CN103238070B - 能够调节/保护内皮完整性的用于预防或治疗急性创伤性凝血病和心脏骤停复苏的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及保护内皮的化合物、尤其前列环素及其变体及衍生物在治疗或预防急性创伤性凝血病(ATC)和患者从心脏骤停恢复中的新用途。本发明也涉及鉴定存在形成ATC风险的个体的方法。

Description

能够调节/保护内皮完整性的用于预防或治疗急性创伤性凝血病和心脏骤停复苏的化合物
本申请引用的全部专利和非专利参考文献通过引用方式整体地并入本文。
发明领域
本发明涉及保护内皮的化合物，尤其是前列环素及其变体及衍生物在治疗或预防急性创伤性凝血病(ATC)和患者从心脏骤停复苏中的新用途。本发明也涉及在意外事故现场下鉴定存在形成ATC风险的个体的方法。具体而言，本发明涉及患者抵达医院之前启动的治疗，所谓院前治疗。
发明背景
在世界范围，创伤一直是死亡和残疾的主导原因。在工业化国家中，意外事故是年龄在40岁下的人中最常见的死亡原因[Peden等人,2002]。凝血病在创伤护理中占有核心地位，出血造成全部创伤性死亡的40％[Sauaia等人,1995]。在存在建立的凝血病情况下，控制出血是极端困难的。功能障碍性止血的不良后果不限于因急性失血导致的死亡，器官功能障碍或多器官衰竭也是休克延长的潜在后果[Sauaia等人,1994；Sauaia等人,1995]。
凝血是炎症的有机部分，凝血系统的广泛活化导致全身性炎症反应综合征，并且增加的败血症敏感性[Moore等人,1996；Keel和Trentz2005；Stahel等人,2007；Gando等人,2002；Ganter等人,2007；Maier等人,2007；Cohen等人,2010]因输血的免疫学副作用而进一步恶化。数据库评价和临床研究认识到输血是危重患者不良后果的独立风险因子[Malone等人,2003]。凝血病也通过增加的颅内出血和继发性神经元丧失的可能性，使创伤性脑损伤的后果恶化[Allard等人,2009；Stein等人,1992]。
另外，最近已经鉴定急性创伤性凝血病(ATC)((也称作急性创伤性休克凝血病(ACoTS)、创伤引起的凝血病(TIC)、急性创伤性内源性凝血病(AEC)、DIC伴发溶纤维蛋白/出血表型)，本文中称作ATC存在于入院时四分之一的创伤患者中并且与死亡率增加4倍相关。ATC以低凝为特征，可通过以下评价：活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、部分促凝血酶原激酶时间(PTT)、凝血酶原时间(PT)或凝血酶时间(TT)，和天然抗凝血活化蛋白C的增加，以及借助D-二聚体所评价的溶纤维蛋白活性的增加[Brohi等人,2003；MacLeod等人,2003；Maegele等人,2007；Brohi等人,2007；Brohi等人,2008；Wafaisade等人,2010]。提出的ATC促进因素是组织创伤和低灌注，这导致上文提到的血浆凝血结果。
先前已经描述了低剂量前列环素在住院期间有益于创伤性脑损伤患者的结局[Grande等人,2000；Naredi等人,2001]，几项研究已经报道，前列环素类似物的输注降低死亡率并且可改善已经遭遇标准化创伤的动物的结局[Lefer等人,1979；Lefer和Araki1983；Starling等人,1985；Levitt和Lefer1986；Bitterman等人,1988a；Bitterman等人,1988b；Bitterman等人,1988c；Tamura1992；Bentzer等人,2001；Bentzer等人,2003；Bentzer和Grande2004；Lundblad等人,2008；Sahsivar等人,2009；Costantini等人,2009]。
发明简述
本发明涉及治疗和/或预防急性创伤性凝血病(acutetraumaticcoagulopathy,ATC)和预防心脏骤停复苏后的后遗症(sequelaefollowingresuscitatedcardiacarrest)。
本发明的发明人已经发现，在急性创伤性凝血病(ATC)患者中，尽管回顾性报道表明血浆及血小板浓缩液对红细胞浓缩液的高比率改善结局，但是死亡率不受标准治疗方案(包括输血疗法)影响。
发明人也已经发现与ATC相关的高死亡率归咎于急性全身性严重内皮功能障碍，伴随内皮细胞糖萼降解和接踵而来的天然内源性抗凝血分子从糖萼中散播，这导致除了因创伤、缺氧和血管完整性破坏的联合作用所致的出血风险增加之外，还有表现的TEG、延长活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和形成多器官衰竭的低凝。
如上文所述的，ATC患者存在增加的死亡风险率并且因此需要鉴定患有或存在形成ATC风险的患者。
因此，本发明的第一方面涉及一种通过使用不同生物标记和/或凝血参数而鉴定医院或其他护理单位中和院前环境中的ATC患者的方法。
因此，本发明的第一方面的第一实施方案涉及一种在院前或医院环境下诊断、测量、监测或确定形成或实际上已经患有急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤：
i.确定和/或测量来自所述患者的全血样品中多配体聚糖-1、B-葡萄糖、B-乳酸盐或APTT中至少一种的浓度，
ii.将所述浓度与预定的临界值比较，其中所述临界值是：
a)多配体聚糖-1高于正常2倍和/或
b)B-葡萄糖高于正常50％和/或
c)B-乳酸盐高于正常3.5倍和/或
d)APTT高于正常，
其中高于所述临界值的多配体聚糖-1值和/或高于所述临界值的B-葡萄糖值和/或高于所述临界值的B-乳酸盐值和/或高于所述临界值的APTT值表示显著增加的形成或患有急性创伤性凝血病风险。
具体而言，与这些值中无任一高于临界值的个体相比，具有一个或多个所述值高于临界值的遭遇创伤的个体存在严重内皮细胞及内皮细胞糖萼损伤和/或降解的证据，因而存在ATC或显著增加的ATC形成风险的证据。
可以在创伤现场即院前或在前往医院的途中确定多配体聚糖-1、B-葡萄糖、B-乳酸盐和APTT，因此，甚至可以在患者已经到达医院之前启动治疗。
第一方面的另一个实施方案涉及一种诊断、测量、监测或确定形成急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定已经获得或者具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤：
i.通过凝血弹性描记法(TEG)确定和/或测量来自患者的全血样品(如含枸橼酸盐的全血样品，如高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品)中粘弹性数据点R、Angle和MA的至少一种，
ii.将所述浓度与预定的临界值比较，所述临界值与通过TEG在高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品中测定的临界值等同，其中所述临界值是：
a)R高于8.0分钟，如高于11分钟，如高于12分钟和/或
b)角度(Angle)低于60°，如低于55°和/或，
c)MA低于51mm，如低于50mm和/或
d)Ly30高于7％如高于8％，
其中与R-值或Ly30-值均不高于临界值，或Angle-值或MA均不低于临界值的人相比，高于临界值的R-值和/或低于临界值的Angle值和/或低于临界值的MA和/或高于临界值的Ly30值表示显著增加的形成急性创伤性凝血病风险。
本发明第一方面的另一个实施方案涉及一种诊断、测量、监测或确定形成急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定已经患有ATC或者具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤：
i)通过凝血弹性测定法(thromboelastometry，ROTEM)确定和/或测量来自患者的全血样品(如含枸橼酸盐的全血样品，如高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品)中粘弹性数据点凝固时间、血块形成时间、Angle、CA5和MCF中的至少一种，
ii)将所述浓度与预定的临界值比较，所述临界值与通过TEG在高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品中测定的临界值等同，其中所述临界值是：
a)凝固时间高于65秒，如高于70秒和/或
b)血块形成时间高于110秒，如高于120秒和/或
c)角度(Angle)低于75度，如低于70度和/或，
d)CA5低于45mm，如低于40mm和/或，
e)MCF低于60mm，如低于55mm和/或，
其中与凝固时间或血块形成时间均不高于临界值，或角度、CA5或MCF值均不低于临界值的人相比，高于临界值的凝固时间和/或高于临界值的血块形成时间和/或低于临界值的角度值和/或低于临界值的CA5值和/或低于临界值的MCF表示显著增加的形成器官衰竭(包括MOF)的风险。
另外，本发明涉及用于诊断存在形成或患有急性创伤性凝血病风险的个体的诊断试剂盒。在一个优选实施方案中，该诊断试剂盒包括用于同时、分别或依次地确定多配体聚糖-1、或B-葡萄糖或B-乳酸盐或APTT的手段(或器具)，更优选地用于确定多配体聚糖-1和/或B-葡萄糖的手段(或器具)，最优选地用于确定多配体聚糖-1的手段(或器具)。
发明人已经发现前列环素化合物，如其前列环素(PGI2)和前列环素(PGX)可以用于ATC的治疗和预防。
前列环素化合物可以是任何适合的前列环素化合物，如伊洛前列素(iloprost)、佛罗兰(flolan)、贝前列腺素(beraprost)或依前列醇(Epoprostenol)。另外，前列环素化合物可以是前列环素变体或类似物。
另外，前列环素化合物可以与能够调节和/或保护内皮完整性的任意的另一种化合物(如氮氧化物、糖皮质激素、抗凝血酶、活化的蛋白C(APC)、胰岛素、N-乙酰半胱氨酸、白蛋白、氧载体或其变体)组合施用。
在又一个实施方案中，前列环素化合物可以与肾上腺素能受体的拮抗剂组合施用。
在又一个实施方案中，前列环素化合物可以与肾上腺素能受体的激动剂组合施用。
因此，本发明的一个目的涉及用于预防或治疗急性创伤性凝血病的如上文所述的化合物，而另一个方面涉及用于治疗从心脏骤停中复苏的患者、尤其治疗由心脏骤停所致的后遗症的患者的如上文所述的化合物。
因此，本发明的目的涉及一种治疗或预防选自急性创伤性凝血病和心脏骤停中的疾病的方法，所述方法包括施用如上文所述的一种或多种化合物。
本发明的另一个目的涉及如上文所述的一种或多种化合物在制造药品中的用途，所述药品用于治疗或预防选自急性创伤性凝血病和因心脏骤停所致后遗症中的疾病。
又一个方面涉及用于治疗和/或预防选自急性创伤性凝血病和心脏骤停中的疾病的试剂盒，所述试剂盒包含
i)如上文所述的前列环素化合物，
ii)任选的溶解所述化合物的水介质，和
iii)任选的使用说明书。
又一个方面涉及根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗和/或预防选自急性创伤性凝血病和心脏骤停中的疾病的试剂盒，所述试剂盒包含
i)如上文所述的前列环素化合物，
ii)用于同时、分别或依次施用的任选的另一种化合物，所述化合物是以下化合物的任一种或多种：
a.能够调节和/或保护内皮完整性的化合物，和/或
b.肾上腺素能受体的拮抗剂，或
c.肾上腺素能受体的激动剂，
iii)任选的溶解所述化合物的水介质，和
iv)任选的使用说明书。
又一个方面涉及一种用于治疗或预防受试者选自急性创伤性凝血病和心脏骤停中的疾病的方法，所述方法包括施用有效剂量的如上文所述的化合物。
本发明的另一个目的涉及一种包含如上文所述的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防选自急性创伤性凝血病和心脏骤停复苏中的疾病。
本发明的其他方面和具体实施方案将从下文描述以及所附权利要求书中显而易见。
附图说明
图1显示TEG测定法、建立以及结果。
图2显示血小板多功能分析仪(Multiplate)以及结果。
图3显示测量的TEG值。
图4显示测量的Multiplate值。
图5显示在分别具有高糖萼降解和低糖萼降解的个体中的死亡率(5A)、损伤严重性得分(ISS)(5B)、肾上腺素浓度(5C)和去甲肾上腺素浓度(5D)。
图6显示多配体聚糖-1值和肾上腺素之间的相关性。
图7显示TEG和ROTEM的原理。以下参数源自TEG描计；R，从分析开始直至开始形成血块的时间(以2mm幅度)；角度，代表血块形成速度；MA，最大幅度，最大血块强度；溶解AUC，从MA计算的纤维蛋白溶解曲线下面积。图7中的值反映TEGLy30>8％并且ROTEMCL>8％纤溶亢进。
图8A示出前列环素在施用的剂量下具有内皮保护作用(一种似乎被延长了并在停止输注后持续几个小时的作用)，由凝血调节蛋白的循环水平明显下降佐证。
图8B示出蛋白C循环水平在停止佛罗兰输注后数小时下降，表明前列环素增强蛋白C的活化(导致非激活形式的蛋白C减少)。
图9A示出PAI-1(一种从活化内皮散播的纤维蛋白溶解的抑制剂)的循环水平下降，进一步表明前列环素输注使内皮失活并增强内源性纤维蛋白溶解。
图9B示出抗凝血酶的循环水平下降，表明较高量的这种酶与内皮糖萼接合，而非处于可溶性形式。
定义
急性创伤性凝血病(ATC)(其他名称：创伤休克后急性凝血功能障碍(ACoTS)、创伤引起的凝血病(TIC)、急性创伤性内源性凝血病(AEC)、DIC伴发溶纤维蛋白/出血表型，但本文中称作ATC)可以定义为止血受到损害，它可以在受伤后早期出现并且与4倍较高的死亡率、增加的输血要求和增加的形成或存在器官衰竭风险相关。
如本文所用的术语“凝血酶原时间”(PT)及其衍生的量度凝血酶原比(PTr或PR)和国际标准化比率(INR)意指外在凝血途径的量度。它们用来确定血液的凝固倾向性。凝血酶原时间的参考范围通常是约12-15秒；INR的正常范围是0.8-1.2。PT测量因子I、II、V、VII和X。它可以与测量固有途径的活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)联合使用。APTT的正常值是23-35秒。
本文所用的术语“国际敏感度指数”(ISI)意指如何将特定批次的组织因子与国际标准化样品比较(ISI由所述组织因子的制造商赋予)。ISI通常是在1.0和2.0之间。
本文所用的术语“国际标准化比率”意指患者凝血酶原时间相对于正常(对照)样品的标准化比率，升高至所用分析系统的ISI值的幂：
I N R = ( PT t e s t PT n o r m a l ) I S I
对正常个体所实施的凝血酶原时间的结果(单位秒)将根据所用分析系统的类型变动。这归因于试剂中用来进行这项检验的制造商不同批次的组织因子之间的差异。
术语“调节和/或保护内皮完整性”意指目的在于维持内皮处于静息失活、抗粘附和抗凝状态的药理学治疗。因此“能够调节/保护内皮完整性的化合物”意指可以辅助维持内皮处于静息失活的抗凝和抗粘附状态和/或可以辅助诱导内皮进入这种静息失活的抗凝和抗粘附状态的任何化合物。
术语“内皮调节物”包括影响内皮以维持或发展成最佳地保护并确保血管完整性的状态的任何物质。在伴有血管完整性的状态下，内皮显现抗粘附、抗血栓和抗炎特性。
本文所用的术语“高凝固性”将反映在起始期增加的凝血活性(下降的R)，和/或增加的凝血酶骤增(增加的角度)和/或增加的血块强度(增加的MA)，如与正常参考相比通过TEG评价。
本文所用的术语“低凝”将反映在起始期下降的凝血活性(增加的R)、和/或增加的凝血酶骤增(减少的角度)和/或增加的血块强度(下降的MA)，如与正常参考相比通过TEG评价。
低凝指一种凝血病，其中正常止血过程受损，导致凝血激活的启动延迟、凝血放大和增殖减少，从而导致血块形成减少或不存在。
低凝也可以归因于异常增加的溶纤维蛋白活性，导致血块稳定性降低，原因在于增加的血块破裂率，如通过TEG所测定的溶解增加所体现的(在达到MA后30分钟，>8％)。这两个形式的低凝可以一起同时存在或单独存在，即彼此不相关。
第一类型的低凝可以通过35秒以上的APTT得分和/或1.2以上的PT和/或1.2以上的PTr和/或1.0g/L以下的纤维蛋白原和/或100x10E9/l以下的血小板计数确定。
第二类型的低凝可以由普遍增加的D-二聚体(如D-二聚体高出正常增加5-10倍)和增加的tPA值(如高出正常的2-3倍)来确定。
术语“稳态”指身体在生理上调节其内环境以确保其稳定性的能力。不能维持稳态可能导致死亡或疾病。
术语“休克”以常规的临床的含义使用，即休克是其中身体器官和组织未接收到足够血流的医学紧急情况。这使器官和组织缺乏(血液中携带的)氧并导致废物堆积。休克由4类主要问题引起：心源性(意指与心脏功能相关的问题)；血容量减少/出血性(意指可用于循环的血液总体积小)；神经源性(由中枢神经系统重度损伤引起)和脓毒性(由暴发性感染引起，通常由细菌引起)。
“受试者”包括人和其他哺乳动物，并且因此所述方法适用于人类疗法和兽医应用，尤其适用于人类疗法。术语“哺乳动物”包括人、非人的灵长目动物(例如狒狒、猩猩、猴)、小鼠、猪、牛、山羊、猫、犬、兔、大鼠、豚鼠、仓鼠、马、猴、羊或其他非人的哺乳动物。
