublingual drug delivery device
DE102004006450B4 (de) 2004-02-05 2012-09-27 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Dosiervorrichtung
WO2005077338A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation rapid release properties
USD512777S1 (en) 2004-02-19 2005-12-13 Chrysalis Technologies Incorporated Inhaler
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
RU2372105C2 (ru) 2004-02-24 2009-11-10 Майкродоуз Текнолоджиз, Инк. Ингалятор с направленным датчиком потока
JP4708369B2 (ja) 2004-02-24 2011-06-22 マイクロドース セラピューテクス，インコーポレイテッド 合成ジェットに基づく薬剤投与装置
JP5022213B2 (ja) 2004-03-12 2012-09-12 バイオデル， インコーポレイテッド 迅速に作用する薬物送達組成物
ITMO20040060A1 (it) 2004-03-18 2004-06-18 Roberto Oliva Inalatore per preparati in polvere
USD515696S1 (en) 2004-03-19 2006-02-21 Innovata Biomed Limited Inhaler
WO2005092301A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Universita' Degli Studi Di Parma Insulin highly respirable microparticles
DE602005027830D1 (de) 2004-04-05 2011-06-16 Univ Bordeaux 2 Peptide und peptidmimetika die an cd23 binden
USD533268S1 (en) 2004-04-18 2006-12-05 Bahram Olfati Inhaler
CA2562386C (en) 2004-04-21 2014-11-18 Innovata Biomed Limited Inhaler
AU2005238962B2 (en) 2004-04-23 2011-05-26 Philip Morris Products S.A. Aerosol generators and methods for producing aerosols
WO2005102428A1 (en) 2004-04-23 2005-11-03 The Governors Of The University Of Alberta Enhanced drug delivery for inhaled aerosols
USD527817S1 (en) 2004-05-13 2006-09-05 Novartis Ag Inhaler
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US20050265927A1 (en) 2004-05-17 2005-12-01 Yale University Intranasal delivery of nucleic acid molecules
PA8633401A1 (es) 2004-05-19 2006-09-08 Cipla Ltd Dispositivo inhalador de medicamentos
USD548833S1 (en) 2004-05-28 2007-08-14 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
USD529604S1 (en) 2004-05-28 2006-10-03 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
WO2005120616A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Mederio Ag Securing dose quality of inhalable drug
SE528190C2 (sv) 2004-06-07 2006-09-19 Mederio Ag Inhalator
US7625869B2 (en) 2004-06-25 2009-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US20060000469A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Tseng Daniel C Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure
US7850619B2 (en) 2004-07-23 2010-12-14 Intercure Ltd. Apparatus and method for breathing pattern determination using a non-contact microphone
WO2006010248A1 (en) 2004-07-26 2006-02-02 1355540 Ontario Inc. Powder inhaler featuring reduced compaction inhaler
ZA200701484B (en) 2004-08-03 2008-07-30 Biorexis Pharmaceutical Corp Combination therapy using transferrin fusion proteins comprising GLP-1
BRPI0514263B8 (pt) 2004-08-20 2021-05-25 Mannkind Corp método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida
US20060099269A1 (en) 2004-08-23 2006-05-11 Mannkind Corporation Pulmonary delivery of inhibitors of phosphodiesterase type 5
HUE026134T2 (en) 2004-08-23 2016-05-30 Mannkind Corp Microparticles containing diketopiperazine salts for drug delivery
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US8210171B2 (en) 2004-09-13 2012-07-03 Oriel Therapeutics, Inc. Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods
USD537936S1 (en) 2004-09-15 2007-03-06 Glaxo Group Limited Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler
USD537522S1 (en) 2004-09-15 2007-02-27 Glaxo Group Limited Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler
USD518170S1 (en) 2004-09-28 2006-03-28 Vectura, Ltd. Inhaler
MX2007004106A (es) 2004-10-06 2007-06-14 Boehringer Ingelheim Int Dispositivo dispensador, dispositivo de almacenamiento y metodo para dispensar polvo.
