JP4828940B2 - 細胞輸送組成物およびこれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、薬物送達組成物およびこれらの使用方法に関する。
毒性をほとんどまたは全く伴わずに、そして、適切な投与経路(すなわち、肺、胃腸(GI)管)を通って標的化される場合、免疫賦活をほとんどまたは全く伴わない、膜を横切って化合物を輸送するための組成物および方法が開発されている。この組成物は、他の方法では細胞に入らない化合物の細胞内送達を媒介し得、他の方法では非効率的に細胞に入る化合物の細胞内送達を増強し得る。
本明細書中に記載される組成物および方法は、化合物をDKPと複合体化することによって、膜を通る化合物の輸送を改善する。DKPは、標的細胞および標的組織への効率的な送達によって分子の治療能率を改善し、従って、低用量での処置を可能にする。必要に応じて、DKPは、合成または天然のポリマーでコーティングされる。
(A.化合物)
種々の異なる化合物が、標的細胞(例えば、肺の肺胞細胞)への送達のために、FDKPと複合体化され得る。これらの化合物は、ペプチドまたはタンパク質、オリゴ糖または多糖、核酸分子、およびこれらの化合物の組み合わせであり得る。送達される化合物としては、合成分子、合成低分子、または金属のような分子が挙げられる。組成物は、DKPと結合体化されるか、または複合体化される。
ジケトピペラジン(DKP)は、会合した分子(例えば、薬物、治療剤またはワクチン)の細胞内および組織を横切る送達を促進する、細胞輸送体として機能する。
深部の肺組織への優先的な送達を達成するために、組成物/DKP複合体のサイズは、直径20ミクロン未満であり、好ましくは、直径10ミクロン未満であり、そして、より好ましくは、直径5ミクロン未満である。5ミクロンより大きい粒子は通常、大きすぎて、肺の深部組織(肺胞)にアクセスできない。肺胞送達のためには、例えば、サイズは直径2.5ミクロン未満であり、例えば、複合体の直径は、1.5ミクロン〜2.5ミクロンの範囲である。
送達される組成物の用量は、高いゾーン耐性および/またはクローンアネルギーに有利に働き、それによって、投与される組成物に対して免疫非反応性を確実にする。例えば、組成物の用量は、単回投与あたり、0.5mg〜100mgの範囲である。好ましくは、吸入されるインシュリンの用量は、ヒトへの投与について、単回投与あたり500μg〜1000μgの範囲(代表的には、単回投与あたり1mg〜4mgの範囲、または、1日あたり4mg〜16mgの範囲)である。
DKP微粒子は、天然および/または合成のポリマー(最も好ましくは、生分解性ポリマー)のような材料でコーティングされ得る。代表的な天然ポリマーとしては、タンパク質(例えば、アルブミン(好ましくは、ヒトアルブミン)、フィブリン、ゼラチンおよびコラーゲン)および多糖(例えば、アリギネート、セルロース、デキストランおよびキトサン)が挙げられる。代表的な合成ポリマーとしては、ポリヒドロキシ酸(例えば、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、これらのコポリマー(例えば、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA))、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ならびに、好ましくはないが、非生分解性のポリマー(例えば、ポリアクリル酸、ポリスチレンおよびポリエチレンビニルアセテート)が挙げられる。
FDKP微粒子は、好ましくは、以下の工程によってカプセル化される所望の化合物の存在下で形成される:
(1)1つ以上の酸性基を含むDKP誘導体の弱アルカリ性溶液の酸性化、
(2)1つ以上の塩基性基を含むDKP誘導体の弱酸性溶液の塩基性化、または
(3)酸性基と塩基性基との両方を含むDKP誘導体の酸性または塩基性溶液の中性化。
標的細胞への輸送と、その後の、化合物会合DKP調製物の投与の加速および拡大は、治療適用を改善するためのこの方法の使用についての一例である。
1つの実施形態において、コーティングされたジケトピペラジンが投与され、その結果、組成物が患者に投与された後に、貯蔵物(depot)を形成する。中性pHへの暴露の際のジケトピペラジンの溶解の後に、抗原が放出され、残りのコーティングは、抗原の高い局所濃度を含む、多面迷宮様構造(multi−faceted labyrinth−like structure)である。抗原は、末梢の免疫細胞を貯蔵物に引き付け、これにより、エフェクター細胞、サイトカインおよびケモカインの高濃度を生じる。貯蔵物は、種々の免疫応答を開始するか、または、抗原に対する免疫応答を調節するための必須の成分を提供する。
DKPがその化学組成または病原性配列(例えば、殺傷型M.tuberculosis)の模倣の可能性に起因する免疫賦活特性を保有するという可能性を排除するために、ナイーブBalb/cマウス由来の脾細胞を、微粒子として処方された「ブランク」のフマル酸DKP(FDKP)の3つのバッチと共にインキュベートし、種々の濃度において、OVAと会合したFDKP(「TCNSP*OVA」)と比較した。このアッセイは、これらの細胞の励起および増殖を生じる、微量の夾雑物または分裂促進因子に対する静止期のT細胞の高い感受性により選択した。脾細胞の増殖性応答を、3H−チミジン取り込みアッセイにより測定した。種々のバッチからのFDKPのブランク微粒子は、コントロール(培地のみ)に匹敵する増殖を誘導した。これらのデータは、FDKPが免疫賦活性でないことを示した。
輸送化合物としてオボアルブミン(OVA)を用いて、取り込み実験を行った。
未培養の初代細胞を用いて、化合物の標的細胞への輸送速度を研究した。単離されたマウス脾臓細胞を用いて、化合物の輸送速度との時間経過比較を行った。BALB/Cマウスから脾臓を摘出し、細胞懸濁物を調製した。単離された細胞を、4×106細胞/mlの密度にて、完全培地(RPMI 1640+10% FBS、1×Pen/Strep)中でインキュベートした。オボアルブミン−FITCまたはオボアルブミン−FITC/FDKPを20μg/mlの濃度で添加し、細胞を37℃にて所定の時間インキュベートした。8容量のPBSを各インキュベーション期間の終わりに添加し、そして、全ての時点が終わるまで、細胞を氷上に置いた。細胞を遠心分離し、再懸濁して、FACSによりFITC取り込みについて分析した。
オボアルブミン−FITCの輸送を、血清の存在下、インビボ臨床適用に関連する条件下で測定した。K562細胞を、培地単独または10% FBSを含む培地中で、4×106細胞/mLの細胞密度にて、オボアルブミン−FITCまたはオボアルブミン−FITC/FDKPのいずれかと共に、インキュベートした(30分間、37℃、20μg/mL)。洗浄後、細胞を、FITC取り込みについてFACSにて分析した。分析前に、細胞をVIAPROBE(細胞生存性染色)を用いて染色した。
K562細胞を、pH3、4、5、7.4または9に調整したBD細胞染色溶液(BD Pharmingen)中で、4×106細胞/mLの細胞密度にて、オボアルブミン−FITCまたはオボアルブミン−FITC/FDKPのいずれかと共にインキュベートした(30分間、37℃、20μg/mL)。洗浄後、細胞をVIAPROBE(BD Pharmingen)を用いて氷上で5分間染色し、生存細胞のFITC含量をFACS分析により決定した。
DKPミクロスフェアが増強する輸送が、クラスリンで覆われた窩(これは、レセプター媒介性のエンドサイトーシスに関与し、特定の毒素、レクチン、ウイルス、血清輸送タンパク質、抗体、ホルモンおよび成長因子の細胞取り込みを担うことが述べられている)を介する、レセプター媒介性のエンドサイトーシスによって生じないことを確認するための研究を行った。これらの窩の形成は、高浸透性のスクロース溶液の存在下で阻害される。膜のチオール基の架橋は、エンドサイトーシスを防止する別の手段である。なぜならば、チオール基は、多数の分子(水、尿素およびアミノ酸を含む)の膜輸送において重要な役割を果たすためである。チオールの酸化還元状態はまた、膜障壁機能を維持する上で重要である。フェニラジンオキシドを用いて架橋した膜のチオール基を使用して、TECHNOSPHEREがエンドサイトーシスに依存するかどうかを決定した。
DKPのスクシニルアナログを、化合物の細胞内輸送の促進因子として評価した。DKPのスクシニルアナログをOVAと会合させ、ヒト肺細胞をこの複合体に接触させた。図4は、スクシニルDKPと会合したOVAおよびフマル酸DKPの、OVA単独と比べて増強された輸送を示す。
組成物の用量、投与計画、組成物の大きさ/構造および投与部位を、免疫系の最小限の刺激を伴うか、または刺激を伴わずに、細胞への効果的な薬物送達を達成するために、最適化した。例えば、深部肺への堆積を達成するための、1日あたり1〜20mg/kgの用量範囲における吸入によるインシュリンの送達(小さな(例えば、2ミクロン)のインシュリン/FDKP複合体(これは、肺の肺胞に堆積する)を用いる)は、免疫応答を刺激しなかった。深部肺(肺胞)は、免疫応答を生じない環境を提供し、それによって、吸入された小さな粒子に対する有害な応答の発生を回避する。ミクロンサイズの小さな粒子は、深部の呼吸器組織(例えば、肺胞)へのアクセス、および免疫抑制条件により特徴付けられる環境を獲得し得る。対照的に、より大きい粒子(>5〜10ミクロン)は、上部の呼吸器管に堆積する。このような大きい粒子は、肺胞組織の免疫抑制条件へのアクセスを獲得せず、従って、免疫応答を刺激し得る。
送達される化合物の構造および大きさはまた、その免疫原性に影響を有する。低分子ペプチドは、あまり免疫原性でなく、一方で、より大きな異種分子または複合体分子は、より免疫原性である。試験されるヒトインシュリン組成物(5807.6ダルトンの分子量)は、肺組織に送達される場合に、免疫応答を刺激する可能性が低いことが予想される。免疫刺激をさらに最小にするために、免疫適合性組成物を用いる。例えば、インシュリンのヒト形態は、ヒトにおいて弱い免疫原性抗原である。
1.膜または脂質二重層を横切って化合物を輸送するための方法であって、該方法は、該膜または二重層の近位面を該化合物とジケトピペラジン(DKP)を含有する複合体に接触させる工程を包含し、該脂質二重層の近位面から該脂質二重層の遠位面への該化合物の輸送は、該DKPの不在下と比べて、該DKPの存在下で増加する、方法;
2.前記脂質二重層が、インタクトな細胞を含む、前記1に記載の方法;
3.前記細胞と前記複合体との接触の後に、免疫応答が実質的に誘導されない、前記2に記載の方法;
4.前記免疫応答が、前記DKPの存在下にて、該DKPの不在下と比べて、20%未満増加する、前記3に記載の方法;
5.前記化合物が、生物学的に活性な因子である、前記1に記載の方法;
6.前記生物学的に活性な因子が、インシュリン、インシュリン前駆物質、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、ヒト成長ホルモン(HgH)、グルカゴン様ペプチド(GLP)、サイトカイン、ケモカインおよびこれらのフラグメントからなる群から選択される、前記5に記載の方法;
7.前記生物学的に活性な因子が、抗体またはそのフラグメントである、前記5に記載の方法;
8.前記複合体の直径が5ミクロン未満である、前記1に記載の方法;
9.前記複合体の直径が2.5ミクロン未満である、前記1に記載の方法;
10.前記複合体の直径が、1.5ミクロンと2.5ミクロンとの間である、前記1に記載の方法;
11.前記免疫応答が、抗体、T細胞増殖またはサイトカインの産生によって検出される、前記3に記載の方法;
12.前記サイトカインがインターロイキン−2である、前記11に記載の方法;
13.前記DKPが、トール様レセプターと結合しない、前記1に記載の方法;
14.肺の組織または細胞が接触される、前記1に記載の方法;
15.前記肺の組織が、肺の小気道を含む、前記14に記載の方法;
16.前記組織が、肺胞を含む、前記14に記載の方法;
17.前記化合物の用量が、単回投与あたり、0.5mgと100mgとの間である、前記14に記載の方法;
18.前記化合物の用量が、単回投与あたり、500mgと1000mgとの間である、前記14に記載の方法;
19.前記化合物の用量が、1日あたり2mgと16mgとの間である、前記14に記載の方法;
20.前記化合物の分子量が200kDa未満である、前記14に記載の方法;
21.前記化合物の分子量が100kDa未満である、前記14に記載の方法;
22.前記化合物の分子量が100kDa未満である、前記14に記載の方法;
23.前記化合物の分子量が、3kDaと6kDaとの間である、前記14に記載の方法;
24.前記組成物がポリペプチドである、前記14に記載の方法;
25.前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、哺乳動物の種のメンバーによって発現される、天然に存在するポリペプチドと同一である、前記24に記載の方法;
26.前記ポリペプチドが、インシュリン、インシュリン前駆物質、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、ヒト成長ホルモン(HgH)、グルカゴン様ペプチド(GLP)、またはこれらのフラグメントである、前記24に記載の方法;
27.前記ポリペプチドが、抗体またはこれらのフラグメントである、前記24に記載の方法;
28.前記方法が、複数の接触工程を包含する、前記14に記載の方法;
29.前記接触工程の間の時間間隔が、24時間未満である、前記28に記載の方法;
30.前記間隔が、12時間未満である、前記29に記載の方法;
31.前記間隔が、6時間未満である、前記29に記載の方法;
32.前記間隔が、3時間未満である、前記29に記載の方法;
33.前記複数の接触工程の後に、前記肺の組織における免疫細胞が、前記化合物との引き続く接触に対して非応答性である、前記28に記載の方法;
34.前記膜または脂質二重層が哺乳動物内に位置する、前記1に記載の方法;
35.前記哺乳動物がヒトである、前記34に記載の方法;
36.前記複合体が経口投与される、前記34に記載の方法;
37.前記1〜37のいずれか一つに記載の方法における使用のための組成物。
Claims (29)
- 哺乳動物に化合物を送達するための組成物であって、
該組成物はジケトピペラジン微粒子と化合物の複合体を含有し、
該複合体が、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、多糖、アリギネート、セルロース、デキストラン、キトサン、ポリヒドロキシ酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリアクリル酸、ポリスチレン、及びポリエチレンビニルアセテートからなる群から選択されるポリマーのポリマーマトリクスでコーティングされる、組成物。 - 前記ジケトピペラジン微粒子の直径が約1.5ミクロン〜約20ミクロンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジケトピペラジン微粒子の直径が10ミクロン未満、または5ミクロン未満である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジケトピペラジン微粒子の直径が1.5ミクロン〜2.5ミクロンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物がペプチド、タンパク質、オリゴ糖、多糖、核酸分子、合成低分子及び金属からなる群から選択される一つ以上である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、生物学的に活性な因子である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な因子が、インシュリン、インシュリン前駆物質、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、ヒト成長ホルモン(HgH)、グルカゴン様ペプチド(GLP)、サイトカイン、ケモカインおよびこれらの生物学的に活性なフラグメントからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な因子が、抗体、抗体フラグメントまたはそれらの組み合わせである、請求項6に記載の組成物。
- 前記化合物の用量が、単回投与あたり、0.5mgと100mgとの間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物の用量が、単回投与あたり、500μgと1000μgとの間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物の用量が、1日あたり2mgと16mgとの間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物の分子量が200kDa未満である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物の分子量が100kDa未満である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物の分子量が、3kDaと6kDaとの間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的に活性な因子がポリペプチドである、請求項6に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドのアミノ酸配列が、哺乳動物の種のメンバーによって発現される、天然に存在するポリペプチドと同一である、請求項15に記載の組成物。
- 免疫応答が、前記ジケトピペラジン微粒子の不在下の前記化合物の投与と比べて、前記組成物の存在下にて50%未満増加する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリヒドロキシ酸が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリヒドロキシ酸とポリグリコール酸のコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリヒドロキシ酸とポリグリコール酸のコポリマーがポリ(乳酸−co−グリコール酸)である、請求項18に記載の組成物。
- 皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内に、または吸入により投与される、請求項1に記載の組成物。
- 肺、鼻、膣、直腸または口の粘膜表面に投与される、請求項1に記載の組成物。
- ジケトピペラジン微粒子と化合物の複合体であって
該複合体が、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、多糖、アリギネート、セルロース、デキストラン、キトサン、ポリヒドロキシ酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリアクリル酸、ポリスチレン、及びポリエチレンビニルアセテートからなる群から選択されるポリマーのポリマーマトリクスでコーティングされる、複合体。 - 前記化合物がペプチド、タンパク質、オリゴ糖、多糖、核酸分子、合成低分子及び金属からなる群から選択される一つ以上である、請求項22に記載の複合体。
- 前記化合物が、生物学的に活性な因子である、請求項22に記載のジケトピペラジン微粒子。
- 前記生物学的に活性な因子が、インシュリン、インシュリン前駆物質、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシトニン、ヒト成長ホルモン(HgH)、グルカゴン様ペプチド(GLP)、サイトカイン、ケモカインおよびこれらの生物学的に活性なフラグメントからなる群から選択される、請求項24に記載の複合体。
- 前記ジケトピペラジン微粒子の直径が約1.5ミクロン〜約20ミクロンである、請求項22に記載の複合体。
- 前記ポリヒドロキシ酸が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリヒドロキシ酸とポリグリコール酸のコポリマーである、請求項22に記載の複合体。
- 前記ポリヒドロキシ酸とポリグリコール酸のコポリマーがポリ(乳酸−co−グリコール酸)である、請求項27に記載の複合体。
- 請求項22に記載の複合体を含有する、哺乳動物に化合物を送達するための組成物。
Applications Claiming Priority (9)
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