HU231296B1 - Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására - Google Patents

Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231296B1
HU231296B1 HU1800089A HUP1800089A HU231296B1 HU 231296 B1 HU231296 B1 HU 231296B1 HU 1800089 A HU1800089 A HU 1800089A HU P1800089 A HUP1800089 A HU P1800089A HU 231296 B1 HU231296 B1 HU 231296B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
treprostinil
solution
diethanolamine
diethanolamine salt
salt
Prior art date
Application number
HU1800089A
Other languages
English (en)
Inventor
Irén 20% Hortobágyi
István 20% Lászlófi
Zoltán 20% Varga
Imre 15% Juhász
Imola 15% Ritz
Kardos Zsuzsanna 10% Dr.
Original Assignee
Chinoin Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Zrt filed Critical Chinoin Zrt
Priority to HU1800089A priority Critical patent/HU231296B1/hu
Priority to IL277153A priority patent/IL277153B2/en
Priority to CA3093183A priority patent/CA3093183A1/en
Priority to MX2020009387A priority patent/MX2020009387A/es
Priority to EP19721005.7A priority patent/EP3762358B1/en
Priority to AU2019229778A priority patent/AU2019229778B2/en
Priority to PCT/HU2019/050007 priority patent/WO2019171093A2/en
Priority to KR1020207028753A priority patent/KR20200130717A/ko
Priority to JP2020547125A priority patent/JP7340534B2/ja
Priority to TW108107554A priority patent/TWI825076B/zh
Priority to CN201980016871.3A priority patent/CN111801313B/zh
Priority to RU2020133081A priority patent/RU2778124C2/ru
Priority to HUE19721005A priority patent/HUE061357T2/hu
Priority to SG11202008652VA priority patent/SG11202008652VA/en
Priority to BR112020018096-3A priority patent/BR112020018096B1/pt
Priority to ES19721005T priority patent/ES2939465T3/es
Priority to US16/978,391 priority patent/US11319274B2/en
Publication of HUP1800089A2 publication Critical patent/HUP1800089A2/hu
Priority to ZA2020/04936A priority patent/ZA202004936B/en
Publication of HU231296B1 publication Critical patent/HU231296B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Eljárás treprostinil dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
A (II) képletű
HO
ÖH ÖH
II treprostinil vérlemezke aggregáció gátló és értágító hatású szintetikus prosztaciklin származék. Az egyetlen prosztaciklin származék, amelyik subcutan, intravénás, inhalációs és orális formában is alkalmazható.
Terápiás alkalmazási területe a pulmonáris arteriális hipertónia (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH), Drugs, 2012, 72 (18) 2351-2363) és a krónikus thromboemboliás pulmonáris hipertónia kezelése http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Orphan designation/2009/10/WC50000 5505.pdf, letöltés 2017. február 15.) (III) képletű
ÖH ÖH
III treprostinil nátrium só injekciós célra Remodulin® néven, inhalációs célra Tyvaso® néven kerül forgalomba.
(I) képletű
OH
I treprostinil dietanol-amin sója a tab lettás kiszerelésű Orenitram® hatóanyaga.
A kristályos treprostinil dietanol-amin só két polimorf formáját (A és B formák) a WO2005/007081 számú szabadalmi bejelentésben ismertetik elsőként. A polimorf formákat olvadásponttal, porröntgennel, DSC (Differencial Scanning Calorimetry), TGA (Thermogravimetric Analysis) görbékkel valamint vízfelvevő képességükkel jellemzik.
Megállapítják, hogy • a metastabil A forma higroszkópos, 103°C-on olvad, a DSC görbe 103°C-nál endoterm csúcsot mutat, a TGA görbe szerint a kristályok szolvatált oldószert nem tartalmaznak • a stabilisabb B forma sokkal kevésbé higroszkópos, 107°C-on olvad, a DSC görbe 107°Cnál endoterm csúcsot, a TGA görbe minimális súlyveszteséget mutat 100°C-on • az A és B forma eltérő pordiffraktogramot ad: a stabilabb B kristályformára jellemző csúcs 17,2° 2Theta.
• az A formából szerves oldószerekkel (1,4-dioxán, izopropanol, tetrahidrofúrán, toluol) készített szuszpenzió különböző hőfokon kevertetve a stabilisabb B formává alakul.
Az Organic Process & Development, 2009, 13, 242-249. {Crystallization Process Development for Stable Polymorph of Treprostinil·, Batra, H.; Penmasta, R.; Phares, K.; Staszewski, J.; Tuladhar, S. M,; D. A. Walsh, United Therapeutics) közleményben részletesen ismertetik a két polimorf fizikai tulajdonságait, valamint az előállításukra vonatkozó kísérleteket. Az elsőként izolált metastabil A forma állás közben a termodinamikailag stabilabb B formává alakult.
Számos, különböző arányban vett oldószer-kicsapószer elegyet vizsgáltak. Az izopropanol: metilíerc-butil-éter (TBME) elegyekből főleg az A formához jutottak, de a kristály szuszpenzió több órás kevertetésével az A forma B formává alakult, ez az átalakulás azonban a méretnöveléskor nem történt meg.
Etanol: aceton= 7:1 (termelés 85-90%) valamint etanol: etil-acetát= 7:1 (termelés> 90%) elegyből kristályosítva az egységes B formához jutottak, ha az oldatot beoltották a B kristályformával, és nagyon lassú, több beállított hőfokot tartalmazó kontrollált hűtést alkalmaztak a kristályosodáshoz.
A WO 2009/078965 számú szabadalmi bejelentés a nagytisztaságú treprostinil Na só előállítását ismerteti kristályos treprostinil dietanol-amin són keresztül.
A treprostinil etil-acetátos oldatához adják a vízmentes etanolt és a dietanol-amint. A tiszta oldatot 60-75°C-on kevertetik 30-60 percet, majd 55±5°C-ra hűtik, beoltják 1% treprostinil dietanol-amin B polimorffal. A kiváló kristályokat 1 órát kevertetik hőfoktartással, majd 20-22°C-ra hűtik a kristály szuszpenziót. 16-24 óra kevertetés után a kristályokat szűrik, etil-acetáttal mossák és szárítják, termelés 88%.
Ha a treprostinil dietanol-amin kristályok olvadáspontja > 104°C, akkor formájuk megfelel a B formának.
Ha a treprostinil dietanol-amin kristályok olvadáspontja < 104°C, akkor A és B forma keverékét kapják. Ebben az esetben a kristály keveréket etanol: etil-acetát oldószer eleggyel ismételten kristályosítják.
Az ismertetett eljárás tehát nem robosztus, nem reprodukálható, sok esetben az A + B forma keveréke keletkezik.
A WO 2014/089385 számú szabadalmi bejelentés ismerteti a treprostinil, a treprostinil Na és a treprostinil dietanol-amin sók előállítását.
A treprostinil dietanol-amin só előállításához a treprostinil etil-acetátos oldatát dietanol-amin vízmentes etanolos oldatával kezelik, a kapott szuszpenziót reflux hőmérsékletre fűtik 15 percig, miközben minden komponens beoldódik. Ezután lassan, 18 óra alatt, szobahőmérsékletre hűtik. A kivált fehér kristályos anyagot szűrik, etil-acetáttal mossák, szárítják vákuumban, 50°C-on, 24 órát. Termelés 76%. A só fizikai tulajdonságait nem ismertetik.
Az IN 2014CH02963-A számú szabadalmi bejelentésben a treprostinil, treprostinil Na és a treprostinil dietanol-amin előállítását ismertetik.
Dietanol-amin vizes oldatához adják a treprostinil acetonos oldatát 25-30°C-on. Az oldatot opcionálisan beoltják, majd 15 percet kevertetik hőfoktartással. A kristály szuszpenziót 0-5°C-ra hűtik, 90 perc kevertetés után a kristályokat szűrik, mossák, szárítják. Termelés: 79%, A polimorf.
Az A polimorf formájú treprostinil dietanol-amin kristályokat acetonnal szuszpendálják, majd reflux hőmérsékleten kb. 0,2% etanolt adnak a szuszpenzióhoz. 6 óra kevertetés reflux hőmérsékleten, majd hűtés 25-30°C-ra, a kristályokat szűrik, mossák, szárítják. Termelés 100%, B polimorf.
Az ismertetett eljárás szerint tehát csak két lépésben lehet előállítani a treprostinil dietanol-amin só B polimorfját.
Az US 2016/0152548 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a sóképzéshez a treprostinilt és a dietanol-amint etanolban és etil-acetátban oldják 70°C-on, 30 perc kevertetés után az oldatot 55°C-ra hűtik, beoltják 1 tömeg% B polimorf kristályformájú treprostinil dietanol-amin oltókristállyal 55°C-on kevertetik 1 órát a szuszpenziót, majd szobahőmérsékletre hűtik. 16 óra kevertetés után a kristályokat szűrik, mossák, szárítják. Termelés: 93%, a kristályok fizikai tulajdonságai (olvadáspont, porröntgen, DSC, TGA) nincsenek megadva.
Az ismertetett eljárás szerint is etanol - etil-acetát elegye! használnak a kristályosításra, mint a WO 2014/089385 számú szabadalmi bejelentésben, amiről ismert, hogy nem robosztus, nem reprodukálható, és sok esetben az A + B forma keverékét eredményezi.
Célunk volt egy olyan eljárás kidolgozása a kristályos treprostinil dietanol-amin só előállítására, amelynek a végrehajtásával robosztus, reprodukálható módon, egy lépésben keletkezik a só stabilabb, B polimorf formája.
Az irodalmi adatokból ismert, hogy a treprostinil dietanol-amin só két polimorf formában kristályosodik. Az alacsonyabb olvadáspontú (olvadáspont 103 °C) a metastabil A forma, a magasabb olvadáspontú (olvadáspont 107°C) B forma pedig termodinamikailag stabilabb, így ez a kívánatos forma a gyógyszerhatóanyag előállításánál.
A termodinamikailag stabilabb B forma reprodukálható előállítása azonban nem egyszerű feladat: az oldószer- kicsapószer elegy arányának helyes megválasztása, a reflux hőmérsékleten történő oldás, a B formával történő beoltás, majd a nagyon lassú, több beállított hőfokot tartalmazó kontrollált hűtés betartása sem biztosítja, hogy minden esetben a stabilabb B forma keletkezzen. Az irodalom szerint az előre meghatározott paraméterek szigorú betartása esetén is gyakran előfordul, hogy együtt kristályosodik az A és a B forma. Az A és B kristály formájú keverékből csak egy újabb művelet elvégzésével (ismételt kristályosítás vagy a kristály szuszpenzió hosszas kevertetése) alakítható ki a kívánt polimorf.