US7469696B2 (en) 2004-10-13 2008-12-30 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Thermal drop generator
USD515924S1 (en) 2004-11-01 2006-02-28 Warner-Lambert Company Llc Blister card
DE102005033398A1 (de) 2004-11-10 2006-05-11 Alfred Von Schuckmann Inhalier-Gerät
KR20070095927A (ko) 2004-12-03 2007-10-01 메데리오 에이지 폐 흡입을 위한 글루카곤-형 펩타이드 약제를 포함하는의약품
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
GB0427028D0 (en) 2004-12-09 2005-01-12 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
AU2005337493A1 (en) 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. GLP-1 agonists, compositions, methods and uses
JP2008526893A (ja) 2005-01-10 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物
US20060165756A1 (en) 2005-01-27 2006-07-27 Catani Steven J Method for weight management
USD538423S1 (en) 2005-02-04 2007-03-13 Berube-White Panda bear inhaler
GB0503738D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Optinose As Powder delivery devices
US20060219242A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Method for the Administration of an Anticholinergic by Inhalation
JP4656397B2 (ja) 2005-03-31 2011-03-23 株式会社吉野工業所 粉体用容器
CN100431634C (zh) 2005-04-04 2008-11-12 陈庆堂 干粉气溶胶化吸入器
US7762953B2 (en) 2005-04-20 2010-07-27 Adidas Ag Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals
US7694676B2 (en) 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
WO2006116546A1 (en) 2005-04-27 2006-11-02 Baxter International Inc. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
US7219664B2 (en) 2005-04-28 2007-05-22 Kos Life Sciences, Inc. Breath actuated inhaler
AU2006241543A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Astrazeneca Ab An arrangement and a method for opening a cavity, a medical package and a dispensing device
USD544093S1 (en) 2005-06-02 2007-06-05 Bang & Olufsen A/S Inhaler
ES2675228T3 (es) 2005-06-17 2018-07-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer
WO2007007110A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Cipla Limited Inhaler device
US8763605B2 (en) 2005-07-20 2014-07-01 Manta Devices, Llc Inhalation device
USD550835S1 (en) 2005-07-22 2007-09-11 Omron Healthcare Co., Ltd. Atomizer for inhaler
BRPI0614489A2 (pt) 2005-08-01 2011-03-29 Mannkind Corp método para preservar a função de células produtoras de insulina
EP1917301B1 (en) 2005-08-05 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
EP1934805A4 (en) 2005-08-25 2017-01-11 Oriel Therapeutics, Inc. Drug containment systems with sticks, related kits, dry powder inhalers and methods
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US7900625B2 (en) 2005-08-26 2011-03-08 North Carolina State University Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery
JP2007061281A (ja) 2005-08-30 2007-03-15 Hitachi Ltd 吸入量測定システム
WO2007030706A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 New England Medical Center Hospitals, Inc. Fragments of the glucagon-like peptide-i and uses thereof
ES2640282T3 (es) 2005-09-14 2017-11-02 Mannkind Corporation Método de formulación de fármacos basado en el aumento de la afinidad de superficies de micropartículas cristalinas para agentes activos
USD540671S1 (en) 2005-09-21 2007-04-17 The Procter & Gamble Company Cap for product dispenser
US20070086952A1 (en) 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US20070074989A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Musculoskeletal Transplant Foundation Container for lyophilization and storage of tissue
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
USD566549S1 (en) 2005-10-26 2008-04-15 Reckitt Benckiser (Uk) Limited Cap
JP2009513660A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 旭化成ファーマ株式会社 肺動脈性高血圧の治療用併用療法におけるファスジル
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
AR058290A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Dispensador de medicamento
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
KR102180849B1 (ko) * 2006-01-24 2020-11-20 안선 바이오파르마, 아이엔씨. 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술
USD557798S1 (en) 2006-01-25 2007-12-18 Valois S.A.S. Inhaler
US7390949B2 (en) 2006-02-01 2008-06-24 Wanne, Inc. Saxophone and clarinet mouthpiece cap
GB0602897D0 (en) 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
CA2642638A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Battelle Memorial Institute Accurate metering system
CN104383546B (zh) 2006-02-22 2021-03-02 曼金德公司 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
JP5297817B2 (ja) 2006-02-22 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション オキシントモジュリン誘導体
US7617435B2 (en) 2006-02-23 2009-11-10 Yuwei Zhang Hard-decision iteration decoding based on an error-correcting code with a low undetectable error probability
