EA023720B1 - Композиция для лечения муковисцидоза - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении предлагается способ лечения муковисцидоза, в котором используется композиция, содержащая трепростинил или его фармакологически приемлемую соль. В изобретении также предлагается применение набора, содержащего трепростинил, для лечения или для профилактики состояния, связанного с муковисцидозом у пациента.

Description

В настоящем изобретении предлагается способ лечения муковисцидоза, в котором используется простациклин-трепростинил или его фармакологически приемлемая соль.

Предшествующий уровень техники

Муковисцидоз является генетическим заболеванием, которое возникает вследствие мутации на 7 хромосоме в гене длиной 230 тыс. п.о., кодирующем 1480 аминокислотный полипептид, известный как трансмембранный регулятор муковисцидоза (МВТР, англ. СРТК - Су8Йс ΡΦτοδίδ ТтаивтетЬтаие соийис1аисе Кеди1а1от), который выполняет роль хлоридного канала в эпителиальных мембранах. На данный момент идентифицировано больше 1000 мутантных аллелей. Наиболее распространенная мутация ΔΡ508 является делецией остатка фенилаланина в кодоне 508 в белке трансмембранного регулятора муковисцидоза. Эта мутация приводит к сильному снижению функции МВТР и дает классический фенотип муковисцидоза, который характеризуется аномалиями функций экзокринных желез, таких как повышение хлоридов в поте, рецидивирующая респираторная инфекция с бронхоэктазом и раннее возникновение недостаточности поджелудочной железы.

Клинически, муковисцидоз предполагают в случае, если у объекта присутствуют один или несколько типичных фенотипических признаков муковисцидоза. Типичными признаками могут быть хроническое легочное заболевание в отдельности или очень часто связанное с желудочно-кишечными и обусловленными питанием аномалиями (например, связанное с недостаточностью поджелудочной железы и рецидивирующим панкреатитом), синдромами потери солей и мужскими урогенитальными аномалиями (а именно связанное с обструктивной азооспермией). В легком человека густые вязкие секреты разрушают дистальные дыхательные пути и железы подслизистого слоя, которые экспрессируют МВТР. Дилатация протоков этих желез (связанная с блокадой слизью) и покрытие поверхностей дыхательных путей густым, вязким слизисто-гнойным дебрисом с доминированием нейтрофилов входит в число отличительных патологических признаков заболевания. Воспаление легкого является другой основной причиной отказа респираторной функции у объектов с муковисцидозом и может предшествовать возникновению хронической инфекции. Сгущение слизи и плотные конкременты в протоках поджелудочной железы приводят к хроническому фиброзу, жировому перерождению железы или и к тому и другому в большой подгруппе объектов с ранее диагностированным идиопатическим или алкогольным панкреатитом.

Муковисцидоз является наиболее распространенным смертельным наследуемым заболеванием в популяции европейской расы, затрагивая около 4 детей на 10000. В Соединенных Штатах средний возраст наступления смерти вырост с 8,4 лет в 1969 г. до 14,3 лет в 1998 г. Средний возраст наступления смерти вырос с 14 лет в 1969 г. до 32,4 лет в 2003 г. (Фонд муковисцидоза). Для детей, рожденных в 1990 гг., прогнозируется средняя выживаемость больше 40 лет. Основной вклад в значительное повышение продолжительности жизни вносит улучшенное лечение хронических инфекций дыхательных путей и удаление слизи у пациентов с МВ, а также улучшенное питание и более ранняя диагностика.

Потеря анионной проводимости трансмембранным регулятором муковисцидоза (МВТР) из апикальных мембран эпителия дыхательных путей разрушает регуляцию жидкого слоя поверхности дыхательных путей. Это приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса, к инфекции дыхательных путей и к воспалительным чертам муковисцидоза (МВ). Распространенная мутация ΔΡ508 в МВТР присутствует по меньшей мере в одной аллели у >90% пациентов с МВ, и >50% пациентов являются гомозиготными по ΔΡ508, остальные являются гетерозиготными. Основная проблема при заболевании МВ заключается в неспособности этого распространенного варианта МВТР переходить в естественное свернутое состояние, в котором белок покидает эндоплазматический ретикулум и переносится в апикальную мембрану эпителиальной клетки.

Если переход в естественную конформацию замедлен, то считается, что МВТР поддерживает избыточные или длительные взаимодействия с молекулярными шаперонами, которые направляют белок для деградации посредством механизма, который очищает ЭР от неправильно свернутых или не полностью собранных белков. Ассоциированная с ЭР деградация (англ. ЕК-а88ос1а1ей йедтайайои (ИКАО) включает убиквитинизацию аберрантных белков и их доставку в протеосому для расщепления. При отставании ИКАО от скорости синтеза белка или при обработке ингибиторами протеосомы происходит накопление агрегатов мутантного белка. МВТР является первым интегральным мембранным белком млекопитающих, который был идентифицирован как субстрат для убиквитин-опосредованной протеасомной деградации и служит моделью для растущего списка заболеваний, связанных с белковой конформацией, на долю которых приходятся разнообразные патологические этиологии.

Практически весь производимый клеткой МВТР ΔΡ508, разрушается посредством ИКАО. Также изза сложного паттерна сворачивания этого белка, подобным образом могут деградироваться 60-70% белка дикого типа, хотя этот процесс может варьировать в зависимости от типа клеток. Паттерны протеолитического расщепления незрелых форм МВТР дикого типа и ΔΡ508 похожи, при этом паттерн расщепления зрелой формы МВТР дикого типа отличается. Это открытие подтверждает концепцию, которая заключается в том, что по меньшей мере часть удерживаемого ЭР МВТР находится в промежуточной конформации, которая формируется при сворачивании нормального МВТР, в противоположность формированию

- 1 023720 вариантной белковой структуры. В случае МВТР ΔΕ508 эта промежуточная конформация не может пройти критическую стадию процесса сворачивания, но это подразумевает, что МВТР ΔΕ508 может быть высвобожден, если было бы возможно оказать содействие на этой стадии. Многие экспериментальные условия, такие как сниженная температура, инкубация с химическими шаперонами, или фармакологическими корректорами, могут способствовать высвобождению МВТР ΔΕ508 из ЭР, что в результате дает функциональный анионный канал на поверхности клетки. Кроме того, исследователи сообщили о восстановлении функции МВТР ΔΡ508 с помощью совместной экспрессии различных частичных конструктов или субдоменов МВТР, полученных из МВТР дикого типа. Однако консенсус в отношении того, какой из субдоменов МВТР является эффективным при высвобождении мутантного белка, не достигнут, и механизм этого эффекта остается неясным. Кроме того, высвобождение, индуцируемое фрагментами МВТР, наблюдалось, главным образом, в клетках экзогенно сверхэкспрессирующих как фрагмент МВТР, так и полноразмерный МВТР ΔΕ508.

Простагландин 12 (простациклин, эпопростенол, ΡΟΙ2) является оксигенированным метаболитом арахидоновой кислоты, последовательно ферментативно образованным активностями ферментов циклооксигеназы и ΡΟΙ-синтазы. Он продуцируется конститутивно клетками сосудистого эндотелия и гладких мышц и индуцируется при воспалительных состояниях в сосудистых клетках и макрофагах.

ΡΟΙ2 является мощным вазодилятатором и антитромботическим агентом, чьи эффекты являются результатом связывания с уникальным сопряженным с Ο-белком гепта-спиральным рецептором, называемым I простаноидным (1Р)4-рецептором. Этот рецептор сопряжен с О,- и активирует аденилатциклазу, что приводит к резкому всплеску внутриклеточного цАМФ. Поскольку экспрессия МВТР и мутантного МВТР является зависимой от цАМФ, то вещества, которые повышают внутриклеточные уровни цАМФ, представляют интерес при разработке лекарственных средств для лечения МВ. Однако большая часть этих веществ, таких как форсколин, индуцирует скорее неспецифическое повышение цАМФ, которое также может иметь очень опасные эффекты, например воспаление. Таким образом, не удовлетворена потребность в специфических усилителях цАМФ в легочных эпителиальных клетках.

Трепростинил является мощным агонистом ΙΡ-рецептора, хотя его специфичность для данного рецептора неизвестна. 8ргадие К.8. с1 а1., 2008, показали, что аналоги простациклина (ИТ-15, Кетойийп) стимулируют рецептор-опосредованный синтез цАМФ и высвобождение АТФ из кроличьих и человеческих эритроцитов.

В \νϋ 08/098196 описано лечение лёгочного фиброза с помощью трепростинила. Лёгочный фиброз однако является интерстициальным заболеванием легких, которое вызывается накоплением коллагеновых волокон в легком; это ограничивает способность легкого вдыхать воздух: легкое теряет свою пластичность, а сопротивление дыхательного пути растет (пластичность = 1/сопротивление). По мере прогресса заболевания, также увеличивается сопротивление сосудов. Участком действия трепростинила при легочном фиброзе является сосудистая сеть и интерстициальное пространство в альвеоле.

Т1881еге8 е1 а1. описывают исследования с использованием илопроста при лечении пациента с муковисцидозом и вторичной легочной гипертензии. Раскрыто, что илопрост в виде аэрозоля был эффективен при снижении легочного артериального давления (Тйе аппа1, οί 1йогас1с вигдегу, νοί, 78, по.3, Е48-Е50).

В и8 2001/006979 А1 описано применение производных простациклина, подобных илопросту или цикапросту при лечении фиброзных заболеваний.

Муковисцидоз не связан с легочным фиброзом, поскольку муковисцидоз - это заболевание, которое возникает в бронхиальном эпителии. Из-за отсутствия МВТР в слизи, которая покрывает бронхиальный эпителий, слишком мало воды; соответственно, реснички не могут двигать плотную слизь и нарушается мукоцилиарный клиренс (мукоцилиарный клиренс работает подобно конвеерной ленте, причем реснички бьются ритмично согласованным образом для движения слизи назад по трахее и глотке, откуда она может быть удалена при глотании или кашле и т.п.). Если мукоцилиарный клиренс нарушается, бактерии не могут быть удалены из бронхов, бронхи колонизируются бактериями и повторяются приступы легочных инфекций, которые разрушают легкое.

Данная ситуация может быть исправлена путем восстановления потока С1^- в бронхиальном эпителии. Таким образом, при муковисцидозе участком действия является эпителий дыхательных путей в бронхах. Участок действия анатомически отличен (интерстиций легкого по сравнению с дыхательными путями в бронхах), включает отличающийся набор клеток (фибробласты, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелий по сравнению с абсорбирующими и секретирующими бронхиальными эпителиальными клетками) и предположительно включает отличающиеся рецепторы (рецептор простациклинов возможно по сравнению с рецептором ЕР2).

В настоящее время не существует вариантов лечения муковисцидоза, значимо улучшающих качество жизни пациентов в течение продолжительного периода времени. Следовательно, задача изобретения заключается в обеспечении композиций для лечения, которые могут усиливать экспрессию МВТР ΔΕ508 и/или функцию хлоридных каналов в эпителиальных клетках легкого.

- 2 023720

Сущность изобретения

Цель изобретения достигается путем обеспечения способа, в котором используется композиция, содержащая трепростинил или его фармацевтически приемлемую соль при лечении муковисцидоза.

Более конкретно, производное трепрастинила может быть выбрано из группы кислый трепростинил, форма с замедленным высвобождением, ингалируемая форма, пероральная форма, полиморф или изомер трепростинила.

Композиция по изобретению может быть введена путем внутривенного введения, ингаляции или она может быть перорально доступной формой, выбранной из группы таблеток или капсул.

В частности, композиция содержит эффективное количество трепростинила или его производного, или его фармацевтически приемлемой соли, которое составляет по меньшей мере 1,0 нг/кг массы тела.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением также предлагается применение набора для лечения или профилактики состояния, связанного с муковисцидозом у субъекта, который содержит (ί) эффективное количество трепростинила или его фармацевтически приемлемой соли, (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок, и (ίίί) инструкции по его применению при лечении или профилактике муковисцидоза.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 - накопление цАМФ в клетках ΙΒ3-1 после инкубации с трепростинилом;

фиг. 2 - активация тока С1^- трепростинилом в клеточной линии человеческих бронхиальных эпителиальных клеток ΙΒ3-1, транзиторно экспрессирующих МВТР дикого типа.

Подробное описание изобретения

Авторы неожиданно обнаружили, что трепростинил или фармацевтически приемлемые соли могут быть применены при лечении муковисцидоза.

Подходящие производные простациклина включают кислый трепростинил форму с замедленным высвобождением, ингалируемую форму и пероральную форму трепростанила.

Фармацевтически приемлемая соль трепростинила может быть образована между кислотой и основной группой соединения, такой как функциональная аминогруппа, или основанием и кислотной группой соединения, такой как функциональная карбоксильная группа. В соответствии с другим воплощением, соединение является фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.

Трепростинил может успешно усиливать экспрессию МВТР ΔΡ508 и/или функции хлоридного канала в эпителиальных клетках легких пациентов с муковисцидозом.

В частности, физиологически приемлемые соли трепростинила включают соли, полученные из оснований. Основные соли включают аммонийные соли (такие как четвертичные аммониевые соли), соли щелочных металлов, например натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например кальция и магния, соли органических оснований, например дициклогексиламина и Ν-метил-И-глюкамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина.

Неожиданно было показано, что трепростинил приводит к стимуляции выработки цАМФ в бронхоэпителиальных клетках. Этот механизм действия может быть индуцирован через активацию ΙΡ-рецептора. Интересно, что ингибитор фосфодиэстеразы (ингибитор РИЕ3), анагрелид, не индуцировал какого-либо накопления цАМФ при экспериментах.

Учитывая эту возможность стимуляции выработки цАМФ через ΙΡ-рецептор, и ограниченное присутствие ΙΡ-рецепторов на небольшом количестве клеточных типов (таких как клетки эпителия легких), трепростинил или его соль, которые способны индуцировать определенным образом экспрессию и отпирание МВТР и мутантного МВТР, и могут быть применены при лечении ΜΒ.

Настоящее изобретение, следовательно, также относится к композиции, содержащей трепростинил или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении муковисцидоза, а также терапии муковисцидоза с помощью трепростинила или его фармацевтичеки приемлемой соли.

Трепростинил является синтетическим аналогом простациклина. Трепростинил продается как КетобиНп™. Трепростинил является мононатриевой солью (1К,2К,3а8,9а8)-[[2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-2гидрокси-1-[(38)-3-гидроксиоктил]-1Н-бенз[£]инден-5-ил]окси]уксусной кислоты.

В соответствии с изобретением трепростинил может быть, например, кислыми производными трепростинила, формой трепростинила с замедленным высвобождением, ингалируемыми формами трепростинила, пероральными формами трепростинила, полиморфами трепростинила или изомерами трепростинила.

Композиция изобретения может находиться в любой форме, которая может быть использована для введения.

Композиция изобретения может быть введена в виде жидкости или порошка. Она может вводиться местно, внутривенно, подкожно, ингаляцией или с помощью небулайзера или в виде перорально доступной формы, такой как таблетки или капсулы. Из-за высокой метаболической стабильности некоторых аналогов простациклина, таких как трепростинил, или в случае предоставления простациклинов или аналогов простациклинов в виде форм на липидной основе или пэгилированных форм, вещества также могут быть введены в виде медикаментов пролонгированного действия.

- 3 023720

Аэрозольная доставка аналога простациклина может привести к более гомогенному распределению агента в легком, в силу чего достигается более глубокая доставка в легкое. Таким образом, для постоянного присутствия агента в участке действия в легком дозировка применения может быть снижена.

Композиция может быть введена с любыми фармацевтически приемлемыми веществами или носителями или инертными наполнителями, известными в данной области. Ими могут быть, например, без ограничения, вода, нейтрализующие агенты, такие как ΝαΟΗ, КОН, стабилизаторы, ДМСО, солевой раствор, бетаин, таурин и т.п.

Термин фармацевтически приемлемый означает одобренное регулирующим агентством федеральных или региональных органов государственного управления или перечисленное в <фармакопее> США.

Термин носитель относится к растворителю, адъюванту, инертному наполнителю или основе с которым вводится фармацевтическая композиция. Также в качестве жидких носителей могут быть использованы солевые и водные растворы декстрозы и глицерина, особенно для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду этанол и т.п. Примеры подходящих носителей описаны в Ραηίηφοη'δ Рйагтасеийса1 Зсюпссх. Е.А. МагНи. Состав должен быть выбран в соответствии с режимом введения.

Трепростинил имеет высокую метаболическую стабильность, которая, в частности, делает возможным введение различными путями.

Количество оригинальной композиции может быть выбрано специалистом, предпочтительно, если количество трепростинила составляет по меньшей мере 1,0 нг/кг массы тела.

В изобретении также предлагается набор для лечения или для профилактики состояния, связанного с муковисцидозом у пациента, который содержит (ί) эффективное количество трепростинила или его фармацевтически приемлемой соли, (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок, и (ίίί) инструкции по применению при лечении или при профилактике муковисцидоза.

В соответствии с воплощением изобретения, обеспечивается набор, содержащий (ί) эффективное количество трепростинила или его фармацевтически приемлемой соли, (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок, и (ίίί) инструкции по применению при лечении или при профилактике муковисцидоза, или для применения при лечении или при профилактике состояния, связанного с муковисцидозом у субъекта, предпочтительно у человека.

Указанный компонент (ί) может находиться в форме, подходящей для внутривенного введения, для ингаляции или для перорального введения. Компонент (ί) может находиться в форме, подходящей для внутривенного введения для ингаляции или для перорального введения.

Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает применение набора, содержащего (ί) эффективное количество трепростинила или его фармацевтически приемлемой соли, (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок, и (ίίί) инструкции по применению при лечении или профилактике муковисцидоза при лечении или при профилактике состояния, связанного с муковисцидозом у субъекта, предпочтительно у человека.

В частности, компонент (ί) является фармацевтически приемлемой солью трепростинила. В соответствии с конкретным воплощением применения набора, компонент (ί) является формой, подходящей для внутривенного введения или подходящей для ингаляции или подходящий для перорального введения.

Примеры, описанные в данном документе, иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены для ограничения последнего. Различные воплощения настоящего изобретения были описаны в соответствии с настоящим изобретением. Множество модификаций и вариантов могут быть сделаны с методами, описанными и иллюстрированными в данном документе без отхода от духа и объема притязаний данного изобретения. Соответственно, следует понимать, что примеры являются исключительно наглядными и не ограничивают объем притязаний изобретения.

Примеры

Пример 1.

Клетки ΙΒ3-1 рассевали на 6-луночные планшеты (0,2*10⁶ клеток/лунку) в полной ростовой среде (ЬНС-8 + 5% РС8). На следующий день пул аденинового нуклеотида метаболически метили инкубацией с [³Н]аденином (1мкКи/лунку) в модифицированной Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей аденозиндеаминазу (1 единица/мл) в течение 4 ч. Образование циклического АМФ стимулировали 20 мкМ форсколином или аналогом ΡΟΙ2 тепростинилом (КетобиНи®). Анализ осуществляли в трех повторах.

Образование [³Н]цАМФ определяли последовательной хроматографией на Оо\ус\ 50АХ-4 и нейтральном оксиде алюминия с последующим жидкостно-сцинтилляционным измерением активности элюата.

Трепростинил вызывает зависимое от концентрации накопление цАМФ в клетках ΙΒ3-1 (фиг. 3). Полумаксимальную стимуляцию наблюдали в диапазоне от 0,3 до 1 мкМ.

- 4 023720

Пример 2.

Клетки ΙΒ3-1 эндогенно экспрессируют только мутантный МВТР ΔΡ508, который остается внутри клетки. С помощью соответствующих манипуляций (например, фармакошаперонов или низкотемпературных инкубаций), возможно транслоцировать мутантный МВТР ΔΡ508 из эндоплазматического ретикулюма на ЕК; затем после размещения на клеточной поверхности проводимость С1^- можно стимулировать накоплением цАМФ. Полученная проводимость С1^-, однако, является низкой. Для того, чтобы однозначно доказать, что накопление цАМФ, индуцированное трепростинилом, транслируется в активацию МВТР, мы транзиторно экспрессировали версию МВТР дикого типа, меченную ОРР (ОРР-метка позволяет идентифицировать клетки, которые экспрессируют белок на клеточной поверхности). Как видно из фиг. 2, трепростинил вызывает сильную активацию тока, индуцированную деполяризацией от -40 мВ исходного потенциала до +60 мВ. Максимальный эффект проявился с задержкой, т.е. он наблюдался через несколько секунд после отмывки соединения. Аналогичным образом, задержка также было отмечена в реакции выключения, ток ослабевал до базального только через ~100 с после отмывки. Эти ответы с задержкой отражают (ί) нарушение сигнального каскада (т.е. рецептор зависимой активации О,. Оакзависимую активацию образования цАМФ и вытекающее из этого зависимое от протеинкиназы А фосфорилирование МВТР) и (ίί) дезактивацию с задержкой повышенного уровня цАМФ фосфодиэстеразами. Похожие задержки также наблюдали при стимуляции клеток форсколином, прямым активатором аденилатциклазы, который применяли в качестве положительного контроля. Эти наблюдения доказывают, что трепростинил может активировать МВТР в бронхиальных эпителиальных клетках.

Методы.

Электрофизиология.

Метод фиксации потенциала (пэтч кламп) в конфигурации \у1ю1с се11 применяли для регистрации тока, осуществляемой при 22 ± 1,5°С с помощью умножителя фиксации потенциала Ахос1атр 200Β (Ахоп 1п51гитеп15). Пипетки, имеющие сопротивления от 1 до 2 ΜΩ, заполняли раствором пипеток для записи (состав: 110 мМ СкС1, 5 мМ ЕОТА, 2 мМ МдС1₂, 1 мМ К₂ АТФ, 10 мМ Нерек, рН корректировали до 7,2 с помощью СТОН). Протоколы фиксации потенциала и регистрацию данных осуществляли с помощью программного обеспечения рс1атр 6.0 (Ахоп 1пк1тцтеп1к). Данные пропускали через фильтр низких частот при 2 кГц (-3 дБ) и оцифровывали при 10-20 кГц. Клетки непрерывно омывали внешним раствором (композиция: 145 мМ ЫаС1, 4,5 мМ КС1, 2 мМ СаС1₂, 1 мМ МдС1₂, 5 мМ глюкоза, 10 мМ Нерек, рН доводили до 7,4 с помощью ЫаОН). Где указано, внешний раствор, содержащий трепростинил (10 мкМ) или форсколин (5 мкМ), переключение между растворами осуществляли электронно контролируемыми нагнетательными клапанами.

Клеточная культура.

Клетки 13В-1 выращивали в чашках (Пипс, диаметр 3,5 см) покрытых фибронектином (10 мкг/мкл), крысиным коллагеном I (30 мкг/мл) и БСА (10 мкг/мкл) в среде ЬНС-8 (Оксо), содержащей 5% эмбриональную телячью сыворотку (РС8). Клетки транзиторно трансфецировали плазмидой, управляющей экспрессией человеческого ОРР-меченного МВТР дикого типа с помощью ЫроГесЮтте р1ик® (1пуПгодеп) в соответствии с инструкциями производителя.

Репрезентативные амплитуды тока записывали при фиксации потенциала в конфигурации \\'1ю1е се11 при +60 мВ. Транзиторно трансфецированную клетку ΙΒ3-1, экспрессирующую МВТР дикого типа меченный ОРР, отбирали во флуоресцентном свете и фиксировали на исходном потенциале при -40 мВ. Деполяризацию индуцировали перепадом напряжения до +60 мВ в течение 50 мс и записывали амплитуду тока. Внесение трепростинила (10 мкМ конечная концентрация, ТР) было начато во временной точке 50 с и закончено на 125 с. Форсколин наносили на 275 с и удаляли на 375 секунде. Результаты представлены на фиг. 2.

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту композиции, содержащей по меньшей мере 1,0 нг трепростинила или его фармацевтически приемлемой соли на 1 кг массы тела пациента.
2. 2. Способ по п.1, в котором указанный трепростинил является кислым треспростинилом или формой трепростинила с замедленным высвобождением, ингалируеммой формой трепростинила, пероральной формой трепростинила, полиморфом трепростинила или изомером трепростинила.
3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором введение осуществляют внутривенно.
4. 4. Способ по п.1 или 2, в котором введение осуществляют путем ингаляции.
5. 5. Способ по п.1 или 2, в котором введение осуществляют перорально в форме таблеток или капсул.
6. 6. Применение набора для лечения или профилактики состояния, связанного с муковисцидозом у пациента, содержащего (ί) эффективное количество трепростинила или его фармацевтически приемлемой соли, где эффективное количество составляет по меньшей мере 1,0 мг/кг массы тела, (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок и (ίίί) инструкции по применению при лечении или профилактике муковисцидоза.

   - 5 023720
7. 7. Применение по п.6, при котором компонент (ί) является фармацевтически приемлемой солью трепростинила.
8. 8. Применение по любому из пп.6, 7, при котором компонент (ί) находится в форме, подходящей для внутривенного введения.
9. 9. Применение по любому из пп.6, 7, при котором компонент (ί) находится в форме, подходящей для ингаляции.
10. 10. Применение по любому из пп.6, 7, при котором компонент (ί) находится в форме, подходящей для перорального введения.