如本申请中使用，“治疗”意在包括治疗急性创伤性凝血病(ATC)和治疗心脏骤停复苏的后遗症。预防意指降低ATC和心脏骤停复苏后遗症的风险的治疗。
如本文所用的“创伤”意指由突然物理损伤产生的任何身体伤口或休克，如来自外来物对活组织造成的意外事故、损伤或冲击，即由外来物对活组织造成的损伤，例如是爆炸伤、钝伤、贯通伤、由化学品(泄露、战争或中毒)、辐射或烧伤引起的创伤。
变体和类似物意指能够调节和/或保护内皮完整性的化合物的任何变体和类似物，尤其作为所述化合物的功能等同物的前列环素变体和/或类似物。
如本文所用，“剂量”应当意指相对于病状而言施加了足以产生所需作用的量，尤其，应当将有效终止、减少或防止凝血病或心脏骤停的能够调节/保护内皮完整性的化合物的量描述为“有效剂量”、“治疗有效剂量”或“有效量”。正常情况下，该剂量应当能够预防或减轻正在治疗的病状或适应症的严重性或扩散。确切剂量将取决于环境，如正在治疗的病状，施用方案，能够调节/保护内皮完整性的化合物是否单独或与另一种治疗药或能够调节/保护内皮完整性的化合物联合施用、能够调节/保护内皮完整性的化合物的血浆半寿期和受试者的总体健康状况。
发明详述
如上文所述，发明人已经发现，在急性创伤性凝血病(ATC)患者中，死亡率不受逆转或治疗凝血病的标准治疗方案(包括输血疗法)影响。发明人却发现内皮功能障碍可以是ATC发病的一部分。
血管内皮包含内衬身体内每根血管的单层细胞(内皮细胞)，其覆盖4-7000m2总表面积并且具有1kg总重量。健康内皮细胞有助于1)防止血栓形成、2)跨血液和组织交换流体/大分子(穿细胞/旁细胞)、3)控制血流量、4)平息炎症反应和5)免疫监视。在健康内皮的顶部存在内皮糖萼，0.2-1μm厚带负电荷的富含糖的糖层，其有助于血管壁的血管保护作用并且有助于维持血管完整性。糖萼通过几种“主链”分子(例如，蛋白聚糖如多配体聚糖-1、糖蛋白和各种内皮黏附分子、整联蛋白和凝血与溶纤维蛋白系统的组分)与内皮连接。这些分子形成其中掺入可溶性分子(血浆来源或内皮来源的)的网络。
在糖萼内部存在固定的非循环性血浆容量(也称作内皮表面层)，在成体中总体积为1升，因此代表三分之一的总血浆容量。内皮糖萼的巨大尺度揭示了巨大而非常重要的循环区室。包含血浆和血浆蛋白的糖萼组分与流动的血浆处于动态平衡，并且当糖萼受损时，大部分的吸附的血浆组分和糖萼层溶解于流动的血液中。
发明人发现，内皮糖萼功能障碍的程度(如通过多配体聚糖-1(糖萼的蛋白质主链)评价)与创伤患者中的肾上腺素浓度相关，与损伤严重性无关，这表明急性创伤性凝血病的重要原因是儿茶酚胺诱导的内皮糖萼的破坏(图5)。也已经发现，在具有如通过损伤严重性得分(ISS)评价的相同程度组织损伤的患者中，如通过多配体聚糖-1评价的糖萼损伤程度决定患者的结局。与具有相同程度的创伤，但是以低多配体聚糖-1散播/降解应答的患者相比，通过高多配体聚糖-1散播/降解而应答于创伤的患者出现死亡率增加3倍(图5B)。因此，患者以高或低糖萼散播/降解而非绝对损伤严重性对创伤的应答决定患者的死亡风险。
与糖萼散播/降解水平低的患者相比，散播/降解程度高的患者也具有显著增加的肾上腺素和去甲肾上腺素，这进一步强调儿茶酚胺和糖萼散播/降解之间的机制性联系。
本发明人进一步发现，如上文所述的化合物并且尤其前列环素或其变体或类似物可以用于治疗和预防ATC以及来自心脏骤停的后遗症。
前列环素化合物
具体而言，本发明涉及使用前列环素或其变体治疗。前列环素，花生四烯酸的代谢物，是具有强效舒血管活性和血小板聚集的抑制活性的天然存在的前列腺素，由健康内皮细胞释放。前列环素通过涉及近旁血小板和内皮细胞上G蛋白偶联受体的旁分泌信号传导级联执行其功能。
在一个实施方案中，前列环素变体选自贝前列腺素钠(beraprostsodium)、依前列醇钠(epoprostenolsodium,佛罗兰)、伊洛前列素(iloprost)、与波生坦(bosentan)组合的伊洛前列素、与枸橼酸西地那非组合的伊洛前列素、曲罗尼尔(treprostinil)、PEG化曲罗尼尔(pegylatedtreprostinil)、曲罗尼尔二乙醇胺和曲罗尼尔钠。其他化合物是2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰)乙酰胺、{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1,4,5-三苯基-1H-咪唑-2-基-氧基]辛酸、isocarbacyclin、西卡前列素(cicaprost)、[4-[2-(1,1-二苯基乙基硫烷基)-乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚胺氧基(methiminoxy))-乙基)-α-萘氧基乙酸、(5-(2-二苯基甲基氨羧基)-乙基)-α-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5-二苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α],20-二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、和15-脱氧-16[α]-羟-16[β],20-二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、己酮可可碱(1-{5-氧代己基}-3,7-二甲基黄嘌呤)。
对内皮完整性的调节/保护作用由前列环素化合物与内皮前列环素受体的结合介导，最终胞质cAMP和蛋白激酶A活化增高。通过稳定溶酶体和细胞膜连同减少的炎症，这导致平滑肌松弛和血管舒张，伴随改善的微血管灌注和“细胞保护”。
在一个优选实施方案中，前列环素化合物具有小于4小时(如曲罗尼尔)、优选地小于1小时(如贝前列腺素(35-40分钟))、更优选地小于1/2小时(如伊洛前列素(20-30分钟))、优选地小于5分钟(如依前列醇(0.5-3分钟))的半衰期。
前列环素化合物是，尤其是前列环素PGI2，前列环素PGX，前列环素(依前列醇)或其变体，如贝前列腺素钠、依前列醇钠、伊洛前列素、与波生坦组合的伊洛前列素、与枸橼酸西地那非组合的伊洛前列素、曲罗尼尔、PEG化曲罗尼尔、曲罗尼尔二乙醇胺和曲罗尼尔钠。其他化合物是2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰)乙酰胺、{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1,4,5-三苯基-1H-咪唑-2-基-氧]辛酸、isocarbacyclin、西卡前列素、[4-[2-(1,1-二苯基乙基硫烷基)-乙基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚胺氧基)-乙基)-α-萘氧基乙酸、(5-(2-二苯基甲基氨羧基)-乙基)-α-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5-二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5-二苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α],20-二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、和15-脱氧-16[α]-羟-16[β],20-二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、己酮可可碱(1-{5-氧代己基}-3,7-二甲基黄嘌呤)。
前列环素的商标包括但不限于：佛罗兰(flolan)、remodulin和万他维(ventavis)。
联合治疗
在本发明方法中待使用的化合物可以与至少一种其他化合物一起施用。它们可以作为单独制剂或组合为单位剂量形式，同时施用或依次施用。因此也可以是例如，一种化合物静脉施用，其与口服的另一种化合物组合施用。
调节/保护内皮完整性的药物
前列环素化合物可以与调节和/或保护内皮完整性的药物和/或在治疗或预防ATC和/或来自心脏骤停的后遗症中的多种其他化合物组合。
内皮在生理条件下通过调节血管扩张介体和血管收缩介体之间的平衡和通过调节黏附受体的表达维持正常血管功能。内皮调节物包括影响内皮以维持或发展成最佳保护并确保血管完整性的非活化静息状态的任何物质。在血管完整的状态下，内皮显现抗血栓和抗炎特性，通过生成PGI2(前列腺素I2，前列环素)或通过生成ADP酶(其催化ADP的降解)而下调或抵消血小板活化。内皮细胞也可以防止凝血级联的激活通过表达具有抗凝特性的表面分子如硫酸类肝素、硫酸皮肤素(二种内皮糖萼组分，存于多配体聚糖-1蛋白的主链上)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、蛋白S(PS)和凝血调节蛋白(TM)。内皮细胞表达纤维蛋白溶酶原、组织型纤维蛋白溶酶原活化物(tPA)，尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化物(uPA)、尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化物受体(uPAR)以及膜结合的纤维蛋白溶酶原活化物结合位点，因此促进纤溶酶的生成，并且它们表达增强抗凝血活性的内皮蛋白C受体(EPCR)。随之而来的是，可以使用这些天然存在的化合物的任一种作为内皮损伤的标记。
内皮调节物可以选自下文描述的任何类别的化合物(1-10)：
1.由健康内皮细胞产生的具有调节/保护内皮作用的化合物(如一氧化氮(也称作内皮衍生的松弛因子))因胞质cGMP升高而诱导血管扩张并且促进内皮的抗粘附和抗炎表型[Cines等人,1998；Zardi等人,2005]。
2.参与氧化还原控制内皮功能的临床药物，如：HMG-CoA还原酶抑制剂(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、血管紧张素受体拮抗剂和ACE抑制剂(卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、酪激肽、乳激肽)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)、NADPH-氧化酶、黄嘌呤-氧化酶、PETN、硫酸类肝素(PI-88)、硫酸类肝素模拟物、氧化/无血红素的sGC的活化物(BAY58-2667)和抗PECAM/SOD。
3.通过对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体的调节作用直接调节内皮屏障功能的化合物(例如：FTY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019、JTE-013)[Marsolais等人,2009]。
4.通过其抑制作用削弱组蛋白介导的内皮损伤和/或小血栓形成和/或纤维蛋白沉积的针对/拮抗组蛋白的抗体和/或其他分子(包括活化的蛋白C)[Xu等人,2009]。
5.增强天然抗凝途径并且因此保护内皮的化合物，如但不排他地是：蛋白C途径(活化的蛋白C(APC、替加色罗α(Drotrecoginα)、奇格瑞(Xigris))、蛋白C、模拟和/或保护免于降解和/或增强可溶性凝血调节蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物)、抗凝血酶III(ATIII)(或ATIII样化合物和/或增强ATIII功能的化合物)和组织因子途径抑制剂(TFPI)(或TFPI化合物和/或增强TFPI功能的化合物)。
6.糖皮质激素
7.胰岛素
8.N-乙酰半胱氨酸
9.白蛋白
10.基于血红蛋白的氧载体(hemoglobin)
11.人血浆，如冷冻的新鲜血浆(FFP)、冻干血浆和FP-24。
12.丙戊酸盐
因此，本发明的一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与增强天然抗凝途径的化合物如APC、凝血调节蛋白和/或抗凝血酶组合施用。
本发明的又一个目的是与人血浆(如冷冻的新鲜血浆(FFP)或冻干血浆)和/或丙戊酸盐组合施用前列环素或变体或其类似物以治疗ATC或心脏骤停后遗症。
本发明的另一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与具有调节/保护内皮作用的化合物如一氧化氮组合施用。
本发明的另一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与糖皮质激素、胰岛素、N-乙酰半胱氨酸、白蛋白和/或基于血红蛋白的氧载体组合施用。
本发明的又一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与参与氧化还原控制内皮功能的药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、血管紧张素拮抗剂和ACE抑制剂(卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、酪激肽、乳激肽)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)、NADPH-氧化酶、黄嘌呤-氧化酶、PETN、硫酸类肝素(PI-88)、硫酸类肝素模拟物、氧化/无血红素的sGC的活化物(BAY58-2667)和/或抗PECAM/SOD组合施用。
本发明的又一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与通过对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受体的调节作用直接调节内皮屏障功能的化合物如FTY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019和/或JTE-013)组合施用。
使用肾上腺素能受体拮抗剂的治疗
发明人发现，内皮损伤/破坏的程度与循环中的肾上腺水平(图6)相关，并且由于如通过多配体聚糖-1评价的内皮损伤与创伤患者的死亡率相关，旨在调节交感肾上腺反应的介入治疗可能在这些患者中是有益的。
这进一步受到创伤患者回顾性研究支持，所述回顾性研究报道，与不服用β-阻滞剂的患者相比，接受肾上腺素能β-阻滞剂疗法的那些患者展示改善的存活[Arbabi等人,2007]。另外，在一项体外研究中，Rough等人在RAW264.7细胞中使用肾上腺素(50mmol/L)在a2-和b2-受体阻断存在或不存在下进行体外研究，表明b2-受体阻断减少巨噬细胞细胞因子产生并且改善存活，这显示儿茶酚胺对于手术中免疫反应的至关重要性[Rough等人,2009]。
因此，在一个实施方案中，将内皮调节物(如前列环素)与调节交感肾上腺递质肾上腺素作用的调节物组合施用。可以同时、分别或依次地施用这种组合的化合物。另外，前列环素化合物可以与一种或多种内皮调节化合物和肾上腺素能受体的一种或多种激动剂或拮抗剂一起施用。
在下文列出可与内皮调节物共施用的肾上腺素能受体调节物：
α-1(α1)肾上腺素能受体激动剂
·甲氧明
·甲基去甲肾上腺素
·羟甲唑啉
·去氧肾上腺素
α-2(α2)肾上腺素能受体激动剂
·可乐定
·胍法辛
·胍那苄
·胍诺沙苄
·胍乙啶
·赛拉嗪
·甲基多巴
·法度咪定
未确定的α肾上腺素能受体激动剂
·amidephrine
·双甲脒
·山莨菪碱
·安普乐定
·溴莫尼定
·西拉唑啉
·地托咪定
·右美托咪定
·肾上腺素
·麦角胺
·依替福林
·吲达尼定
·洛非西定
·美托咪定
·美芬丁胺
·间羟胺
·甲氧明
·米多君
·米伐折醇
·萘甲唑啉
·去甲肾上腺素
·去甲苯福林
·奥克巴胺
·羟甲唑啉
·苯丙醇胺
·利美尼定
·罗米非定
·昔内弗林
·他利克索
·替扎尼定
β-1肾上腺素能受体激动剂
·多巴酚丁胺
·异丙肾上腺素
·扎莫特罗
·肾上腺素
β-2肾上腺素能受体激动剂
·沙丁胺醇
·非诺特罗
·福莫特罗
·异丙肾上腺素
·奥西那林
·沙美特罗
·特布他林
·克仑特罗
·异他林
·吡布特罗
·丙卡特罗
·利托君
·肾上腺素
未确定的β肾上腺素能受体激动剂
·阿布他明
·苯呋洛尔
·溴乙酰烯丙洛尔甲烷
·溴沙特罗
·西马特罗
·西拉唑啉
·地诺帕明
·多培沙明
·依替福林
·海索那林
·去甲乌药碱
·异克舒令
·马布特罗
·甲氧那明
·布酚宁
·奥昔非君
·普瑞特罗
·雷托巴胺
·瑞普特罗
·利米特罗
·曲托喹酚
·妥洛特罗
·齐帕特罗
·净特罗
α-1(α1)肾上腺素能受体拮抗剂
·阿夫唑嗪
·阿罗洛尔
·卡维地洛
·多沙唑嗪
·吲哚拉明
·拉贝洛尔
·莫西赛利
·酚苄明
·酚妥拉明
·哌唑嗪
·西洛多新
·坦索罗辛
·特拉唑嗪
·妥拉唑啉
·曲马唑嗪
α-2(α2)肾上腺素能受体拮抗剂
·阿替美唑
·西拉唑啉
·依法克生
·咪唑克生
·米安色林
·米氮平
·萘吡坦
·酚苄明
·酚妥拉明
·萝芙素
·司普替林
·妥拉唑啉
·育亨宾
β-1肾上腺素能受体拮抗剂
·醋丁洛尔
·阿替洛尔
·倍他洛尔
·比索洛尔
·艾司洛尔
·美托洛尔
·奈必洛尔
β-2肾上腺素能受体拮抗剂
·布他沙明
·ICI-118,551
非选择性β-阻滞剂
·布新洛尔
·阿普洛尔
·卡替洛尔
·卡维地洛(具有额外的α-阻滞活性)
·拉贝洛尔(具有额外的α-阻滞活性)
·纳多洛尔
·喷布洛尔
·吲哚洛尔
·普萘洛尔
·索他洛尔
·噻吗洛尔
β-3肾上腺素能受体拮抗剂
·SR59230A(具有额外的α-阻滞活性)
可以与前列环素组合的交感肾上腺系统的其他调节物
·左西孟旦
·氢化可的松
·精氨酸加压素
因此，本发明的一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物，用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与肾上腺素能受体激动剂如但不限于：去氧肾上腺素、可乐定和/或肾上腺素组合施用。
因此，本发明的另一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物，用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与β受体激动剂如但不限于：多巴酚丁胺、异丙基肾上腺素和/或肾上腺素组合施用。
因此，本发明的另一个目的是与上文提到的任一种化合物组合施用前列环素或变体或其类似物，用于治疗ATC或心脏骤停后遗症；优选地，将前列环素与α和/或β受体拮抗剂和/或上文提到的任一种β-阻滞剂组合施用。
剂量
如本文所用，“剂量”应当意指向患者施用，从而导致维持内皮处于静息状态的化合物的任何浓度。应当将相对于目标病状而言足以产生所需作用的施用剂量描述为“有效剂量”或“有效量”。
如本领域技术人员将理解，有效用于这个目的的量将取决于患者中内皮细胞的数目和功能性以及相应的内皮细胞上受体的数目。
剂量要求将随所用的具体药物组合物、施用途径和正在受到治疗的具体受试者而变化。理想地，待由本发明方法治疗的患者将以最大耐受剂量(通常不高于在耐药形成之前所要求的量)接受药学有效量的化合物。
向受试者给予本发明的化合物和/或组合物产生化合物的全身浓度。施用方法包括胃肠内、如口服、舌下、胃或直肠，和/或肠胃外施用，即通过静脉内、动脉内、肌内、皮下、鼻内、肺内、直肠内、骨内、阴道内或腹内施用。通常优选肌内、舌下和静脉内形式的肠胃外施用。可以通过常规技术制备用于这类施用的适宜剂型。化合物也可以通过吸入施用，即，通过鼻内吸入和口腔吸入施用。可以通过常规技术制备用于这类施用的适宜剂型，如气溶胶制剂或计量剂量吸入器。
如本领域技术人员将理解，有效用于这个目的的量将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的重量和总体状态。优选地通过肠胃外施用途径、尤其静脉内、肌内、骨内和/或皮下、舌下、经粘膜、肺内和肺泡内途径给予剂量。
本发明的化合物可以与至少一种其他化合物一起施用。这些化合物可以作为单独制剂或组合为单位剂量形式，同时施用或依次施用。
正常情况下，该剂量应当能够预防或减轻正在治疗的病状或适应症的严重性或扩散。确切剂量将取决于环境，如正在治疗的病状、施用方案、这些化合物是否单独或与另一种治疗药联合施用、这些化合物的血浆半寿期和受试者的总体健康。
在下文给出的剂量应处于相同的数量级，无论是怎样的肠胃外施用途径。
如本文所用的术语“单位剂量形式”指适合作为单一剂量用于人和动物受试者的物理独立单位；每个单位含有预定量的单独存在或其他药物组合存在的化合物，所述的预定量经计算处于与可药用稀释剂、载体或溶媒组合时足够产生所需作用的量。本发明的单位剂量形式的规格取决于使用的具体化合物或多种化合物和待实现的作用，以及与宿主中每种化合物相关的药效学。
在一个具体实施方案中，对于能够调节/保护内皮完整性的化合物尤其是前列环素(PGI2)、前列环素(PGX)或其变体，最优选地伊洛前列素或佛罗兰而言，对于肠胃外途径、尤其静脉内、肌内和/或皮下途径，施用的剂量将是与维持全身浓度约0.5-4.0ng/kg持续一段时间，如持续10分钟、更优选地15分钟、更优选地30分钟，如60分钟、90分钟或120分钟相对应的单次或重复浓注剂量。更优选地，全身浓度是约0.5-2.0ng/kg持续所述时间段。可以将全身浓度根据在受到治疗的个体中观察到的反应进行调节(如通过每隔15分钟左右增加或减少施用的剂量)，并且可以调节至0.5ng/kg、1.0ng/kg、1.5ng/kg、2.0ng/kg、2.5ng/kg、3.0ng/kg、3.5ng/kg或4.0ng/kg。
虽然在正常情况下已知这些化合物中的一些具有出血方面的副作用，但发现以本文中的低剂量施用时，则在没有出血方面的副作用下，获得针对内皮的所需作用。
化合物可以通过一次或多次快速浓注施用，并且因而可以将所述快速浓注给予1次、2次或几次，例如，在保持施用的剂量时，可以每隔5分钟(分)，如每隔10分钟、如每隔15分钟、如每隔20分钟、如每隔25分钟、如每隔30分钟、如每隔35分钟、如每隔40分钟、如每隔45分钟、如每隔50分钟、如每隔55分钟、如每隔60分钟如每隔70分钟、如每隔80分钟、如每隔90分钟、如每隔100分钟、如每隔110分钟、如每隔120分钟或更长时间给予快速浓注。例如，可以将浓注剂量从受试者遭受创伤的时间和直至抵达治疗设施如医院或其他地方，按适宜的时间间隔施用。
本发明的药物组合物及其用途
本发明还涉及一种药物组合物，其包含一种或多种能够调节/保护内皮完整性的化合物(尤其前列环素或其变体或类似物)和可药用载体。这类可药用载体或赋形剂以及合适的药物配制方法是本领域熟知的(见例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，Pa(1990)。在一个优选实施方案中，将抑制血小板/保护内皮的变体制备成肠胃外用组合物。用于制备肠胃外用组合物的方法也将是本领域技术人员已知或显而易见，在例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，Pa(1990)中更详细地描述。如本文所用，术语“可药用”(或“药学可接受的”)意指在进行施用的受试者中不造成任何不利作用的载体或赋形剂。
可以将本发明的化合物配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)并且可以按单位剂量形式在添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器中提供。这些组合物可以采用这类形式如油质或含水溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油质或非水质载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射用有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂，润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，有效成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液所获得，在使用前以合适溶媒(例如无菌无热原水)溶解。
用于肠胃外施用的组合物包含如上文定义的化合物，所述化合物优选地溶解于可药用载体、优选地含水载体中。可以使用多种含水载体，如水，缓冲的水、盐水例如0.7％、0.8％、0.9％或1％、甘氨酸如0.2％、0.3％、0.4％或0.5％等。正常情况下，目的在于组合物具有与水中的0.9％w/w氯化钠溶液相对应的渗透压。另外，如本领域技术人员已知，取决于具体施用途径，可以调节pH处于以pH7.4为中心的合适范围内。可以通过常规的熟知灭菌技术将组合物灭菌。所得到的水溶液可以在无菌条件下包装使用或过滤并冻干，冻干的制备物在施用之前与无菌水溶液组合。
肠胃外制剂一般在溶液中含有按重量计约0.5％至约25％的有效成分。可以使用防腐剂和缓冲液。为了最小化或消除在注射部位的刺激作用，这类组合物可以含有一种或多种具有约12至约17的亲水-亲脂平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。肠胃外制剂可以在单位剂量或多剂量容器例如安瓿和小瓶中提供，并且可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在临用前才添加无菌液体赋形剂，例如，注射用水。现场用注射溶液剂和混悬剂可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂准备。
在创伤后，预先制备的制剂可以是上述化合物处于允许立即施用形式(即处于预先制备的注射器(即用于肌内、静脉内、骨内或皮下施用)或片剂或其他粘膜应用形式)的制剂。这种制剂可以在现场、在急救车或直升飞机中即在院前环境中向受试者施用。
本发明的一个实施方案因此涉及其中含量符合平均成人或儿童的预先制备的注射器。可以修改据此计算化合物的量的平均成人或儿童体重以适用于特定条件，如不同年龄组(预计他们的体重随年龄而增加)或不同国籍的儿童，因为不同国家具有不同的居民平均体重。同样地，可以生产预先制备的注射器用于持续期为5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或60分钟或其之间任何分钟的特定目的。
因此，可以如此配制如上文定义的化合物，从而它可以在室温贮存于含有溶液剂的预制袋或注射器中，所述溶液剂具有能够调节/保护内皮完整性的化合物，尤其前列环素或其变体或类似物。预先限定化合物的浓度，以便能够基于患者体重立即给药，而不考虑其年龄和性别。预制的袋可以是1升或500ml或任何其他常规尺寸的耐光和在室温稳定的袋。注射器可以是50ml注射器，或任何常规尺寸(如在10ml和100ml之间)的注射器。
组合物可以含有接近生理条件的可药用辅助物质、如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、防腐剂、非离子表面活性剂或洗涤剂、抗氧化剂、渗透调节剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
本发明的化合物也可以被配制成用于舌下施用。舌下施用特别适合向存在吞咽困难的患者施用，适用于儿科用途或创伤患者。患者可以具有吞咽困难，原因在于喉部疾病或损伤，并且目前要求保护的制剂在这些病例中是特别有益的。患者也可能没有大量唾液，从而较大片剂不能完全和快速地溶解。未溶解的剂型从口行进抵至喉是不希望的并且是要避免的。因此要使本发明的剂型尺寸最小化，本发明的剂型优选地具有最小尺寸，例如6mm直径和相应重量，但同时维持着所需剂量。优选地，片剂总重量不超过100mg，并且更优选地它小于70mg。可以通过选择适宜的片剂制造方法实现为促进舌下吸收而必需的剂型的快速溶出。已经发现与湿法制粒相比，使用直接压制或干式制粒较不合适，这归因于吗啡盐(例如硫酸吗啡)和赋形剂的高堆密度和静电。
本发明的这个方面的一个特别优选的实施方案包括如上文定义的化合物的预先制备的制剂，所述制剂可以在环境温度，即室温贮存，并且如果暴露于光，也不改变(即所述化合物不降解/分解，被代谢或丧失活性)。另外，优选所述制剂可以立即以正确剂量施用。
临床适应症
如本文以上所述，本发明涉及治疗和/或预防急性创伤性凝血病(ATC)和预防心脏骤停复苏后的后遗症。
急性创伤性凝血病(ATC)
在受到创伤时，生理补偿机制由初始外周肠系膜血管收缩启动以分流血液进入中央循环。如果不恢复循环，则遭致低血容量性休克(因不充分灌注导致的多器官衰竭)。创伤患者可出现体温过低，原因在于现场环境、不充分的保护、施用静脉内流体及血液制品和继续失血。因失血、稀释、消耗或输血导致凝血因子和血小板的缺乏。同时，酸中毒和体温过低干扰了正常血液凝固机制。因此，凝血病形成，其可掩盖手术出血点和妨碍机械性出血的控制。体温过低、凝血病和酸中毒经常表征为“致死三联症”，因为这些病状经常导致失控的失血、多器官衰竭和死亡，通常在重症监护室中发生。
急性创伤性凝血病(ATC)可以定义为止血损害，它可以在损伤后早期出现并且与4倍较高的死亡率、增加的输血要求和恶化的器官衰竭相关。ATC似乎具有归因于合并休克和组织损伤(创伤)的内源性成分，不存在外源因素如血液稀释或体温过低。也已经提出损伤严重性与ATC的形成正相关并且也涉及出血性休克。Frith等人的一项最近研究显示，ATC的严重性与损伤和休克的合并程度强烈相关[Frith等人,2010]。
然而还需要鉴定具有在受伤地点(即院前)形成或已经形成ATC的风险的患者。可以如下文描述那样鉴定存在形成或患有ATC风险的患者。
创伤
本发明的一个方面涉及治疗ATC患者的方法，所述ATC患者患有多种形式的创伤，尤其如上文定义的可以导致休克的创伤。创伤可以是任何类型的创伤，如钝伤和贯通伤；本发明特别适用于治疗贯通伤后出血。
创伤可以指向头部和/或颈部，包括但不限于受试者中的脑、眼、耳、鼻、口、食道、气管、软组织、肌肉、骨和/或血管，和/或创伤可以指向于受试者中的胸廓区域，包括但不限心脏、肺、食道、软组织、肌肉或任何一根血管或多根血管。
另外，创伤可以指向受试者中的腹部，包括但不限于肝脏、胰、脾、腹腔(ventricle)、胆囊、肠或腹膜后组织、软组织、肌肉或任何一根血管或多根血管，和/或创伤可以指向受试者中的骨盆，包括但不限于前列腺、膀胱、子宫、卵巢、骨即骨盆环、髋、股骨、软组织、肌肉或任何一根血管或多根血管。
此外，创伤可以指向受试者中的四肢长骨，包括但不限于肱骨、尺骨、桡骨和/或掌骨、股骨、胫骨、腓骨和/或足骨、脊柱、肩胛骨、肋骨、锁骨或其任意组合。
心脏骤停
发明人也已经发现心脏骤停(也称作心肺骤停或循环停止)导致如上文定义的严重内皮功能障碍。心脏骤停是正常血液循环因心脏有效收缩失败所致的停止，如果这种骤停是出人意料的，则可以称作心搏骤停或SCA。
骤停的血液循环阻碍氧递送至身体。脑缺少氧造成意识丧失，进而导致异常呼吸或呼吸停止。如果心脏骤停未经治疗超过5分钟，则脑损伤是可能的。存活和神经恢复的最佳机会是必须立即和果断进行治疗。
本发明的具体实施方案涉及治疗已经从心脏骤停复苏的患者的方法，包括立即施用一种或多种如上文定义的能够调节/保护内皮完整性的化合物，如但不限于前列环素。
通过确定多配体聚糖-1值、B-葡萄糖值，B-乳酸盐值和/或APTT值鉴定存在增加的形成ATC风险的患者：
优选的是，可以在早期阶段、优选地在创伤或损伤地点进行患者的鉴定，由此可以立即启动治疗。
因此，本发明的第一方面的第一实施方案涉及一种(如院前)诊断、监测或确定形成急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤
a)确定和/或测量来自所述患者的全血样品中多配体聚糖-1、sCD44、B-葡萄糖、B-乳酸盐、BE或APTT中至少一种的浓度，
b)将所述浓度与预定的临界值比较，其中所述临界值是
i)多配体聚糖-1高于正常2倍和/或
ii)B-葡萄糖高于正常50％和/或
iii)B-乳酸盐高于正常3.5倍和/或
iv)APTT高于正常，
c)其中高于所述临界值的多配体聚糖-1值和/或高于所述临界值的B-葡萄糖值和/或高于所述临界值的B-乳酸盐值和/或高于所述临界值的APTT值表示显著增加的形成急性创伤性凝血病的风险。
多配体聚糖-1
多配体聚糖是跨膜(类型I)硫酸类肝素蛋白聚糖并且是多配体聚糖蛋白聚糖家族的成员。多配体聚糖介导细胞结合、细胞信号传导和细胞骨架组织并且对于HIV-1tat蛋白的内化，需要多配体聚糖受体。多配体聚糖作为整合型膜蛋白发挥作用并且参与细胞增殖、细胞移行和通过其针对胞外基质蛋白的受体参与细胞-基质相互作用。多配体聚糖-1也指CD138。
可以使用常规ELISA方法，如来自CellSciences的人多配体聚糖-1/CD138ELISA试剂盒检测多配体聚糖-1。
也可以使用与例如妊娠试验中所用的那些测定法相似的侧流测定法(试纸条)检测多配体聚糖-1。
当在创伤地点进行诊断以便在患者进入医院之前启动治疗时，多配体聚糖-1的测定是特别有意义的。
因而，本发明还涉及用于诊断、监测或确定形成ATC的可能性的试剂盒，所述试剂盒包含用于确定多配体聚糖-1的手段(或用具)，其任选地与用于确定血糖的手段(或用具)和/或如适合于院前使用的可移动试剂盒相组合。
具体而言，如果多配体聚糖-1的浓度在临界值以上，其中所述临界值高于正常2倍，则患者已经形成ATC或存在形成ATC的风险。在血浆中，这个临界值是至少50ng/mL，如至少60ng/mL，更优选地至少70ng/mL(在血浆中)。
B-葡萄糖
测量B-葡萄糖也可以有助于确定形成ATC的风险。如果B-葡萄糖高于临界值(正常值的50％)，则它表示增加的形成ATC的风险。这个临界值在血浆中是7.5mmol/l。
B-乳酸盐
测量B-乳酸盐也可以有助于确定形成ATC的风险。如果B-乳酸盐高于临界值(3.5倍正常值)，则它表示增加的形成ATC的风险。这个临界值在血浆中是3.5mmol/l。
APTT
测量APTT也可以有助于确定形成ATC的风险。如果APTT高于临界值(临界值在正常值之上)，则它表示增加的形成ATC的风险。血浆中的正常值是35秒。
其他标记包括但不限于碱过量和sCD44。
通过粘弹性含枸橼酸盐的全血止血测定法鉴定存在增加的形成ATC风险的患者：凝血弹性描记法(TEG)或凝血弹性测定法(ROTEM)
如果在医院等环境实施鉴定存在获得ATC风险的患者，也可以使用一种或多种以下诊断试验。
TEG体外测定法适于确定凝固活性和血块强度方面的重要参数。监测患者止血的TEG系统方案基于以下前提：止血过程的最终结果是血块。血块的物理特性决定患者是否具有正常止血，或存在增加的出血或血栓形成风险[Salooja等人,2001]。
TEG分析仪使用转杯中的小份全血样品和通过扭力丝(或称扭线)悬浮在血液中的针，其中监测所述针的运动。为加速血块形成，就在杯中放置针之前，将标准化数量的凝血活化物(例如高岭土、组织因子)添加至该杯。只有在纤维蛋白和/或纤维蛋白-血小板结合使杯和针连接在一起后，转杯的扭矩才传输至浸没的针。所述结合的强度和速率影响针运动的幅度，从而坚固的凝块推动着针，完全与杯的运动相称。因此，TEG技术记录了从血液置于分析仪中直至初步纤维蛋白形成、凝固速率增强和纤维蛋白-血小板通过GPIIb/IIIa结合，直至最终血块溶解的时间，血小板与蛋白质凝血级联的相互作用。TEGR参数反映从凝血开始直至第一个纤维蛋白带形成的起始相(反应时间)；角度(α)代表血块强度增加(血块动力学)，与凝血酶生成相关。最大幅度(MA)参数反映最大血块强度，即血块的最大弹性模量。Ly30表示在达到MA后30分钟溶解的血块的比例，反映纤维蛋白溶解。
本文中的血块强度和稳定性以及变化可以通过TEG(凝血弹性描记法)可度量参数MA计量为相对血块强度的增加，通过TEG可导出参数溶解AUC来计量血块稳定性。最大幅度(MA)参数反映最大血块强度，即血块的最大弹性模量。溶解曲线下面积，即从MA获得的曲线下面积(溶解AUC)，反映纤维蛋白溶解的程度。血块强度和稳定性均可以计量，或在流程期间仅可以跟踪一种参数，如血块稳定性或血块强度。本发明的目的是与施用能够调节/保护内皮完整性的化合物、尤其前列环素或其变体或类似物之前相比较，由MA计量的血块强度增加105％、如110％、如115％、如120％、如125％、如130％、如135％、如140％、如145％、如150％、如155％、如160％、如165％、如170％、如175％、如180％、如185％、如190％、如195％、如200％或更多。同样地，本发明的目的是血块稳定性使溶解AUC增加。这个参数可以例如在添加组织纤维蛋白溶酶原活化物(tPA)后用TEG分析法测量，并且本发明的目的是，与施用拟交感激动剂之前相比较，由溶解AUC计量的血块稳定性(由溶解AUC测量)增加105％、如110％、如115％、如120％、如125％、如130％、如135％、如140％、如145％、如150％、如155％、如160％、如165％、如170％、如175％、如180％、如185％、如190％、如195％、如200％或更多。
已经将TEG系统视为一种独特有用的工具并且它已经广泛用于大手术介入治疗如肝移植[Kang等人,1985]和心血管手术以及产科、创伤、神经外科期间管理深静脉血栓形成和监测并区分血小板GPIIb/IIIa拮抗剂[DiBenedetto2003]。目的在于使血块强度(MA)标准化的TEG指导的输血疗法已经导致血液制品的使用减少、再探查率降低、预测心脏手术中的出血。它还已经用于心脏辅助装置的监测。TEG的临床应用来自如下：这种分析鉴定并量化患者产生凝血酶的能力和所得到的血块物理特性以及鉴定增强的纤维蛋白溶解[Rivard等人,2005]。
在一个实施方案中，本发明因此涉及通过以下方式鉴定存在增加的形成ATC风险的患者的方法：用基于细胞粘弹性测定法方法在得到ICU时分析含枸橼酸盐的全血样品，如高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品，如组织因子活化的含枸橼酸盐的全血样品，如天然全血样品，如高岭土活化的天然全血样品，如来自患者的由组织因子活化的含枸橼酸盐的全血样品。
在一个实施方案中，本发明因此涉及通过用凝血弹性描记(TEG)系统分析来自患者的含枸橼酸盐的全血样品，鉴定存在增加的形成ATC风险的患者的方法。
在一个实施方案中，本发明因此涉及通过用凝血弹性测定(ROTEM)系统分析来自患者的含枸橼酸盐的全血样品，鉴定存在增加的形成ATC风险的患者的方法。
因此，一个具体实施方案涉及一种诊断、监测或确定形成急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤
i)确定/测量凝血参数APTT、PT和PTr中的至少一种，
ii)将所述值与预定的临界值比较，其中所述临界值是：
a)APTT高于35秒，如高于35秒，
b)PT高于1.1，如高于1.2，
c)PTr高于1.1，如高于1.2。
另一个具体实施方案涉及一种诊断、监测或确定形成急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤
i)通过凝血弹性描记法(TEG)确定/测量来自患者的全血样品(如含枸橼酸盐的全血样品，如高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品)中粘弹性数据点R、Angle和MA中的至少一种，
ii)将所述浓度与预定的临界值比较，所述临界值与通过TEG在高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品中测定的临界值等同，其中所述临界值是
a)R高于8.0分钟，如高于11分钟，如高于12分钟，
b)角度低于60°，如低于55°，
c)MA低于51mm，如低于50mm，
d)Ly30高于7％如高于8％，
其中与R或Ly30均不高于临界值或Angle值或MA均不低于临界值的人相比，高于临界值的R-值和/或低于临界值的Angle值和/或低于临界值的MA和/或高于临界值的Ly30值表示显著增加的形成急性创伤性凝血病的风险。
又一个具体实施方案涉及一种诊断、监测或确定形成急性创伤性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能够鉴定具有显著增加的形成急性创伤性凝血病风险的患者，所述方法包括步骤
i)通过凝血弹性测定法(ROTEM)确定/测量来自患者的全血样品(如含枸橼酸盐的全血样品，如在高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品中)中粘弹性数据点凝固时间、血块形成时间、角度(Angle)、CA5和MCF的至少一种，
ii)将所述浓度与预定的临界值比较，所述临界值与通过TEG在高岭土活化的含枸橼酸盐的全血样品中测定的临界值等同，其中所述临界值是
a)凝固时间高于65秒，如高于70秒和/或
b)血块形成时间高于110秒，如高于120秒和/或
c)角度低于75度，如低于70度和/或，
d)CA5低于45mm，如低于40mm和/或
e)MCF低于60mm，如低于55mm，
其中与凝固时间或血块形成时间均不高于临界值或角度、CA5或MCF值均不低于临界值的人相比，高于临界值的凝固时间和/或高于临界值的血块形成时间和/或低于临界值的角度值和/或低于临界值的CA5值和/或低于临界值的MCF表示显著增加的形成急性创伤性凝血病的风险。
试剂盒及其组成
本发明的其他实施方案涉及试剂盒及其组成。
一个具体实施方案涉及用于治疗和/或预防根据前述权利要求中任一项所述的急性创伤性凝血病的试剂盒，所述试剂盒包含
i)单独或与如上文所述的内皮/调节化合物组合的前列环素(或其类似物或变体)，
ii)任选的溶解所述化合物的含水介质，和
iii)任选的使用说明书。
另一个实施方案涉及用于治疗和/或预防根据前述权利要求中任一项所述的心脏骤停复苏之后的后遗症的试剂盒，所述试剂盒包含
i)单独或与如上文所述的内皮/调节化合物组合的前列环素，
ii)任选的溶解所述化合物的含水介质，和
iii)任选的使用说明书。
又一个实施方案涉及一种试剂盒，其中
i)单独或与内皮/调节化合物组合的前列环素，
ii)任选的溶解所述化合物的含水介质，配制为用于肌内、静脉内或皮下施用的预先制备的制剂，如预先制备的注射器。
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实施例
实施例1
出血患者使用前列环素的安全性
纳入重症监护室(ICU)的94位危重患者在采用或不采用同时佛罗兰(前列环素)治疗的情况下进行血液滤过。没有患者患有急性创伤性凝血病，也没有患者患有心脏骤停后遗症。将佛罗兰以低剂量于滤器施用以防止这些患者发生凝血，随后仅存在少量佛罗兰溢出至全身循环。回顾性评审患者。
表6：ICU患者的统计
APACHEII：急性生理学和慢性健康评价II，ICU：重症监护室
两个组(佛罗兰组对非佛罗兰组)在入院时，APACHEII方面是相当的。然而，与未接受佛罗兰的患者相比，佛罗兰组中的患者病情更严重，如血液滤过开始时血小板计数更低、重度血小板减少症的频率更高、DIC诊断频率更高、最大SOFA评分更高和血液滤过开始时SOFA评分更高。在佛罗兰组中相对于非佛罗兰组，发现在血液滤过期间总输血量要求增加，尤其FFP(冷冻的新鲜血浆)要求增加，这可能归因于凝血病更严重的病情和相关原因，而不是由于使用佛罗兰作为抗凝血药导致出血的风险增加。
重要地，当比较组间死亡率时，我们发现佛罗兰组倾向于在30日(21％vs.39％，p＝0.12)、90日(34％vs.53％，p＝0.10)和365日(38％vs.57％，p＝0.09)具有降低的死亡率。
佛罗兰在所施用的剂量下并未不利地影响止血能力，如通过进行血液滤过的危重患者中的输血要求所评价，因而对前列环素是强力抗血栓药的假定提出疑问。
另外，在经血液滤过的、于滤器中接受佛罗兰的患者中观察到的死亡率显著降低表示通过限制全身性炎症和凝血活化的促凝作用并因而预防微血管闭塞和器官衰竭，少量的全身性溢出有益地影响了内皮。
实施例2
在健康志愿者的治疗安全性
6位健康志愿者以4ng/kg/分钟的剂量静脉内施用佛罗兰(前列环素)2小时。在输注佛罗兰之前，在输注佛罗兰后60分钟和在输注佛罗兰后120分钟获得用于全血粘弹性测定法(凝血弹性描记法[TEG])和全血血小板聚集(Multiplate)的血液样品。
就TEG测定法而言，如制造商推荐方式进行采样，将340μl样品与20μlCaCl20.2M(杯中的终浓度11.1mM)和高岭土在37℃混合，此后记录止血活性，如图1中所示。
通过多个血小板功能分析仪(分析仪)进行全血阻抗法分析(wholebloodimpedanceaggregometry)。分析使用多种血小板激动剂：ASPI试验(由花生四烯酸活化)、COL试验(通过胶原蛋白受体由胶原蛋白活化)、TRAP试验(TRAP-6活化刺激血小板表面上的凝血酶受体)和ADP试验(ADP活化通过ADP受体刺激血小板活化)。
MultiPlate连续记录血小板聚集。因血小板接合到Multiplate传感器上所致的阻抗增加被转化成任意的聚集单位(AU)并且对时间作图，如图2中所示。
结果：
以多种剂量施用的前列环素在研究时间期间在任何时间点不改变血压或心率偏离基线值。
当就研究的6位志愿者任一位中所调查的任何参数(R、角度、MA)，比较基线TEG值与输注佛罗兰60分钟和120分钟后获得的样品时，没有观察到显著差异，图3。
类似地，当就研究的6位志愿者任一位中所调查的任何激动剂(ASPI、COL、ADP、TRAP)，比较基线Multiplate值与输注佛罗兰60分钟和120分钟后获得的样品时，没有观察到显著差异，图4。
结论：
以推荐用于临床使用的剂量输注佛罗兰并未不利地影响全血止血能力，如通过TEG所评价。另外，就全血血小板聚集而言，使用各种血小板激动剂没有受到佛罗兰输注的不利影响，这表明这种施用不损害止血。
实施例3
佛罗兰输注在健康受试者中的内皮保护作用和抗凝作用
研究方案
8位健康志愿者以4ng/kg/分钟的剂量静脉施用(前列环素)2小时。在以下时间点对血液样品分析指示内皮细胞(凝血调节蛋白，PAI-1)和糖萼(多配体聚糖-1)活化和/或损伤、细胞坏死(组蛋白复合的DNA片段，HMGB1)和抗凝(蛋白C，抗凝血酶，TFPI)的血浆生物标记：输注之前(0小时)、停止输注(开始输注后2小时)时和开始输注后4小时、5小时、6小时、8小时和24小时。通过市售ELISA试剂盒，根据制造商的推荐，分析血浆中各个生物标记的浓度。分析血浆中各个生物标记的浓度。将p值小于0.05的配对t-检验视为显著。
结果
前列环素在施用的剂量下具有内皮保护作用(一种似乎被延长了并在停止输注后持续几个小时的作用)(图8A)，由凝血调节蛋白的循环水平明显下降佐证。另外，蛋白C循环水平在停止佛罗兰输注后数小时下降，这表明前列环素增强蛋白C的活化(导致非激活形式的蛋白C减少)(图8B)。
另外，PAI-1(一种从活化内皮散播的纤维蛋白溶解的抑制剂)的循环水平也下降(图9A)，这进一步表明前列环素输注使内皮失活并增强内源性纤维蛋白溶解。最后，抗凝血酶的循环水平也下降(图9B)，这表明较高量的这种酶与内皮糖萼接合，而非处于可溶性形式(图9B)。
结论
施用剂量的前列环素与健康个体中凝血调节蛋白和蛋白C同时下降相关的研究结果为前列环素的内皮保护作用提供了证据。从机制上，这项研究结果表明，前列环素减少内皮释放/散播凝血调节蛋白(内皮损伤的公认标记)并且因此也增加可以由内皮/在内皮处激活的蛋白C的量。活化的蛋白C通过PAR受体对内皮产生细胞保护作用并且高水平的凝血调节蛋白指示严重内皮细胞损伤并预测创伤患者的高死亡率。鉴于此，这项研究结果首次确定这样的重要机制，通过所述机制，前列环素可以在创伤患者以及具有形成毛细血管渗漏综合征的高风险的接受大手术的患者中改善结果，其中所述毛细血管渗漏综合征继发于内皮调节作用。在前列环素输注期间PAI-1连同抗凝血酶下降的研究结果进一步表明，通过增加抗凝血酶黏附于内皮糖萼，前列环素既支持纤维蛋白溶解，又产生内皮保护。
实施例4
患有急性创伤性凝血病(ATC)的患者以1ng/kg/分钟的剂量静脉内施用伊洛前列素(前列环素)24小时。在以下时间点对血液样品分析指示内皮细胞(凝血调节蛋白，PAI-1)和糖萼(多配体聚糖-1)活化和/或损伤、细胞坏死(组蛋白复合的DNA片段，HMGB1)和抗凝(蛋白C，抗凝血酶，TFPI)的血浆生物标记：输注之前(0小时)、停止输注(开始输注后24小时)时和开始输注后4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时、60小时和72小时。通过市售ELISA试剂盒，根据制造商的推荐，分析血浆中各个生物标记的浓度。
实施例5
从心脏骤停复苏的患者以1ng/kg/分钟的剂量静脉内施用伊洛前列素(前列环素)24小时。在以下时间点对血液样品分析指示内皮细胞(凝血调节蛋白，PAI-1)和糖萼(多配体聚糖-1)活化和/或损伤、细胞坏死(组蛋白复合的DNA片段，HMGB1)和抗凝(蛋白C，抗凝血酶，TFPI)的血浆生物标记：输注之前(0小时)、停止输注(开始输注后24小时)时和开始输注后4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时、60小时和72小时。通过市售ELISA试剂盒，根据制造商的推荐，分析血浆中各个生物标记的浓度。

Claims (12)

1.一种化合物在制备用于治疗人的心脏骤停复苏后的后遗症的药物中的用途，所述化合物包括伊洛前列素、曲罗尼尔、贝前列腺素或依前列醇，其中所述心脏骤停导致内皮功能障碍。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是伊洛前列素。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中以维持伊洛前列素、曲罗尼尔、贝前列腺素或依前列醇的全身浓度在0.1至4.0ng/kg范围内的剂量施用所述药物。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中以1.0或4.0ng/kg/min的剂量施用所述药物。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所施用的剂量将维持全身浓度为0.5-4.0ng/kg。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中肠胃外施用所述药物。
7.根据权利要求6所述的用途，其中肠胃外施用是静脉内、动脉内、皮下、肌内、经肺泡的肺内、心内、皮内、透皮、透粘膜、鞘内、腹内、骨内和/或膀胱内施用或通过借以获得适宜全身浓度的其他手段施用。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中将所述药物的剂量作为单次浓注剂量或作为重复剂量施用；或者所述药物的剂量被连续地施用。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物经配制以用于输注或配制成用于即刻使用的片剂。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物经配制在预先制备的注射器内用于肌内、静脉内或皮下施用的预先制备的制剂中。
11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物经配制用于注射。
12.试剂盒在用于制备用于治疗如权利要求1所限定的心脏骤停复苏后的后遗症的药物中的用途，其中所述试剂盒包括
i)如权利要求1所限定的药物，和
ii)任选的溶解所述药物的含水介质。
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