DE102006010089A1 (de) 2006-02-24 2007-10-18 Aha-Kunststofftechnik Gmbh Trockenpulver-Inhalator
USD541151S1 (en) 2006-03-20 2007-04-24 The Procter & Gamble Company Cap for product dispenser
CN101045158A (zh) * 2006-03-31 2007-10-03 北京大学 胰岛素类似物干粉组合物及其制备方法
US8037880B2 (en) 2006-04-07 2011-10-18 The University Of Western Ontario Dry powder inhaler
JP2009533471A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
EP1844809A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator
EP1844806A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer
CA2646400A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations
GR1005620B (el) 2006-05-09 2007-09-03 Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης
EP2022445A1 (en) 2006-05-10 2009-02-11 S.K.I.Net Inc. Anesthetic system for small animal
DE102006021978A1 (de) 2006-05-10 2007-11-15 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters
ES2707548T3 (es) 2006-05-15 2019-04-04 United Therapeutics Corp Administración de treprostinil utilizando un inhalador de dosis medida
PT103481B (pt) 2006-05-16 2008-08-01 Hovione Farmaciencia S A Inalador de uso simples e método de inalação
GB0611659D0 (en) 2006-06-13 2006-07-19 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
GB0611656D0 (en) 2006-06-13 2006-07-19 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
CN104841045A (zh) 2006-06-16 2015-08-19 希普拉有限公司 改进的干燥粉末吸入器
WO2008001744A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Powder inhaler
WO2008001132A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Brintech International Limited Inhaler
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
WO2008008021A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Astrazeneca Ab Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder.
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
WO2008014613A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. Multifunctional bioactive compounds
GB0616299D0 (en) 2006-08-16 2006-09-27 Cambridge Consultants Drug Capsules for dry power inhalers
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
US20080108574A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Braincells, Inc. Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2008049000A2 (en) 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
EP2086691A2 (en) 2006-11-10 2009-08-12 Proveris Scientific Corporation Automated nasal spray pump testing
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
CA2667155C (en) 2006-11-10 2016-05-10 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides
WO2008088617A1 (en) 2006-12-04 2008-07-24 Regents Of The University Of Colorado Treatment of copd
US7824014B2 (en) 2006-12-05 2010-11-02 Canon Kabushiki Kaisha Head substrate, printhead, head cartridge, and printing apparatus
USD548619S1 (en) 2006-12-06 2007-08-14 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
USD549111S1 (en) 2006-12-06 2007-08-21 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
USD548618S1 (en) 2006-12-06 2007-08-14 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
JP5564262B2 (ja) 2006-12-22 2014-07-30 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 粉末状薬剤のための吸入デバイス
WO2008092864A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Novo Nordisk A/S Method and devices for aerosolizing a drug formulation
US8172817B2 (en) 2007-01-31 2012-05-08 Allegiance Corporation Liquid collection system and related methods
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
US8196576B2 (en) 2007-02-28 2012-06-12 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler
WO2009005546A1 (en) 2007-03-05 2009-01-08 Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers
JP2008212436A (ja) 2007-03-06 2008-09-18 Canon Inc 吸入装置
US8146745B2 (en) 2007-03-09 2012-04-03 Cardpak, Inc. Environmentally separable packaging device with attaching base
GB0704928D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
JP2011505925A (ja) 2007-04-11 2011-03-03 スター ライフ サイエンシーズ コーポレイション 移動性の動物用の非侵襲性フォトプレチスモグラフィセンサプラットフォーム
JP4417400B2 (ja) 2007-04-16 2010-02-17 アンリツ株式会社 はんだ検査ライン集中管理システム、及びそれに用いられる管理装置
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
USD577815S1 (en) 2007-04-30 2008-09-30 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhaler
USD583463S1 (en) 2007-04-30 2008-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhaler
EP2142239B1 (en) 2007-04-30 2017-06-07 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhalation device
CN101715428B (zh) 2007-05-16 2016-08-24 神秘制药公司 用于输送药物组成物的剂型和包括该剂型的剂量带
EP1992378A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device
USD579549S1 (en) 2007-06-07 2008-10-28 Novartis Ag Inhaler
WO2008157751A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