Az irodalomból ismert adatokat rendszereztük, vizsgálva, hogy oldószer és oldószerelegyek alkalmazásával milyen kristályforma alakul ki. (I. Táblázat)
I. Táblázat: Irodalmi módszerek a kristályos Treprostinil DEA előállítására
Hivatkozás Módsz er Oldószer kicsapószer Forma Termeié s [%] Megjegyzés
1 WO2005/007081 1* tetrahidrofúrán víz EtOH: víz A A+B A+B nincs adat nincs adat nincs adat
2** dioxán toluol izopropanol tetrahidrofúrán B A+B B B+A nincs adat nincs adat nincs adat nincs adat
2 Org.Proc.Res. &Dev. 2009. 2** izopropanol izopropanol: TBME A+B A+B nincs adat nincs adat méretnöveléskor nem alakult át az A forma B formává
1* izopropanol: TBME A nincs adat
1* EtOH: aceton=l:5 EtOH: aceton=l:6 EtOH: aceton=l:7 EtOH: aceton =1:8 EtOH: aceton=l:10 A+B A+B B++* A+B B+++ nincs adat nincs adat nincs adat nincs adat nem robosztus az eljárás
94****
1* EtOH: EtOAc=l:5 EtOH: EtOAc=l:6 EtOH: EtOAc=l:7 EtOH: EtOAc=l:8 EtOH: EtOAc=l:10 A+B A+B B++* B+++ A+B nincs adat nincs adat nincs adat nincs adat nem robosztus az eljárás
3 WO 2009/078965 1* EtOH: EtOAc=l:7 B*** 88 ha A+B válik ki, ismételt kristályosítás
4 WO 2014/089385 1* EtOH: EtOAc=l:8 76 kristályforma nincs jellemezve, de ez a módszer nem robosztus
5 IN 2014CH02963A 1* víz: aceton=l:90 A 79 A forma
2** aceton: EtOH=600:1 B A kristályforma átalakítása B formává
6 US2016/0152548 1* EtOH: EtOAc=l:7 93 kristályforma nincs jellemezve, de ez a módszer nem robosztus
* kristályosítás oldatból, **A vagy A+B forma kristály szuszpenzió kevertetése ***méretnövelt kristályosítás, **** ha A+B válik ki, megismétlik a kristályosítást
A kristályosítás hőmérséklet profilját nem tartalmazó, leegyszerűsített I. Táblázatból levonható következtetések:
• A WO 2005/007081számú szabadalmi bejelentés (1) szerinti kristályosítási eljárások az A formát, vagy az A+B forma keverékét eredményezik. A kívánt B forma a kristály szuszpenzió utólagos, több napos kevertetésével alakítható ki.
• Az Org. Proc. Res.&Dev. folyóiratban ismertetett közlemény (2) szerint:
o A laborkísérletekben elsődlegesen keletkezett A forma, valamint az A+B forma keveréke teljes mértékben átalakult izopropanollal vagy izopropanol:metil-íere.butil-éter elegyekkel hosszan kevertetve B formává, de a méretnöveléskor nem sikerült a B forma kialakítása.
o Izopropanol:metil-íerc.-butil-éter elegyekből kristályosítva az A formát kapták.
o EtOH: aceton elegyekből kristályosítva az 1:7 arányú eleggyel általában a B forma kristályosodott ki, de volt, hogy A+B forma keverékét kapták. Ebben az esetben meg kell ismételni a kristályosítást addig, amíg az egységes B forma keletkezik. Az eljárás során be kell oltani az oldatot a B kristályformával, bonyolult hőmérsékletprofil betartása szükséges, a teljes kristályosítás 3 napig tart. Az eljárás azonban nem robosztus, mert az oldószerek arányának már kismértékű változása is azt eredményezheti, hogy A+B formák keveréke kristályosodik ki. Meglepő, hogy az előkísérletek során meghatározott EtOH: aceton=l:7 elegy helyett a méretnöveléskor EtOH: aceton=l:10 arányú elegyet választották.
o EtOH: etil-acetát elegyekből kristályosítva az 1:7 arányú eleggyel általában a B forma kristályosodott ki, de volt, hogy A+B forma keverékét kapták. Ebben az esetben meg kell ismételni a kristályosítást addig, amíg az egységes B forma keletkezik. Az eljárás során be kell oltani az oldatot a B kristályformával, bonyolult hőmérsékletprofil betartása szükséges, a teljes kristályosítás rövidebb ideig, kb. 1,5 napig tart. Az eljárás evvel az oldószer eleggyel sem robosztus, mert az oldószerek arányának már kismértékű változása is azt eredményezheti, hogy A+B formák keveréke kristályosodik ki. Meglepő, hogy ebben az esetben is más oldószerarányt választottak a méretnöveléshez (EtOH: etil-acetát=l:8), mint ami az előkísérletek során a legalkalmasabb volt (EtOH: etil-acetát=l:7).
• A WO 2009/078965 A1 számú szabadalmi leírás (3) szerint a treprostinil dietanol-amin só kristályosítását EtOH: etil-acetát=l:7 oldószer eleggyel végzik. Ha nem a B forma válik ki, a kristályosítást meg kell ismételni, tehát az eljárás nem robosztus.
• A WO 2014/089385 A2 szabadalmi bejelentés (4) szerint a treprostinil dietanol-amin só kristályosítását EtOH: etil-acetát=l:8 oldószer eleggyel végzik. A kristályforma nincs jellemezve, de az irodalmi adatok alapján ismert, hogy ez az eljárás nem robosztus a B forma előállítására.
• Az IN 2014CH02963 szabadalmi bejelentés (5) szerint a treprostinil dietanol-amin sót aceton: víz elegyből kristályosítják, ami az A formát eredményezi. Az A kristályforma aceton: EtOH elegyben kevertetve B formává alakul.
• Az US 2016/0152548 A1 szabadalmi bejelentés (6) szerint a treprostinil dietanol-amin só kristályosítását EtOH: etil-acetát=l:7 oldószer eleggyel végzik. A leírás szerint a B forma keletkezik, de az irodalmi adatok alapján ismert, hogy ez az eljárás nem robosztus.
Az ipari megvalósítás szempontjából azonban alapvető fontosságú, hogy egy technológia robosztus, egyszerű, könnyen kivitelezhető, méretnövelhető és reprodukálható legyen.
Fentiek ismeretében célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amelyet alkalmazva I képletű treprostinil dietanol-amin só reprodukálhatóan, minden esetben és egy lépésben a termodinamikailag stabilabb kristályos B polimorf formában keletkezik.
A B polimorf formájú treprostinil dietanol-amin só előállításának fejlesztésére számos kísérletet végeztünk. Célunk az volt, hogy olyan oldószerben végezzük a sóképzést, amelyből csak a B polimorf forma kristályosodik ki.
A kísérletekben 1,0g treprostinilt (II) oldottunk a választott oldószerekben. Az oldathoz adtunk 0,3g dietanol-amint (IV), és 35°C-on, 30 percet kevertettük a reakcióelegyet. A homogén oldathoz hozzáadtuk a kicsapószer első adagját, szobahőmérsékletre hűtöttük, és beoltottuk a treprostinil dietanol-amin só (I) B polimorf formával. 1-2 óra kevertetés után hozzáadtuk a második adag kicsapószert a kristály szuszpenzióhoz, és további 16-24 órát kevertettük szobahőmérsékleten.
A treprostinil dietanol-amin (I) kristályokat szűrtük, mostuk és vákuumban, 45°C-on szárítottuk. A kristályformát DSC és porröntgen (XRPD) vizsgálatokkal állapítottuk meg.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy metanolból kristályosítva minden kicsapószerrel (metil-íerder-butil-éter, aceton, etil-acetát, diizopropil-éter, acetonitril) a B forma kristályosodott ki (porröntgen diffraktogram Id. 1. ábra), míg az irodalomból ismert oldószereket alkalmazva az A és B forma vegyesen keletkezett.
II. Táblázat: Kristályos treprostinil dietanol-amin só előállítása metanolban
Találmány szerinti példa száma Metán ol Kicsapószer Kitermelés Kristályforma
(ml) neve 1.adag (ml) 2. adag (ml) (%) (DSC, XRPD)
1. 4 metil-íerderbutil-éter 15 20 91 B
2. 4 aceton 15 20 + 10 73 B
3. 4 etil-acetát 15 20 92 B
4. 6 diizopropiléter 10 20 95 B
5. 6 toluol 10 20 + 10 nem kristályosodo tt ___
6. 4 acetonitril 15 20 91 B
Megjegyzendő, hogy a toluol kicsapószer nem megfelelő a treprostinil dietanol-amin kristályosítására, alkalmazása esetén nem sikerült a só kristályos formában való kinyerése.
A treprostinil dietanol-amin só kristályos B polimorf formájának előállításához tehát a legalkalmasabb a metanol oldószer, mert ebből az oldószerből kristályosítva mindig egységesen a B forma válik ki.
Kicsapószerként a technológiai szempontból legalkalmasabbnak ítélt metil-íerder-butil-éteri választottuk.
A treprostinil dietanol-amin só képzést metanolban - metil-íerder-butil-éter oldószer-kicsapószer eleggyel Igos méretben négyszer megismételtük, majd 70g treprostinilből (II) kiindulva méretnöveltük (7. példa). Minden esetben egységesen a só B polimorf formáját kaptuk.
Az eljárásunk tehát robosztus, reprodukálható és egy lépésben eredményezi a kívánt B formát.
A kristályosítást etanol - etil-acetát oldószer-kicsapószer eleggyel is elvégeztük. Ebben az esetben, az irodalmi adatoknak megfelelően, az A+B formák keverékét kaptuk (8. példa). A kapott treprostinil dietanol-amin só A és B formájának keverékét metanol - metil-íerder-butil-éter oldószer elegyből átkristályosítva egységesen a só B polimorf formáját kaptuk (9. példa).
A treprostinil dietanol-amin sót vizes metanolban (kb. 30% víz) oldva, és a kicsapást acetonnal végezve ugyancsak egységesen kaptuk a B polimorf formát, de a termelés csak 61% volt (10. példa).
A treprostinil dietanol-amin só B polimorf formáját kaptuk abban az esetben is, amikor a sót metanolban oldottuk, metil-íerczer-butil-éterrel 45°C-on opálosra állítottuk, majd szobahőmérsékleten tettük teljessé a kristályosítást (termelés 87%) (11. példa).
Azonban -70°C-on végezve a kristályosítást, alacsony olvadáspontú, erősen higroszkópos kristályokat kaptunk a metanol - metil-íerczer-butil-éter oldószer eleggyel. Ezt a formát C polimorf formának nevezzük (12. példa). A C polimorf forma egy kevésbé stabil forma, a DSC görbe alapján az olvadáspontja 86-88°C és a DSC csőben átalakul a stabilabb, magasabb olvadáspontú formává (101-103°C).
Fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás treprostinil dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására oly módon, hogy
a. a treprostinilt metanolban oldjuk,
b. az oldathoz hozzáadjuk a dietanol-amint vagy metanolos oldatát,
c. a reakcióelegyet oldódásig kevertetjük,
d. a sóképzés lejátszódása után az oldathoz aprótikus oldószert adunk,
e. az oldatot leszűrjük,
f. a szűrletet beoltjuk a treprostinil dietanol-amin só B polimorf formával,
g. a kapott kristályszuszpenzióhoz hozzáadjuk a második adag aprótikus oldószert,
h. a kristályosodás teljessé válásáig kevertetjük a szuszpenziót,
i. a kristályokat kinyerjük, mossuk, szárítjuk.
Találmányunk további tárgya eljárás a treprostinil dietanol-amin só A polimorf formájának vagy A és B polimorf formák keverékének átalakítására egységes B polimorf formává oly módon, hogy
a. a treprostinil dietanol-amin sót metanolban oldjuk,
b. az oldathoz aprótikus oldószert adunk,
c. az oldatot beoltjuk a treprostinil dietanol-amin só B polimorf formával, d. a kapott kristályszuszpenzióhoz hozzáadjuk a második adag aprótikus oldószert, e. a kristályosodás teljessé válásáig kevertetjük a szuszpenziót, f. a kristályokat kinyerjük, mossuk, szárítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a treprostinil és a dietanol-amin, illetve a treprostinil dietanol-amin oldása 25-50°C-on, előnyösen 30-40°C-on történik.
Aprótikus oldószerként étereket, mint metil-íerczer-butil-étert, diizopropil-étert, keton típusú oldószert, mint acetont, észter típusú oldószert, mint etil-acetátot vagy acetonitrilt, előnyösen metil-íerczer-butil-étert alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a kristályos, B formájú treprostinil dietanol-amin sót úgy állítunk elő, hogy a treprostinilt metanolban oldjuk 35°C-on, hozzáadjuk a szilárd dietanol-amin bázist és oldódásig kevertetjük 35°C-on. Hozzáadjuk a kicsapószer, metil-íerczer-butil-éter, első adagját, az oldatot szűrjük, a szűrletet beoltjuk a treprostinil dietanol-amin só B polimorf formával és szobahőmérsékleten kevertetjük. A kristály szuszpenzióhoz adagoljuk a kicsapószer második adagját, és szobahőmérsékleten kevertetünk a teljes kristályosodásig. Metanol - metil-íerczer-butil-éterrel átkristályosítva a treprostinil dietanol amin só A polimorf formája vagy az A és B polimorf formák keveréke a treprostinil dietanol-amin só B formáját eredményezi.
Eljárásunk előnyei az eddig ismert eljárásokhoz képest:
• a módszer egyszerű, robosztus és jól méretnövelhető, • egy lépésben eredményezi a kívánt B formát • nincs szükség bonyolult fűtés-hűtés profil alkalmazására, • nincs szükség utólagos kristályforma átalakításra o ismételt kristályosításra és vagy o a kristály szuszpenzió hosszas kevertetésére, • reprodukálhatóan eredményezi a kívánt, stabilabb B polimorf formát, • az eljárás egyaránt alkalmas a treprostinil dietanol-amin só B forma o előállítására treprostinilből és dietanol-aminból (IV) kiindulva, majd a keletkezett sót kristályosítva, o treprostinil dietanol-amin só A forma, A + B formák keverékének átkristályosítására az egységes B formává.
Találmányunk részleteit a példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
A találmány szerinti megoldásban alkalmazott mérések körülményei:
Röntgen diffraktogram felvételének:
Indulási helyzet [°2Theta]: 2,0084
Végső helyzet [°2Theta]: 39,9864
Mérési hőmérséklet [°C]: 25,00
Anód anyaga: Cu
K-Alphal [L]: 1,54060
K-Alpha2 [L]: 1,54443
DSC:
Berendezés: METTLER TOLEDO DSC1 STARe System, Stare basic V9.30
Módszer: Kezdeti hőmérséklet: 30°C
Végső hőmérséklet: 150°C
Fűtési sebesség: 5°C/min
Mennyiség: 2-6 mg, lyukacsos alumínium tégely (40 pl)
NMR:
Berendezés: Bruker Avance III500 MHz
Oldószer: DMSO
Rajzok/ ábrák rövid leírása:
1. ábra: A treprostinil dietanol-amin só különböző polimorf formájának röntgen diffraktogram felvételei metanol oldószer- különböző kicsapószer elegye! alkalmazva (1-6. példa):
1.1: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter
1.2: MeOH/ aceton
1.3: MeOH/ etil-acetát
1.4: MeOH/ diizopropil-éter
1.6: MeOH/ acetonitril „A”: Bimatoprost „A” polimorf forma „B”: Bimatoprost „B” polimorf forma
2. ábra: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter elegyből előállított treprostinil dietanol-amin só B polimorf forma DSC görbéje (csúcs: 106.56°C, 7. példa)
3. ábra: EtOH/ etil-acetát elegyből előállított treprostinil dietanol-amin só A+B polimorf forma DSC görbéje (csúcsok: 103.84°C és 105.94°C, 8. példa)
4. ábra: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter elegyből előállított treprostinil dietanol-amin só B polimorf forma DSC görbéje (csúcs: 107.34°C, 9. példa)
5. ábra: MeOH/ víz/ aceton elegyből előállított treprostinil dietanol-amin só B polimorf forma DSC görbéje (csúcs: 106.56°C, 10. példa)
6. ábra: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter elegyből, 40-50°C-on előállított treprostinil dietanol-amin só B polimorf forma DSC görbéje (csúcs: 106.23°C, 11. példa)
7. ábra: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter elegyből, -70°C-on előállított treprostinil dietanol-amin só C polimorf forma DSC görbéje (csúcsok: 87.66°C és 102.58°C, 12. példa)
8. ábra: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter elegyből előállított treprostinil dietanol-amin só B polimorf forma röntgen diffraktogram felvétele (7. példa)
9. ábra: EtOH/ etil-acetát elegyből előállított treprostinil dietanol-amin só A+B polimorf forma röntgen diffraktogram felvétele (8. példa)
10. ábra: MeOH/ metil-íerczer-butil-éter elegyből, -70°C-on előállított treprostinil dietanol-amin só C polimorf forma röntgen diffraktogram felvétele (12. példa)
Példák
Treprostinil dietanol-amin só (I) előállítása (lR,2R,3aS,9aS)-2-[2-Hidroxi-l-[3(S)-hidroxioktil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benz[f]inden-5-iloxi] ecetsav dietanol-amin só
1. példa (JIM-562/1) lg treprostinilt (II) feloldunk 4ml metanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 15ml metil-te rcierbutil-étert (TBME), az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 20ml acetont metil-íerczer-butil-étert. 16-24 órát kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 1,15g (91%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának.
2. példa (JIM-562/2) lg treprostinilt (II) feloldunk 4ml metanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 15ml acetont, az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 30ml acetont. 16-24 órát kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 0,92g (73%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának.
3. példa (JIM-562/3) lg treprostinilt (II) feloldunk 4ml metanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 15ml etil-acetátot, az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 20ml etil-acetátot. 16-24 órát kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: l,16g (92%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának.
4. példa (JIM-562/4) lg treprostinilt (II) feloldunk 6ml metanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 10ml diizopropil-étert (DIPE), az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 20ml diizopropil-étert. 16-24 órát kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°Con.
Termelés: l,20g (95%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának.
5. példa (JIM-562/5) - referencia példa lg treprostinilt (II) feloldunk 6ml metanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 10ml toluolt, az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 30ml toluolt.
Nem kristályosodott.
6. példa (JIM-562/6) lg treprostinilt (II) feloldunk 4ml metanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 15ml acetonitrilt, az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 20ml acetonitrilt. 16-24 órát kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 1,15g (91%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának.
1-6. példa szerint előállított treprostinil dietanol-amin sók porröntgen diffraktogramjai az 1. ábrán találhatóak.
7. példa
70g treprostinilt (II) feloldunk 280ml metanolban 25±5°C-on. Az oldathoz 20,73g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd 1050ml metil-íerczer-butil-étert adunk hozzá, az oldatot keverővei ellátott készülékbe szűrjük, kb. 700mg B polimorf formájú kristállyal beoltjuk és 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 1400ml metil-íerczer-butil-étert csepegtetünk hozzá. További 16-24 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szüljük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 87,2g (98%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának. DSC görbe a 2. ábrán, a porröntgen diffraktogram a 8. ábrán található.
A treprostinil dietil-amin só 13C és H NMR adatai az alábbi táblázatban találhatók (DMSO oldószer, 500 MHz frekvencia).
Számozás 13C (ppm) 1H (ppm) 1H atom száma Multiplicitás Kapcsolási állandó
1 172.27 - - -
2 67.18 4.27 2 s
3 155.48 - - -
4 25.72 4β: 2.735 4α: 2.40* 1 1 dd m(dd) J4gem-14.6j J4p,9“6.2 J4a,9-6.8
5 126.43 - - -
6 140.12 - - -
7 33.49 7β: 2.66 7α: 2.37* 1 1 dd m(dd) Jtgem=14.2; Jzp,8=6.2 Jza,8=6.7
8 40.57 1.74 1 m (dddd/tt) Je,9=10.0; Je,12=9.0
9 32.50 2.09 1 m (ddddd)
10 41.21 10β: 1.96 10α: 1.01 1 1 m (ddd/dt) m (ddd/dt) Jwgem=11.8; Jg,iop~7.O; Jiop,i 1~6.2 J9,10a~ Jl0a,11~10.2
11 75.51 3.47 1 m (td) Ji 1,12~9.5
12 51.54 1.10 1 tt J12,13=6.1
13 28.37 13a: 1.605 13b: 1.31** 1 1 m (dq) m
14 35.04 14a: 1.445** 14b: 1.42** 1 1 m m
15 70.13 3.35 1 m(tt) 7.1,4.1
16 37.04 16a: 1.34** 16b: 1.28** 1 1 m m
17 24.94 17a: 1.37** 17b: 1.25** 1 1 m m
18 31.52 18a: 1.26** 18b: 1.19** 1 1 m m
19 22.16 1.27** 2 m
20 13.95 0.865 3 t Jl9,20=7.0
21 109.42 6.61 1 d J21,22=8.2
22 125.64 6.98 1 t J22,23=7.4
23 119.69 6.68 1 d
25, 25’ 49.66 2.885 4 t J25,26=5.4
26, 26’ 57.29 3.595 4 t
8. példa - referencia példa lg treprostinilt (II) feloldunk 5ml etanolban szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,3g dietanol-amint (IV) adunk és fél órát kevertetjük a reakcióelegyet 35±5°C-on, majd hozzáadunk 15ml etil-acetátot, az oldatot szűrjük, beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 20ml etil-acetátot (EtOH: EtOAc=l:7). 16-24 órát kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 1, lg (87%), színtelen kristály, az A és B polimorf formák keveréke. DSC görbe a 3. ábrán, a porröntgen diffraktogram a 9. ábrán található.
9. példa lg treprostinil dietanol-amin sót (I, A és B polimorf formák keveréke) feloldunk 4ml metanolban 35±5°C-on. A homogén oldathoz hozzáadunk szobahőmérsékleten 15 ml metil-íerder-butil-étert és beoltjuk kb. lOmg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 20ml metil-íerder-butil-étert. 16-24 óra kevertetés után a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: l,23g (97%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának. DSC görbe a 4. ábrán található.
10. példa — referencia példa
0,5g treprostinil dietanol-amin sót feloldunk 2ml metanolban és 0,6ml vízben szobahőmérsékleten. A homogén oldathoz hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten 20ml acetont, az opálos oldatot beoltjuk kb. 5mg B polimorf formájú kristállyal, 2 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 10ml acetont. 20 óra kevertetés után a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 0,39g (61%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának. DSC görbe az 5. ábrán található.
11. példa - referencia példa
0,5g treprostinil dietanol-amin sót feloldunk 2ml metanolban 45±5°C-on. A homogén oldathoz hozzáadunk 45±5°C-on 20ml metil-íerder-butil-étert és beoltjuk kb. 5mg B polimorf formájú kristállyal, az opálos oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. 20 óra kevertetés után a kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 0,55g (87%), színtelen kristály, megfelel a B polimorf formának. DSC görbe a 6. ábrán található.
/2. példa - referencia példa
0,5g treprostinil dietanol-amin sót feloldunk 5ml metanolban -70°C-on. A homogén oldathoz hozzáadunk -70°C-on 30ml metil-íerder-butil-étert és beoltjuk kb. 5mg B polimorf formájú kristállyal, 2 óra kevertetés után az opálos oldat hőmérsékletét felengedjük szobahőmérsékletre. A nehezen szűrhető kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 45±5°C-on.
Termelés: 0,3 lg (49%), megfelel a C polimorf formának. DSC görbe a 7. ábrán, a porröntgen diffraktogram a 10. ábrán található.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás treprostinil dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a. a treprostinilt metanolban oldjuk,
    b. az oldathoz hozzáadjuk a dietanol-amint vagy metanolos oldatát,
    c. a reakcióelegyet oldódásig kevertetjük,
    d. a sóképzés lejátszódása után az oldathoz aprótikus oldószert adunk, ahol aprótikus oldószerként étereket, mint metil-íerczer-butil-étert, diizopropil-étert, keton típusú oldószert, mint acetont, észter típusú oldószert, mint etil-acetátot vagy acetonitrilt alkalmazunk
    e. az oldatot leszűrjük,
    f. a szűrletet beoltjuk a treprostinil dietanol-amin só B polimorf formával,
    g. a kapott kristály szuszpenzióhoz hozzáadjuk a második adag aprótikus oldószert,
    h. a kristályosodás teljessé válásáig kevertetjük a szuszpenziót,
    i. a kristályokat kinyerjük, mossuk, szárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a treprostinil és a dietanol-amin oldása 25-50°Con történik.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a treprostinil és a dietanol-amin oldása 30-40°Con történik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy aprótikus oldószerként előnyösen metil-íerczerbutil-étert alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás a treprostinil dietanol-amin só A polimorf formájának vagy A és B polimorf formák keverékének átalakítására B polimorf formává azzal jellemezve, hogy
    a. a treprostinil dietanol-amin sót metanolban oldjuk,
    b. az oldathoz aprótikus oldószert adunk, ahol aprótikus oldószerként étereket, mint metil-tercier-butil-étert, diizopropil-étert, keton típusú oldószert, mint acetont, észter típusú oldószert, mint etil-acetátot vagy acetonitrilt alkalmazunk.
    c. az oldatot beoltjuk a treprostinil dietanol-amin só B polimorf formával,
    d. a kapott kristály szuszpenzióhoz hozzáadjuk a második adag aprótikus oldószert,
    e. a kristályosodás teljessé válásáig kevertetjük a szuszpenziót,
    f. a kristályokat kinyerjük, mossuk, szárítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy aprótikus oldószerként előnyösen metil-íerczerbutil-étert alkalmazunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a treprostinil dietanol-amin só oldása 25-50°Con történik.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a treprostinil dietanol-amin só oldása 30-40°C-on történik.
HU1800089A 2018-03-09 2018-03-09 Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására HU231296B1 (hu)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1800089A HU231296B1 (hu) 2018-03-09 2018-03-09 Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
TW108107554A TWI825076B (zh) 2018-03-09 2019-03-07 用於製備曲前列尼爾二乙醇胺鹽之多晶型ｂ的方法
CN201980016871.3A CN111801313B (zh) 2018-03-09 2019-03-07 用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型b的方法
MX2020009387A MX2020009387A (es) 2018-03-09 2019-03-07 Proceso para la preparacion de la forma polimorfa b de la sal de dietanolamina de treprostinil.
EP19721005.7A EP3762358B1 (en) 2018-03-09 2019-03-07 Process for the preparation of polymorph form b of treprostinil diethanolamine salt
AU2019229778A AU2019229778B2 (en) 2018-03-09 2019-03-07 Process for the preparation of polymorph form B of treprostinil diethanolamine salt
PCT/HU2019/050007 WO2019171093A2 (en) 2018-03-09 2019-03-07 Process for the preparation of polymorph form b of treprostinil diethanolamine salt
KR1020207028753A KR20200130717A (ko) 2018-03-09 2019-03-07 트레프로스티닐 디에탄올아민염의 다형체 형태 b의 제조 방법
JP2020547125A JP7340534B2 (ja) 2018-03-09 2019-03-07 トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ｂを製造するための方法
IL277153A IL277153B2 (en) 2018-03-09 2019-03-07 A process for the preparation of polymorph chlorin B of terprostinyl diethanolamine salt
CA3093183A CA3093183A1 (en) 2018-03-09 2019-03-07 Process for the preparation of polymorph form b of treprostinil diethanolamine salt
RU2020133081A RU2778124C2 (ru) 2018-03-09 2019-03-07 Способ приготовления полиморфной формы b диэтаноламиновой соли трепростинила
HUE19721005A HUE061357T2 (hu) 2018-03-09 2019-03-07 Eljárás treprostinil dietanol-amin só B polimorf formájának elõállítására
SG11202008652VA SG11202008652VA (en) 2018-03-09 2019-03-07 Process for the preparation of polymorph form b of treprostinil diethanolamine salt
BR112020018096-3A BR112020018096B1 (pt) 2018-03-09 2019-03-07 Processo para a preparação da forma polimorfa b do sal treprostinil dietanolamina e processo para transformação da forma polimorfa a ou da mistura das formas polimorfas a e b do sal de treprostinil dietanolamina
ES19721005T ES2939465T3 (es) 2018-03-09 2019-03-07 Proceso para la preparación de la forma polimorfa b de la sal de treprostinil dietanolamina
US16/978,391 US11319274B2 (en) 2018-03-09 2019-03-07 Process for the preparation of polymorph form B of treprostinil diethanolamine salt
ZA2020/04936A ZA202004936B (en) 2018-03-09 2020-08-11 Process for the preparation of polymorph form b of treprostinil diethanolamine salt

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1800089A HU231296B1 (hu) 2018-03-09 2018-03-09 Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1800089A2 HUP1800089A2 (en) 2019-09-30
HU231296B1 true HU231296B1 (hu) 2022-09-28

Family

ID=89992650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1800089A HU231296B1 (hu) 2018-03-09 2018-03-09 Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
HUE19721005A HUE061357T2 (hu) 2018-03-09 2019-03-07 Eljárás treprostinil dietanol-amin só B polimorf formájának elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE19721005A HUE061357T2 (hu) 2018-03-09 2019-03-07 Eljárás treprostinil dietanol-amin só B polimorf formájának elõállítására

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11319274B2 (hu)
EP (1) EP3762358B1 (hu)
JP (1) JP7340534B2 (hu)
KR (1) KR20200130717A (hu)
CN (1) CN111801313B (hu)
AU (1) AU2019229778B2 (hu)
CA (1) CA3093183A1 (hu)
ES (1) ES2939465T3 (hu)
HU (2) HU231296B1 (hu)
IL (1) IL277153B2 (hu)
MX (1) MX2020009387A (hu)
SG (1) SG11202008652VA (hu)
TW (1) TWI825076B (hu)
WO (1) WO2019171093A2 (hu)
ZA (1) ZA202004936B (hu)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2792353B1 (en) 2003-05-22 2018-02-28 United Therapeutics Corporation Polymorph of Treprostinil diethanolamine salt
KR20160048222A (ko) 2007-12-17 2016-05-03 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
JP5681276B2 (ja) * 2010-03-15 2015-03-04 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 肺高血圧症のための治療
CA2726599C (en) * 2010-12-30 2017-07-25 Alphora Research Inc. Process for treprostinil salt preparation
CN110590547A (zh) 2012-12-07 2019-12-20 开曼化学股份有限公司 前列环素衍生物的合成方法
CN105164098A (zh) * 2013-03-14 2015-12-16 联合治疗公司 曲前列环素的固体形式
JP6263604B2 (ja) 2013-03-25 2018-01-17 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション チオールリンカーを持つ、ペグ化型のプロスタサイクリン化合物の製造方法
US20160045470A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of treprostinil diethanolamine
WO2016038532A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Amorphous treprostinil diethanolamine
HU231184B1 (hu) * 2014-10-08 2021-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására
TWI540121B (zh) 2014-12-01 2016-07-01 臺灣永光化學工業股份有限公司 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020009387A (es) 2020-10-28
WO2019171093A2 (en) 2019-09-12
CA3093183A1 (en) 2019-09-12
ZA202004936B (en) 2024-04-24
US20210053901A1 (en) 2021-02-25
RU2020133081A3 (hu) 2022-04-12
TW202003441A (zh) 2020-01-16
AU2019229778B2 (en) 2023-11-02
US11319274B2 (en) 2022-05-03
TWI825076B (zh) 2023-12-11
BR112020018096A2 (pt) 2020-12-22
IL277153A (en) 2020-10-29
CN111801313A (zh) 2020-10-20
IL277153B1 (en) 2023-09-01
EP3762358A2 (en) 2021-01-13
EP3762358B1 (en) 2022-11-30
IL277153B2 (en) 2024-01-01
SG11202008652VA (en) 2020-10-29
HUP1800089A2 (en) 2019-09-30
ES2939465T3 (es) 2023-04-24
CN111801313B (zh) 2023-08-29
KR20200130717A (ko) 2020-11-19
WO2019171093A3 (en) 2019-11-14
RU2020133081A (ru) 2022-04-12
JP2021517138A (ja) 2021-07-15
HUE061357T2 (hu) 2023-06-28
JP7340534B2 (ja) 2023-09-07
AU2019229778A1 (en) 2020-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019142882A (ja) 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
WO2017008773A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
US10487064B1 (en) Crystalline forms of selective S1P1 receptor modulator and preparation method thereof
JP2018528199A5 (hu)
JP6594917B2 (ja) 所定の粒子径を有する純粋な非多形結晶性胆汁酸の最適合成
EP3414256B1 (en) Purification process involving amine salt of obeticholic acid
WO2010056384A1 (en) Lenalidomide solvates and processes
US20190256522A1 (en) Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same
HU231296B1 (hu) Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
CN106316973A (zh) 血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂药物晶型及其制备
WO2014195977A2 (en) Novel polymorphs of vismodegib
RU2778124C2 (ru) Способ приготовления полиморфной формы b диэтаноламиновой соли трепростинила
JP2010229098A (ja) イソインドリン誘導体のａ型の結晶形の製造方法及びイソインドリン誘導体のａ型の結晶形
BR112020018096B1 (pt) Processo para a preparação da forma polimorfa b do sal treprostinil dietanolamina e processo para transformação da forma polimorfa a ou da mistura das formas polimorfas a e b do sal de treprostinil dietanolamina
KR20150127996A (ko) 실로도신 감마형 결정의 제조방법
KR20160116463A (ko) L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 III형 결정 및 그 제조방법
CA3185377A1 (en) Method for the purification of vilanterol trifenatate
WO2019197962A1 (en) Crystalline forms of (3α, 5β, 6α, 7α)-6-ethyl-3, 7-dihydroxycholan-24-oic acid (obeticholic acid) and processes thereof
CZ2018525A3 (cs) Pevné formy hydrochloridu abirateronu acetátu, způsob jejich přípravy a jejich použití
WO2016038590A1 (en) Process for the preparation of crystalline form i of regorafenib
ITMI20110410A1 (it) Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative