BR122019026637B1 - Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere aos pós secos termoestáveis, que incluem os peptídeos ou proteínas, tais como a oxitocina para a utilização como uma composição farmacêutica. a composição é altamente estável em temperaturas elevadas e meios de umidade relativamente elevados, e são destinados para o armazenamento à temperatura ambiente com um maior tempo de vida útil. em especial, os pós secos são destinados à inalação, no entanto, outras vias de administração podem ser utilizadas quando reconstituída em solução.
Description
[001] O presente pedido de patente reivindica o benefício sob o número 35 U.S.C. §119 (e) da prioridade do pedido provisório da patente US 1961/847.981, depositado em 18 de julho de 2013, cujo conteúdo está incorporado no presente como referência na sua totalidade.
[002]A presente invenção se refere às composições e métodos de pó seco termoestáveis para o fornecimento de substâncias biodegradáveis, incluindo os peptídeos e proteínas, e aos sistemas e métodos para o fornecimento dos pós secos. Em especial, os pós secos, de preferência, são destinados à administração pulmonar através da inalação para o tratamento de determinados distúrbios e/ou doenças, incluindo a hemorragia pós-parto.
[003] O fornecimento de fármacos tem sido um grande problema há muitos anos, em especial quando o composto a ser fornecido é instável sob as condições encontradas no trato gastrointestinal quando administrado oralmente a um indivíduo, antes de alcançar a sua localização alvo. Por exemplo, de preferência, em muitos casos, é a administração de fármacos por via oral, especialmente em termos da facilidade de administração, submissão do paciente, e custo reduzido. No entanto, muitos compostos são ineficazes ou apresentam potência baixa ou variável quando são administrados por via oral. Presumivelmente, isso é devido a que os fármacos são instáveis sob condições no trato digestivo ou devido a que são absorvidas de maneira ineficiente. No caso de produtos biológicos, em especial, os peptídeos e proteínas, o meio ácido no estômago é nocivo para manter a função uma vez que a maioria das proteínas é facilmente degradada.
[004]As substâncias biológicas isoladas, incluindo, determinadas proteínas e peptídeos facilmente e completamente podem perder atividade funcional, por exemplo, ao ser removida de uma só vez do armazenamento a - 20o C. Outras proteínas e peptídeos isolados sofrem degradação significativa quando armazenados a 40 C, sem a adição de inibidores de protease. A maioria das proteínas e peptídeos de mamíferos degrada a uma temperatura superior a 43o C. Foi bem estabelecido que a 55oC, a maioria das proteínas sofre a desnaturação completa em cerca de 1 a 2 horas. Em alguns casos, a desnaturação e desestabilização completa de uma proteína isolada também ocorrem à temperatura ambiente.
[005] Devido aos problemas associados com o fornecimento do fármaco oral de fármacos e, em especial, dos produtos biologicamente derivados, o fornecimento do fármaco para os pulmões tem sido explorado. Por exemplo, os fármacos fornecidos para os pulmões foram projetados para apresentar um efeito no tecido dos pulmões, por exemplo, os vasodilatadores, tensoativos, agentes quimioterapêuticos ou vacinas para a gripe ou outras doenças respiratórias. As formulações dos fármacos para o tratamento de doenças pulmonares tal como a asma estão disponíveis através de diversos métodos, incluindo, a utilização de nebulizadores, tais como o tratamento com o Pulmozyme®, a utilização de inaladores de dose calibrada tal como o Symbicort®, e inaladores de pó seco, tais como o Advair Diskus®, Pulmicort Flexaher®. Outros fármacos, incluindo os fármacos de nucleotídeos, foram fornecidos aos pulmões uma vez que representam um tecido especialmente adequado para o tratamento, por exemplo, para a terapia genética na fibrose cística, em que os vetores retrovirais que expressam uma desaminase de adenosina eficazes são administrados aos pulmões.
[006] No momento, as formulações para o tratamento de doença sistémica utilizando os produtos biológicos estão disponíveis principalmente através de composições injetáveis. As composições de pó seco para a inalação pulmonar e fornecimento sistêmico de insulina são utilizadas, incluindo o Exubera®, e Afrezza® nos ensaios clínicos. Existe o desejo, no entanto, de aprimorar a vida útil à temperatura ambiente para as composições de pó seco, em especial aquelas que compreendem uma molécula biológica, incluindo os peptídeos e ácidos nucleicos, para prolongar ainda mais a sua vida útil, para facilitar o seu armazenamento e fornecimento, antes da utilização pelo paciente, especialmente se a refrigeração não está disponível.
[007] Por exemplo, de acordo com a Organização Mundial de Saúde, 800 mulheres morrem diariamente de complicações relacionadas com a gravidez ou o parto. Entre as principais causas de morte está a hemorragia severa (hemorragia pós-parto) que pode ser evitada através da utilização de um hormônio de peptídeo, oxitocina, uma molécula biológica. As composições de oxitocina comercialmente disponíveis são fornecidas como formulações líquidas sob os nomes comerciais de Pitocin® e Syntocinon® ou como oxitocina genérica; o peptídeo em solução degrada rapidamente à temperatura ambiente, requer armazenamento inferior a 25° C antes da utilização, e é administrado apenas por injeção. As preparações de formulações injetáveis e o armazenamento especial necessário criam desafios, que proíbem a sua utilização em climas subtropicais e tropicais, em que existe uma grande necessidade, e a refrigeração e esterilização nem sempre estão facilmente disponíveis.
[008] Consequentemente, existe espaço para aprimoramentos no desenvolvimento de formulações farmacêuticas que compreendem as moléculas biológicas, em especial para a administração pulmonar no tratamento da doença.
[009]A presente invenção se refere às composições de pó seco para a inalação que são estáveis à temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas durante períodos prolongados de tempo sem substancialmente perder a sua atividade biológica. Em uma realização, é fornecida uma formulação farmacêutica que compreende um pó seco para a inalação que compreende uma molécula biológica, em que a molécula biológica compreende um peptídeo ou uma proteína para o fornecimento sistêmico utilizando um sistema de inalação de pó seco que compreende um inalador que pode ser utilizado com um cartucho ou cápsula de dose única para a utilização múltipla, um inalador de utilização única com um recipiente integralmente incorporado para uma única utilização, ou de um inalador de dose múltiplas fornecido com uma pluralidade de doses integralmente configuradas com o inalador.
[010] Em uma realização, é fornecida uma formulação farmacêutica termoestável que compreende um pó seco que compreende uma proteína ou um peptídeo e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, essas formulações são estáveis em temperaturas elevadas e umidade elevada. Em uma realização, a formulação farmacêutica é estável durante um longo período de tempo, em temperaturas, por exemplo, temperaturas superiores a 20°C, superiores a 25° C, superiores a 30° C, ou superiores a 35° C; e ambientes úmidos relativos tais como os ambientes com uma umidade relativa superior a 5%, superior a 10%, superior a 30%, superior a 50%, superior a 60%, ou superior a 70%; em que os veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, os tampões, sais, polímeros, dicetopiperazinas e/ou seus sais, e outros similares. Em uma realização, as composições de pó seco opcionalmente podem incluir os tensoativos, tais como os polissorbatos, por exemplo, o polissorbato 80 e Tween.
[011] Em determinadas realizações, a formulação compreende um pó seco que compreende um peptídeo, incluindo, por exemplo, a oxitocina, um derivado de oxitocina ou um seu análogo, tais como a carbotecina; um tampão, e um sal de cátion monovalente ou divalente, e opcionalmente um açúcar e/ou um amino ácido. Em uma realização especial, a formulação compreende um pó seco que compreende a oxitocina, um derivado de oxitocina, ou um análogo de oxitocina; um tampão e/ou um cátion divalente ou um cátion monovalente fornecido por um sal, incluindo, o citrato de zinco, acetato de zinco, tartarato de dissódio, tartarato de monossódio, citrato de sódio, citrato de dissódio, citrato de trissódio, cloreto de zinco, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, hidróxido de sódio, e outros similares. Em uma realização, a formulação ainda compreende um ou mais amino ácidos, incluindo a leucina, isoleucina, a trileucina, cistina, arginina, lisina, metionina, e/ou histidina. Em uma realização, o cátion monovalente na formulação pode incluir o sódio, potássio e lítio. Em uma realização alternativa, a formulação pode ser fornecida com o ácido cítrico.
[012] Em uma realização específica, é fornecida uma composição de pó seco que compreende a oxitocina, citrato de sódio, incluindo, a forma monovalente, divalente ou trivalente, em uma quantidade inferior a 40% (p/p), inferior a 30% (p/p), inferior a 20% (p/p), ou inferior a 10% (p/p), e cloreto de zinco ou citrato de zinco em uma quantidade inferior a 35% (p/p), inferior a 20% (p/p), ou inferior a 10% (p/p) na composição. Em uma realização especial, o cloreto de zinco é utilizado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 1% a cerca de 7% (p/p) da composição. Em uma realização alternativa, o citrato de zinco é utilizado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 9% a cerca de 35% (p/p) da composição.
[013] Em uma realização específica, é fornecida uma composição de pó seco que compreende a oxitocina, tartarato de sódio, incluindo, a forma monovalente, ou divalente, em uma quantidade inferior a 40% (p/p), inferior a 30% (p/p), inferior a 20% (p/p), ou inferior a 10% (p/p), e cloreto de zinco ou citrato de zinco em uma quantidade inferior a 35% (p/p), inferior a 20% (p/p), ou inferior a 10% (p/p) na composição. Em uma realização especial, o cloreto de zinco é utilizado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 1% a cerca de 7% (p/p) da composição. Em uma realização alternativa, o tartarato de zinco é utilizado em uma quantidade que varia a partir de cerca de 9% a cerca de 35% (p/p) da composição.
[014] Em uma realização, a composição de pó seco compreende os sais de citrato em uma quantidade que varia a partir de 100 a 20 equivalentes por mol de oxitocina, análogo de oxitocina ou um seu derivado; e a quantidade de sais de zinco pode variar a partir de 50 a 5 equivalentes por mol de oxitocina na composição. Em algumas realizações, os tampões concentrados de citrato de sódio foram utilizados como a fonte de citrato; em que os tampões de citrato possuíam uma concentração de até 0,1 M ou 0,75 M e variavam nos valores de pH de 4,0 a 6,5.