EP2898914B1 (en) 2007-07-06 2018-06-20 Manta Devices, LLC Inhalation devices for storing and delivering medicament
WO2009046072A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Baxter International Inc Dry powder inhaler
EP2048112A1 (en) 2007-10-09 2009-04-15 Kemira Kemi AB Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
PL2211842T3 (pl) 2007-10-24 2015-12-31 Mannkind Corp Preparat suchego proszku do inhalacji zawierający glp-1 do stosowania w leczeniu hiperglikemii i cukrzycy w podawaniu płucnym
RU2467741C2 (ru) * 2007-10-24 2012-11-27 Маннкайнд Корпорейшн Доставка активных веществ
BRPI0818818A2 (pt) 2007-10-25 2015-04-22 Novartis Ag Condicionamento de pó
GB0721394D0 (en) 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
US8414956B2 (en) 2007-11-06 2013-04-09 3M Innovative Properties Company Medicinal inhalation devices and components thereof
CN101317821B (zh) * 2007-11-15 2012-01-04 陈晓东 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
EP2534957B1 (en) 2007-12-14 2015-05-27 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable products
USD594753S1 (en) 2007-12-14 2009-06-23 The Procter & Gamble Company Blister card
CA2708190A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Astrazeneca Ab Dispenser and method for entraining powder in an airflow 537
US7584846B2 (en) 2007-12-21 2009-09-08 S.C. Johnson & Son, Inc. Shaped packaging for a refill
CA2728808A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Vectura Limited Pulmonary formulations of triptans
GB0802028D0 (en) 2008-02-05 2008-03-12 Dunne Stephen T Powder inhaler flow regulator
USD614045S1 (en) 2008-02-22 2010-04-20 Ima Safe S.R.L. Blister packaging
JP5667041B2 (ja) 2008-03-27 2015-02-12 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末吸入システム
EP2282763B1 (en) 2008-04-07 2013-12-11 National Institute Of Immunology Process for preparing supramolecular calcitonin assemblies (SCA)
DE102008023376A1 (de) 2008-05-13 2009-11-19 Alfred Von Schuckmann Spender für in einer gesonderten Verpackung enthaltenen, pulverförmigen Massen
BRPI0913021A2 (pt) 2008-05-15 2015-10-13 Novartis Ag distribuição pulmonar de uma fluoroquinolona
USD598785S1 (en) 2008-05-22 2009-08-25 Wm. Wrigley Jr. Company Blister card
USD597418S1 (en) 2008-05-22 2009-08-04 Wm. Wrigley Jr. Company Blister card
USD613849S1 (en) 2008-06-13 2010-04-13 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD604833S1 (en) 2008-06-13 2009-11-24 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD605753S1 (en) 2008-06-13 2009-12-08 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD614760S1 (en) 2008-06-13 2010-04-27 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635241S1 (en) 2008-06-13 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD605752S1 (en) 2008-06-13 2009-12-08 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD597657S1 (en) 2008-06-13 2009-08-04 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD604832S1 (en) 2008-06-13 2009-11-24 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
IL279542B2 (en) 2008-06-13 2023-10-01 Mannkind Corp Dry powder inhaler and drug delivery system
CA2728523C (en) 2008-06-20 2020-03-10 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
SI2337580T1 (sl) * 2008-09-03 2012-06-29 Octapharma Ag Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII
CN102164487A (zh) 2008-09-25 2011-08-24 阿拉迪姆公司 曲前列素的深肺部递送
USD629886S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635242S1 (en) 2008-12-01 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629888S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629506S1 (en) 2008-12-01 2010-12-21 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629505S1 (en) 2008-12-01 2010-12-21 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629887S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635243S1 (en) 2008-12-01 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
AU2009324637B2 (en) 2008-12-10 2016-09-08 Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2748490C (en) 2008-12-29 2016-10-04 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2747310C (en) 2008-12-30 2018-02-06 Thrombologic Aps Methods of identifying critically ill patients at increased risk of development of organ failure and compounds for the treatment hereof
US8550074B2 (en) 2009-01-15 2013-10-08 Manta Devices, Llc Delivery device and related methods
WO2010102148A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Mannkind Corporation An improved dry powder drug delivery system
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
CN102355918B (zh) 2009-03-18 2014-07-16 曼金德公司 用于激光衍射设备的吸入器适配器和用于测量颗粒尺寸分布的方法
GB0907425D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
USD626836S1 (en) 2009-04-30 2010-11-09 Bryce Lien Bottle cap
USD628090S1 (en) 2009-05-07 2010-11-30 Mccormick & Company, Incorporated Seasoning package
USD620375S1 (en) 2009-05-11 2010-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Blister
EP2432536B1 (en) 2009-05-21 2018-07-04 MicroDose Therapeutx, Inc. Rotary cassette system for dry powder inhaler
SI2435024T1 (sl) 2009-05-29 2016-10-28 Pearl Therapeutics, Inc. Zmesi za respiratorni vnos aktivnih sredstev in s tem povezane metode in sistemi
TWI513692B (zh) 2009-06-12 2015-12-21 Mannkind Corp 具限定異構物含量之二酮基哌微粒子
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
DE102009031274A1 (de) 2009-06-30 2011-01-13 Justus-Liebig-Universität Giessen Liposomen zur pulmonalen Applikation
US9180263B2 (en) 2009-07-01 2015-11-10 Microdose Therapeutx, Inc. Laboratory animal pulmonary dosing device
EP2482840A4 (en) 2009-08-07 2013-06-26 Mannkind Corp VAL (8) GLP-1 COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF REAGENTS AND / OR IRRITATION SYNDROME
DK2461812T3 (da) 2009-08-07 2014-04-07 Scipharm Sarl Præparat til behandling af cystisk fibrose
CA2770714A1 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Stc.Unm Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles
IT1395945B1 (it) 2009-09-30 2012-11-02 Oliva Inalatore perfezionato per preparati in polvere
USD647196S1 (en) 2009-10-09 2011-10-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler having cover
USD647195S1 (en) 2009-10-09 2011-10-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler having cover
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
USD650295S1 (en) 2009-11-13 2011-12-13 Avidiamed Gmbh Blister pack for pharmaceuticals
US9227030B2 (en) 2009-12-23 2016-01-05 Map Pharmaceuticals, Inc. Enhanced eductor design
CA2786066A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Stealth Peptides International, Inc. Methods for performing a coronary artery bypass graft procedure
AU332056S (en) 2010-01-08 2010-08-04 Teva Pharma Ireland Inhaler
USD641076S1 (en) 2010-03-26 2011-07-05 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhaler
PT105065B (pt) 2010-04-26 2012-07-31 Hovione Farmaciencia S A Um inalador simples de cápsulas
GB201006901D0 (en) 2010-04-26 2010-06-09 Sagentia Ltd Device for monitoring status and use of an inhalation or nasal drug delivery device
EP2563369A2 (en) 2010-04-29 2013-03-06 Thrombologic APS Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof
USD645954S1 (en) 2010-05-21 2011-09-27 Consort Medical Plc Mechanical dosage counter apparatus
USD636867S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD636869S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD636868S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
CN101851213A (zh) 2010-06-21 2010-10-06 于清 3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法
USD643308S1 (en) 2010-09-28 2011-08-16 Mannkind Corporation Blister packaging
DK2621488T3 (en) 2010-09-29 2019-03-04 Pulmatrix Operating Co Inc CATIONIC DRY POWDER
WO2012041334A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Rigshospitalet Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest
CN103200940A (zh) 2010-11-09 2013-07-10 曼金德公司 用于治疗偏头痛的包含血清素受体激动剂和二酮哌嗪的组合物
CA140810S (en) 2010-12-01 2012-05-23 Teva Pharma Inhaler cap
USD642483S1 (en) 2010-12-03 2011-08-02 Mccormick & Company, Incorporated Seasoning package
WO2012107364A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Scipharm Sàrl Novel composition for the treatment of cystic fibrosis
CN103391766B (zh) 2011-02-07 2018-05-25 塞法姆公司 用于治疗囊性纤维化的新的组合物
US8912328B2 (en) 2011-02-10 2014-12-16 Mannkind Corporation Formation of N-protected bis-3,6-(4-aminoalkyl)-2,5,diketopiperazine
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012143012A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Rigshospitalet Prostacyclin and analogs thereof administered during surgery for prevention and treatment of capillary leakage
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
HUE041858T2 (hu) * 2011-08-01 2019-05-28 Univ Monash Inhalálásra szolgáló eljárás és kiszerelés
USD674893S1 (en) 2011-10-20 2013-01-22 Mannkind Corporation Inhaler device
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
CN102436238B (zh) 2011-11-03 2014-04-16 广东轻工职业技术学院 基于生产线数据采集及信息管理系统的数据采集方法
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193626B (zh) 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
WO2013143548A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Rigshospitalet Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest
WO2013162764A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Mannkind Corp Methods for the synthesis of ethylfumarates and their use as intermediates
MX354163B (es) 2012-07-12 2018-02-15 Mannkind Corp Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco.
