CN110590547A - 前列环素衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备式(I)前列环素类似物或其医药上可接受的盐的方法，其中R10是直链或具支链C1‑6烷基。

Description

前列环素衍生物的合成方法
本申请是申请日为2013年12月06日、中国专利申请号为 201710389417.5、发明名称为“前列环素类似物的合成方法”的发明申请的分案申请。
相关申请案的交叉参考
此PCT申请案主张于2012年12月7日提出申请的美国临时申请案第61/734,672号及于2013年3月12日提出申请的美国临时申请案第 61/777,882号的权益，该两个文件的全部内容皆以引用方式并入本文中。
本发明的技术领域
本发明是关于用于制备可用来治疗高血压及其他疾病的前列环素(prostacyclin)类似物的方法及中间体。
背景
前列环素衍生物及类似物是具有诸如以下等活性的有用医药化合物：抑制血小板聚集、减少胃分泌、抑制病灶、舒张血管及扩张支气管。
曲前列尼尔(Treprostinil)是当前作为可抑制肺动脉高血压的活性医药成份(API)以商品名出售的合成前列环素衍生物。曲前列尼尔首次阐述于美国专利第4,306,075号中。
前列环素衍生物通常是使用以下文献中所阐述的众多种方法来合成：J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,Drug of the Future,2001, 26(4),364-374、美国专利第4,306,075号；第6,441,245号；第 6,528,688号；第6,700,025号；第6,765,117号；第6,809,223号及美国专利申请公开案第2009/0163738号、第2011/0319641 A1号以及加拿大专利申请公开案第2710726 A1号。这些文件的全部教示内容的全文皆以引用方式并入本文中。可用于制备曲前列尼尔的方法及中间体亦揭示于这些公开案中。然而，这些教示内容的方法具有一或多个问题，包含毒性氧化试剂、降低产率、提高杂质含量、较差可按比例放大性及纯化中间体及最终产物的多个层析步骤。因此，业内仍需要安全、可按比例放大、有效且经济的制备曲前列尼尔的方法。
发明概述
如本文所阐述，本发明提供用于制备式IA前列环素类似物或其医药上可接受的盐的方法：
其中R10是直链或具支链C1-6烷基。
本发明方法包括产生与传统方法相比经改良的产率及较少副产物的步骤。本发明方法采用毒性小于那些传统方法中所使用试剂(例如，草酰氯)的试剂(例如，氧化试剂)。本发明的许多方法不需要额外层析来纯化中间体且产生具有经改良e.e.及化学纯度的中间体。而且，本发明方法可按比例放大以产生商业量的最终化合物。
本发明的一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷(Dess- Martinperiodinane)；ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及
iii)将式11化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤i)的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的碱包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12化合物
其中R1是C1-6烷基，每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，且氧化剂包括MnO2；及ix)将式12化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，式11及式12化合物中的每一-OSi(R2)3基团是独立地选自
在一些实施例中，步骤viii)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。在一些实例中，步骤viii)的卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5化合物
在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2独立地是C1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并 [1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶(oxazaborolidine)或其任一组合。
在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂进一步包括甲苯。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
在一些实施例中，氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、 EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15化合物以产生式16化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及xiii) 将式16化合物转化成式I化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中有机溶剂包括THF；及xiv)将式13化合物转化成式15化合物。
在一些实施例中，步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并 [1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xv)使式21化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；及xvi)将式22化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括包含具有 +1氧化态的Cu的化合物或络合物。例如，步骤xv)的过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸根、苯甲酸根、氰根、氢氧根、硝酸根或其任一组合。在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19化合物与经R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；及
xviii)使式20化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16化合物与还原剂反应以产生式17化合物；
xx)使权利要求17化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生式18 化合物；及
xxi)对式18化合物选择性去保护以产生式19化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇 (例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基- THF或THF)、EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15化合物以产生式16 化合物。
在一些实施例中，式15化合物的氢化亦发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂反应以产生式13化合物；及
xiv)将式13化合物转化成式15化合物。
在一些实施例中，步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并 [1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物
与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约99％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使式7化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8化合物；及
xxiii)对式8化合物去保护以产生式9化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xxii)使式7化合物(其中R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基)与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8化合物；
xxiii)对式8化合物去保护以产生式9化合物，及
xxiv)将式9化合物转化成式I化合物，
其中步骤xxii)的碱包括仲丁基锂。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；及
iii)将式11a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤i)的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的碱包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12a化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2；及ix)将式12a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤viii)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤viii)的卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5a化合物
在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物。
在一些实施例中，步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，步骤i)的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的碱包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物
其中有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。而且，在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并 [1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2- c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合。
在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂包括THF。
在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂进一步包括甲苯。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物
在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、 EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物
其中R1是C1-6烷基；及xiii)将式16a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，式15a化合物的氢化亦发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物
其中有机溶剂包括THF；及xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物
其中R1是C1-6烷基；及xvi)将式22a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括包含具有 +1氧化态的Cu的化合物或络合物。例如，步骤xv)的过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任一组合。在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括 CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；及
xviii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；
xx)使式17a化合物与TBDPSCl在碱性条件下反应以产生式18a化合物；及
xxi)对式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇 (例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基- THF或THF)、EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式 16a化合物。
在一些实施例中，步骤xii)的有机溶剂是无水的(例如，无水甲醇或无水THF)。
在一些实施例中，式15a化合物的氢化亦发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；及
xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物
与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使式7a化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8a化合物；及
xxiii)对式8a化合物去保护以产生式9化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物；
viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2；
x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；
xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物；
xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一组合) 存在下氢化式化合物以产生式16a化合物；
xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；
xx)使式17a化合物与TDPSCl在碱性条件下反应以产生式18a化合物；
xxi)对式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物；
xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；
xviii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物；
xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物；及
xvi)将式22a化合物转化成式I化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxiv)使式I化合物与二乙醇胺在有机溶剂存在下反应以产生式I化合物的二乙醇胺盐。
本发明的另一方面提供式21化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R3独立地是C1-6烷基或苯基。
在一些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
在其他实施例中，-OSi(R3)3基团是选自
在一些实施例中，R1是甲基且-OSi(R3)3基团是
本发明的另一方面提供式1a化合物
本发明的另一方面提供纯化式1化合物的方法
该方法包括以下步骤：xxx)使式1化合物与衍生化试剂反应以产生实质上不溶于二氯甲烷或其混合物(例如，二氯甲烷与烷烃(例如，庚烷)的混合物)中的沉淀；xxxi)收集沉淀且使沉淀在包括醇的溶剂中回流以产生化学纯度为约98％或更大且e.e.为约98％或更大的式1化合物；其中该方法不使用任何管柱层析。
在一些实施例中，衍生化试剂包括3,5-二硝基苯甲酰氯且醇包括甲醇。
本发明的另一方面提供纯化式9化合物的方法
该方法包括以下步骤：xl)使式9化合物(其中R1是C1-6烷基)与 3,5-二硝基苯甲酰氯反应以产生包括式9A化合物的沉淀；及
xli)收集沉淀且在醇存在下用碱处理沉淀以产生化学纯度为约95％或更大(例如，约98％或更大、或约95％至约99.9％)的式9化合物；其中该方法不使用任何管柱层析。
一些方法进一步包括以下步骤：xlii)重结晶步骤xli)的沉淀。
本发明的另一方面提供产生式5化合物的方法
其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤： iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3(其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基)在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；
l)在碱性条件下对式3化合物去保护以产生式4化合物，其中R4及 R5各自为H或-OSi(R2)3；及
li)使式4化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式5化合物，其中式5化合物的化学纯度为约98％或更大且e.e.为约98％或更大(例如，约99％至约99.99％)。
本发明的另一方面提供产生式13化合物的方法
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤：x)使式12化合物与(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并 [1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯在包括THF及甲苯的有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中式13化合物的化学纯度为约97％或更大且d.e.为约97％或更大。
本发明的详细说明
本发明提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法。
本发明亦提供可用于合成式I化合物的新颖中间体。
I.定义
如本文所使用，除非另有说明，否则以下定义应适用。
出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry andPhysics，第75版来识别化学元素。此外，有机化学的一般原则阐述于“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999及“March'sAdvanced Organic Chemistry”，第5 版，编辑：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001 中，这些文献的全部内容皆以引用方式并入本文中。
如本文所使用，术语“曲前列尼尔”是指(1R,2R,3aS,9aS)- [[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基] 乙酸，其具有下文所阐释的式I化合物的化学结构
曲前列尼尔是适用于治疗患者的肺动脉高血压及其他疾病的前列环素(PGI2)的合成类似物。曲前列尼尔是调配成众多种剂型，包含适于静脉内输注及吸入的形式。
如本文所阐述，本发明化合物可任选地经一或多个取代基取代，如上文所概述，或如由本发明的具体种类、子类及物种所例示。
如本文所使用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指- OH部分。
如本文所使用，术语“脂肪族”涵盖术语烷基、烯基、炔基，其各自任选地是如下文所阐释经取代。
如本文所使用，“烷基”是指含有1-12(例如，1-8、1-6或1- 4)个碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基可为直链或具支链。烷基的实例包含(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可经一或多个诸如以下等取代基取代(即任选地经取代)：卤基、二氧磷基、脂环族[例如，环烷基或环烯基]、杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族) 羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[例如，脂肪族-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基、羧基、氨甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地，经取代烷基的一些实例包含羧基烷基(例如 HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基及烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基) 烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(脂环族)烷基或卤基烷基。
如本文所使用，“烯基”是指含有2-8(例如，2-12、2-6或2- 4)个碳原子及至少一个双键的脂肪族碳基团。与烷基一样，烯基可为直链或具支链。烯基的实例包含(但不限于)烯丙基、1-或2-异丙烯基、2-丁烯基及2-己烯基。烯基可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：卤基、膦酸基、脂环族[例如，环烷基或环烯基]、杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基或脂肪族磺酰基氨基]、磺酰基[例如，烷基-SO2-、脂环族-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基、羧基、氨甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地，经取代烯基的一些实例包含氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基) 烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基烯基、(脂环族)烯基或卤烯基。
如本文所使用，“炔基”是指含有2-8(例如，2-12、2-6或2- 4)个碳原子且具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基可为直链或具支链。炔基的实例包含(但不限于)丙炔基及丁炔基。炔基可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤基、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如，脂肪族硫烷基或脂环族硫烷基]、亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]、磺酰基[例如，脂肪族-SO2-、脂肪族氨基-SO2-或脂环族-SO2-]、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脂环族、杂脂环族、芳基、杂芳基、酰基[例如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基]、亚砜基、侧氧基、羧基、氨甲酰基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基或 (杂芳基)烷氧基。
如本文所使用，“酰胺基”涵盖“氨基氨基羰基”及“羰基氨基氨基”二者。这些术语在单独或与另一基团结合使用时是指酰胺基，例如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，且在内部使用时为-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX及RY可是脂肪族、脂环族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基或杂芳脂族。酰胺基的实例包含烷基酰胺基(例如烷基羰基氨基氨基或烷基氨基氨基羰基)、(杂脂环族)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基。
如本文所使用，“氨基氨基”是指-NRXRY，其中RX及RY各自独立地是氢、脂肪族、脂环族、(脂环族)脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、芳基羰基、 (芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，其各自如本文所定义且任选地经取代。氨基的实例包含烷基氨基氨基、二烷基氨基或芳基氨基氨基。当术语“氨基氨基”为非末端基团(例如，烷基羰基氨基氨基)时，其是由-NRX-表示，其中RX具有与上文所定义相同的含义。
如本文所使用，“芳基”在单独或作为较大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的部分使用时是指单环(例如，苯基)；二环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；及三环 (例如，芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)系统，其中单环系统为芳香族或二环或三环系统中的至少一个环是芳香族。二环及三环基团包含苯并稠合2-3员碳环。例如，苯并稠合基团包含与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选地经一或多个取代基取代，该一或多个取代基包含脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基； (杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；侧氧基(在苯并稠合二环或三环芳基的非芳香族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如，脂肪族-S(O)-或脂环族-S(O)-]；硫烷基[例如，脂肪族-S-]；氰基；卤基；羟基；巯基；亚砜基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨甲酰基。另一选择为，芳基可未经取代。
经取代芳基的非限制性实例包含卤芳基[例如，单-、二(例如对、间-二卤芳基)及(三卤基)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基及(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[例如， (氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基及(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如， ((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、 ((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤基- 间氨基芳基；或(间(杂脂环族)-邻(烷基))芳基。
如本文所使用，“芳脂族”(例如“芳烷基”)是指经芳基取代的脂肪族基团(例如，C1-4烷基)。“脂肪族”、“烷基”及“芳基”在本文中予以定义。芳脂族(例如芳烷基)的实例是苄基。
如本文所使用，“芳烷基”是指经芳基取代的烷基(例如， C1-4烷基)。“烷基”及“芳基”二者皆已定义于上文中。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基，包含羧基烷基、羟基烷基或卤基烷基例如三氟甲基]、脂环族[例如，环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、 (杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如本文所使用，“二环系统”包含形成两个环的6-12(例如，8-12或9、10或11)员结构，其中该两个环具有至少一个共享原子 (例如，2个共享原子)。二环系统包含二脂环族(例如，二环烷基或二环烯基)、二环杂脂肪族、二环芳基及二环杂芳基。
如本文所使用，“脂环族”基团涵盖“环烷基”及“环烯基”，其各自任选地如下文所阐释经取代。
如本文所使用，“环烷基”是指3-10(例如，5-10)个碳原子的饱和碳环单环或二环(稠合或桥接)。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降崁基、立方烷基、八氢- 茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2.]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
如本文所使用的“环烯基”是指具有一或多个双键的3-10 (例如，4-8)个碳原子的非芳香族碳环。环烯基的实例包含环戊烯基、 1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂环族、(脂环族)脂肪族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基) 羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基-SO2-及芳基- SO2-]、亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]、硫烷基[例如，烷基-S-]、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如本文所使用，术语“杂脂环族”涵盖杂环烷基及杂环烯基，其各自任选地如下文所阐释经取代。
如本文所使用，“杂环烷基”是指3-10员单环或二环(稠合或桥接)(例如，5至10员单环或二环)饱和环结构，其中一或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包含哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、 1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并哌喃基、八氢硫苯并哌喃基、八氢吲哚基、八氢氮茚基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7] 壬基。单环状杂环烷基可与苯基部分稠合形成将归类为杂芳基的结构，例如四氢异喹啉。
如本文所使用的“杂环烯基”是指具有一或多个双键且其中一或多个环原子为杂原子(例如，N、O或S)的单环或二环(例如，5 至10员单环或二环)非芳香族环结构。单环及二环杂脂环族是根据标准化学命名法进行编号。
杂环烷基或杂环烯基可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂环族、(脂环族)脂肪族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、 (杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族) 羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、硝基、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如，烷基硫烷基]、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如本文所使用的“杂芳基”是指具有4至15个环原子的单环、二环或三环系统，其中一或多个环原子为杂原子(例如，N、 O、S或其组合)且其中单环系统是芳香族或二环或三环系统中的至少一个环是芳香族。杂芳基包含具有2至3个环的苯并稠合环系统。例如，苯并稠合基团包含与一或两个4至8员杂脂环族部分(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩- 基、喹啉基或异喹啉基)苯并稠合者。杂芳基的一些实例是氮杂环丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
非限制性地，单环杂芳基包含呋喃基、噻吩-基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。单环杂芳基是根据标准化学命名法进行编号。
非限制性地，二环杂芳基包含吲唑基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基是根据标准化学命名法进行编号。
杂芳基任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：脂肪族 [例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；侧氧基(在二环或三环杂芳基的非芳香族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂肪族羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或 (杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基]；硫烷基[例如，脂肪族硫烷基]；硝基；氰基；卤基；羟基；巯基；亚砜基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨甲酰基。另一选择为，杂芳基可未经取代。
经取代杂芳基的非限制性实例包含(卤基)杂芳基[例如，单- 及二-(卤基)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基及((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基及((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基； (烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基；或(卤基烷基)杂芳基[例如，三卤烷基杂芳基]。
如本文所使用的“杂芳脂族”(例如杂芳烷基)是指经杂芳基取代的脂肪族基团(例如，C1-4烷基)。“脂肪族”、“烷基”及“杂芳基”已定义于上文中。
如本文所使用的“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基(例如，C1-4烷基)。“烷基”及“杂芳基”二者皆已定义于上文中。杂芳烷基任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：烷基(包含羧基烷基、羟基烷基及诸如三氟甲基等卤基烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如本文所使用，“环状部分”及“环状基团”是指包含脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基在内的单环、二环及三环系统，其各自已定义于前文中。
如本文所使用，“桥接二环系统”是指环经桥接的二环脂杂环系统或二环脂环族环系统。桥接二环系统的实例包含(但不限于) 金刚烷基、原菠烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、 3-氮杂二环[3.2.1]辛基及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接二环系统可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：烷基(包含羧基烷基、羟基烷基及诸如三氟甲基等卤基烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。
如本文所使用，“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如烷基- C(O)-，亦称为“烷基羰基”)，其中RX及“烷基”已定义于前文中。乙酰基及新戊酰基为酰基的实例。
如本文所使用，“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)- 或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基及杂芳基部分任选地如前文所定义经取代。
如本文所使用，“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”已定义于前文中。
如本文所使用，“氨甲酰基”是指具有结构-O-CO-NRXRY或- NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX及RY已定义于上文中且RZ可是脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基或杂芳脂族。
如本文所使用，“羧基”在用作末端基团时是指-COOH、- COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作内部基团时是指-OC(O)-或- C(O)O-。
如本文所使用，“卤脂肪族”基团是指经1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤烷基包含基团-CF3。
如本文所使用，“巯基”是指-SH。
如本文所使用，“磺基”在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX或在内部使用时是指-S(O)3-。
如本文所使用，“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构-NRX- S(O)2-NRYRZ且在内部使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY及 RZ已定义于上文中。
如本文所使用，“氨磺酰基”是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY及RZ已定义于上文中。
如本文所使用，“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构- S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在内部使用时是指结构-S(O)2-NRX-或- NRX-S(O)2-，其中RX、RY及RZ定义于上文中。
如本文所使用，“硫烷基”在末端使用时是指-S-RX且在内部使用时是指-S-，其中RX已定义于上文中。硫烷基的实例包含脂肪族-S- 、脂环族-S-、芳基-S-或诸如此类。
如本文所使用，“亚磺酰基”在末端使用时是指-S(O)-RX且在内部使用时是指-S(O)-，其中RX已定义于上文中。实例性亚磺酰基包含脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂肪族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-或诸如此类。
如本文所使用，“磺酰基”在末端使用时是指-S(O)2-RX且在内部使用时是指-S(O)2-，其中RX已定义于上文中。实例性磺酰基包含脂肪族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族(脂肪族))-S(O)2-、脂环族-S(O)2-、杂脂环族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族(酰胺基(脂肪族)))-S(O)2-或诸如此类。
如本文所使用，“亚砜基”在末端使用时是指-O-S(O)-RX或- S(O)-O-RX，且在内部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已定义于上文中。
如本文所使用，“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，术语羧基所涵盖的“烷氧基羰基”在单独或与另一基团结合使用时是指诸如烷基-O-C(O)-等基团。
如本文所使用，“烷氧基烷基”是指诸如烷基-O-烷基-等烷基，其中烷基已定义于上文中。
如本文所使用，“羰基”是指-C(O)-。
如本文所使用，“侧氧基”是指＝O。
如本文所使用，术语“磷酸基”是指次膦酸根及膦酸根。次膦酸根及膦酸根的实例包含-P(O)(RP)2，其中RP是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基芳基、杂芳基、脂环族或氨基。
如本文所使用，“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
如本文所使用，“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
如本文所使用，“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ且“硫脲”基团在末端使用时是指结构-NRX-CS-NRYRZ及-NRX-CO-NRY-或在内部使用时是指结构-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY及RZ已定义于上文中。
如本文所使用，“胍”基团是指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY) 或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX及RY已定义于上文中。
如本文所使用，术语“脒基”是指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX及RY已定义于上文中。
通常，术语“毗邻”是指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的布置，其中这些取代基附接至毗邻碳原子。
通常，术语“偕”是指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的布置，其中这些取代基附接至同一碳原子。
术语“在末端”及“在内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的末端并不进一步键结至化学结构的其余部分时，该基团为末端基团。羧基烷基(即RXO(O)C-烷基)是在末端使用的羧基的实例。当基团存在于化学结构的取代基中间时，该基团为内部基团。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)及烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在内部使用的羧基的实例。
如本文所使用，“脂肪族链”是指具支链或直链脂肪族基团 (例如，烷基、烯基或炔基)。直链脂肪族链具有结构-[CH2]v-，其中v是 1-12。具支链脂肪族链是经一或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。具支链脂肪族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地是氢或脂肪族基团；然而，Q在至少一种情形下应是脂肪族基团。术语脂肪族链包含烷基链、烯基链及炔基链，其中烷基、烯基及炔基定义于上文中。
如本文所使用，“戴斯-马丁过碘烷”及其缩写“DMP”可互换使用。DMP是指具有以下结构的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
词组“任选地经取代”可与词组“经取代或未经取代”互换使用。如本文所阐述，本发明化合物可任选地经一或多个取代基取代，如上文所概述，或如由本发明的具体种类、子类及形式所例示。如本文所阐述，含于本文所阐述的式IA及式I中的变量R1、R2、R3、R4、R10及其他变量涵盖特定基团，例如烷基及芳基。除非另有说明，否则含有变量R1、R2、R3、R4、R10及其他变量的每一特定基团可任选地经一或多个本文所阐述的取代基取代。特定基团的每一取代基任选地进一步经1至 3个以下基团取代：卤基、氰基、侧氧基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族、杂脂环族、杂芳基、卤基烷基及烷基。例如，烷基可经烷基硫烷基取代且烷基硫烷基可任选地经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、侧氧基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤基烷基及烷基。作为其他实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤基烷基及烷基。当两个烷氧基键结至同一原子或毗邻原子时，该两个烷氧基可与其所键结的原子一起形成环。
通常，术语“经取代”(不论前面是否存在术语“可任选”) 是指使用指定取代基替代给定结构中的氢原子。特定取代基阐述于上文定义中及下文化合物及其实例的描述中。除非另有说明，否则任选地经取代的基团可在该基团的每一可取代位置处具有取代基，且在任一给定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。环取代基(例如杂环烷基) 可键结至另一环(例如环烷基)，形成螺-二环系统，例如两个环共享一个共享原子。如本领域技术人员将意识到，本发明所设想取代基的组合是那些可形成稳定或化学上可行的化合物的组合。
如本文所使用的术语“稳定或化学上可行”是指如下化合物：在出于本文所揭示的一或多个目的而经历其制备、检测及优选地其回收、纯化及使用的条件时，其并不发生实质性变化。在一些实施例中，稳定化合物或化学上可行的化合物是如下化合物：其在40℃或以下的温度下、在不存在水分或其他化学反应条件下保持至少一周时并不发生实质性变化。
如本文所使用，“化学纯度”是指物质(即期望产物或中间体)未经诸如化学副产物等外来材料稀释或未与其混合的程度。
除非另有说明，否则本文所绘示的结构亦欲包含该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构型))形式；例如，针对每一不对称中心的R及S构型、(Z)及(E)双键异构体及(Z)及(E)构型异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构型)混合物皆在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式皆在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所绘示的结构亦欲包含仅在一或多个同位素富集原子存在时不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(氢由氘或氚替代、或碳由13C-或14C-富集碳替代者除外)皆在本发明的范围内。这些化合物可用作(例如)生物分析中的分析工具或探针或用作治疗剂。
化学结构及命名法是源自ChemDraw，11.0.1版，Cambridge, MA。
应注意，使用描述符“第一”、“第二”、“第三”或诸如此类是用于区分单独要素(例如，溶剂、反应步骤、方法、试剂或诸如此类)且可或可不指所阐述要素的相对顺序或相对时序。
II.常用缩写
使用以下缩写：
PG 保护基团
LG 离去基团
DCM 二氯甲烷
Ac 乙酰基
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基硅基
TBS 叔丁基二甲基硅基
TIPS 三-异丙基硅基
TBDPS 叔丁基二苯基硅基
TOM 三-异丙基硅基氧基甲基
DMP 戴斯-马丁过碘烷
IBX 2-碘酰基苯甲酸
DMF 二甲基甲酰胺
MTBE 甲基-叔丁基醚
TBAF 四-正丁基氟化铵
d.e. 非对映异构体过量
e.e. 对映异构体过量
EtOAc 乙酸乙酯
DMSO 二甲基亚砜
MeCN 乙腈
TCA 三氯乙酸
ATP 三磷酸腺苷
EtOH 乙醇
Ph 苯基
Me 甲基
Et 乙基
Bu 丁基
iPr 异丙基
tBu 叔丁基
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
DTT 二硫苏糖醇
MOPS 4-吗啉丙烷磺酸
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相层析
LCMS 液相层析-质谱
TLC 薄层层析
Rt 滞留时间
HOBt 羟基苯并三唑
Ms 甲磺酰基
Ts 甲苯磺酰基
Tf 三氟甲磺酰基
Bs 苯磺酰基
Ns 硝基苯磺酰基
Cbz 羧基苄基
Moz 对-甲氧基苄基羰基
Boc 叔丁氧基羰基
Fmoc 9-芴基甲基氧基羰基
Bz 苯甲酰基
Bn 苄基
PMB 对甲氧基苄基
DMPM 3,4-二甲氧基苄基
PMP 对甲氧基苯基
III.合成方法
本发明的一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11 化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及
iii)将式11化合物转化成式I化合物。
A.步骤i)
步骤i)包括使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基。
在一些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。例如，R1是甲基。
在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括氧化锰(IV)，即 MnO2、DMP或IBX。例如，氧化剂包括MnO2或DMP。而且，在一些情况下，氧化剂包括MnO2。
步骤i)的有机溶剂是在与氧化剂及式9化合物组合时能够实质上溶解式9化合物且实质上为惰性的任何适宜溶剂。在一些实施例中，步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如，卤代有机溶剂包括二氯甲烷(dichloromethane)(即二氯甲烷(methylenechloride))、氯仿或其任一组合。在其他实施例中，有机溶剂(例如二氯甲烷)无水。
在一些实施例中，步骤i)的反应是在约10℃至约40℃的温度下实施。例如，步骤i)的反应是在室温下实施。
在其他实施例中，步骤i)的反应是在搅动(例如，搅拌)下实施。
在一些实施例中，步骤i)的反应是在惰性气体(例如，氮气)下实施。
在其他实施例中，步骤i)的反应是约99％完全(例如，约15 hr(例如约14hr至约18hr)后为约95％至约99.9％完全。
在一些实施例中，步骤i)产生产率大于约95％(例如，约 95％至约99.9％或约99％)的式10化合物。
B.步骤ii)
步骤ii)包括使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物，其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基。
在一些实施例中，碱包括烷基锂试剂。烷基锂试剂的实例包含丁基锂、己基锂、仲丁基锂及甲基锂。在一些情况下，碱包括仲丁基锂。
可用于步骤ii)的反应中的有机溶剂包括烷烃、环状烷烃、杂环(例如，THF、1,4-二噁烷或其任一组合)、醚或其任一组合。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、THF、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、MTBE或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括MTBE。
在其他实施例中，步骤ii)的有机溶剂无水(例如，无水 MTBE)。
而且，在一些实施例中，步骤ii)的碱包括仲丁基锂，且步骤 ii)的有机溶剂包括MTBE。
在一些实施例中，式5化合物的e.e.为约98％或更大(例如，约98.0％至约99.9％)。在其他实施例中，式5化合物的化学纯度为约95％或更大(例如，约97％至约99.9％)。
在一些实施例中，步骤ii)的反应是在约-80℃至约30℃(例如，约-78℃至约室温)的温度下实施。
在其他实施例中，步骤ii)的反应是在搅动(例如，搅拌)下实施。
在一些实施例中，步骤ii)的反应是在惰性气体(例如，氮气)下实施。
C.其他步骤
步骤iv)-vii)可任选地与本文所阐述的其他步骤一起实施以产生式I化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
步骤iv)是不需要额外层析来产生e.e.大于98％的式1化合物的有效立体选择方法。此外，在一些实施例中，步骤iv)产生产率为至少约 90％(例如，至少约91％或约92％)的式1化合物。
在一些实施例中，式1a化合物的回流发生在醇(例如，甲醇、乙醇或其任一组合)存在下。在其他实施例中，式1a化合物在甲醇(例如，无水甲醇)存在下经受回流。
在其他实施例中，在惰性气体(例如，氮)下将式1a化合物加热至回流。
而且，在一些实施例中，将式1a化合物加热至回流且保持约 1hr至约3hr(例如，约2hr)的时段。
步骤v)包括在碱性条件下保护式1化合物的羟基官能基以产生式2的烷基硅基醚化合物。
在一些实施例中，步骤v)的碱包括氮碱。在一些实例中，氮碱包括Et3N、咪唑、哌啶、哌嗪、其任一组合或诸如此类。例如，步骤 v)的碱包括咪唑。
在一些实施例中，步骤v)的SiCl(R2)3试剂包括氯-叔丁基二甲基硅烷(TBS-Cl)、叔丁基氯二苯基硅烷(TBDPS-Cl)、氯三甲基硅烷 (TMS-Cl)、三异丙基硅基氧基氯甲烷(TOM-Cl)或氯三异丙基硅烷 (TIPS-Cl)。
在一些实施例中，使步骤vi)的1-TMS-1-丙炔首先与烷基锂试剂反应，然后与式2化合物反应。
本发明提供产生式5化合物的方法
其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤： iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％(例如，大于约98.5％、大于约99％或约98.5％至约99.9％)的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3(其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基)在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；
l)在碱性条件下对式3化合物去保护以产生式4化合物，其中R4及R5各自为H或-OSi(R2)3；及
li)使式4化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式5化合物，其中式5化合物的化学纯度为约98％或更大(例如，大于约98.5％、大于约 99％或约98.5％至约99.9％)且e.e.为约98％或更大(例如，约99％至约 99.99％)。
在实施例中，式5化合物的化学纯度为约95％或更大(例如，约97％至约99.9％或约99％或更大)且e.e.为约98％或更大(例如，约99％或更大)。在一些实施例中，式5化合物的e.e.为约100％，例如约 98％或更大、约99％或更大或99％以上。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12化合物
其中R1是C1-6烷基，每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，且氧化剂包括MnO2；及ix)将式12化合物转化成式I化合物。
D.步骤viii)
步骤viii)的反应使用毒性小于基于铬的传统氧化剂(例如， PCC)的氧化剂实现式11化合物的氧化以产生式12化合物。
在一些实施例中，式11及式12化合物中的每一-OSi(R2)3基团是独立地选自
在一些实施例中，步骤viii)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。在一些实例中，步骤viii)的卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。在其他实例中，步骤viii)的有机溶剂(例如，二氯甲烷)无水。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物。
步骤i)及步骤ii)详细阐述于上文中。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式I化合物。
E.步骤x)
在一些实施例中，步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。在一些实施例中，使步骤x)的手性硼烷化合物与式12化合物反应以产生d.e. 为约97％或更大(例如，约97.5％或更大)的式13化合物。在其他实施例中，手性硼烷还原剂是在原位或原位外形成。而且，在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合。
在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂进一步包括甲苯。
而且，在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂无水。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
步骤i)、ii)及步骤iv)-viii)中的每一者皆论述于上文中。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、 EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15化合物以产生式16化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及xiii) 将式16化合物转化成式I化合物。
F.步骤xii)
步骤xii)包括式15化合物的经改良氢化以产生式16化合物。一些实施例包括在醇(例如甲醇或乙醇)、任选地经取代的THF(例如 THF或2-Me-THF)或其任一组合存在下氢化式15化合物以产生式16化合物。在其他实施例中，式15化合物的氢化发生在醇(例如甲醇或乙醇)、任选地经取代的THF(例如THF或2-Me-THF)或其任一组合及碱 (例如碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
在步骤xii)中用甲醇取代传统乙醇产生式16化合物的经改良产率(例如，至少约88％)及经改良化学纯度。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中有机溶剂包括THF；及xiv)将式13化合物转化成式15化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
步骤i)、ii)、iv)、v)-viii)、x)及xiv)中的每一者皆论述于上文中。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xv)使式21化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；及xvi)将式22化合物转化成式I化合物。
G.步骤xv)
步骤xv)以至少约70％(例如，至少约75％、至少约80％或约82％)的产率产生式22化合物。
在一些实施例中，步骤xv)的反应是在约-80℃至约-20℃(例如，约-78℃至约-30℃)的温度下实施。
在一些实施例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括具有+1氧化态的铜。例如，过渡金属催化剂包括铜化合物或铜络合物，其中Cu具有+1氧化态。在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括CuX，其中 X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任一组合。在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19化合物与经R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；及
xviii)使式20化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21化合物。
在一些实施例中，步骤xvii)的经R4取代的苯磺酰氯是2-均三甲苯磺酰氯(2,4,6-三甲基苯磺酰氯)或甲苯磺酰氯(TsCl)。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16化合物与还原剂反应以产生式17化合物；
xx)使权利要求17化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生式18 化合物；及
xxi)对式18化合物选择性去保护以产生式19化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：
xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15化合物以产生式16化合物。
在一些实施例中，式15化合物的氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂反应以产生式13化合物；及
xiv)将式13化合物转化成式15化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物
与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约99％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将式3化合物转化成式5化合物。
步骤i)、ii)、iv)-viii)、x)、xii)及xiv)中的每一者皆论述于上文中。
本发明亦提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xxii)使式7化合物(其中R1是C1-6烷基及R2是独立地选自C1-6烷基或苯基)与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8化合物；
xxiii)对式8化合物去保护以产生式9化合物，及
xxiv)将式9化合物转化成式I化合物，其中步骤xxii)的碱包括仲丁基锂。
H.步骤xxii)
步骤xxii)的反应产生具有经改良化学纯度的式8化合物而无需额外层析步骤。
在一些实施例中，步骤xxii)的反应是在室温(例如，约20℃至约30℃)下实施约2hr(例如，约1.5hr至约2.5hr)的时段，然后在搅拌下冷却至约0℃(例如，约-5℃至约5℃)的温度。
在一些实施例中，步骤xxii)的有机溶剂包括一或多种烷烃。例如，步骤xxii)的有机溶剂包括庚烷、环己烷或其任一组合。在其他实施例中，步骤xxii)的有机溶剂包括MTBE。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；ii)使式 10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；及
iii)将式11a化合物转化成式I化合物。
步骤i)及步骤ii)详细论述于上文中。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12a化合物
其中R1是C1-6烷基且氧化剂包括MnO2；及ix)将式12a化合物转化成式I化合物。
步骤viii)论述于上文中。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物
其中氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物。
步骤i)及步骤ii)详细论述于上文中。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物
其中有机溶剂包括THF，R1是C1-6烷基，且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式I化合物。
步骤x)及步骤xi)详细论述于上文中。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物
在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如，步骤 ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。
在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物
其中R1是C1-6烷基；及xiii)将式16a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，式15a化合物的氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物
其中有机溶剂包括THF；及xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物
其中R1是C1-6烷基；及xvi)将式22a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括包含具有 +1氧化态的Cu的化合物或络合物。例如，步骤xv)的过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任一组合。在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括 CuI。
一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；及
xvii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；
xx)使式17a化合物与TBDPSCl在碱性条件下反应以产生式18a化合物；及
xxi)对式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇 (例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基- THF或THF)、EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式 16a化合物。
在一些实施例中，式15a化合物的氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；及
xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物
与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2。
一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物
一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物。
一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使式7a化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8a化合物；及
xxiii)对式8a化合物去保护以产生式9化合物。
本发明的另一方面提供产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法
该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；
ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；
vii)将式3a化合物转化成式5a化合物；
viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括MnO2；
x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；
xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物；
xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物；
xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；
xx)使式17a化合物与TDPSCl在碱性条件下反应以产生式18a化合物；
xxi)对式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物；
xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；
xviii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物；
xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物；及
xvi)将式22a化合物转化成式I化合物。
在一些实施例中，式15a化合物的氢化发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。
一些方法进一步包括以下步骤：xxiv)使式I化合物与二乙醇胺在有机溶剂存在下反应以产生式I化合物的二乙醇胺盐。
一些方法进一步包括以下步骤：xxva)在醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇或其任一组合)存在下用碱金属氢氧化物(例如， NaOH、KOH或诸如此类或其任一组合)处理式I化合物以产生式I化合物的碱金属盐(例如，Na盐)。
在一些实施例中，碱金属氢氧化物包括NaOH。
在其他实施例中，醇包括乙醇。
另一选择为，一些方法进一步包括以下步骤：
xxvi)在醇及水存在下用碱金属氢氧化物(例如，NaOH、KOH或诸如此类或其任一组合)处理式25化合物(其中R2定义于上文中)以产生式I化合物的碱金属盐(例如，Na盐)。
在一些实施例中，醇包括甲醇。
一些方法进一步包括以下步骤：xxvii)重结晶式I化合物的二乙醇胺盐以产生式I化合物的二乙醇胺盐的第一纯形式(例如，约90％或更大的化学纯度、约95％或更大的化学纯度或约97.5％或更大的化学纯度)。一些方法进一步包括以下步骤：xxviii)使式I化合物的二乙醇胺盐的第一纯形式与酸反应以产生式I化合物的第二纯形式(例如，约98％或更大的化学纯度、约98.5％或更大的化学纯度或约99％或更大的化学纯度)。而且，一些方法进一步包括以下步骤：xxvb)将式I化合物的第二纯形式转化成碱金属盐。
本发明的另一方面提供式21化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R3独立地是C1-6烷基或苯基。
在一些实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
在其他实施例中，-OSi(R3)3基团是选自
在一些实施例中，R1是甲基且-OSi(R3)3基团是
本发明的另一方面提供式1a化合物
本发明的另一方面提供式5化合物
其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基。
本发明的另一方面提供式9a化合物
其中R1是C1-6烷基。
本发明的另一方面提供式13化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基。
本发明的另一方面提供纯化式1化合物的方法
该方法包括以下步骤：xxx)使式1化合物与衍生化试剂反应以产生实质上不溶于二氯甲烷或其混合物(例如，包括二氯甲烷及烷烃(例如，庚烷)的混合物(例如，包括二氯甲烷及约50体积％或更大的庚烷的混合物))的沉淀；xxxi)收集沉淀且使沉淀于包括醇的溶剂中回流以产生化学纯度为约98％或更大(例如，约98.5％或更大、约99％或更大或约99.5％或更大)且e.e.为约98％或更大(例如，约98.5％或更大、约99％或更大或约99.5％或更大)的式1化合物；其中该方法不使用任何管柱层析(例如，HPLC)。
在一些实施例中，衍生化试剂包括3,5-二硝基苯甲酰氯且醇包括甲醇。
本发明的另一方面提供纯化式9化合物的方法
该方法包括以下步骤：xl)使式9化合物(其中R1是C1-6烷基)与 3,5-二硝基苯甲酰氯反应以产生包括式9A化合物的沉淀；及
xli)收集沉淀且在醇存在下用碱处理沉淀以产生化学纯度为约95％或更大(例如，约98％或更大、约99％或更大或约99.5％或更大)的式9 化合物；其中该方法不使用任何管柱层析(例如，HPLC)。
一些方法进一步包括以下步骤：xlii)重结晶步骤xli)的沉淀。
本发明的另一方面提供产生式5化合物的方法
其中每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤： iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使式1化合物与SiCl(R2)3(其中每一R2独立地是C1-6烷基或苯基)在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；
l)在碱性条件下对式3化合物去保护以产生式4化合物，其中R4及R5各自为H或-OSi(R2)3；及
li)使式4化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式5化合物，其中式5化合物的化学纯度为约98％或更大(例如，约98.5％或更大、约 99％或更大或约99.5％或更大)且e.e.为约98％或更大(例如，约98.5％或更大、约99％或更大或约99.5％或更大)。
步骤iv)-vi)论述于上文中。
本发明的另一方面提供产生式13化合物的方法
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤：x)使式12化合物与(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并 [1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯在包括THF及甲苯的有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中式13化合物的化学纯度大于约97％(例如，约97.5％或更大、约98％或更大)且d.e.大于约97％(例如，约97.5％或更大、约98％或更大或约98.5％或更大)。
步骤x)详细阐述于上文中。
IV.一般合成方案
用于产生式I化合物及其盐的一般方案提供于下文中。
在上述一般方案中，R1、R2及R3是如上文所定义。
本发明的一些方法包括以下反应条件中的一或多者：
步骤xxx)：1.3,5-二硝基苯甲酰氯、DMAP、NEt3、CH2Cl2，0℃至室温
2.重结晶
步骤iv)：MeOH，回流
步骤v)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步骤vi)：1-TMS-1-丙炔、sec-BuLi、CuI、MTBE，-78℃
步骤l)：KOH、EtOH
步骤li)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步骤xxii)：3-溴丙-1-烯、sec-BuLi、庚烷，0℃
步骤xxiii)：1N HCl水溶液、MeOH
步骤xl)：1.3,5-二硝基苯甲酰氯、DMAP、NEt3、CH2Cl2，0℃至室温
2.重结晶
步骤xli)：KOH、MeOH
步骤i)：MnO2、CH2Cl2
步骤ii)：式5化合物、sec-BuLi、THF，-78℃至室温
步骤viii)：MnO2、CH2Cl2
步骤x)：(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、BH3、DMS、甲苯/THF
步骤a)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步骤b)：1.Co2(CO)8、CH2Cl2，室温
2.CH3CN，回流
步骤xii)：H2、10％Pd/C、K2CO3、MeOH或THF
步骤xix)：NaBH4、NaOH水溶液、EtOH，-10℃
步骤xx)：TBDPSCl、咪唑、DMF，50℃
步骤xxi)：HCl水溶液、THF/MeOH或TBAF、THF，0℃
步骤xvii)：三异丙基苯-磺酰氯、Et3N、DMAP、CH2Cl2，0℃至室温
步骤xviii)：K2CO3、MeOH
步骤xv)：nBuLi、CuI、THF，-78℃至室温
步骤c)：Ph2PH、nBuLi、THF，-20℃至回流
步骤d)：TBAF、THF，50℃
步骤e)：R2经取代的2-溴乙酸酯、K2CO3、KI、丙酮
步骤f)：KOH、MeOH
步骤xxiv)：二乙醇胺、EtOAc、EtOH，回流至室温
步骤xxva)：NaOH、EtOH
步骤xxvb)：NaOH、EtOH
步骤xxvi)：NaOH、H2O、MeOH
步骤xxvii)：3N HCl水溶液、H2O
VI.替代步骤
本发明亦提供以下合成步骤，其中以下步骤中的一或多者可任选地取代上文所阐述的一或多个步骤。
步骤A1)：
步骤A2)：
步骤A3)及步骤A4)：
步骤A5)-A7)：
步骤A8)-A11)：
步骤A12)-A23)：
步骤A24)-A30)：
步骤A31)及步骤A32)
步骤A33)-A36)
步骤A37)及步骤A38)
VII.实例
以下实例并不意欲限制本发明的范围。
实例1：(R)-3,5-二硝基苯甲酸环氧乙烷-2-基甲基酯(1a)。
将三乙胺(8.52g mL，84.2mmol，1.25当量)及4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.818mmol，0.01当量)添加至(S)-(-)-缩水甘油1 (5.00g，67.5mmol，1.0当量，99.5％ee)存于无水二氯甲烷(100 mL)中的溶液中，同时在氮下搅拌。然后将反应物升温至30℃且经20 分钟逐滴添加3,5-二硝基苯甲酰氯(16.3g，70.9mmol，1.05当量)存于无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。在此温度下搅拌30分钟后，藉由添加10％碳酸氢钾水溶液(50mL)来骤冷反应物且冷却至室温，同时再搅拌30分钟。分离两相且用10％柠檬酸水溶液(50mL)洗涤有机相。然后经由硅胶塞过滤来纯化有机相，获得14.69g手性HPLC显示为99.4％ e.e.的白色固体。重结晶(180mL 3:2v/v庚烷-二氯甲烷)获得11.5g (64％)白色固体状标题化合物。1a的数据：Rf＝0.43(100％二氯甲烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.28(m,1H),9.21(d,J＝2.20Hz, 2H),4.82(dd,J＝2.93,12.45Hz,1H),4.20-4.33(m,1H),3.42(tdd,J＝2.61,4.07,6.82Hz,1H),2.92-3.04(m,1H),2.77(dd,J＝2.75,4.58Hz,1H)；MS (ESI+)m/z 291.0(M+Na+)。HPLC，ChiralPak IA管柱(4.6×250mm2)，5 mm；流速1.0mL/min；210nm；流动相庚烷(80％)：乙醇(20％)；滞留时间27.0min，纯度(100.0％)。
实例2：(S)-(-)-缩水甘油(1，约100％ee)。
将二硝基苯甲酸酯1a(30.06g，112.1mmol，1.0当量)存于无水甲醇(190mL)中的溶液于回流下加热2小时，同时在氮下搅拌。然后将反应物在冰浴中冷却至0℃以使得形成结晶固体，藉由过滤去除该固体且用冰冷甲醇(15mL)冲洗。在减压下浓缩滤液，形成白色浆液，将该浆液溶解于叔丁基甲基醚(20mL)中且浓缩至干燥。将残余物于甲醇(15mL)中再制成浆液，藉由过滤去除固体且再用甲醇(5 mL)冲洗。浓缩滤液以获得7.6g(92％)淡黄色油状标题化合物。1的数据：Rf＝0.12(20％EtOAc/庚烷)。
实例3：(R)-叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(2a)。
向叔丁基(氯)二甲基硅烷(26.540g，176.21mmol，1.3当量)及咪唑(14.786g，217.19mmol，1.6当量)存于二甲基甲酰胺(80 mL)中的0℃溶液逐滴添加(S)-环氧乙烷-2-基甲醇(10.013g，135.16 mmol，1.0当量)且在该温度下在氮下将所得混合物搅拌30分钟。然后藉由添加饱和氯化铵水溶液(200mL)及水(200mL)来骤冷反应物。用庚烷(5×200mL)萃取所得混合物且用盐水洗涤合并的有机相， (MgSO4)干燥并浓缩以获得25.142g(99％)黄色油状标题化合物。此材料未经纯化即用于下一步骤中。2a的数据：Rf＝0.64(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(dd,J＝3.22,12.01Hz,1H),3.66 (dd,J＝4.69,12.01Hz,1H),3.05-3.12(m,1H),2.76(dd,J＝4.25,5.13Hz, 1H),2.63(dd,J＝2.64,4.98Hz,1H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
实例4：(R)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-(三甲基硅基)己- 5-炔-2-醇(3a)。
向配备有机械搅拌器、热电偶及加料漏斗的3颈烧瓶装填1- (三甲基硅基)-1-丙炔(120.0g，1.07mol，2.2当量)，然后装填叔丁基甲基醚(600mL)，同时保持在氮下。在搅拌的同时将溶液冷却至0℃± 5℃且缓慢添加仲丁基锂(696mL，mmol，2.0当量，存于环己烷中的2 M)，同时将反应温度维持在5℃以下。完成添加后，在0℃±5℃下在氮下将所得混合物搅拌3小时。在配备有机械搅拌器、热电偶及加料漏斗的单独3颈烧瓶中装填环氧化物2a(92.5g，0.49mol，1.0当量)，然后装填叔丁基甲基醚(1800mL)及碘化铜(18.6g，0.1mol，0.2当量)，同时保持在氮下。将所得混合物冷却至-78℃±5℃且然后将1-(三甲基硅基)-1-丙炔溶液导入环氧化物反应混合物中。将所得反应混合物缓慢升温至室温。搅拌18小时后，藉由TLC判断反应完成。藉由添加5％柠檬酸水溶液(1500mL)来骤冷反应物，分离各层且用庚烷(1000mL)萃取下部水层。经由硅藻土垫(150g)过滤合并的有机相且在减压下浓缩滤液以获得147g(约100％)深黄色/棕色油状标题化合物。此材料未经纯化即用于下一步骤中。3a的数据：Rf＝0.55(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ3.72-3.82(m,1H),3.65(dd,J＝3.81,9.96Hz,1H),3.45 (dd,J＝7.03,9.96Hz,1H),2.47(d,J＝3.81Hz,1H),2.34-2.42(m,2H),1.63 (q,J＝7.13Hz,2H),0.91(s,9H),0.14(s,9H),0.08(s,6H)；MS(ESI+)m/z324.4(M+Na+)。
实例5：(R)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)己-5-炔-2-醇(4a).
在氮下向配备有机械搅拌器及热电偶的3颈烧瓶装填溶解于乙醇(1200mL)中的(R)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-(三甲基硅基)己 -5-炔-2-醇3a(147g，489mmol，1当量)。添加固体氢氧化钾颗粒(55 g，980mmol，2.0当量)且在室温下将所得溶液搅拌2小时。如藉由TLC 判断反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。用庚烷(1000mL)及 10％柠檬酸溶液(1700mL)处理粗残余物且将所得混合物搅拌5分钟。分离各层且用庚烷(700mL)萃取下部水层。经由硅藻土垫(120g) 过滤合并的有机相且在减压下浓缩以获得85g(77％)浅棕色油状标题化合物。此材料因硅基保护基团的迁移而是位向异构体的未量化混合物，该混合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。藉由层析(0％至25％乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化少量粗4a以提供4b及4c的分析纯样品。4b的数据：Rf＝0.50(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.84 (m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.44(dd,J＝7.14,10.07Hz,1H),2.45(br.s.,1H), 2.35(dt,J＝2.56,7.14Hz,2H),1.95(t,J＝2.56Hz,1H),1.59-1.67(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；MS(ESI+)m/z 229.2(M+H+)。4c的数据：Rf＝ 0.40(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.84-3.97(m,1H), 3.56-3.66(m,1H),3.43-3.54(m,1H),2.25(dt,J＝2.56,7.14Hz,2H),1.96(t, J＝2.75Hz,1H),1.89(br.s.,1H),1.65-1.81(m,2H),0.78-0.98(m,9H),0.12 (s,3H),0.10(s,3H)；MS(ESI+)m/z 229.2(M+H+)。
实例6：(R)-5-(丁-3-炔-1-基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(5a)。
向配备有机械搅拌器、热电偶及加料漏斗的3颈烧瓶装填存于二甲基甲酰胺(1100mL)中的叔丁基二甲基氯硅烷(59.0g，391 mmol，1.05当量)及咪唑(40.5g，595mmol，1.6当量)。在搅拌的同时将溶液冷却至0℃±5℃。然后，将(R)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧基)己- 5-炔-2-醇4a(85g，372mmol，1.0当量)溶解于二甲基甲酰胺(200 mL)中的溶液缓慢添加至反应物中，同时将温度维持在5℃以下。完成添加后，在0℃±5℃下在氮下将所得混合物搅拌3小时并然后缓慢升温至室温且在氮下搅拌至少15hr。然后用甲基叔丁基醚(1500mL)稀释反应混合物且用5％柠檬酸水溶液(1500mL)骤冷。分离各层且用甲基叔丁基醚(3×1000mL)萃取下部水层。用14％氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，且在减压下浓缩以获得橙色油状物。藉由层析(1％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供114g(90％)黄色油状标题化合物。5a的数据： Rf＝0.89(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.84(m,1H),3.56(dd,J＝5.13,10.25Hz,1H),3.41(dd,J＝6.59,9.89Hz,1H),2.19- 2.35(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.75-1.89(m,1H),1.54-1.66(m,1H),0.90 (s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,6H)；MS(ESI+)m/z 343.2(M+H+)。手性GC，Restek bDEXm管柱(30m×0.32mm)，在65℃下保持40min，10℃/min至130℃，20℃/min至200℃，注射1mL；滞留时间43.49min(约100％5a)；化学纯度GC，Restek Stabilwax管柱(30m× 0.32mm)，在60℃下保持2min，10℃/min至230℃，注射1mL；滞留时间10.82min(90.0％5a)。
实例7：叔丁基((3-甲氧基苄基)氧基)二甲基硅烷(7b)。
向3-甲氧基苄醇6(2500g，18.09mol，1.0当量)存于二氯甲烷(20L，8体积)中的溶液添加咪唑(1466g，21.53mol，1.19当量)且将溶液冷却至15℃，同时在氮下搅拌。一旦冷却，即经随后9分钟向溶液中装填叔丁基(氯)二甲基-硅烷(3164g，20.99mol，1.16当量)，在此期间观察到42.9℃的放热。然后将反应物冷却至室温，同时搅拌17小时。然后用5％柠檬酸水溶液(20L，8体积)骤冷反应物且浓缩下部有机相以获得4958g浅黄色油状物。分两批进行真空蒸馏(在5托下的沸点范围为115℃-120℃、132℃-135℃)，提供2336g及1964g无色透明油状物，总共为4300g(94％)标题化合物。7b的数据：Rf＝0.27(1％ EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.91 (m,1H),6.79(dd,J＝2.4,8.2Hz,2H),4.74(s,2H),3.82(s,3H),0.96(s,9H), 0.11(s,6H)；MS(ESI+)m/z 275.2(M+Na+)。
实例8：((2-烯丙基-3-甲氧基苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 (8b)。
经2小时的时段用仲丁基锂(15.81L，22.13mol，2.1当量，存于环己烷中的1.4M)逐滴处理硅烷7b(2660g，10.54mol，1.0当量)存于庚烷(13.30L，5体积)中的溶液。在室温下将反应物再搅拌2 小时，然后冷却至0℃。一旦冷却，即经随后70分钟用烯丙基溴(2805 g，23.18mol，2.2当量)逐滴处理反应物。观察到17.6℃的放热，且经随后38分钟将反应物升温至室温。在室温下将反应物搅拌20小时且然后用20％氯化铵水溶液(13.30L，5体积)骤冷。用14％氯化钠水溶液 (5.32L，2体积)洗涤有机相且浓缩以获得3274g黄色油状物。认为此材料足够纯而继续向前进行。8b的数据：Rf＝0.64(5％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H), 6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.92(m,1H),4.93(m,2H),4.74(s,2H),3.82(s,3H), 3.41(dt,J＝1.6,6.0Hz,2H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)；MS(ESI+)m/z 315.2 (M+Na+)。
实例9：(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b)。
向硅烷8b(3082g，10.54mol，1.0当量，理论重量)存于甲醇(30.82L，10体积)中的溶液添加6N盐酸水溶液(8.43L，8.431 mol，0.8当量)且在室温下将反应物搅拌2小时。藉由逐滴添加10％碳酸氢钾水溶液(15.41L，5体积)来骤冷反应物且然后蒸发直至去除约10 体积的甲醇。用乙酸乙酯(15.41L，10体积)萃取所得水溶液。用7％氯化钠(15.41L，5体积)洗涤合并的有机相且浓缩以获得2582g棕色油状物。藉由真空蒸馏(在5托下的沸点范围为132℃-135℃)提供1558g (83％，2步)黄色油状标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。9b的数据：Rf＝0.36(30％EtOAc/庚烷)；)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz, 1H),6.01(m,1H),4.97(dq,J＝1.8,10.0Hz,1H),4.92(dq,J＝1.9,17.1Hz, 1H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.52(dt,J＝1.7,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 201.1(M+Na+)。
实例10：3,5-二硝基苯甲酸2-烯丙基-3-甲氧基苄基酯(9c)。
向醇9b(1558g，11.28mol，1.0当量)存于二氯甲烷 (7.789L，5体积)中的0℃溶液添加3,5-二硝基苯甲酰氯(2860g， 12.40mol，1.1当量)及4-二甲基氨基-吡啶(206.6g，1.690mol，0.15当量)，产生12.6℃的放热。将反应物冷却至0℃且经随后57分钟逐滴添加三乙胺(1.729L，12.40mol，1.1当量)，在此期间观察到17.6℃的放热。完成三乙胺添加后，用10％碳酸氢钾水溶液(7.789L，5体积)骤冷反应物，产生19.8℃的放热。用10％柠檬酸水溶液(7.789L，5体积) 洗涤下部有机层且浓缩以获得4118g浅棕色非晶型固体。将粗固体悬浮于甲醇(41.18L，10体积，基于粗制物的量)中且经94分钟加热至65℃以完全溶解固体。然后将溶液冷却至室温且藉由过滤分离所沉淀固体。在40℃下将固体真空干燥20小时以提供2131g(65％)浅黄色固体状标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。9c的数据：Rf＝ 0.45(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(t,J＝2.2Hz, 1H),9.16(d,J＝2.2Hz,2H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝0.9,7.5Hz, 1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),5.99(ddt,J＝5.8,10.1,17.2Hz,1H),5.49(s, 2H),4.98(dq,J＝1.8,17.2Hz,1H),4.89(dq,J＝1.7,10.1Hz,1H),3.87(s, 3H),3.57(dt,J＝1.8,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 395.1(M+Na+)。
实例11：(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b)。
向二硝基苯甲酸酯9c(3463g，9.302mol，1.0当量)存于甲醇(17.32L，5体积)中的浆液添加氢氧化钾(719.9g，11.16mol， 1.2当量)及水(3.463L，1体积)，产生37.7℃的放热。将反应物冷却至室温，同时搅拌1小时，且然后浓缩直至去除5体积甲醇。将所得浆液溶解于10％柠檬酸水溶液(17.32L，5体积)中且用二氯甲烷(17.32L，5 体积)萃取。藉由过滤去除固体二硝基苯甲酸副产物并用10％碳酸钾水溶液(9.02L，5体积)洗涤滤液且浓缩以提供1464g(88％)深绿色油状标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。9b的数据：Rf＝0.36(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J＝8.1Hz, 1H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.01(m,1H),4.96(m, 2H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.52(dt,J＝1.6,6.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 201.1(M+Na+)。
实例12：2-烯丙基-3-甲氧基苯甲醛(10b)。
将氧化锰(IV)(85.00g，977.6mmol，10.0当量)添加至醇 9b(17.424g，97.761mmol，1.0当量)存于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中且在氮下将混合物搅拌16小时。然后经由硅藻土过滤反应物，用庚烷洗涤固体且浓缩滤液以获得534(99％)灰白色油状标题化合物。 10b的数据：Rf＝0.64(30％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(s,1H),7.49(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(dd, J＝0.9,8.2Hz,1H),6.02(ddt,J＝5.9,10.0,17.1Hz,1H),5.02(dq,J＝1.6, 10.1,5.0Hz,1H),4.93(dq,J＝1.7,17.2,4.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(dt, J＝1.8,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 199.1(M+Na+)。
实例13：(6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-醇(11c)。
用仲丁基锂(2.20mL，3.12mmol，1.1当量，存于环己烷中的1.4M溶液)逐滴处理炔烃5a(1.070g，3.121mmol，1.1当量)存于无水MTBE(11mL)中的已冷却至-78℃的溶液且在该温度下在氮下将所得混合物搅拌30分钟。然后，逐滴添加醛10b(500mg，2.83mmol， 1.0当量)存于MTBE(4mL)中的溶液且将反应物缓慢升温至室温。搅拌17小时后，藉由添加10％柠檬酸水溶液(30mL)来骤冷反应物且用庚烷(3×30mL)萃取。然后用盐水洗涤合并的有机相且浓缩以获得 1.6g黄色油状物。藉由层析(0％至15％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.340 g(91％)淡黄色油状标题化合物。11c的数据：Rf＝0.60(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.91Hz,1H),7.19-7.29(m, 1H),6.87(dd,J＝0.88,8.20Hz,1H),5.93-6.08(m,1H),5.64(s,1H),4.90- 5.03(m,2H),3.83(s,3H),3.71-3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.50-3.60 (m,2H),3.40(dd,J＝6.74,9.96Hz,1H),2.25-2.44(m,2H),2.04(br.s.,1H), 1.76-1.90(m,1H),1.60(dtd,J＝6.30,7.67,13.81Hz,1H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.05(s,12H)；MS(ESI+)m/z 541.4(M+Na+)。
实例14：(R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-酮(12b)。
将氧化锰(IV)(869mg，10.0mmol，10.0当量)添加至醇 11c(540mg，1.04mmol，1.0当量)存于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中且在氮下将混合物搅拌16小时。然后经由硅藻土过滤反应物，用庚烷洗涤固体且浓缩滤液以获得534(99％)灰白色油状标题化合物。12b 的数据：Rf＝0.62(正相，20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.74(dd,J＝1.17,7.81Hz,1H),7.24-7.35(m,1H),7.07(dd,J＝0.78,8.20 Hz,1H),5.90-6.06(m,1H),4.86-5.09(m,2H),3.86(s,3H),3.75-3.84(m, 3H),3.58(dd,J＝5.27,9.96Hz,1H),3.41(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.44- 2.66(m,2H),1.87-2.01(m,1H),1.72(dtd,J＝5.86,7.81,13.67Hz,1H),0.90 (s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,6H),0.06(s,6H)；MS(ESI+)m/z 517.2 (M+H+)。
实例15：(1S,6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)庚-2-炔-1-醇(13c)。
在氮下将芳基酮12b(95.7g，185mmol，1.0当量)溶解于 THF(1900mL)中。添加(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼啶(222mL， 222mmol，1.2当量，存于甲苯中的1M溶液)且将所得混合物冷却至- 50℃±5℃。然后经20分钟逐滴添加硼烷-甲基硫复合物(370mL，370 mmol，4.0当量，存于THF中的2.0M溶液)。在-50℃下搅拌75分钟后，藉由逐滴添加甲醇(600mL)小心地骤冷混合物且随后升温至室温，同时搅拌过夜。将所骤冷混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯(2000mL)稀释且用5％柠檬酸水溶液(1500mL)处理。分离各层且用乙酸乙酯(2×1500mL)进一步萃取水相。用14％氯化钠溶液(1500mL)洗涤合并的有机相且在减压下浓缩。用庚烷(2×500mL)洗脱粗油状物以提供 96.35g灰白色油状物。认为此材料足够纯而继续向前进行粗制物。13c 的数据：Rf＝0.58(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.35 (dd,J＝1.03,7.76Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),6.87(dd,J＝0.88,8.20Hz,1H), 6.00(tdd,J＝5.64,10.18,17.21Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.87-5.06(m,2H), 3.83(s,3H),3.75(dddd,J＝4.25,5.27,6.66,7.84Hz,1H),3.61-3.69(m,1H), 3.51-3.61(m,2H),3.40(dd,J＝6.74,9.96Hz,1H),2.26-2.42(m,2H),2.06 (br.s.,1H),1.78-1.90(m,1H),1.60(dtd,J＝5.86,7.95,13.70Hz,1H),0.90(s, 9H),0.88(s,9H),0.05(s,12H)；MS(ESI+)m/z 541.2(M+Na+)；HPLC， ChiralPak IA管柱(4.6×250mm2)，5mm；流速1.0mL/min，210nm；流动相庚烷(99％):2-丙醇(1％):三氟乙酸(0.1％)；滞留时间8.66min (1.2％，(1R,6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-双((叔丁基二甲基硅基) 氧基)庚-2-炔-1-醇)，滞留时间9.48min(98.8％,13c)。
实例16：(5S,10R)-5-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-10-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧杂-3,13-二硅杂十五- 6-炔(14c)。
在氮下将咪唑(1.732g，25.44mmol，1.2当量)及叔丁基 (氯)二甲基硅烷(3.545g，23.32mmol，1.1当量)添加至炔醇13c (11.002g，21.20mmol，1.0当量)存于无水DMF中的0℃搅拌溶液中且然后将混合物升温至室温。然后藉由添加饱和氯化铵水溶液(100mL) 及水(100mL)来骤冷反应物。用庚烷(3×200mL)萃取所得混合物且用水、盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得13.351g (99％)淡黄色油状标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。 14c的数据：Rf＝0.82(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 7.25-7.32(m,1H),7.18-7.25(m,1H),6.82(d,J＝8.20Hz,1H),5.88-6.04(m, 1H),5.58(s,1H),4.88-5.03(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.76(m,1H),3.57- 3.66(m,1H),3.46-3.57(m,2H),3.37(dd,J＝6.45,9.96Hz,1H),2.16-2.34 (m,2H),1.70-1.85(m,1H),1.47-1.60(m,1H),0.91(s,9H),0.89(s,9H), 0.87(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H),0.04(s,12H)；MS(ESI+)m/z 655.5 (M+Na+)。
实例17：(4R,9aS)-3-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-8-甲氧基-9,9a-二氢-1H-环戊二烯并 [b]萘-2(4H)-酮(15d)。
将羰基钴(7.197g，21.05mmol，1.0当量)添加至化合物 14c(13.326g，21.05mmol，1.0当量)存于无水二氯甲烷中的溶液中且在室温下在氮下将反应物搅拌2小时以形成钴-炔烃络合物。然后藉由旋转蒸发浓缩反应物，将残余物溶解于无水乙腈中且将混合物加热至回流并搅拌18小时。然后将反应物冷却至室温，经由硅藻土过滤，且用若干份丙酮洗涤沉淀。浓缩滤液以获得14.9g琥珀色油状物。藉由层析(0％至20％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供13.803g(99％)无色油状标题化合物。15d的数据：Rf＝0.57(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.24(t,J＝7.91Hz,1H),6.91(d,J＝7.62Hz,1H),6.79(d,J＝7.91 Hz,1H),5.51(s,1H),3.83(s,3H),3.61-3.71(m,1H),3.30-3.59(m,4H), 2.70(dd,J＝6.45,18.75Hz,1H),2.35-2.48(m,1H),2.10-2.32(m,3H),1.57 (td,J＝7.58,15.01Hz,2H),0.91(s,9H),0.88(s,9H),0.82(s,9H),0.00-0.14 (m,18H)；MS(ESI+)m/z 683.4(M+Na+)。
实例18a：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(14.86g，22.48mmol，1.0当量)存于无水甲醇(225mL)中的溶液添加无水碳酸氢钾(743mg，5％w/w)及10％ Pd/C(3.715g，50％润湿，25％w/w)且用氢气球氢化混合物，同时在室温下搅拌64小时。然后经由硅藻土过滤反应混合物，用若干份乙醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得12.5g黄色黏性油状物。藉由层析(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供10.998g(92％)灰白色油状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s, 3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H), 2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18 (m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18b：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.0g,mmol，1.0当量)存于甲醇(10 mL)中的溶液添加无水碳酸钾(53mg，5％w/w)及10％Pd/C(100 mg，50％润湿，10％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌约18小时。然后经由硅藻土过滤反应混合物，用若干份MTBE洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与MTBE一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得0.98g黄色黏性油状物。认为此材料足够纯而继续向前进行，但经纯化用于分析特征。藉由层析 (0％至2.5％乙酸乙酯/庚烷)提供0.711g(88％)无色黏性油状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.64(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62- 3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08 (m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)； MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18c：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(500mg，0.756mmol，1.0当量)存于乙酸乙酯(7.5mL)中的溶液添加无水碳酸钾(25mg，5％w/w)及10％ Pd/C(75mg，50％润湿，15％w/w)。在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下在Parr烧瓶中振荡24小时。然后向反应物装填额外10％Pd/C (75mg，50％润湿，15％w/w)，且在10psi氢气下氢化同时在室温下在 Parr烧瓶中再振荡24小时。此时TLC显示反应完全且经由硅藻土过滤，用若干份乙酸乙酯洗涤残余物，并浓缩滤液以获得404mg浅黄色油状物。藉由层析(0％至5％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供290mg(72％)无色黏性油状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H), 3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz, 1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01- 0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18d：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.000g，1.513mmol，1.0当量)存于2-甲基四氢呋喃(15mL)中的溶液添加无水碳酸钾(50mg，5％w/w)及 10％Pd/C(150mg，50％润湿，10％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌约18小时。任何然后向反应物装填额外10％Pd/C(150mg，50％润湿，15％w/w)，且在10psi氢气下氢化，同时在室温下搅拌约23小时。此时TLC显示反应完全且经由硅藻土过滤，用若干份乙酸乙酯洗涤残余物，并浓缩滤液以获得984mg浅黄色油状物。藉由层析(0％至5％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供507mg(63％)无色黏性油状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84 (s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H), 2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18 (m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18e：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.465g，2.216mmol，1.0当量)存于无水甲醇(225mL)中的溶液添加无水碳酸钾(126mg，8.5％w/w)及10％ Pd/C(225mg，50％润湿，15％w/w)且在氢气大气压力下氢化混合物，同时在室温下搅拌过夜。然后经由硅藻土过滤反应混合物，用若干份乙醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得黄色黏性油状物。将粗油状物溶解于乙醇(15mL)中且将DI水(7mL)缓慢添加至搅拌溶液中。过滤白色固体且用乙醇与DI水的1:1混合物洗涤。在真空下将固体干燥过夜以提供985mg(83％)白色固体状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81 Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61 (m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m, 5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z533.2(M+H+)。
实例18f：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.425g，2.155mmol，1.0当量)存于无水甲醇(225mL)中的溶液添加无水碳酸钾(116mg，8％w/w)及10％ Pd/C(220mg，50％润湿，15％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌过夜。然后经由硅藻土过滤反应混合物，用若干份乙醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得黄色黏性油状物。将粗油状物溶解于乙醇(15mL)中且将DI水(7mL)缓慢添加至搅拌溶液中。过滤白色固体且用乙醇与DI水的1:1混合物洗涤。在真空下将固体干燥过夜以提供1.51g(91％)白色固体状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.47 (20％EtOAc/庚烷)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H), 6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H), 3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91 (d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18g：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(2.0g，3.0mmol，1.0当量)存于甲醇(15 mL)中的溶液添加无水碳酸钾(141mg，7％w/w)及10％Pd/C(294 mg，50％润湿，15％w/w)且在氢气大气压力下氢化混合物，同时在室温下搅拌过夜。然后经由硅藻土过滤反应物，用若干份甲醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀。浓缩滤液以获得黄色黏性油状物。藉由层析(0％至3％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.51g(94％)白色固体状标题化合物。16d 的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H), 3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19- 2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18h：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基) 丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)。
向三环烯酮15d(1.42g，2.15mmol，1.0当量)存于甲醇 (15mL)中的溶液添加无水碳酸钾(110mg，8％w/w)及10％Pd/C (220mg，50％润湿，15％w/w)且在10psi氢气下氢化混合物，同时在室温下搅拌24小时。然后向反应物装填额外无水碳酸氢钾(110mg，8％ w/w)及10％Pd/C(220mg，50％润湿，15％w/w)且在10psi氢气下氢化，同时在室温下搅拌约24小时。然后经由硅藻土过滤反应物，用若干份甲醇洗涤残余物，且浓缩滤液以获得黄色油状物。与庚烷一起研磨，形成少量沉淀，过滤掉该沉淀，且浓缩滤液以获得12.5g黄色黏性油状物。藉由层析(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供722mg(63％)灰白色油状标题化合物。16d的数据：Rf＝0.47(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71(d,J＝8.20Hz,2H),3.84 (s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J＝6.84,9.96Hz,1H), 2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J＝8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
实例18i-18s：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)
使用10％Pd/C(50％润湿)催化剂及表1中所提供的其他反应条件氢化三环烯酮15d以产生酮16d：
表1：用于氢化三环烯酮15d的反应条件。
实例19a：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((R)-3,4-双((叔丁基二甲基硅基) 氧基)丁基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-醇(17c)。
将氢氧化钠(存于28mL水中的5.492g，存于水中的20％溶液，10当量)添加至酮16d(7.318g，13.73mmol，1.0当量)存于无水乙醇中的-10℃溶液中且在氮下将反应物搅拌30分钟。然后，一次性添加硼氢化钠(545mg，14.42mmol，1.05当量)且边搅拌边将反应物于- 10℃下维持1小时。此时，再添加1份硼氢化钠(545mg，14.42mmol， 1.05当量)且在-10℃下将反应物搅拌17小时。然后藉由添加冰乙酸(10 mL)小心地骤冷反应物，获得pH为6。用盐水(200mL)稀释此反应物且升温至室温。用庚烷(3×200mL)萃取混合物，(MgSO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得黄色油状物。藉由层析(0％至15％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供5.359g(73％)无色黏性油状标题化合物。17c的数据：Rf＝0.53(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,J＝7.91 Hz,1H),6.76(dd,J＝2.78,7.76Hz,2H),3.82(s,3H),3.62-3.78(m,2H), 3.51-3.60(m,1H),3.39-3.49(m,1H),2.70-2.87(m,2H),2.48(ddd,J＝6.59,11.35,14.57Hz,2H),2.12-2.31(m,2H),1.84-1.97(m,1H),1.44-1.80(m, 5H),1.22-1.32(m,1H),1.10-1.22(m,1H),0.91(s,18H),0.01-0.16(m, 12H)；MS(ESI+)m/z 557.5(M+Na+)。
实例19b：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-5-甲氧基- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(17d)。
将氢氧化钠(存于3.2mL水中的648mg，存于水中的20％溶液，16.2mmol,10当量)添加至酮16d(864mg，1.62mmol，1.0当量) 存于无水乙醇中的-10℃溶液中且在氮下将反应物搅拌30分钟。然后，一次性添加硼氢化钠(68mg，1.80mmol，1.1当量)且边搅拌边将反应物于-10℃下维持1小时。此时，再添加1份硼氢化钠(68mg，1.80 mmol，1.1当量)且在-10℃下将反应物搅拌17小时。然后藉由添加3N HCl水溶液(10mL)小心地骤冷反应物直至pH为约1，将反应物升温至室温且搅拌2小时直至均质。藉由旋转蒸发浓缩此反应物以去除乙醇，用盐水(10mL)稀释且用10％乙醇/乙酸异丙基酯溶液(3×20mL)萃取所得白色浆液。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得530mg灰白色固体。藉由于回流乙酸乙酯(10mL)中溶解重结晶粗产物且冷却至室温，获得432mg(87％)白色固体状标题化合物。17d的数据：Rf＝ 0.18(100％EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(t,J＝7.87Hz, 1H),6.80(d,J＝8.42Hz,1H),6.74(d,J＝7.32Hz,1H),4.48(d,J＝5.49Hz, 1H),4.44(t,J＝5.31Hz,1H),4.37(d,J＝4.39Hz,1H),3.74(s,3H),3.40-3.53 (m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.22-3.32(m,2H),2.64(ddd,J＝6.59,8.51,14.56 Hz,2H),2.32-2.47(m,2H),2.03-2.19(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.71-1.84 (m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.46-1.60(m,1H),1.22-1.40(m,2H),1.01-1.14 (m,1H),0.84-1.01(m,1H)；MS(ESI+)m/z 329.2(M+Na+)。
实例20a：(R)-5-(2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基) 氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)乙基)- 2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(18d)。
在氮下将咪唑(1.017g，14.94mmol，1.5当量)及叔丁基 (氯)二苯基硅烷(3.557g，12.94mmol，1.3当量)添加至醇17c(5.326 g，9.957mmol，1.0当量)存于无水DMF中的搅拌溶液中，且然后将混合物升温至50℃并保持40小时。然后藉由添加饱和氯化铵水溶液(100mL)骤冷反应物且用庚烷(3×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相且浓缩以获得淡黄色油状物。藉由层析(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供7.186g(93％)无色黏性油状标题化合物。18d的数据：Rf＝0.74(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd, J＝6.77,14.46Hz,4H),7.30-7.49(m,6H),7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.69-6.83 (m,2H),3.73-3.88(m,4H，含有s,3H,3.79),3.53-3.65(m,1H),3.43-3.52 (m,1H),3.32-3.43(m,1H),2.92(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.77(dd, J＝5.86,14.28Hz,1H),2.52(dd,J＝8.79,14.28Hz,1H),2.28(dd,J＝8.42, 14.65Hz,1H),1.96(sxt,J＝8.06Hz,1H),1.48-1.83(m,5H),1.14-1.45(m, 3H),1.03(s,9H),0.90(d,J＝4.03Hz,18H),0.06(t,J＝3.30Hz,12H)。
实例20b：(1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-醇 (18e)。
在氮下将PTSA·H2O(15mg，0.082mmol，0.05当量)添加至17d(500mg，1.53mmol，1.0当量)及2,2-二甲氧基丙烷(0.40mL， 3,2mmol，2.0当量)存于无水DMF(5mL)中的溶液中，且在室温下将混合物搅拌22小时。然后藉由添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)骤冷反应物，用水(5mL)稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得997mg浅棕色油状物。藉由层析(25％至60％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供529mg(94％)无色油状标题化合物。18a的数据：Rf＝0.32(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ7.10(t,J＝7.87Hz,1H),6.76(t,J＝8.24Hz,2H),3.96-4.17 (m,2H),3.80(s,3H),3.64-3.75(m,1H),3.53(t,J＝7.51Hz,1H),2.76(ddd, J＝6.23,12.27,14.46Hz,2H),2.41-2.59(m,2H),2.19-2.33(m,1H),2.09- 2.19(m,1H),2.05(s,1H),1.56-1.95(m,4H),1.44-1.55(m,1H),1.42(s, 3H),1.37(s,3H),1.21-1.32(m,1H),1.06-1.19(m,1H)；MS(ESI+)m/z 369.1(M+Na+)。
实例20c：叔丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2- 基)氧基)二苯基硅烷(18f)。
在氮下将咪唑(145mg，2.13mmol，1.4当量)及叔丁基 (氯)二苯基硅烷(501mg，1.82mmol，1.2当量)添加至醇18e (526mg，1.52mmol，1.0当量)存于无水DMF(7.5mL)中的搅拌溶液中，且然后将混合物升温至50℃并保持19小时。然后用水(10mL) 骤冷反应物且用庚烷(3×10mL)萃取。用14％氯化钠水溶液洗涤合并的有机相且浓缩以获得989mg浅黄色油状物。藉由层析(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供882mg(99％)无色油状标题化合物。18f的数据：Rf＝0.55(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(dt, J＝6.59,17.21Hz,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.69Hz,1H),6.77(t, J＝8.06Hz,2H),3.89-3.99(m,2H),3.72-3.84(m,4H),3.25-3.43(m,1H), 2.89(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.75(dd,J＝6.23,14.28Hz,1H),2.51(dd, J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝8.06,14.65Hz,1H),1.48-2.08(m,7H), 1.24-1.46(m,7H),1.18(td,J＝4.94,9.89Hz,1H),1.04(s,9H)。
实例21a：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇 (19d)。
将3N盐酸水溶液(10mL)添加至TBDMS醚18d(4.411g， 5.704mmol，1.0当量)存于THF(30mL)及MeOH(10mL)中的溶液中且在室温下将反应物搅拌27小时。然后浓缩反应物以去除有机溶剂，用水(50mL)稀释，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得多泡油状物。藉由层析(20％至80％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.982g(64％) 松散白色固体状标题化合物。19d的数据：Rf＝0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t, J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H，含有s,3H, 3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.13,14.74Hz,1H), 2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd, J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J＝8.03, 16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS (ESI+)m/z 567.5(M+Na+)。
实例21b：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇 (19d)。
将四-正丁基氟化铵(2.75mL，2.75mmol，2.0当量，存于 THF中的1.0M溶液)添加至TBDMS醚18d(1.053g，1.362mmol，1.0当量)存于THF(10mL)中的冰冷溶液中且在0℃下将反应物搅拌3小时。然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)骤冷反应物，用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得1.03g黄色油状物。藉由层析(30％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供616mg(83％)白色多泡固体状标题化合物。19d的数据：Rf＝ 0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.76(m,4H), 7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85 (m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd, J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24, 14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s, 2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H), 1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.3(M+Na+)。
实例21c：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇 (19d)。
将盐酸水溶液(10mL，1N溶液)添加至缩丙酮18f(1.015 g，1.735mmol，1.0当量)存于THF(10mL)中的溶液中且在室温下将反应物搅拌46小时。然后用14％氯化钠水溶液(20mL)稀释反应物且用乙酸异丙基酯(3×20mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、14％氯化钠水溶液(40mL)洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得1.066g无色油状物。藉由层析(40％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供670mg(71％)多泡白色固体状标题化合物。19d的数据：Rf＝ 0.31(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58-7.81(m,4H), 7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J＝7.91Hz,1H),6.77(t,J＝7.62Hz,2H),3.73-3.85 (m,4H，含有s,3H,3.80),3.47-3.62(m,2H),3.27-3.40(m,1H),2.90(dd, J＝6.15,14.65Hz,1H),2.74(dd,J＝6.15,14.06Hz,1H),2.50(dd,J＝8.20, 14.06Hz,1H),2.34(dd,J＝7.91,14.65Hz,1H),1.83-2.09(m,2H),1.64-1.82 (m,3H),1.48-1.62(m,2H),1.14-1.46(m,4H),0.96-1.11(m,9H)；MS (ESI+)m/z 567.2(M+Na+)。
实例21d：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇 (19d)。
在氮下边搅拌边将三乙胺三氢氟酸盐(0.16mL，0.98 mmol，3.0当量)添加至TBDMS醚18d(253mg，0.327mmol，1.0当量)存于THF(2mL)中的冰冷溶液中。然后将反应物升温至50℃且保持18小时，此时TLC显示反应完成。用饱和氯化铵水溶液(2mL)骤冷反应物，用水(2mL)稀释且用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。 (Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得172mg黄色油状物。藉由层析(30％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供99mg(58％)白色多泡固体状标题化合物。19d的数据：Rf＝0.26(40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz, 1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59 (m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd, J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78, 14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz, 1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)。
实例21e：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇 (19d)。
将对甲苯磺酸吡啶鎓盐(5.52g，220mmol)添加至TBDMS 醚18d(17g，221mmol，1.0当量)存于乙醇(170mL)中的溶液中且在40℃下将反应物搅拌56小时。然后用2mL吡啶骤冷反应物，且浓缩所得混合物以去除有机溶剂。藉由层析(15％至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供9.48g(78％)松散白色固体状标题化合物。19d的数据：Rf＝0.26 (40％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.60-7.76(m,4H), 7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J＝7.78Hz,1H),6.77(t,J＝7.78Hz,2H),3.72-3.85 (m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd, J＝6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J＝6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J＝8.24, 14.10Hz,1H),2.34(dd,J＝7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s, 2H),1.72(td,J＝8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H), 1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.3(M+Na+)。
实例22：(R)-2,4,6-三异丙基苯磺酸4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘- 1-基)-2-羟基丁基酯(20d)。
将三乙胺(3.80mL，27.5mmol，4.0当量)及4-二甲基氨基吡啶(168mg，1.374mmol，0.2当量)添加至二醇19d(3.744g，6.872 mmol，1.0当量)存于无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中，同时在氮下搅拌。然后将反应物冷却至0℃且逐滴添加2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(2.498g，8.247mmol，1.2当量)存于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。在此温度下搅拌15小时后，藉由添加饱和氯化铵水溶液(50mL) 来骤冷反应物且升温至室温。分离两相且用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相。(MgSO4)干燥合并的有机物且浓缩以获得深黄色油状物。藉由层析(0％至20％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供4.797g(86％)白色多泡固体状标题化合物。20d的数据：Rf＝0.46(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.55-7.73(m,4H),7.29-7.46(m,6H),7.22(s,2H),7.11(t, J＝7.87Hz,1H),6.75(d,J＝8.42Hz,2H),4.15(quin,J＝6.68Hz,2H),3.92 (dd,J＝2.56,9.89Hz,1H),3.58-3.84(m,6H，含有s,3H,3.80),2.81-3.03(m, 2H),2.71(dd,J＝6.23,14.28Hz,1H),2.46(dd,J＝8.06,14.28Hz,1H),2.26-2.40(m,1H),1.81-2.09(m,3H),1.69(td,J＝8.06,16.11Hz,1H),1.46-1.61 (m,2H),1.28(m,22H),1.01(s,9H)；MS(ESI+)m/z 828.8(M+NH4 +)。
实例23a：叔丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-5-甲氧基-1-(2-((R)-环氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(21c)。
将无水碳酸钾(1.592g，11.52mmol，2.0当量)添加至醇 20d(4.674g，5.762mmol，1.0当量)存于无水甲醇(30mL)中的溶液中且在氮下将混合物搅拌1小时。然后浓缩反应物，于二氯甲烷中研磨残余物且过滤以去除沉淀。浓缩滤液，且于庚烷中研磨残余物，过滤以去除沉淀并浓缩滤液以获得3.032g(99％)无色油状标题化合物。认为此材料足够纯而继续向前进行。21c的数据：Rf＝0.50(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.77(m,4H),7.32-7.49(m,6H), 7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.76(t,J＝8.24Hz,2H),3.72-3.86(m,4H，含有s, 3H,3.80),2.89(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.66-2.84(m,3H),2.50(dd, J＝8.06,14.28Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.32(dd,J＝8.06,15.01Hz,1H), 1.92-2.05(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.22-1.77(m,7H),1.04(s,9H)；MS (ESI+)m/z 549.5(M+Na+)。
实例23b：叔丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-5-甲氧基-1-(2-((R)-环氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基硅烷(21c)。
将无水碳酸钾(14.14g，102.3mmol，2.0当量)添加至醇 20d(41.5g，51.2mmol，1.0当量)存于无水甲醇(415mL)中的溶液中且在氮下将混合物搅拌24小时。然后用14％氯化钠水溶液(800mL) 骤冷反应物且用庚烷(3×800mL)萃取。用14％氯化钠水溶液(800 mL)洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得26.3g白色蜡质固体。藉由层析(0％至10％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供24.1g(89％)白色蜡质固体状标题化合物(21c)。将24.1g上文所获得的21c于庚烷(240 mL，10体积)中升温至轻缓回流直至溶解，首先冷却至室温且然后冷却至-20℃。在该温度下静置过夜后，已形成白色晶体，过滤并在高真空下干燥以获得22.003g21c(91％回收率)。HPLC分析显示白色蜡质固体21c材料的纯度为91.07％，而重结晶21c材料的纯度为96.59％。用220 mL庚烷再重复此重结晶方法，获得20.240g(92％回收率)呈白色结晶产物形式的21c。HPLC分析显示进一步富集至97.46％的纯度。将20.240 g上文所获得的21c于庚烷(200mL，10体积)中升温至轻缓回流直至溶解，首先冷却至室温且然后冷却至-20℃。在该温度下静置过夜后，已形成白色晶体，过滤并在40℃下在高真空下干燥以获得19.308g 21c (95％回收率)。HPLC分析显示进一步富集至98.19％的纯度。21c的数据：Rf＝0.50(20％EtOAc/庚烷)；mp＝78.5-79.5℃；1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ7.59-7.77(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.76 (t,J＝8.24Hz,2H),3.72-3.86(m,4H，含有s,3H,3.80),2.89(dd,J＝6.23, 14.65Hz,1H),2.66-2.84(m,3H),2.50(dd,J＝8.06,14.28Hz,1H),2.35-2.44 (m,1H),2.32(dd,J＝8.06,15.01Hz,1H),1.92-2.05(m,1H),1.79-1.90(m, 1H),1.22-1.77(m,7H),1.04(s,9H)；IR(KBr颗粒)3427.7(s),3071.0(m), 3049.8(m),2959.6(s),2928.6(s),2858.7(m),1797.0(w),1584.5(s),1473.4 (s),1454.6(m),1428.1(m),1264.4(s),1109.4(s),1022.0(m),822.6(w), 783.1(w),743.9(w),703.8(s),613.5(w)cm-1；MS(ESI+)m/z 549.5 (M+Na+)；HPLC，Regis(S,S)Whelk-01管柱(4.6×250mm2)，5μm；流速1.0mL/min；210nm；流动相90:10庚烷/MTBE，21c滞留时间：20.14min。
实例24a：(S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇 (22b)。
用正丁基锂(0.28mL，0.70mmol，6.6当量，存于己烷中的 2.5M)逐滴处理环氧化物21c(56mg，0.11mmol，1.0当量)及碘化铜(I)(4.0mg，0.021mmol，0.2当量)存于无水醚(1.0mL)中的已冷却至-78℃的浆液且经30分钟将所得混合物缓慢升温至-40℃，同时在氮下搅拌。在此期间浑浊黄色混合物几乎变成黑色且TLC显示反应完全。然后藉由添加饱和氯化铵水溶液(5mL)来骤冷此混合物且升温至室温。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取深蓝色水层。用盐水洗涤合并的有机相，(MgSO4)干燥且浓缩以获得60mg无色油状物。藉由层析(0％至20％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供52mg(84％)无色油状标题化合物。22b 的数据：Rf＝0.42(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59- 7.77(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71-6.81(m,2H), 3.73-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.44(br.s.,1H),2.91(dd,J＝6.25,14.45 Hz,1H),2.75(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.50(dd,J＝8.20,14.06Hz,1H), 2.32(dd,J＝8.01,14.65Hz,1H),1.82-2.05(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.50- 1.62(m,2H),1.15-1.47(m,13H),1.04(s,9H),0.92(t,J＝7.03Hz,3H)；MS (ESI+)m/z 607.2(M+Na+)。
实例24b：(S)-乙酸1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)己-3-基酯(22c)。
用正丁基锂(11.4mL，17.1mmol，2.74当量，存于己烷中的1.5M溶液)逐滴处理环氧化物21c(3.3g，6.3mmol，1.0当量)及碘化铜(I)(148mg，0.78mmol，0.013当量)存于甲基叔丁基醚(35.0 mL)中的已冷却至-40℃的浆液且在氮下搅拌所得混合物。在此期间浑浊黄色混合物几乎变成黑色且TLC显示反应完全。然后藉由添加乙酸乙酯来处理此混合物且升温至室温，然后用氯化铵水溶液(75mL) 骤冷。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取深蓝色水层。浓缩合并的有机相以获得无色油状物。藉由层析(0％至2％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供3.3g (88％)无色油状标题化合物。22c的数据：Rf＝0.64(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.73(m,4H),7.31-7.48(m,6H), 7.11(t,J＝7.69Hz,1H),6.77(dd,J＝7.87,16.30Hz,2H),4.80(d,J＝5.86Hz, 1H),3.68-3.83(m,4H),2.87(dd,J＝6.23,14.65Hz,1H),2.73(dd,J＝6.23, 13.92Hz,1H),2.48(dd,J＝8.24,14.10Hz,1H),2.30(dd,J＝8.06,15.01Hz, 1H),1.89-2.06(m,4H),1.74-1.87(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.13-1.60(m,14H),1.03(s,9H),0.84-0.94(m,3H)；MS(ESI+)m/z 649.4(M+Na+)。
实例24c：S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22b).
向乙酸酯22c(3.3g，5.3mmol，1当量)存于甲醇(90 mL)中的溶液添加无水碳酸钾(3.5g，25.4mmol，4.8当量)及DI水 (10mL)。在60℃下将反应物搅拌3小时且然后于室温下冷却过夜。此时藉由TLC认为反应完成且在减压下去除溶剂。用二氯甲烷(100mL) 萃取粗残余物，将有机层通过滤纸以去除所得白色固体，且浓缩滤液以获得3.12g淡黄色固体(定量)。22c的数据：Rf＝0.42(20％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59-7.77(m,4H),7.31-7.51(m,6H), 7.11(t,J＝7.81Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),3.73-3.85(m,4H，含有s,3H, 3.80),3.44(br.s.,1H),2.91(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.75(dd,J＝6.25,14.45Hz,1H),2.50(dd,J＝8.20,14.06Hz,1H),2.32(dd,J＝8.01,14.65Hz, 1H),1.82-2.05(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.15-1.47(m, 13H),1.04(s,9H),0.92(t,J＝7.03Hz,3H)。
实例25：(1R,2R,3aS,9aS)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-1- ((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-醇(23a)。
在氮下将正丁基锂(6.80mL，17.0mmol，8.2当量，存于己烷中的2.5M)的溶液逐滴添加至二苯基膦(2.714g，14.58mmol， 7.0当量)存于THF(25mL)中的-20℃溶液中，且在该温度下搅拌30分钟。然后，在室温下将此溶液的约2/3导入甲基醚22b存于THF(5mL) 中的溶液中且将所得混合物于回流下加热2小时，同时在氮下搅拌。然后将反应物冷却至室温，导入剩余正丁基锂/二苯基膦溶液且将反应物于回流下加热17小时。此时，在冰浴中冷却反应物且藉由添加3M盐酸水溶液小心地骤冷直至pH呈酸性。分离各层且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，(Na2SO4)干燥且浓缩以获得4.3 g无色油状物。藉由层析(0％至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.101g (93％)白色多泡固体状标题化合物。23a的数据：Rf＝0.29(20％ EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.32,17.94Hz,4H),7.32-7.51(m,6H),6.96-7.06(m,1H),6.75(d,J＝7.32Hz,1H),6.67(d, J＝8.06Hz,1H),3.82(q,J＝6.84Hz,1H),3.49(br.s.,1H),2.84(dd,J＝6.23, 14.65Hz,1H),2.75(dd,J＝5.86,14.28Hz,1H),2.51(dd,J＝8.24,14.10Hz, 1H),2.34(dd,J＝7.87,14.46Hz,1H),2.02(dd,J＝7.87,15.93Hz,1H),1.91 (td,J＝6.36,12.54Hz,1H),1.73(quin,J＝8.06Hz,1H),1.50-1.65(m,2H), 1.15-1.49(m,13H),1.07(s,9H),0.87-0.97(m,3H)；MS(ESI+)m/z593.3 (M+H+)。
实例26a：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a- 六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
在氮下将四-正丁基氟化铵(2.90mL，2.90mmol，1.5当量，存于THF中的1.0M溶液)添加至TBDPS-醚23a(1.083g，1.897 mmol，1.0当量)存于无水THF中的溶液中，且在室温下将混合物搅拌 22小时。TLC分析指示反应不完全，因此为其配备水冷却的冷凝器且于 50℃下加热3.5小时。然后用14％氯化钠水溶液(20mL)骤冷反应物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。(Na2SO4)干燥合并的有机相且浓缩以获得1.375g琥珀色油状物。藉由层析(12％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供484mg(77％)白色泡沫状标题化合物。24a的数据：Rf＝0.12(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.95(t,J＝7.51Hz,1H), 6.66(dd,J＝7.69,13.55Hz,2H),6.59(br.s.,1H),3.61-3.77(m,1H),3.57(br. s.,1H),3.02(br.s.,1H),2.58-2.76(m,2H),2.34-2.56(m,3H),2.17-2.30(m, 1H),2.03-2.14(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.64(d,J＝7.32Hz,2H),1.38- 1.56(m,4H),1.16-1.37(m,7H),1.10(q,J＝10.62Hz,1H),0.85-0.96(m, 3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
实例26b：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a- 六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a)。
在氮下将三乙胺三氢氟酸盐(4.57g，28.3mmol，3.7当量) 逐份添加至TBDPS-醚23a(4.4g，7.7mmol，1.0当量)存于无水THF (45mL)中的溶液中，且在62℃下将混合物搅拌5天。TLC分析指示反应完成。然后用10％碳酸氢钾水溶液(35mL)骤冷反应物且用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。浓缩合并的有机相以获得5.37g油状物。藉由层析(25％至100％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.84g(72％)白色泡沫状标题化合物。24a的数据：Rf＝0.12(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ6.95(t,J＝7.51Hz,1H),6.66(dd,J＝7.69,13.55Hz,2H),6.59(br.s.,1H),3.61-3.77(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.02(br.s.,1H),2.58- 2.76(m,2H),2.34-2.56(m,3H),2.17-2.30(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.79- 1.93(m,1H),1.64(d,J＝7.32Hz,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16-1.37(m,7H), 1.10(q,J＝10.62Hz,1H),0.85-0.96(m,3H)；MS(ESI+)m/z 355.2 (M+Na+)。
实例26c：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a- 六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a).
将盐酸(12mL，3N)添加至TBDPS-醚23a(4.4g，7.7 mmol)存于甲醇(40mL)中的溶液中且在62℃下将混合物搅拌22hr。 TLC分析指示反应完成。浓缩反应物以获得4.95g无色油状物。藉由层析(5％至40％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.48g(58％)白色泡沫状标题化合物。24a的数据：Rf＝0.12(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δppm 6.91-6.99(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.61-6.66(m,1 H),3.63-3.73(m,1H),3.53-3.63(m,1H),2.57-2.75(m,2H),2.33- 2.51(m,2H),2.16-2.30(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.79-1.92(m,1H), 1.18-1.71(m,13H),1.04-1.15(m,1H),0.83-0.93(m,3H)；MS(ESI+) m/z 355.2(M+Na+)。
实例27：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸乙酯(25a)
将溴乙酸乙酯逐滴添加至苯并茚三醇24a(500mg，1.504 mmol，1.0当量)、无水碳酸钾(312mg，2.26mmol，1.5当量)及无水碘化钾(25mg，0.15mmol，0.1当量)存于丙酮(20mL)中的浆液中且将反应物加热至回流，同时在氮下搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，用庚烷(10mL)稀释且经由硅藻土过滤。用乙酸乙酯(3×30 mL)冲洗硅藻土且浓缩滤液以获得灰白色油状物。藉由层析(10％至 80％乙酸乙酯/庚烷梯度)提供610mg(96％)无色油状标题化合物。 25a的数据：Rf＝0.15(50％EtOAc/庚烷)；1H NMR 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.07(t,J＝7.87Hz,1H),6.81(d,J＝7.32Hz,1H),6.64(d,J＝7.69 Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(q,J＝7.32Hz,2H),3.76(dt,J＝6.04,9.61Hz, 1H),3.55-3.70(m,J＝4.40Hz,1H),2.89(dd,J＝5.86,14.65Hz,1H),2.76(dd, J＝6.23,14.28Hz,1H),2.56(dd,J＝6.59,15.01Hz,1H),2.46(dd,J＝6.59, 14.28Hz,1H),2.11-2.34(m,4H),1.89(tt,J＝6.50,9.98Hz,1H),1.24-1.75 (m,16H),1.12-1.23(m,1H),0.84-0.99(m,3H)；MS(ESI+)m/z 419.3 (M+H+)。
实例28：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)。
将氢氧化钾(存于19mL水中的5.623g，存于水中的30％溶液，100.2mmol，5.0当量)添加至乙基酯25a(8.390g，20.04mmol， 1.0当量)存于乙醇(100mL)中的溶液中且在室温下在氮下搅拌90分钟。然后在减压下浓缩反应物以去除乙醇，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL)萃取以去除有机杂质。藉由添加3N盐酸水溶液将水层酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用活性炭(800mg) 处理合并的有机相且于回流下加热1小时，冷却至室温，经由硅藻土过滤且浓缩以获得8.2g灰白色固体状标题化合物。此材料向前进行至下一步骤粗制物且未经进一步表征。I的数据：Rf＝0.27(90:10:1二氯甲烷/ 甲醇/乙酸)。
实例29：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸二乙醇胺盐(I，二乙醇胺盐)。
用二乙醇胺(2.11g，20.1mmol，1.0当量)存于无水乙醇 (32mL)中的溶液处理曲前列尼尔I(7.83g，20.1mmol，1.0当量)存于乙酸乙酯(250mL)中的溶液且将所得浆液于回流下加热15分钟，此时所有物质皆溶解于溶液中。经18小时将溶液液缓慢冷却至室温，形成白色结晶固体。过滤固体，用乙酸乙酯(2×100mL)冲洗，且在50℃下在真空下干燥24小时以获得7.552g(76％)白色粉末状标题化合物。
实例30：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I)。
用存于无水乙醇(32mL)中的盐酸水溶液(2.11g，20.1 mmol，1.0当量)处理式I的二乙醇胺盐(5.775g，11.65mmol，1.0当量) 存于水(60mL)中的溶液且将所得浆液于回流下加热15分钟，此时所有物质皆溶解于溶液中。经18小时将溶液缓慢冷却至室温，形成白色结晶固体。过滤固体，用乙酸乙酯(2×100mL)冲洗，且在50℃下在真空下干燥24小时以获得7.552g(76％)白色粉末状标题化合物。I的数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)d 7.07(t,J＝7.88Hz,1H),6.82(d,J＝7.69 Hz,1H),6.68(d,J＝8.43Hz,1H),4.58-4.72(m,2H),4.40(br.s.,3H),3.73 (dt,J＝6.23,9.34Hz,1H),3.64(d,J＝3.66Hz,1H),2.76(ddd,J＝6.23,14.20, 19.87Hz,2H),2.61(dd,J＝6.04,14.84Hz,1H),2.48(dd,J＝6.23,14.29Hz, 1H),2.20-2.36(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.82-1.98(m,1H),1.52-1.76(m, 4H),1.40-1.52(m,3H),1.21-1.40(m,6H),1.08-1.21(m,1H),0.92(t,J＝6.60 Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 413.2(M+Na+)；HPLC，Synergi Hydro RP管柱 (4.6×250mm2)，5mm；流速2.0mL/min；277nm；流动相水(60％): 乙腈(40％):三氟乙酸(0.1％)；滞留时间39.12min(98.0％，I)，滞留时间41.05min(1.2％，2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((R)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸)。
实例31a：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸钠盐(I，钠盐)。
在30℃-50℃下将式I化合物(1当量)的溶液溶解于蒸馏乙醇且然后冷却至15℃-25℃。然后用氢氧化钠溶液(存于乙醇中的1莫耳浓度溶液)来中和溶液，使用玻璃电极来检测等效点(至pH值9.8- 10.2)。过滤溶液，且浓缩滤液以获得式I化合物的粗钠盐。可任选地自丙酮/水或另一适宜溶剂系统重结晶该粗钠盐以提供标题化合物的纯形式。
实例31b：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸钠盐(I，钠盐)。
将乙基酯25a(1当量)的溶液溶解于蒸馏甲醇中且添加 NaOH(1当量，1莫耳浓度溶液)并在适宜温度下搅拌直至完全形成盐。然后浓缩反应物以获得式I化合物的粗钠盐。可任选地自丙酮/水或另一适宜溶剂系统重结晶该粗钠盐以提供标题化合物的纯形式。
其他实施例
应理解，尽管已结合本发明的详细描述来阐述本发明，但以上描述意欲阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围是由随附申请专利范围的范围来界定。其他方面、优点及修改是在以下申请专利范围的范围内。

Claims (23)

1.一种产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
xv)使式21化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；及
xvi)将该式22化合物转化成该式I化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括包含具有+1氧化态的Cu的化合物或络合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸根、苯甲酸根、氰根、氢氧根、硝酸根或其任一组合。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuI。
5.如权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：
xvii)使式19化合物与经R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；及
xviii)使该式20化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生该式21化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其进一步包括以下步骤
xix)使式16化合物与还原剂反应以产生式17化合物；
xx)使该式17化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生式18化合物；及
xxi)对该式18化合物选择性去保护以产生该式19化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其进一步包括以下步骤：
xii)在醇或任选地经取代的THF存在下氢化式15化合物以产生该式16化合物
8.如权利要求7所述的方法，其进一步包括以下步骤：
x)使式12化合物与还原剂反应以产生式13化合物；及
xiv)将该式13化合物转化成该式15化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合。
11.如权利要求8所述的方法，其进一步包括以下步骤：
viii)使式11化合物
与氧化剂反应以产生该式12化合物，其中该氧化剂包括MnO2。
12.如权利要求11所述的方法，其进一步包括以下步骤：
i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使该式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
13.如权利要求12所述的方法，其中步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
14.如权利要求12所述的方法，其中步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中该烷基锂试剂是仲丁基锂。
16.如权利要求12所述的方法，其中步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。
17.如权利要求16所述的方法，其中步骤ii)的该有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。
18.如权利要求12所述的方法，其进一步包括以下步骤：
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约99％的式1化合物；
v)使该式1化合物与SiCl(R2)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；
vi)使该式2化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3化合物；及
vii)将该式3化合物转化成该式5化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其进一步包括以下步骤：
xxii)使式7化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8化合物；及
xxiii)对该式8化合物去保护以产生该式9化合物。
20.一种产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；
ii)使该式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；
v)使该式1化合物与TBSCl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；
vi)使该式2a化合物与1-TMS-1-丙炔反应以产生式3a化合物；
vii)将该式3a化合物转化成该式5a化合物；
viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中该氧化剂包括MnO2；
x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；
xiv)将该式13a化合物转化成式15a化合物；
xii)在甲醇、乙醇、THF、2-甲基-THF或其任一组合存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物；
xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；
xx)使该式17a化合物与TDPSCl在碱性条件下反应以产生式18a化合物；
xxi)对该式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物；
xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；
xviii)使该式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物；
xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物；及
xvi)将该式22a化合物转化成该式I化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其进一步包括以下步骤：
xxiv)使该式I化合物与二乙醇胺在有机溶剂存在下反应以产生该式I化合物的二乙醇胺盐。
22.一种式13化合物
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基。
23.一种产生式13化合物的方法
其中R1是C1-6烷基且每一R2是独立地选自C1-6烷基或苯基，该方法包括
x)使式12化合物与(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯在包括THF及甲苯的有机溶剂存在下反应以产生式13化合物
其中该式13化合物的化学纯度为约97％或更大且d.e.为约97％或更大。
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