[015] Em uma realização, a composição de pó seco compreende a oxitocina ou um seu análogo ou derivado; zinco e citrato, em que a oxitocina, seu análogo ou derivado está presente em uma quantidade de até 200 IU em uma única dose inalável. Em algumas realizações, a composição de pó seco compreende 150 IU, 100 IU, 50 IU, 40 IU, 20 IU, 10 IU, 5 IU, 1 IU, 0,05 IU, ou 0,005 IU de oxitocina, um seu análogo ou derivado em uma dose única inalável.
[016] Um método para a fabricação de uma formulação de pó seco que compreende a mistura ou homogeneização de uma solução que compreende uma proteína ou peptídeo ou um seu análogo, em que a solução compreende o citrato em uma quantidade que varia a partir de 100 a 20 equivalentes por mol do peptídeo ou proteína; e uma quantidade de sais de zinco pode variar a partir de 50 a 5 equivalentes por mol do peptídeo ou proteína ou de um seu análogo na composição. Em algumas realizações, os tampões concentrados de citrato de sódio foram utilizados como a fonte de citrato; e uma solução secada por pulverização em uma câmara de gás de nitrogênio, que compreende um peptídeo, proteína, seus fragmentos e/ou seus análogos, em que a formulação de pó seco compreende uma mistura do peptídeo, proteína, seus fragmentos e/ou seus análogos; um citrato ou tartarato e um sal de cátion a um pH variando a partir de pH 4,5 a pH 6,5, e em que o sal de cátion é um sal de cátion bivalente.
[017]As realizações incluem um método para o tratamento da hemorragia pós-parto, que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de tratamento, de uma formulação de pó seco através da inalação, a composição que compreende a oxitocina, um seu análogo ou seu derivado; um citrato ou tartarato e uma fonte de um cátion, incluindo, o zinco dentro de 24 horas pós-parto. Em uma realização, o tratamento compreende a administração de uma ou mais doses da formulação de pó seco descrita no presente imediatamente após o parto.
[018] Em uma realização alternativa, um método para a prevenção da hemorragia pós-parto que compreende a administração a um indivíduo susceptível de hemorragia pós-parto de uma formulação de pó seco, que compreende a oxitocina, um seu análogo ou seu derivado; um citrato ou tartarato, e uma fonte de um cátion, incluindo, o zinco dentro de 24 horas ou imediatamente após o parto.
[019] Em outras realizações descritas no presente, existem métodos descritos para a preparação das formulações e métodos termoestáveis e estáveis na umidade para a utilização das formulações no tratamento de doenças e/ou distúrbios, incluindo, por exemplo, a hemorragia pós-parto, autismo, distúrbios de ansiedade sociais; distúrbios de humor e outras doenças relacionadas com os hormônios, em realizações que utilizam um sistema de inalação. Em uma realização exemplar, o sistema de inalação é um inalador de resistência elevada para a utilização de uma dose única.
[020]As Figuras seguintes são parte da presente descrição e estão incluídas para adicionalmente demonstrar determinados aspectos de exemplos descritos no presente. A presente invenção pode ser melhor compreendida por referência a uma ou mais destas Figuras em combinação com a Descrição Detalhada das realizações específicas apresentadas no presente.
[021]As Figuras 1A e 1B são micrografias de varredura eletrônica de uma realização da formulação de pó seco amorfo que compreende 1% de oxitocina, 87% de trealose; 10% de isoleucina e de 10% de polivinilpirrolidona (PVP) em ampliação baixa (1A) e elevada (1B).
[022]A Figura 2A é uma fotografia de microscopia de varredura eletrônica de um pó de controle similar àquele da Figura 1B em ampliações elevadas. As Figuras 2B, 2C e 2D são micrografias de varredura eletrônica de realizações da formulação de pó seco amorfo que compreende 1% de oxitocina; citrato e um sal de zinco em ampliação elevada e que contêm diferentes quantidades de sais de zinco e sais de citrato bivalentes.
[023]A Figura 3 fornece uma representação gráfica dos dados obtidos a partir dos dados de estudos da estabilidade para as realizações da composição de pó seco que compreende 1% de oxitocina incubada a 40° C e 75% de umidade relativa durante um período de cerca de 11 meses em comparação com um controle.
[024]A Figura 4 fornece uma representação gráfica dos dados obtidos a partir de estudos de difração de raios-X de pós secos que mostram o teor amorfo dos pós pelos seus padrões característicos de varredura.
[025]A Figura 5 é uma representação gráfica das amostras de pó seco a partir dos estudos de estabilidade em que as amostras continham o sal de zinco divalente e os sais de citrato, em diversas concentrações.
[026] O fornecimento do fármaco para os pulmões oferece muitas vantagens. É difícil fornecer os fármacos para os pulmões devido aos problemas no transporte dos fármacos para passarem as barreiras físicas naturais em um volume e peso uniforme do fármaco e as características químicas e físicas do fármaco. No presente, estão descritas as formulações termoestáveis que compreendem um tampão, incluindo o citrato, e um cátion monovalente ou divalente, e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As realizações descritas no presente mostram que as formulações de pó seco são estáveis em temperatura e umidade elevadas e, por conseguinte, facilitam e ultrapassam os desafios de armazenamento e de refrigeração colocados pelas formulações do estado da técnica anterior. Um método de preparação da composição de pó seco para o armazenamento prolongado em temperaturas superiores a 20°C e ambientes úmidos também é fornecido.
[027] Conforme utilizado no presente, o termo “micropartícula” se refere a uma partícula com um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 1.000 μm, independentemente da estrutura externa ou interna precisa. As micropartículas que possuem um diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 micra podem alcançar os pulmões, passando com sucesso pela maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro inferior a cerca de 10 micra é necessário para navegar a curva da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 micra ou superior é necessário para evitar ser exalado. Para alcançar o alvéolo pulmonar (ou região alveolar) em que se acredita que a absorção mais eficiente ocorra, de preferência, se maximiza a proporção de partículas contidas na “fração respirável” (RF), em geral aceita como sendo as partículas com um diâmetro aerodinâmico de cerca de 0,5 a cerca de 6 micra, embora algumas referências utilizem um intervalo um pouco diferente, medido utilizando as técnicas convencionais, por exemplo, com um Impactor em Cascata de Anderson. Outros impactores podem ser utilizados para medir o tamanho da partícula aerodinâmica, tais como o Impactor Next Generation™ (NGI™, MSP Corporation), para o qual a fração respirável é definida pelo tamanho aerodinâmico similar, por exemplo, inferior a 6,4 μm. Em algumas realizações, um aparelho de difração a laser é utilizado para determinar o tamanho de partícula, por exemplo, o aparelho de difração a laser descrito no Pedido de Patente US 2012/727.179, depositado em 18 de março, 2010, que está incorporado no presente na sua totalidade para seus ensinamentos relevantes relacionados com a difração a laser, em que o diâmetro volumétrico médio geométrico (VMGD) das partículas é medido para avaliar o desempenho do sistema de inalação. Por exemplo, em diversas realizações, o esvaziamento do cartucho igual ou superior a 80%, 85%, ou 90% e um VMGD das partículas emitidas de igual ou inferior a 12,5 μm, igual ou inferior a 7,0 μm, ou igual ou inferior a 4,8 μm podem indicar progressivamente o melhor desempenho aerodinâmico.
[028] Conforme utilizado no presente, o termo “cerca de” é utilizado para indicar que um valor inclui o desvio padrão da medição para o dispositivo ou método a ser utilizado para determinar o valor.
[029]A fração respirável de enchimento (RF / enchimento) representa a porcentagem (%) de pó em uma dose que é emitida a partir de um inalador após a descarga do teor do pó cheio para a utilização como a dose, e que é adequado para a respiração, isto é, a porcentagem de partículas a partir da dose cheia que são emitidas com os tamanhos adequados para a administração pulmonar, que é uma medida do desempenho aerodinâmico das micropartículas. Conforme descrito no presente, um valor de RF / enchimento de 40% ou superior a 40% reflete as características aceitáveis de desempenho aerodinâmico. Em determinadas realizações descritas no presente, a fração respirável em enchimento pode ser superior a 50%. Em uma realização exemplar, uma fração respirável no enchimento pode ser até cerca de 80%, em que cerca de 80% do enchimento são emitidos com tamanhos de partícula inferior a 5,8 μm medido utilizando as técnicas convencionais.
[030] Conforme utilizado no presente, o termo “pó seco” se refere a uma composição em partículas finas que não está suspensa ou dissolvida em um propulsor, ou outro líquido. Necessariamente não pretende implicar uma ausência completa de todas as moléculas de água.
[031] Conforme utilizado no presente, o termo “pó amorfo” se refere aos pós secos sem uma forma, formato ou estrutura definitiva de repetição, incluindo todos os pós não cristalinos.
[032] Em uma realização, o pó seco é um pó relativamente coeso que necessita da condição ideal de desaglomeração. Em uma realização, o sistema de inalação fornece um inalador reutilizável em miniatura movido a respiração em combinação com os cartuchos de utilização única, contendo as doses pré-calibrada de uma formulação de pó seco.
[033] Conforme utilizado no presente, o termo “um inalador de dose única” se refere a um inalador, que é adaptado para receber ou compreender um único recipiente que compreende uma formulação de pó seco e fornece uma dose única de uma formulação de pó seco através da inalação a partir do recipiente para o usuário. Em alguns casos, diversas doses únicas irão precisar fornecer ao usuário, uma dosagem especificada. Em uma realização, o inalador é um inalador de pó seco, que pode ser descartável para a utilização única, ou reutilizável para as utilizações múltiplas com um único recipiente de dose única.
[034] Conforme utilizado no presente, o termo “um inalador de dose múltipla” se refere a um inalador que possui uma pluralidade de recipientes, cada recipiente compreende uma dose pré-calibrada de um medicamento de pó seco e o inalador fornece uma dose única de um medicamento de pó através da inalação a qualquer momento.
[035] Conforme utilizado no presente, o termo um “recipiente” é um invólucro configurado para sustentar ou conter uma formulação de pó seco, um invólucro que contém o pó, e pode ser uma estrutura com ou sem uma tampa. Este recipiente pode ser fornecido separadamente do inalador ou pode ser estruturalmente integrado dentro do inalador (por exemplo, não removível). Além disso, o recipiente pode estar cheio com um pó seco. Um cartucho também pode incluir um recipiente.
[036] Conforme utilizado no presente, o termo uma “massa de pó” se refere a um aglomerado de partículas de pó ou aglomerado que possui geometrias irregulares tais como a largura, diâmetro e comprimento.
[037] Conforme utilizado no presente, o termo “micropartícula” se refere a uma partícula com um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 1.000 μm, independentemente da estrutura externa ou interna precisa. No entanto, quatro micropartículas de administração pulmonar que são inferiores a 10 μm, em geral, são desejadas, especialmente aquelas com partículas de dimensões médias inferiores a cerca de 5,8 μm de diâmetro.
[038] Em uma realização exemplar, seco é fornecida uma formulação de pó, que compreende um peptídeo ou uma proteína, em que o peptídeo ou proteína é sensível à degradação por calor. Em uma realização especial, a formulação de pó seco compreende um peptídeo incluindo a oxitocina, um derivado de oxitocina, ou um análogo de oxitocina; um citrato, incluindo o citrato de sódio e citrato de zinco; um sal bivalente; incluindo o cloreto de zinco; cloreto de cálcio e cloreto de magnésio; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de açúcares, por exemplo, os sacarídeos, dissacarídeos; oligossacarídeos; um amino ácido; em que o açúcar, por exemplo, é a trealose, manose, manitol ou sorbitol, e o veículo é o polietileno glicol, polivinilpirrolidona, ou uma dicetopiperazina capaz de maneiração de micropartículas, incluindo a dicetopiperazina de fumarila, dicetopiperazina de succinila, dicetopiperazina de maleila, dicetopiperazina de malonila e dicetopiperazina de oxalila, ou o sal de dissódio ou de magnésio, e os seus derivados.
[039] Em uma outra realização, a formulação compreende um peptídeo, incluindo o hormônio do crescimento, calcitonina, glucagon, hormônio de paratiróide, hormônio de paratiróide (1-34), peptídeo-1 do tipo glucagona, interferona, interleucina, eritropoietina, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, somatostatina, vasopressina, encefalina, hormônio adrenocorticotrópica, hormônio de liberação de hormônio de crescimento, fatores de crescimento, incluindo o fator de estimulação e formação de colônias de granulócitos; hormônio estimulante da tiróide, hormônio de liberação de hormônio estimulante da tiróide, peptídeos antinociceptivos, angiotensina, prolactina, hormônio luteinizante, renina, polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) e o peptídeo C.
[040] Em uma outra realização, a formulação compreende um peptídeo, em que o peptídeo é a oxitocina, insulina, hormônio do crescimento, calcitonina, glucagona, hormônio de paratiróide, peptídeo-1 do tipo glucagona, peptídeo-2 do tipo glucagona, hormônio de paratiróide (1-34), ou hormônio de liberação do hormônio da paratireóide, oxintomodulina, peptídeo YY, leptina, deoxiribonuclease, ribonuclease, e hormônio estimulante de folículo.
[041] Em uma realização, a formulação compreende um ou mais peptídeos, um ou mais amino ácidos, em que o amino ácido é a isoleucina, leucina, trileucina, cistina, cisteína, glicina, lisina, arginina, histidina, metionina ou; e um ou mais açúcares, incluindo a lactose, manitol, manose, sorbitol, trealose, e similares. Nesta e em outras realizações, o veículo pode ser o polietileno glicol, polivinilpirrolidona, ou um sacarídeo, um oligossacarídeo, ou um polissacarídeo, incluindo a lactose, trealose, manose, manitol, ou sorbitol; citrato de zinco e cloreto de zinco; em que a formulação é produzida através de um processo de secagem por pulverização em que o peptídeo está em uma solução tamponada que possui um pH no intervalo a partir de cerca de pH 3,5 a cerca de pH 7; ou pH 4,5 a pH 6,5.
[042] Em uma realização especial, a formulação compreende a oxitocina na concentração de cerca de 0,005 IU a cerca de 40 IU, a partir de 1 IU a cerca de 15 IU; ou de cerca de 5 IU a cerca de 20 IU. Em uma realização, a oxitocina é administrada a um paciente para evitar a hemorragia pós-parto de alguns minutos após o parto em uma formulação que compreende a oxitocina em uma quantidade que varia a partir de 5 a cerca de 40 IU em uma única inalação. Nesta realização, o teor de oxitocina que pode ser fornecido na formulação varia a partir de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 50% (p/p), a partir de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 40% (p/p); a partir de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p); ou a partir de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em determinadas realizações, a quantidade de oxitocina pode ser superior a 40 IU, dependendo da necessidade do indivíduo a ser tratado.
[043] Em uma realização, é fornecido um método para o fornecimento eficaz de uma formulação para a corrente de sangue de um indivíduo, que compreende o fornecimento a um indivíduo com necessidade de tratamento de um sistema de inalação que compreende um inalador, incluindo um cartucho contendo uma formulação que compreende uma formulação de pó seco que compreende um peptídeo incluindo a oxitocina, um tampão de citrato ou tampão de tartarato e um sal de cátion divalente, em que o cátion divalente é o zinco. Nesta e em outras realizações, o sistema de inalação fornece uma pluma em pó que compreende as partículas que possuem um diâmetro volumétrico médio geométrico (VMGD) inferior a 8 μm. Em um exemplo de realização, o VMGD das micropartículas pode variar a partir de cerca de 4 μm a 6 μm. Em um exemplo de realização, o VMGD das partículas de pó pode ser de 3 μm a cerca de 6 μm em uma única inalação da formulação da massa de enchimento que varia entre 1 mg e 10 mg de pó seco. Nesta e em outras realizações, o sistema de inalação fornece uma quantidade superior a 40%; ou superior a 60% da formulação de pó seco a partir do cartucho.
[044] Em uma outra realização, a formulação é um pó seco amorfo que compreende as micropartículas de dicetopiperazina de dissódio de fumarila que compreendem a oxitocina, um tampão de citrato; cloreto de zinco, um amino ácido, tal como a leucina, isoleucina, cistina ou trileucina e manitol ou trealose, ou uma sua combinação.
[045] Em uma realização, a formulação compreende um pó seco amorfo que compreende um peptídeo, incluindo um peptídeo sensível ao calor, incluindo a oxitocina; em que o pó seco é formado através da mistura de oxitocina em uma solução contendo um citrato ou tampão de acetato a um pH ajustado no intervalo a partir de 4,5 a 6,5 e a adição de um sal de cátion bivalente, incluindo o cloreto de zinco e, opcionalmente, um açúcar, tal como o trealose ou manitol antes da secagem.
[046] Em uma realização especial, a formulação compreende um pó seco amorfo que compreende a oxitocina; em que o pó seco é formado através da mistura de oxitocina em uma solução contendo os sais de citrato e/ou ácido cítrico e a adição de um sal de cátion bivalente, incluindo o cloreto de zinco e, opcionalmente, um açúcar, tais como o manitol e trealose ou, opcionalmente, um ou mais veículos.
[047] Outras realizações se referem aos sistemas de fornecimento dos fármacos que compreendem um inalador, um recipiente de medicamento de pó seco de dose única, e um pó seco que compreende um peptídeo sensível ao calor, conforme descrito no presente e o citrato de zinco.
[048] Uma realização descreve uma formulação que compreende a oxitocina, um seu derivado, ou um seu análogo, em que a formulação ainda compreende as micropartículas de dicetopiperazina, incluindo as micropartículas de dicetopiperazina de fumarila que possuem uma área de superfície específica (SSA) inferior a cerca de 67 m2/g. Outra realização inclui as micropartículas de dicetopiperazina em que a área de superfície específica é a partir de cerca de 35 a cerca de 67 m2/g, dentro de um limite de confiança de 95%. Outra realização inclui as micropartículas de dicetopiperazina em que a área de superfície específica é a partir de cerca de 35 a cerca de 62 m2/g. Outra realização inclui as micropartículas de dicetopiperazina em que a área de superfície específica é a partir de cerca de 40 a cerca de 62 m2/g.
[049] Em realizações alternativas, as micropartículas de FDKP compreendem um fármaco ou agente ativo. Em diversas realizações das micropartículas de FDKP, o fármaco pode ser, por exemplo, um peptídeo, incluindo a oxitocina, insulina, peptídeo-1 do tipo glucagona (GLP-1), glucagona, xendina, hormônio de paratiróide, calcitonina, oxintomodulina, derivados e/ou os seus análogos, e outros similares. Em outra realização das micropartículas de FDKP, os teores do peptídeo podem variar dependendo das condições de processamento a jusante. Em um exemplo especial, as micropartículas de FDKP podem estar preparadas para possuírem um teor do fármaco / peptídeo que pode variar dependendo da dose a ser alvejada ou fornecida. Por exemplo, em que o fármaco é a insulina, o componente de insulina pode ser a partir de cerca de 3 U/mg a cerca de 6 U/mg, na formulação de pó que compreende as micropartículas e o sal de zinco e citrato pode ser adicionado a uma solução antes da formação das partículas. Em determinadas realizações, o fármaco é absorvido para as superfícies das micropartículas pré-formadas.
[050] Outras realizações se referem aos sistemas de fornecimento de fármacos que compreende uma combinação de um inalador, um recipiente de medicamento de pó seco de dose única, por exemplo, um cartucho, e que compreende as formulações de pó seco descritas no presente e um agente ativo. Em uma realização, o sistema de fornecimento para a utilização com os pós secos inclui um sistema de inalação que compreende um inalador de resistência elevada com condutores de ar que conferem uma resistência elevada ao fluxo de ar através dos condutores para a desaglomeração e distribuição do pó. Em uma realização, o sistema de inalação possui um valor de resistência, por exemplo, de cerca de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa) / litro por minuto. Em determinadas realizações, os pós secos podem ser fornecidos de maneira eficaz através da inalação com um sistema de inalação, em que a inalação diferencial de pressão de pico pode variar a partir de cerca de 2 a cerca de 20 kPa, o que pode produzir as taxas de fluxo de pico resultantes de cerca de 7 a 70 litros por minuto. Em determinadas realizações, o sistema de inalação está configurado para fornecer uma dose única através da descarga de pó do inalador como um fluxo contínuo, ou como um ou mais pulsos de pó fornecidos a um paciente. Em algumas realizações descritas no presente, o sistema de inalação de pó seco compreende um equilíbrio de fluxo de massa pré-determinada dentro do inalador. Por exemplo, um equilíbrio de fluxo de cerca de 10% a 70% do fluxo total que sai do inalador e entra no paciente é fornecido por uma ou mais portas de distribuição, esse fluxo de ar passa através da área que contém a formulação de pó, e em que cerca de 30% a 90% do fluxo de ar é gerado a partir de outros condutores do inalador. Além disso, o fluxo de escoamento, ou o fluxo que não entra e sai da área de contenção de pó, tal como através de um cartucho, pode recombinar com o fluxo que sai da porta de distribuição do pó dentro do inalador para diluir, acelerar e, finalmente, desaglomerar o pó fluidizado antes de sair do bocal. Em uma realização, as taxas de fluxo que variam a partir de cerca de 7 a 70 litros por minuto, resultam em 75% ou superior dos teores do recipiente ou do cartucho distribuídos em massas de enchimento entre 1 mg e 50 mg; ou 1 mg a 30 mg. Em determinadas realizações, um sistema de inalação, conforme descrito acima pode emitir uma fração / enchimento respirável de uma dose de pó em porcentagens superiores a 40% em uma única inalação, superiores a 50%, superiores a 60%, ou superiores a 70%.
[051] Em realizações especiais, é fornecido um sistema de inalação que compreende um inalador de pó seco, e uma formulação de pó seco. Em alguns aspectos desta realização do sistema de inalação, a formulação de pó seco é fornecida em um cartucho de dose única. De maneira alternativa, a formulação de pó seco pode ser pré-carregada no inalador. Nesta realização, a configuração estrutural do sistema de inalação possibilita que o mecanismo de desaglomeração do inalador produza as frações respiráveis superiores a 50%; isto é, mais do que metade do pó contido no inalador (cartucho) é emitida como partículas inferiores a 5,8 μm. Os inaladores podem desempenhar uma quantidade superior a 85% de um medicamento de pó contido dentro de um recipiente durante a dosagem. Em determinadas realizações, os inaladores podem desempenhar uma quantidade superior a 85% de um medicamento de pó contido em uma única inalação. Em uma realização, os inaladores podem descarregar uma quantidade superior a 90% do teor do cartucho ou teor do recipiente, em um tempo inferior a 3 segundos a diferenciais de pressão entre 2 e 5 kPa com as massas de enchimento que variam até 30 mg.
[052] Uma outra realização descrita no presente inclui um método para a fabricação de micropartículas adequadas para a administração pulmonar como uma formulação de pó seco que compreende, uma partícula de veículo, incluindo as micropartículas de dicetopiperazina. Nesta e em outras realizações, a formulação de pó seco é obtida por secagem por pulverização de uma solução contendo um peptídeo, em que um ou mais excipientes é dissolvido em uma solução aquosa que compreende o sal de zinco e citrato e misturado, seguido através da adição da quantidade do peptídeo com mistura para formar uma solução de alimentação; atomização do fluxo da solução para um fluxo de nitrogênio gasoso de secagem a uma temperatura de entrada de cerca de 120° C a 150° C e uma temperatura de saída de cerca de 60° C a 65° C, ou 50° C a 75° C, ou 40° C a 85° C, ou similar.
[053] Em algumas realizações, o método de produção de micropartículas de dicetopiperazina que possuem a área de superfície específica inferior a cerca de 67 m2/g, e/ou uma proporção de isômero trans de cerca de 45% a 65%, que utiliza uma dicetopiperazina com a Fórmula do sal de dissódio ou sal de magnésio 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em fumarila, succinila, maleila e glutarila. Em uma realização exemplar, a dicetopiperazina possui a Fórmula (bis- 3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina ou 2,5-diceto-3,6-bis-(N- fumaril-4-amino-butil)piperazina.
[054] Uma outra realização descrita no presente inclui um método de fornecimento de um fármaco, por exemplo, um peptídeo tal como a insulina a um paciente em necessidade do mesmo que compreende a administração de um pó seco para o alvéolo pulmonar através da inalação do pó seco pelo paciente; em que o pó seco compreende as micropartículas de dicetopiperazina que compreende a insulina, um sal de zinco e citrato; em que as micropartículas são formadas de uma dicetopiperazina e possuem uma SSA variando a partir de cerca de 35 a cerca de 67 m2/g ou de cerca de 40 a cerca de 67 m2/g e/ou em micropartículas que possuem um teor de isômero trans variando entre cerca de 45% a cerca de 65%. Nos aspectos desta realização, os aspectos especiais de um sistema inalador são especificados. Outras realizações envolvem os métodos de tratamento de um distúrbio relacionado com a insulina que compreende a administração de um pó seco descrito acima, para uma pessoa em necessidade do mesmo. Em diversas realizações, um distúrbio relacionado com a insulina especificamente pode incluir ou excluir qualquer um ou todos de pré-diabetes, diabetes mellitus do tipo 1 (fase de lua de mel, fase pós-lua de mel, ou as duas), diabetes mellitus do tipo 2, diabetes gestacional, hipoglicemia, hiperglicemia, resistência à insulina, disfunção secretória, liberação diminuída de fase precoce da insulina, perda da função pancreática de células β, perda de células β pancreáticas, e distúrbio metabólico.
[055] Uma realização compreende um método de tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado com o sistema endócrino que compreende a administração a uma pessoa em necessidade do mesmo de uma formulação de pó seco que compreende um hormônio de peptídeo, incluindo a oxitocina, GLP-1 e similares, citrato e um sal de cátion divalente. Em uma realização, a formulação de pó seco pode compreender as micropartículas de FDKP de dissódios ou micropartículas de FDKP que possuem uma área de superfície específica inferior a cerca de 67 m2/g e um fármaco adequado para o tratamento de dita doença ou distúrbio. Outras realizações incluem um método de tratamento de um distúrbio relacionado com a insulina que compreende a administração de um pó seco que compreende as micropartículas de FDKP de dissódio ou FDKP, um citrato, acetato ou tampão de tartarato e um cátion divalente, incluindo o zinco, magnésio e cálcio ou um cátion monovalente, incluindo o sódio, potássio e lítio descrito acima, para uma pessoa em necessidade do mesmo. O método pode compreender a administração a um indivíduo de uma formulação de pó seco. Em diversas realizações, um distúrbio relacionado com o hormônio tal como a hemorragia pós-parto, ou qualquer outra doença relacionada com a oxitocina pode ser tratado com a formulação que compreende a oxitocina. Nas realizações em que um distúrbio relacionado com a insulina deve ser tratado, a formulação que compreende a insulina do indivíduo a ser tratado especificamente pode incluir ou excluir qualquer um ou todos de pré-diabetes, diabetes mellitus de tipo 1 (fase de lua de mel, fase pós-lua de mel, ou as duas), diabetes mellitus do tipo 2, diabetes gestacional, hipoglicemia, hiperglicemia, resistência à insulina, disfunção secretória, liberação diminuída de fase precoce da insulina, perda da função pancreática de células β, perda de células β pancreáticas, e distúrbio metabólico. Em uma realização, o pó seco compreende a insulina. Em outras realizações, o pó seco compreende a glucagona, uma exendina ou GLP-1, PTH, PTHrP, suas combinações, e outros similares.
[056] Nas realizações no presente, os valores específicos de RF / enchimento podem depender do inalador utilizado para o fornecimento do pó. Os pós, em geral, tendem a se aglomerar e as micropartículas de DKP cristalinas formam os pós especialmente coesos. Uma das funções de um inalador de pó seco é desaglomerar o pó, de maneira que as partículas resultantes compreendem uma fração respirável adequada para o fornecimento de uma dose através da inalação. No entanto, a desaglomeração de pós coesos normalmente é incompleta de maneira que a distribuição do tamanho de partícula observada quando se mede a fração respirável, fornecida por um inalador não irá corresponder à distribuição de tamanhos das partículas primárias, isto é, o perfil será deslocado para partículas maiores. O projeto do inalador varia na sua eficiência de desaglomeração e, por conseguinte, o valor absoluto de RF / enchimento observado utilizando diferentes projetos também irá variar. No entanto, o RF / enchimento ideal como uma função da área de superfície específica será similar de inalador para inalador.
[057] Uma classe de agentes de fornecimento de fármacos que é utilizada para superar os problemas nas técnicas farmacêuticas, tais como a instabilidade do fármaco e/ou absorção fraca são as 2,5-dicetopiperazinas. As 2,5-dicetopiperazinas podem ser formadas em micropartículas que incorporam um fármaco ou micropartículas na qual um fármaco pode ser absorvido. A combinação de umum fármaco e uma dicetopiperazina pode conferir uma estabilidade aprimorada do fármaco e/ou características de absorção. Estas micropartículas podem ser administradas por diversas vias de administração. Como pós secos, estas micropartículas podem ser administradas através da inalação de áreas específicas do sistema respiratório, incluindo os pulmões.
[058]Tais micropartículas normalmente são obtidas através da precipitação à base de pH do ácido livre (ou base) resultante em micropartículas automontadas que consistem em placas cristalinas agregadas. A estabilidade da partícula pode ser intensificada por pequenas quantidades de um tensoativo, tal como o polissorbato-80, na solução de DKP a partir de que as partículas são precipitadas (vide, por exemplo, a Publicação de Patente US 2007/0.059.373 intitulada “Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents” que está incorporada no presente como referência na sua totalidade para todos os ensinamento em relação à formação e carga de micropartículas de DKP e seus pós secos). Em última análise, o solvente pode ser removido para se obter um pó seco. Os métodos adequados de remoção do solvente incluem a liofilização e a secagem por pulverização (vide, por exemplo, a Publicação de Patente US 2007/0.196.503 intitulada “A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent” e Patente US 6.444.226, intitulada “Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents” cada uma está incorporada no presente como referência na sua totalidade para todos os ensinamento em relação à formação e carga de micropartículas de DKP e seus pós secos). As micropartículas descritas no presente podem ser compostas de ácido livre ou bases de DKP ou compostas de sais de DKP. Tais partículas normalmente são formadas (como oposição a seco) por secagem por pulverização, resultando em esferas e/ou esferas colapsadas de um sal amorfo (como oposição a um ácido livre ou base), de maneira que são quimicamente, fisicamente, e morfologicamente entidades distintas. Nas realizações, a presente invenção se refere à FDKP como o ácido livre ou o ânion dissolvido. Nas realizações no presente, uma realização exemplar inclui o sal de dissódio de FDKP ou sal de dissódio de FDKP conforme descrito e contemplado nas Patentes US 7.820.676 e 8.278.308, que estão incorporadas no presente como referência na sua totalidade.
[059] Os métodos para sintetizar as dicetopiperazinas estão descritos, por exemplo, em Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880 (1946) e Kopple, et al., J. Org. Chem. 33 (2), 862-864 (1968), cujos ensinamentos estão incorporados no presente como referência para todos eles descrevem em relação à síntese de dicetopiperazina. A 2,5-diceto-3,6-di(aminobutil)piperazina (Katchalski et al., se referem a este como anidrido de lisina) também pode ser preparada por meio de ciclodimerização de N-ε-P-L-lisina em fenol fundido, similar ao método Kopple, seguido por remoção dos grupos de bloqueio (P) com um reagente e condições adequadas. Por exemplo, os grupos de proteção Cbz podem ser removidos utilizando 4,3 M de HBr em ácido acético. Esta via pode ser preferida uma vez que utiliza um material de partida comercialmente disponível, que envolve as condições de reação que são descritas para preservar a estereoquímica dos materiais de partida no produto e todas as etapas facilmente podem ser aumentadas em escala para fabricação. Os métodos para sintetizar as dicetopiperazinas também estão descritos na Patente US 7.709.639, intitulada, “Catalysis of Diketopiperazine Synthesis”, que também está incorporada no presente como referência para os seus ensinamentos em relação à mesma.
[060]A dicetopiperazina de fumarila (bis-3,6-(N-fumaril-4- aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina; FDKP) é uma dicetopiperazina preferida para as aplicações pulmonares:
[061]A FDKP fornece uma matriz de micropartícula benéfica uma vez que possui baixa solubilidade em ácido, mas é facilmente solúvel a um pH neutro ou básico. Estas propriedades possibilitam que a FDKP cristalize e os cristais se automontem em forma de micropartículas sob condições ácidas. As partículas se dissolvem facilmente em condições fisiológicas em que o pH é neutro. Conforme observado, as micropartículas que possuem um diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 micra podem alcançar os pulmões, passando com sucesso pela maior parte das barreiras naturais. As partículas neste intervalo de tamanho facilmente podem ser preparadas a partir de FDKP.
[062] Conforme observado, as micropartículas que possuem um diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 micra podem alcançar os pulmões, passando com sucesso pela maior parte das barreiras naturais. As partículas neste intervalo de tamanho facilmente podem ser preparadas a partir de dicetopiperazinas com os grupos ácidos, tais como os grupos carboxilato em FDKP (bem como nas moléculas relacionadas, tais como a2,5-diceto-3,6-di(4-X- aminobutil)piperazina em que X é a succinila, glutarila, ou maleila). Após a precipitação ácida, as partículas automontadas compostas de agregados de placas cristalinas são obtidas. O tamanho destas placas se refere à área de superfície específica das partículas que, por sua vez está implicado em efeitos na estrutura, capacidade de carregamento, e desempenho aerodinâmico das partículas.
[063]A SSA de micropartículas de DKP é uma medida do tamanho de cristal médio e pode ser utilizada para avaliar as contribuições relativas de nucleação e crescimento de cristais das características de micropartículas. A SSA depende do tamanho dos cristais de micropartículas e a densidade (p) da matriz de micropartículas e é inversamente proporcional ao tamanho característico, L, dos cristais. As realizações descritas no presente mostram que as micropartículas com uma área de superfície específica inferior a cerca de 67 m2/g exibem características benéficas para o fornecimento de fármacos aos pulmões tais como o desempenho aerodinâmico aprimorado com os inaladores moderadamente eficientes, tais como o inalador Medtone® descrito na Patente US 7.464.706 intitulada, “Unit Dose Cartridge and Dry Powder Inhaler”, que está incorporada no presente como referência para os seus ensinamentos em relação a mesma. Uma realização alternativa com uma área de superfície específica inferior a cerca de 62 m2/g fornece um maior nível de garantia de que uma batelada de partículas irá cumprir uma norma mínima de desempenho aerodinâmico. Uma vez que a SSA também afeta a capacidade de carga / teor do fármaco, diversas realizações requerem a SSA igual ou superior a 35, 40, ou 45 m2/g para aprimorara a capacidade de adsorção do fármaco. Além disso, à medida que a SSA reduz inferior a cerca de 35 m2/g, o esvaziamento do cartucho inconsistente é observado mesmo com inaladores de eficiência elevada, tais como os descritos no Pedido de Patente US 2012/484.125 (no momento Patente US 8.499.757, intitulada, “A Dry Powder Inhaler and System for Drug Delivery”, depositado em 12 de junho de 2009, e Pedido de Patente US 2012/71.884, no momento Patente US 8.485.180, intitulada “Improved Dry Powder Drug Delivery System”, depositado em 4 de março de 2010, cujas descrições estão incorporadas no presente como referência pelos seus ensinamentos em relação a mesma.
[064]A primeira etapa na fabricação de micropartículas de FDKP é a formação das micropartículas através de cristalização induzida por pH de FDKP e a automontagem dos cristais de FDKP em micropartículas que possuem uma morfologia esférica global (Figura 2). Consequentemente, a fabricação de micropartículas, essencialmente, é um processo de cristalização. O solvente em excesso pode ser removido por lavagem da suspensão através da centrifugação repetida, decantação e ressuspensão, ou através da diafiltração.
[065] Em uma realização, para formar as micropartículas de FDKP carregadas com o peptídeo, por exemplo, a insulina pode ser diretamente absorvida sobre as micropartículas enquanto em suspensão (isto é, antes da secagem por congelação), através da adição de uma solução base de insulina para a suspensão das micropartículas de FDKP que compreendem um tampão de citrato. Nas realizações, uma etapa de controle do pH também pode ser realizada após a adição da solução de estoque de insulina. Esta etapa pode promover a absorção da insulina sobre as micropartículas em suspensão, antes do processamento posterior. O aumento do pH da suspensão a cerca de 4,5 promove a absorção completa de insulina sobre as micropartículas em suspensão sem excessiva dissolução de FDKP a partir da matriz da partícula e também aprimora a estabilidade de insulina no produto farmacêutico a granel. A suspensão pode ser rapidamente congelada, gota a gota (isto é, crio-peletizada) em nitrogênio líquido e liofilizada para remover o solvente e obter um pó seco. Em realizações alternativas, a suspensão pode ser secada por pulverização para a obtenção do pó seco.
[066] Em uma realização, é fornecido um processo de fabricação para a produção das micropartículas de FDKP presentes contendo a insulina. Em resumo, a utilização de um misturador de cisalhamento elevado, tal como um Sonolator™ de dupla alimentação a 2.000 psi através de um orifício de 0,001- in2, ou, por exemplo, o misturador de cisalhamento elevado, conforme descrito no Pedido de Patente Provisório US 1961/257.311, depositado em 2 de NOVEMBRO de 2009, cuja descrição está incorporada no presente como referência na sua totalidade para todos os ensinamentos em relação à produção de micropartículas de DKP, massas iguais de ácido acético a cerca de 10,5% em peso e soluções de FDKP a cerca de 2,5% em peso a cerca de 16° C a cerca de 2° C pode ser alimentado a 2.000 psi através de um orifício de 0,001 in2. O precipitado pode ser coletado em um reservatório de água deionizada (DI) de cerca de igual massa e temperatura. A suspensão resultante compreende cerca de 0,8% de sólidos. O precipitado pode ser concentrado e lavado através da filtração de fluxo tangencial. O precipitado pode ser concentrado primeiro a cerca de 4% de sólidos, em seguida, lavado com água desionizada. A suspensão finalmente pode ser concentrada até cerca de 10% de sólidos com base na massa inicial de FDKP. A suspensão concentrada pode ser analisada quanto ao teor de sólidos através de um método de secagem em forno. Nesta realização, as micropartículas de FDKP em suspensão são homogeneizadas com a solução de citrato de zinco e contendo a insulina para formar as partículas de pó, em seguida, secadas por pulverização ou liofilizadas.
[067]As micropartículas descritas no presente podem compreender um ou mais agentes ativos. Conforme utilizado no presente o termo “agente ativo” utilizado como sinônimo de “fármaco”, se refere às substâncias farmacêuticas, incluindo os produtos farmacêuticos de pequenas moléculas, os agentes biológicos e agentes bioativos. Os agentes ativos podem ser de ocorrência natural, recombinante ou de origem sintética, incluindo as proteínas, polipeptídeos, peptídeos, ácidos nucleicos, macromoléculas orgânicas, compostos orgânicos sintéticos, polissacarídeos e outros açúcares, ácidos graxos e lipídeos, e seus anticorpos e fragmentos, incluindo, mas não limitado aos anticorpos humanizados ou quiméricos, F(ab), F(ab)2, um anticorpo de cadeia simples isoladamente ou fundido com outros polipeptídeos ou anticorpos monoclonais terapêuticos ou de diagnóstico para antígeno do câncer. Os agentes ativos podem cair sob uma variedade de atividade e classes, tais como os agentes vasoativos, agentes neuroativos, hormônios, anticoagulantes, agentes imunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes antivirais, antígenos, agentes infecciosos, mediadores inflamatórios, hormônios, e antígeno da superfície celular. Mais especialmente, os agentes ativos podem incluir, de uma maneira não limitante, as citocinas, lipocinas, encefalinas, alcinas, ciclosporinas, anticorpos anti-IL-8, antagonistas de IL-8 incluindo o ABX- IL-8; prostaglandinas, incluindo os bloqueadores do receptor LTB, PG-12, incluindo o LY29311, BIIL 284 e CP105696; triptanos tais como o sumatriptano e palmitoleato, insulina e os seus análogos, hormônio de crescimento e seus análogos, hormônio de paratiróide (PTH) e seus análogos, peptídeo relacionado com o hormônio de paratiróide (PTHrP), grelina, obestatina, enterostatina, fator de estimulação de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), amilina, análogos de amilina, peptideo 1 do tipo glucagona (GLP-1), vermelho do Texas, clopidogrel, PPACK (cetona de clorometila de D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina), oxintomodulina (OXM), peptídeo YY (3-36) (PYY), adiponectina, colecistoquinina (CCK), secretina, gastrina, glucagona, motilina, somatostatina, peptídeo natriurético cerebral (BNP), peptídeo natriurético atrial (ANP), IGF-1, fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRF), antagonista do receptor da precursora de integrina beta-4 (ITB4), nociceptina, nocistatina, orfanina FQ2, calcitonina, CGRP, angiotensina, substância P, neuroquinina A, polipeptídeo pancreático, neuropeptídeo Y, peptídeo indutor de sono delta e peptídeo intestinal vasoativo.
[068] O teor do fármaco a ser fornecido depende da necessidade do indivíduo e da potência do fármaco. Em determinadas realizações, as micropartículas formadas a partir de FDKP que possuem um teor de isômero trans entre 45% e 65% que normalmente é superior a 0,01% são utilizadas. Em uma realização, o teor do fármaco a ser fornecido com as micropartículas que possuem um teor do isômero trans mencionado acima, pode variar entre cerca de 0,01% a cerca de 20%, o que é típico para os peptídeos, tal como a insulina. Por exemplo, se o fármaco for a insulina, as micropartículas presentes normalmente compreendem de 3 a 6 U/mg (cerca de 10 a 15%) de insulina. Em determinadas realizações, o teor do fármaco das partículas pode variar, dependendo da forma e tamanho do fármaco a ser liberado.
[069] O intervalo a partir de carregamento do fármaco a ser fornecido, normalmente, está entre cerca de 0,01% e cerca de 90%, dependendo da forma e tamanho do fármaco a ser fornecido e a potência da dose necessária. Para a oxitocina, as cargas preferidas são de cerca de 0,5% a cerca de 50% (p/p); ou a partir de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p).
[070] Desde que as micropartículas de DKP descritas no presente retenham o teor do isômero necessário, elas podem adoptar outras características adicionais benéficas para o fornecimento ao pulmão e/ou absorção do fármaco. A Patente US 6.428.771, intitulada “Method for Drug Delivery to the Pulmonary System” descreve o fornecimento das partículas de DKP para o pulmão e está incorporada no presente como referência para os seus ensinamentos em relação a mesma. A Patente US 6.444.226, intitulada “Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents” descreve os métodos benéficos para a absorção dos fármacos em superfícies de micropartículas e também está incorporada no presente como referência para os seus ensinamentos em relação a mesma. As propriedades de superfície das micropartículas podem ser manipuladas para alcançar as características desejadas, conforme descrito no pedido de patente US 2011/532.063, no momento patente US 7.799.344, intitulada “Method of Drug Formulation based on Increasing the Affinity of Crystalline Microparticle Surfaces for Active Agents”, que está incorporada no presente como referência pelos seus ensinamentos em relação a mesma. O Pedido de Patente US 2011/532.065 intitulado “Method of Drug Formation based on Increasing the Affinity of Active Agents for Crystalline Microparticle Surfaces” descreve os métodos para a promoção da absorção de agentes ativos em micropartículas. O Pedido de Patente US 2011/532.065, no momento Patente US 7.803.404 também está incorporado no presente como referência pelos seus ensinamentos em relação à mesma.
[071] Os exemplos seguintes são incluídos para demonstrar as realizações das micropartículas descritas. Deve ser apreciado por aqueles técnicos no assunto que as técnicas descritas nos exemplos que se seguem representam as técnicas descobertas pelo Depositante para funcionar bem na prática da presente invenção e, por conseguinte, podem ser consideradas como constituindo modos preferidos para a sua prática. No entanto, os técnicos no assunto devem, à luz da presente descrição, considerar que muitas modificações podem ser realizadas nas realizações específicas que estão descritas e ainda obter um resultado idêntico ou similar.
[072] Catorze pós que contêm 1% (p/p) de oxitocina e quantidades variáveis de tampões, sais, veículos, excipientes, incluindo a trealose, PVP, isoleucina, cisteína, trileucina, FDKP, citrato de sódio e sal de zinco, obtidos a partir de diversos fornecedores conforme descrito na Tabela 1 abaixo, foram preparados na escala de 7 g, conforme mostrado na Tabela 2 abaixo. As amostras foram preparadas por pesagem das quantidades requeridas conforme indicado na Tabela 2 e dissolvidas em água deionizada para formar uma solução ou suspensão, a oxitocina foi adicionada e misturada antes da secagem por pulverização. Nas amostras utilizando o tampão de citrato e o cátion bivalente, a oxitocina foi dissolvida no tampão de citrato antes da adição do restante dos ingredientes na mistura. A solução ou suspensão, em seguida, foi secada por pulverização utilizando os parâmetros conforme descritos na Tabela 3 abaixo. As suspensões foram homogeneizadas em um misturador de cisalhamento elevado, antes da secagem por pulverização. As soluções foram filtradas através de uma membrana de 0,2 μm antes da secagem por pulverização.
[073] Os pós secos foram coletados e utilizados nas experiências descritas abaixo. As experiências foram conduzidas para caracterizar os pós obtidos utilizando diversas técnicas, incluindo medir o teor de oxitocina de diversas amostras antes e após a incubação para determinar o rendimento, a perda por secagem (LOD), desempenho aerodinâmico, tamanho das partículas e morfologia das partículas foram avaliados. Os estudos de estabilidade foram realizados utilizando as alíquotas de cada uma das amostras de pó seco preparadas, as quais tinham sido incubadas a 40° C em uma umidade relativa de 75% (40° C / 75% de HR) em frascos de cintilação selados com uma tampa de parafuso alinhado de resina de fluoropolímero que haviam sido colocados em embalagens de alumínio à prova de calor para os períodos de tempo estudados. As amostras do material coletado foram incubadas em diversos momentos após o início das experiências e até cerca de 7 meses. As amostras foram avaliadas por cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) (vide preparação descrita abaixo) para determinar a presença da oxitocina nas amostras e os produtos de degradação. Os estudos da estabilidade de oxitocina foram realizados até 11 meses para determinados pós, incluindo as Amostras ID Nos. 4, 6 e 13 na Tabela 2. TABELA 1 FORMULAÇÃO DOS COMPONENTES - Minisecador por pulverização Buchi B 290 - Unidade de filtração rápida da membrana PES (0,2 μm) sistema de 150 mL (Nalgene) - Homogeneizador (Tekmar Tissumizer) TABELA 2 TEORES DAS FORMULAÇÕES DA AMOSTRA - *ILE: isoleucina, TLE: trileucina, CYS: cistina
[074] Os pós secados por pulverização foram preparados com um teor de oxitocina alvo de 1%. Os teores da formulação estão detalhados na Tabela 2. Uma mistura que possui uma proporção de 87:10:2 em peso de trealose, isoleucina e PVP serviu como matriz para as formulações das amostras de controle ID Nos de 1 a 6. A esta mistura foram adicionados o citrato de sódio e zinco. As quantidades de sais de citrato foram variadas a partir de 100 a 20 equivalentes por mol de oxitocina (de 24 a 4,8% do peso total). As quantidades dos sais de zinco foram variadas a partir de 50 a 10 equivalentes por mol de oxitocina (de 6,7 a 1,3% do peso total). Os tampões concentrados de citrato de sódio (75 mM, pH 4,5 e 6,5) foram utilizados como a fonte de citrato.
[075] O teor de sólidos das soluções de alimentação foi mantido constante a 5%. As soluções de alimentação foram filtradas antes da secagem por pulverização. Uma formulação contendo o FDKP parecia turva e não foi filtrada (Amostra ID N° 7); as misturas que contêm a trileucina, cistina e citrato de zinco (Amostras ID N° 11, 12 e 13) de homogeneização requerida e as suspensões resultantes foram mantidas sob agitação constante durante o processo de secagem por pulverização. Uma suspensão contendo o citrato de zinco e tampão de citrato foi preparada como a solução de alimentação e homogeneizada em uma mistura de alta pureza (homogeneizador Tissumizer). Uma segunda solução contendo a oxitocina e os excipientes restantes em água foram adicionados à suspensão e o peso final foi ajustado para 140 g com água desionizada. TABELA 3 CONDIÇÕES DE SECAGEM POR PULVERIZAÇÃO
[076] Os resultados do estudo de estabilidade de oxitocina são mostrados na Tabela 4 abaixo. Os dados são apresentados como a porcentagem (%) de oxitocina que permanece na amostra em comparação com a quantidade de material de partida utilizado. Conforme pode ser observado na Tabela 4 e a Figura 3, as três formulações de pó (Amostra ID Nos. 4, 6 e 13) testaram mantiveram uma quantidade superior a cerca de 90% da oxitocina conforme analisado após 32 semanas de incubação. Os dados também mostram que a combinação de sal de citrato de sódio e de zinco conduziu à maior estabilidade (menor degradação de oxitocina), na forma sólida ou de pó seco (cerca de 100%, Amostra ID No. 6). Além disso, a adição de citrato de sódio e zinco também conduziu a uma maior fração respirável por teor de enchimento de pó (RF / enchimento) utilizado, com um RF / enchimento máximo de 60,2% para um pó contendo 12% (p/p) de citrato de sódio, 3,4% (p/p) de cloreto de zinco, 73,5% (p/p) de trealose, 8,4% (p/p) de isoleucina e 1,69% (p/p) de PVP. O pó formulado de controle sem o zinco e citrato, possuía um RF / enchimento de 40,9% (Amostra ID No. 1), mas a sua taxa de degradação de oxitocina foi mais rápida uma vez que foi apenas de 51,6% oxitocina remanescente na amostra após 32 semanas de incubação.
[077]As micrografias eletrônicas de varredura (SEM) dos pós de controle da amostra foram estudadas e mostradas na Figura 1A (ampliação baixa) e Figura 1B. (ampliação elevada). As SEMs mostram as partículas sensivelmente esféricas de formato regular, que parecem substancialmente homogêneas em tamanho com pequenos entalhes superficiais e típicos dos pós amorfos. TABELA 4 RESULTADOS DE ESTABILIDADE PARA OS PÓS DE OXITOCINA A 40° C / 75% DE RH
[078]A perda por secagem (LOD) foi medida através da análise termogravimétrica (TGA) com um método de calor e de espera (20° C / min, 110° C, isotérmica durante 30 minutos). Os pós foram obtidos com um rendimento médio de 73,8% e um nível de LOD mínimo de 4,63%.
[079] O desempenho aerodinâmico dos pós secados por pulverização foi medido pelo Impactor em Cascata de Andersen com o inalador Gen2C (30 Lpm, 8s, MannKind Corp.) e os resultados são mostrados na Tabela 5. O tamanho de partículas geométricas foi determinado através da difração a laser, utilizando um dispersor de pó Sympatec RODOS M fixado em pressões de dispersão de 0,5 bar e 3 bar. A morfologia das partículas foi avaliada por microscopia eletrônica de varredura de emissão de campo. A Tabela 5 mostra que as partículas variam em tamanho a partir de cerca de 3,8 a 5,6 μm a 0,5 bar e 3 bar de pressão atmosférica testada e possuíam uma porcentagem (%) de RF / enchimento de cerca de 40 a cerca de 60%. Conforme observado na Tabela 5, as amostras que contêm o citrato e zinco (Amostra ID No. 2, 3 e 4) apresentaram o melhor desempenho conforme mostrado pelos dados do esvaziamento do cartucho (superior a 70%) e dose emitida de 56% para 60%. A densidade dos pós foi avaliada com um analisador de densidade de batidas (Autotap) após 3.000 batidas. A densidade a granel do pó não excedeu 0,5 g/mL, independentemente dos teores de sal.
[080] O teor de ocitocina foi avaliado utilizando um método de HPLC. As soluções padrão de oxitocina foram preparadas a cerca de 250 μg/mL em bicarbonato de sódio a 0,1 M, pH 9,5 (6,25 mg de material bruto de oxitocina em 25,0 mL). Os pós foram preparados através da dissolução de 10 a cerca de 1,0 mg de bicarbonato de sódio a 0,1 M, pH 9,5 para fornecer uma concentração final de oxitocina de 0,250 mg/mL. O teor inicial de fármaco foi testado para determinar o material de partida. Os pós foram preparados com um teor do fármaco alvo de 1% e as análises confirmaram o teor ocitocina entre 0,92 e 1,13%.
[081] Os pós foram pesados em frascos de vidro de 20 mL que, em seguida, foram fechados, embrulhados em papel alumínio, e selados por calor. As bolsas de folha foram colocadas em uma câmara de estabilidade a 40° C / 75% de HR. Amostras foram retiradas após de 2 e 4 semanas; em seguida, retiradas a cada 4 semanas e até 32 semanas após a incubação. As amostras foram armazenadas congeladas (-20° C) até a análise por HPLC, conforme discutido acima. TABELA 5 CARACTERIZAÇÕES DO DESEMPENHO AERODINÂMICO, TAMANHO DE PARTÍCULAS E DENSIDADE
[082] Os testes aerodinâmicos em pó selecionados destacaram o efeito benéfico da combinação de citrato de sódio e de zinco com a trealose, isoleucina e PVP. O efeito foi observado com os teores de citrato e de zinco tão baixos quanto 4,8% e 1,3%, respectivamente (Tabela 5, 4 Amostra ID N°). O efeito máximo (60,3% de RF / enchimento) foi obtido com 12% do teor de citrato e 3,4% de zinco. A Amostra ID No. 2 do pó preparada com o dobro da quantidade de citrato e de zinco, possuía um RF / enchimento de 59,1%. Os dois pós das Amostras ID Nos. 2 e 4, quando testados no inalador foram retirados do inalador a cerca de 77% do teor original. O RF / enchimento do pó de controle (Amostra ID N° 1), formulado com a trealose, isoleucina e PVP (87/10/2), foi de 40,9% e a uma taxa de inferior do as amostras que contêm o zinco e citrato.
[083]A morfologia de partículas estudadas por microscopia eletrônica de varredura mostra que a secagem por pulverização da formulação de controle (Amostra ID N° 1) que contém a trealose, PVP e isoleucina produziram as partículas esféricas, ligeiramente onduladas típicas dos pós contendo a leucina (Figura 2A). A morfologia esférica substancialmente ondulada foi mantida com a adição de sais (sais de zinco e de citrato) à mistura contendo a trealose, PVP e isoleucina (FIG 2B;. 2C e 2D). No entanto, as partículas que contêm o zinco e citrato diferem dos controles uma vez que elas aparecem ligeiramente mais onduladas e menos esféricas. Conforme mostrado nas SEMs, as partículas formadas com o zinco e/ou citrato parecem substancialmente esféricas e possuem entalhes um pouco mais leves, superfície enrugada ou aparência de rugas, e menos padrão regular. Observou-se que as partículas que contêm a oxitocina, e citrato de zinco parecem ser mais frágeis ou mais deformáveis que os controles durante a preparação, em especial, durante a etapa de secagem a vácuo.
[084]A Figura 4 fornece uma representação gráfica dos dados obtidos a partir de estudos de difração de raios-X dos pós secos que mostram o teor amorfo dos pós pelos seus padrões característicos de varredura. Os dados demonstram que a análise de difração de raios-X confirmou que todos os pós secados por pulverização, parecem tão uniformes em teor amorfo conforme demonstrado através da varredura de dados representados na Figura 4.
[085] Os dados também demonstram que a adição de citrato / zinco a um pó contendo o FDKP (Amostra ID No. 7) (19,5% p/p), trealose (38,4% p/p) e isoleucina (6,5% p/p) produziu um pó com propriedades aprimoradas (42% RF / enchimento) em relação ao pó sem o citrato e zinco. O pó contendo o citrato produziu um aprimoramento de 17% em RF / enchimento em relação a um pó formulado sem o citrato / zinco (25,6% de RF / enchimento, 78,4% de CE).
[086] Os presentes pós não eram excessivamente coesos uma vez que os seus tamanhos de partícula médios geométricos foram similares a 0,5 bar e 3 bar de pressões de dispersão RODOS. Os valores médios foram de 4,34 e 4,18 mm a 0,5 e 3 bar.
[087]Os dados da Tabela 5 mostram o desempenho aerodinâmico dos pós. A Tabela 5 mostra que os pós que contêm o citrato e o zinco produziram as frações respiráveis elevadas (superior a 70%) e os dados de esvaziamento do cartucho, em alguns casos eram superiores a 90% (dados não mostrados). O Exemplo de teste em um modelo das vias aéreas anatomicamente corretas mostrou que cerca de 73% da dose, em um inalador que contém o pó é fornecido para os pulmões.
[088]Os dados indicam que, dos catorze pós preparados, três mantiveram um teor superior a 89% do teor inicial total da oxitocina obtida após 32 semanas de incubação a 40° C / 75% de HR (Tabela 4). A taxa de degradação parece ser a mais elevada antes de 4 semanas para os pós mais estáveis, em seguida, os platôs (Figura 3); este início precoce de degradação provavelmente é devido ao teor de água residual de moderado a elevado nos pós. Os pós mais estáveis foram preparados a partir de um tampão de citrato e cloreto de zinco a pH 6,5, como fonte de cátions divalentes de zinco. Em geral, os pós preparados na presença dos dois sais de citrato e de zinco exibiram a maior estabilidade. O efeito estabilizador desta combinação foi observado mesmo em concentrações baixas de sais (ID da Amostra No. 1 versus ID das Amostras Nos. 2, 3, 4). Entre as formulações “não tamponadas”, a adição de FDKP de dissódio ou a substituição da isoleucina por trileucina ou cistina intensificou a estabilidade dos pós.
[089]A preparação dos pós de oxitocina secados por pulverização foi realizada como no Exemplo 1 acima. Nestas experiências, catorze pós que contêm 1% (p/p) de oxitocina e quantidades variáveis de tampões, sais, excipientes veículos, incluindo a trealose, PVP, isoleucina, citrato de sódio, ácido cítrico, tartarato de sódio, ácido tartárico e sal de zinco, obtidos a partir de diversos fornecedores conforme descrito na Tabela 6 abaixo, foram preparados a uma escala de 2,5 g, conforme mostrado na Tabela 1 abaixo. Nestas experiências, o ácido L-(+)-tartárico e diidrato de L- (+)-tartarato de sódio foram utilizados e obtidos de Alfa Aesar. Ao contrário do Exemplo 1, o sal de citrato de sódio sólido a granel e o ácido cítrico foram utilizadas como fonte de citrato de sódio. As amostras contendo 1% (p/p) de oxitocina foram produzidas conforme descrito no Exemplo 1 e as soluções ou suspensões, em seguida, foram secadas por pulverização utilizando os parâmetros conforme descrito na Tabela 6 abaixo.
[090]Os pós secos foram coletados e utilizados nas experiências descritas abaixo. Os pós identificados com os números de amostra ID Nos. 14 a 28 foram obtidos com um rendimento médio de 76,7% e uma perda mínima por secagem (LOD) de 5,73% (medido por titulação Karl Fisher). Os pós ID Nos. 14 a 28 foram submetidos a uma etapa de secagem adicional sob bomba de vácuo que conduziu a uma LOD mínima de 2,90%.
[091]Os pós secados por pulverização contendo um teor de oxitocina alvo de 1% foram analisados e os dados confirmaram os valores de oxitocina variaram entre 0,87 p 1,01%. Os componentes das formulações preparados são detalhados na Tabela 7 que mostra os teores de cada uma das amostras produzidas e testadas. Em determinadas realizações, uma mistura com uma proporção de 87:10:2 em peso de trealose, isoleucina e PVP serviu como uma matriz para todas as formulações exceto as amostras ID No. 20 e 21. A esta mistura, o citrato de sódio, ácido cítrico e zinco foram adicionados. As quantidades de sais de citrato foram variadas a partir de 100 a 50 equivalentes por mol de oxitocina (29,2 para 14,6% do peso total). As quantidades dos sais de zinco foram variadas a partir de 50 a 5 equivalentes por mol de oxitocina (de 30,3 a 0,7% do peso total). Em algumas realizações, o cátion de zinco pareceu ser essencial para as características de composição, conforme exemplificado pela utilização de cloreto de zinco isoladamente (Amostra ID No. 22) também forneceu uma estabilidade aprimorada dos pós. TABELA 6 CONDIÇÕES DE SECAGEM TABELA 7 COMPOSIÇÕES DA AMOSTRA DE OXITOCINA
[092] O desempenho aerodinâmico dos pós secados por pulverização foi medido por Impactor em Cascata de Andersen com o inalador Gen2C (21,6 Lpm, 4S, MannKind Corp.) e os resultados são mostrados na Tabela 8. A porcentagem (%) elevada de Rf / enchimento (superior a 50%) foram obtidas mesmo sob uma baixa pressão inspiratória de pico. Os dados na Tabela 8 mostra a porcentagem (%) de RF / enchimento que varia a partir de cerca de 20 a cerca de 60% e o esvaziamento do cartucho do teor total foi de até 77% (Amostra ID No. 22). A maior porcentagem (%) de Rf / enchimento foi obtida para os pós que contêm o citrato de zinco, cloreto de zinco, com ou sem o PVP. Conforme pode ser observado na Tabela 8, a porcentagem (%) de Rf / enchimento foi aprimorada através da adição de isoleucina (Amostra ID Nos. 14 e 20). As amostras contendo o citrato de zinco ou cloreto de zinco isoladamente (Amostra ID Nos. 22, 23 e 24) possuíam a porcentagem (%) elevada de Rf / enchimento de cerca de 50 a 60% e o esvaziamento do cartucho superior a 70%.
[093] Os testes aerodinâmicos em pó selecionados destacaram o efeito benéfico da combinação de citrato de sódio e cloreto de zinco com a trealose, isoleucina, com ou sem o PVP conforme exemplificado pela Amostra ID No. 18, 19, 20 e 21. O aprimoramento do desempenho dos pós foi observado com os teores de citrato e de zinco tão baixos quanto 14,6% e 1,4%, respectivamente (Amostra ID Nos. 16 e 18). O efeito máximo (53,0% de RF / enchimento) foi obtido com 14,6% do teor de citrato de sódio e 6,8% de zinco (Amostra ID No. 18). O efeito benéfico da combinação de citrato de zinco com a trealose, isoleucina e PVP é exemplificado pelo desempenho dos pós das Amostras ID Nos. 23 e 24, o que rendeu a porcentagem (%) de Rf / enchimento superior a 50% e o esvaziamento do cartucho de cerca de 73%. TABELA 8 DESEMPENHO AERODINÂMICO DO IMPACTOR EM CASCATA DE ANDERSEN
[094]A estabilidade dos pós secados por pulverização de oxitocina foi realizada como no Exemplo 1 acima. O teste de estabilidade foi realizado até 40 semanas. Os resultados do estudo de estabilidade de oxitocina a partir das análises estão apresentados na Tabela 9 abaixo, e na Figura 5. Os dados são apresentados como a porcentagem (%) remanescente da amostra em comparação com o material de partida utilizado. Conforme pode ser observado na Tabela 9, apenas 3 das formulações de pó (Amostra ID Nos. 16, 27, e 28) testadas mantiveram uma quantidade inferior a cerca de 90% da oxitocina quando sasalíquotas da amostra foram analisadas após 40 semanas de incubação. A combinação de sais de citrato e de zinco conduziu à maior estabilidade no estado sólido (superior a cerca de 90%). A estabilidade mais elevada foi alcançada com a combinação contendo 14,6% de citrato de sódio e 6,8% de cloreto de zinco (Amostra ID No. 18). Os pós que contêm um teor mínimo de 9,1% no citrato de zinco com ou sem o citrato de sódio mantiveram uma quantidade superior a 97% da oxitocina, após 40 semanas de incubação. A Figura 5 é uma representação gráfica das amostras de pó seco a partir dos estudos de estabilidade em que as amostras que contêm o sal de zinco divalente e sais de citrato em diversas concentrações mostraram uma degradação lenta da oxitocina durante um período de 40 semanas; em que as amostras testadas reteram uma quantidade superior a 90% do teor de oxitocina.
[095] Na realização alternativa utilizando o tartarato, os pós contendo os sais de zinco e tartarato também mantiveram cerca de 90% do teor de oxitocina após 24 semanas de incubação, e superior a 85% do teor de oxitocina após 32 semanas de incubação da amostra. TABELA 8 RESULTADOS DE ESTABILIDADE PARA OS PÓS DE OXITOCINA A 40° C / 75% DE RH
[096]A adição de nitrato ou tartarato e sais de zinco para as formulações de oxitocina pareceu benéfica para o desempenho aerodinâmico e para a estabilidade da oxitocina.
[097] Uma mulher grávida, de 35 anos e em sua segunda gravidez que possui uma história de hemorragia leve pós-parto em sua primeira gravidez está internada no hospital com 40 semanas de gravidez e em trabalho de parto. As contrações são monitoradas para ocorrer com 5 minutos de intervalo pelo obstetra assistente. Observa-se que a mulher grávida está sangrando e dá a luz a um bebê saudável. Na sala de operações e imediatamente após o parto, a mulher é administrada, através da inalação oral, uma formulação de pó seco, contendo uma única dose de 100 IU de oxitocina, 28% (p/p) de citrato e 7% (p/p) de cloreto de zinco, em uma única inalação, utilizando um sistema de inalação que compreende um inalador de resistência elevada conforme descrito na Patente US 8.484.129, cuja descrição está incorporada no presente como referência na sua totalidade para o seu ensino do assunto relevante. A mulher foi mantida no hospital durante 3 dias e não sofreu nenhuma hemorragia grave e foi liberada com seu bebê recém-nascido.
[098]As realizações preferidas da presente invenção estão descritas no presente, incluindo o melhor modo conhecido pelos Depositantes para realizar a presente invenção. Naturalmente, as variações dessas realizações preferidas, serão evidentes para os técnicos regulares no assunto após a leitura da descrição anterior. A presente invenção espera que os técnicos regulares no assunto empreguem tais variações, conforme adequado, e os Depositantes pretendem que a presente invenção seja praticada de outra maneira que o especificamente descrito no presente. Consequentemente, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis do mesmo é abrangida pela presente invenção salvo indicação de outra maneira no presente ou de outra maneira claramente contradito pelo contexto.
[099]As realizações específicas descritas no presente ainda podem ser limitadas nas reivindicações utilizando os termos “consiste em” ou “essencialmente consiste em” de linguagem. Quando utilizado nas reivindicações, conforme depositado ou acrescentado por alteração, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “essencialmente consiste em” limita o âmbito de uma reivindicação aos materiais ou etapas específicos e àqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s). As realizações da presente invenção, da maneira reivindicada são inerentemente ou expressamente descritas e habilitadas no presente.
[0100]Além disso, as numerosas referências foram feitas às patentes e publicações impressas ao longo desta especificação. Cada uma das referências e publicações citadas acima estão incorporadas no presente individualmente como referência na sua totalidade.
[0101]Além disso, deve ser entendido que as realizações da presente invenção descritas no presente são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do âmbito da presente invenção. Por conseguinte, a título de exemplo, mas não de limitação, as configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas de acordo com os preceitos explicitados no presente. Consequentemente, a presente invenção não se limita à precisamente conforme mostrado e descrito.
Claims (9)
1. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE PÓ SECO, caracterizada por compreender oxitocina, um derivado de oxitocina ou um análogo de oxitocina, um sal de zinco selecionado dentre citrato de zinco ou cloreto de zinco, isoleucina, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado dentre fumaril dicetopiperazina, trealose ou polivinilpirrolidona; em que uma quantidade superior a 90% da oxitocina é mantida após 40 semanas, em que a quantidade de oxitocina é mensurada após armazenamento a 40°C e 75% de umidade relativa.
2. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo citrato de zinco estar em uma quantidade que varia de 100 a 20 equivalentes por mol da oxitocina, do análogo de oxitocina ou do derivado de oxitocina.
3. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo sal de zinco estar em uma quantidade que varia de 50 a 5 equivalentes por mol de oxitocina na composição.
4. FORMULAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pela oxitocina, o derivado de oxitocina ou o análogo de oxitocina estar presente em uma quantidade de até 200 IU, 150 IU, 100 IU ou 50 IU.
5. MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO DE PÓ SECO, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender a secagem por pulverização, a uma temperatura de entrada de 120° C a 150° C, de uma solução em uma câmara de gás de nitrogênio, em que a solução compreende oxitocina, um derivado de oxitocina ou um análogo de oxitocina; um sal de zinco selecionado dentre citrato de zinco ou cloreto de zinco, isoleucina, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado dentre fumaril dicetopiperazina, trealose ou polivinilpirrolidona.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável ser fumaril dicetopiperazina.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela dita formulação de pó seco compreender oxitocina.
8. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE PÓ SECO, para a inalação, caracterizada por compreender oxitocina, um análogo de oxitocina ou um derivado de oxitocina; citrato de sódio, cloreto de zinco, isoleucina, e um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado dentre fumaril dicetopiperazina, trealose ou polivinilpirrolidona.
9. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo citrato de sódio ser de 4,81 a 27,73 % (p/p) na formulação de pó seco.
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