MX2015002666A (es) 2012-08-29 2015-09-25 Mannkind Corp Metodo y composicion para tratar hiperglicemia.
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
CA2890219A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Insmed Incorporated Prostacylin compositions and methods for using the same
CN103110611A (zh) * 2012-12-11 2013-05-22 苏州惠仁生物科技有限公司 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用
USD711740S1 (en) 2013-01-22 2014-08-26 H204K9, Inc. Bottle cap
BR112015023168B1 (pt) 2013-03-15 2021-08-10 Mannkind Corporation Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina
JP6594857B2 (ja) 2013-04-30 2019-10-23 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 放出制御製剤
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
GB201319265D0 (en) 2013-10-31 2013-12-18 Norton Waterford Ltd Medicament inhaler
GB201400412D0 (en) 2014-01-10 2014-02-26 Heart Biotech Ltd Pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2015138423A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Insmed Incorporated Prostacylin compositions and methods for using the same
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
USD771237S1 (en) 2014-10-02 2016-11-08 Mannkind Corporation Mouthpiece cover
EA201791696A1 (ru) 2015-01-27 2017-11-30 Сифарм Сарл Композиция для лечения веноокклюзионной болезни печени
JP6696090B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-20 タイガー魔法瓶株式会社 コーヒーメーカー
SG11201806304PA (en) 2016-01-29 2018-08-30 Mannkind Corp Dry powder inhaler
AU2017261317A1 (en) 2016-05-05 2018-12-13 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
EP3021834A1 (en) 2016-05-25
MX2016000739A (es) 2017-04-06
BR112016000937A8 (pt) 2021-06-22
MX2020009878A (es) 2022-07-27
KR20210134805A (ko) 2021-11-10
US9925144B2 (en) 2018-03-27
JP2016525123A (ja) 2016-08-22
US20160158156A1 (en) 2016-06-09
AU2022200010A1 (en) 2022-02-03
US11013691B2 (en) 2021-05-25
KR20160032139A (ko) 2016-03-23
US20180221280A1 (en) 2018-08-09
US20190358163A1 (en) 2019-11-28
AU2024201753A1 (en) 2024-04-04
KR102465025B1 (ko) 2022-11-09
US20210244667A1 (en) 2021-08-12
US10413513B2 (en) 2019-09-17
BR122019026637B1 (pt) 2023-09-26
CA2918369C (en) 2021-06-29
JP6491658B2 (ja) 2019-03-27
CN105451716A (zh) 2016-03-30
AU2014290438A1 (en) 2016-02-11
WO2015010092A1 (en) 2015-01-22
CN114848614A (zh) 2022-08-05
AU2020200290A1 (en) 2020-02-06
BR112016000937A2 (pt) 2017-07-25
CA2918369A1 (en) 2015-01-22
AU2022200010B2 (en) 2023-12-21
AU2020200290B2 (en) 2021-10-07
AU2014290438B2 (en) 2019-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022200010B2 (en) Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP7305842B2 (ja) 結晶性の医薬のジケトピペラジン組成物を含む乾燥粉末
TWI547487B (zh) 具限定比表面積之二酮基哌微粒子
TWI513692B (zh) 具限定異構物含量之二酮基哌微粒子
KR20140034876A (ko) 고용량 디케토피페라진 미세입자
WO2023137033A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant