JP7340534B2 - トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態bを製造するための方法 - Google Patents
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Description
(非特許文献2、ダウンロード:2017年2月15日)。
・ 準安定性の形態Aは吸湿性であり、103℃で融解し、DSC曲線から103℃の吸熱ピークが示され、TGAによって示されるように、結晶は溶媒和された溶媒を含有しない。
・ より安定な形態Bは、はるかに吸湿性が低く、107℃で融解し、DSC曲線から107℃での吸熱ピークが示され、TGA曲線から100℃で最小限の重量損失が示される。
・ 形態AおよびBは、異なる粉末回折図を示す。より安定な結晶形態Bの特性ピークは17.2°シータである。
・ 様々な有機溶媒(1,4-ジオキサン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン)で作られた懸濁液中の形態Aは、異なる温度で撹拌すると形態Bに転移する。
様々な比率の幾つかの溶媒-貧溶媒(antisolvent)混合物が調査された。イソプロパノール:メチルtert-ブチルエーテル(TBME)の混合物からは主に形態Aが得られたが、結晶懸濁液を数時間撹拌すると、形態Aは形態Bに転移した。しかしながら、スケールアップしたときにはこの転移は起こらなかった。
溶液に形態Bが種晶添加され、幾つかの温度段階で制御されて冷却が極めて遅い場合、エタノール:アセトン=7:1からの晶析(収率85~90%)、およびエタノール:酢酸エチル=7:1混合物からの晶析(収率>90%)によって、形態Bが一様に生じる。
トレプロスチニルの酢酸エチル中溶液に、無水エタノール、ジエタノールアミンを添加した。この透明な溶液を60~75℃で30~60分間撹拌し、55±5℃に冷却し、1%の量のトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを種晶添加した。析出した結晶を、温度を保持しながら1時間撹拌し、次いで結晶懸濁液を20~22℃に冷却した。16~24時間の撹拌後に結晶をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、収率は88%であった。
トレプロスチニルジエタノールアミン結晶の融点が>104℃であった場合、形態Bが得られた。
得られたトレプロスチニルジエタノールアミン結晶の融点が<104℃であった場合、形態AおよびBの混合物が存在していた。この場合、結晶混合物をエタノール:酢酸エチルの溶媒混合物で繰り返し晶析させた。
よって、上記の方法は頑健ではなく、再現性もなく、形態A+Bの混合物が得られることが多い。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩を製造するために、トレプロスチニルの酢酸エチル溶液を、ジエタノールアミンの無水エタノール中溶液で処理し、得られた懸濁液を還流温度に加熱し、すべての構成成分を溶解させながらその温度を15分間保持した。次いでこの溶液をゆっくりと、18時間の間、室温に冷却した。析出した白色の結晶物質をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で24時間真空乾燥させた。収率76%。塩の物性は示されていない。
ジエタノールアミンの水溶液に、トレプロスチニルのアセトン溶液を25~30℃で添加した。場合により、この溶液に種晶添加し、次いで温度を保持しながら15分間撹拌した。結晶懸濁液を0~5℃に冷却し、90分間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、乾燥させた。収率:79%、多形体A。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形体Aの結晶をアセトン中に懸濁させ、次いで還流温度で約0.2%の量のエタノールを懸濁液に添加した。還流温度での6時間の撹拌の後、続いて25~30℃に冷却し、結晶をろ別し、洗浄し、乾燥させた。収率100%、多形体B。
上記の方法では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形体Bは、二段階でしか製造できなかった。
上記の方法ではやはり、頑健ではなく再現性がないことがわかっている特許文献3の方法と同様に、エタノール-酢酸エチルの混合物が晶析に使用され、多くの場合、形態A+Bの混合物が得られる。
・ 特許文献1(1)の晶析方法によって、形態A、または形態A+Bの混合物が生じる。望ましい形態Bは、その後結晶懸濁液を数日撹拌することによって得ることができた。
・ 非特許文献3の刊行物(2)によれば:
○ 室内実験において、主として得られる形態Aおよびまた形態A+Bの混合物は、イソプロパノールと共にまたはイソプロパノール:メチルtert-ブチルエーテルの混合物と共に長く撹拌する効果に基づいて形態Bに十分に転移したが、スケールアップ中には形態Bを得ることができなかった。
○ イソプロパノール:メチルtert-ブチルエーテルの混合物からの晶析によって、形態Aがもたらされた。
○ EtOH:アセトンの混合物(1:7の比率の混合物)からの晶析によって、概して形態Bが生じるが、時として形態A+Bの混合物が得られた。その場合、形態Bの結晶が一様に得られるまで、晶析を繰り返さなければならなかった。方法では、溶液には結晶形態Bを種晶添加しなければならず、複雑な温度プロファイルに従わなければならず、全晶析には3日間かかった。しかしながら、溶媒比を少し変えただけで形態A+Bの混合物の晶析を引き起こすおそれがあったことから、方法は頑健ではない。室内実験において決定されたEtOH:アセトン=1:7の溶媒混合物の代わりに、EtOH:アセトン=1:10の混合物がスケールアップ中に選択されたことは、驚くべきことである。
○ EtOH:酢酸エチルの混合物(1:7の比率の混合物)からの晶析によって、概して形態Bが生じるが、ある場合には形態A+Bの混合物が得られた。その場合、形態Bの結晶が一様に得られるまで、晶析を繰り返さなければならなかった。方法では、溶液には結晶形態Bを種晶添加しなければならず、複雑な温度プロファイルに従わなければならず、全晶析には、より短い時間、約1.5日間を要した。しかしながら、方法は、この溶媒混合物でも頑健ではない。何故なら、溶媒比を少し変えただけで形態A+Bの混合物の晶析をもたらすおそれがあったからである。この方法でも、室内実験において最も適していることが見出された溶媒比(EtOH:酢酸エチル=1:7)ではなく、スケールアップには別の溶媒比(EtOH:酢酸エチル=1:8)が選択されたことは、驚くべきことである。
・ 特許文献2(WO2009/078965A1)(3)では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の晶析は、EtOH:酢酸エチル=1:7の混合物で実行された。形態Bが晶析しない場合、晶析を繰り返さなければならなかった。よって方法は頑健ではない。
・ 特許文献3(WO2014/089385A2)(4)では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の晶析は、EtOH:酢酸エチル=1:8の混合物で実行された。結晶形は特徴付けられていないが、文献データからこの方法が形態Bの製造には頑健ではないことがわかっている。
・ 特許文献4(5)によれば、トレプロスチニルジエタノールアミン塩は、形態Aをもたらすアセトン:水の混合物から晶析された。結晶形Aは、アセトン:EtOHの混合物中で撹拌すると、形態Bに転移した。
・ 特許文献5(US2016/0152548A1)(6)の方法では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩は、EtOH:酢酸エチル=1:7の溶媒混合物で晶析された。記載によれば、形態Bが得られたが、文献データからこの方法が頑健ではないことがわかっている。
実験では、トレプロスチニル(II)1.0gを、選択された溶媒に溶解させた。この溶液に、ジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35℃で30分間撹拌した。この均質な溶液に、貧溶媒の第1の部分を添加し、次いで混合物を室温に冷却し、トレプロスチニルジエタノールアミン塩(I)の多形体Bを種晶添加した。1~2時間の撹拌後に貧溶媒の第2の部分を結晶懸濁液に添加し、室温での撹拌をさらに16~24時間継続した。
トレプロスチニルジエタノールアミン(I)の結晶をろ別し、洗浄し、45℃で真空乾燥させた。結晶形は、DSCおよびX線粉末回折(XRPD)の調査によって決定した。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の結晶質多形形態Bを製造するのに最も適した溶媒はメタノールであることが見出された。何故なら、この溶媒から晶析を実行すると、常に一様に形態Bが晶析するからである。
貧溶媒として、メチルターシャリーブチルエーテルを選択した。何故なら、技術的理由からこの溶媒が最も適していると判明したからである。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の形成は、メタノール-メチルターシャリーブチルエーテルを溶媒-貧溶媒混合物として使用することによって1g規模で4回繰り返し、次いで方法を、トレプロスチニル(II)70g(実施例7)から開始してスケールアップした。あらゆる場合において、塩の多形形態Bが一様に得られた。
加えて、本方法は、先行技術の方法で使用されていた、プログラムされた冷却が不要であるために、技術的により簡便である。
トレプロスチニル(II)をメタノール(4ml)に溶解させ、ジエタノールアミン(0.3g)をこの溶液に添加した。塩の形成の完了後、メチルターシャリーブチルエーテルの第1の部分を添加した(15ml)。溶液をろ過し、メチルターシャリーブチルエーテルの第2の部分を滴加して晶析を完了させた。
すべての場合において、XRPDおよびDSCによって証明されるようにトレプロスチニルジエタノールアミンの形態Bが晶析した。形態Bの特性ピーク、すなわち17.2°2シータがXRPDパターンに存在する一方で、形態Aの特性ピークは全く見られない。さらに、DSCは、すべての場合において105℃付近以上の温度で吸熱ピークを示している。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩を水性メタノール(約30%の水)に溶解させ、アセトンでの析出を実行することによって、やはり多形形態Bを一様に得たが、収率は61%しかなかった(例15)。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bは、塩をメタノールに溶解させ、この溶液をメチルターシャリーブチルエーテルにより45℃で乳白色にし、次いで晶析を室温で完了させた場合でも得られた(収率87%)(例16)。
しかしながら、メタノール-メチルターシャリーブチルエーテルの溶媒混合物から-70℃で晶析させると、低融点で高吸湿性の結晶が得られた。この形態を多形形態Cと命名する(例17)。多形形態Cは、DSC曲線に基づくと融点86~88℃を有する安定性の低い形態であり、DSC管の中で、より安定で、より融点の高い(101~103℃)形態に転移する。
a.トレプロスチニルをメタノールに溶解させ、
b.工程a)の溶液に、ジエタノールアミンまたはそのメタノール溶液を添加し、
c.工程b)の反応混合物を、溶解するまで撹拌し、
d.工程c)における塩の形成が完了したら、非プロトン性溶媒の第1の部分を溶液に添加し、
e.工程d)の溶液をろ過して不溶性の不純物を除去し、
f.工程e)のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを種晶添加し、
g.工程f)で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第2の部分を添加し、
h.工程g)の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
i.結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含む、方法である。
a.トレプロスチニルジエタノールアミン塩をメタノールに溶解させ、
b.工程a)の溶液に、非プロトン性溶媒の第1の部分を添加し、
c.工程b)の溶液をろ過して不溶性の不純物を除去し、
d.工程c)のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを種晶添加し、
e.工程d)の結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第2の部分を添加し、
f.工程e)の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
g.結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含む、方法である。
非プロトン性溶媒に関しては、メチルターシャリーブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル、アセトンのようなケトン系溶媒、酢酸エチルのようなエステル系溶媒、またはアセトニトリル、好ましくはメチルターシャリーブチルエーテルを適用する。
溶媒(メタノール):貧溶媒比は、好ましくは1:4~20、より好ましくは1:5~15、さらにより好ましくは1:7~11である。
本発明による方法のある実施形態では、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の結晶形態Bは、以下の方式で製造される。トレプロスチニルをメタノールに35℃で溶解させ、固体ジエタノールアミン塩基をそれに添加し、溶解するまで混合物を35℃で撹拌する。次いで、貧溶媒、メチルターシャリーブチルエーテルの第1の部分をそれに添加し、この溶液をろ過し、ろ液の溶液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを種晶添加し、混合物を室温で撹拌する。結晶懸濁液に貧溶媒の第2の部分を添加し、晶析が完了するまで混合物を室温で撹拌する。トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Aまたは多形形態AおよびBの混合物を、メタノール-メチルターシャリーブチルエーテルから再晶析させると、トレプロスチニルジエタノールアミン塩の形態Bが得られる。
・ 方法は、単純で頑健であり、スケーラブルで再現性が良い
・ それは、望ましい形態Bを一段階でもたらす
・ 複雑な加熱-冷却プロファイルが不要であるため、適用をスケールアップしやすい
・ 以下が不要である:後続の結晶形の転移
○ 晶析の繰り返し、および/または
○ 結晶懸濁液の長い撹拌、および/または
○ 複雑な加熱-冷却プロファイル
・ それは、望ましい、より安定な多形形態Bの再現性をもたらす
・ 方法は、以下によってトレプロスチニルジエタノールアミン塩の形態Bを得るのに等しく適している
○ トレプロスチニルおよびジエタノールアミン(IV)から開始する塩の形成、それに続く得られた塩の晶析
○ 晶析による、形態Aまたは形態A+Bの混合物の形態Bへの一様な転移。
本発明による方法に適用される測定の条件:
X線回折図:
開始位置[°2シータ]:2.0084
終了位置[°2シータ]:39.9864
測定の温度[℃]:25.00
アノードの材料:Cu
K-アルファ1[L]:1.54060
K-アルファ2[L]:1.54443
DSC:
機器:METTLER TOLEDO DSC1 STARe System、Stare basic V9.30
方法:開始温度:30℃
最終温度:150℃
加熱速度:5℃/分
量:2~6mg、穴開きアルミニウム坩堝(40μl)
NMR:
機器:Bruker Avance III 500MHz
溶媒:DMSO
トレプロスチニルジエタノールアミン塩(I)
(1R,2R,3aS,9aS)-2-[2-ヒドロキシ-1-[3(S)-ヒドロキシオクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[f]インデン-5-イルオキシ]酢酸ジエタノールアミン塩の製造
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)15mlを添加した。この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル20mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.15g(91%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでアセトン15mlを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでアセトン30mlを滴加した。懸濁液を室温で16~24時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:0.92g(73%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いで酢酸エチル15mlを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル20mlを滴加した。懸濁液を室温で16~24時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.16g(92%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール6mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル(DIPE)10mlを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル20mlを滴加した。懸濁液を室温で16~24時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.20g(95%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール6mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでトルエン10mlを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでトルエン30mlを滴加した。晶析は起こらなかった。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでアセトニトリル15mlを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでアセトニトリル20mlを滴加した。懸濁液を室温で16~24時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.15g(91%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
トレプロスチニル(II)70gをメタノール280mlに25±5℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)20.73gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)1050mlを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を備えた器具に入れ、多形形態Bの結晶約700mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル1400mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:87.2g(98%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図3に、X線粉末回折図を図2に示す。
トレプロスチニルジエチルアミン塩の13Cおよび1H NMRデータを図21に例示する。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに25±5℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)15mlを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル20mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.15g(91%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図5に、X線粉末回折図を図4に示す。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに25±5℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)15mlを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル25mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.15g(91%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図7に、X線粉末回折図を図6に示す。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに25±5℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)15mlを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル29mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.16g(92%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図9に、X線粉末回折図を図8に示す。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに25±5℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)15mlを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル9mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.02g(81%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図11に、X線粉末回折図を図10に示す。
トレプロスチニル(II)1gをメタノール4mlに25±5℃で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル(TBME)15mlを添加した。この溶液をろ過して、撹拌器を装着した器具に入れ、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル5mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:0.95g(75%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図13に、X線粉末回折図を図12に示す。
トレプロスチニル(II)1gをエタノール5mlに室温で溶解させた。この溶液にジエタノールアミン(IV)0.3gを添加し、反応混合物を35±5℃で30分間撹拌し、次いで酢酸エチル15mlを添加し、この溶液をろ過し、多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル(EtOH:EtOAc=1:7)20mlを滴加した。懸濁液を室温で16~24時間撹拌し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.1g(87%)、無色結晶、多形形態AおよびBの混合物。
DSC曲線を図15に、X線粉末回折図を図14に示す。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩(I、多形形態AおよびBの混合物)1gをメタノール4mlに35±5℃で溶解させた。この均質な溶液にメチルターシャリーブチルエーテル15mlを室温で添加し、混合物に多形形態Bの結晶約10mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル20mlを滴加した。撹拌を室温で16~24時間継続し、次いで結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:1.23g(97%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図16に示す。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩0.5gを、メタノール2mlおよび水0.6mlの混合物に室温で溶解させた。この均質な溶液にアセトン20mlを室温で滴加し、乳白色の溶液に多形形態Bの結晶約5mgを種晶添加し、室温で2時間撹拌し、次いでアセトン10mlを滴加した。20時間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:0.39g(61%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図17に示す。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩0.5gをメタノール2mlに45±5℃で溶解させた。この均質な溶液にメチルターシャリーブチルエーテル20mlを45±5℃で添加し、混合物に多形形態Bの結晶約5mgを種晶添加した。乳白色の溶液を室温に冷却した。20時間の撹拌後に結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:0.55g(87%)、無色結晶、多形形態Bに相当する。
DSC曲線を図18に示す。
トレプロスチニルジエタノールアミン塩0.5gをメタノール5mlに-70℃で溶解させた。この均質な溶液にメチルターシャリーブチルエーテル30mlを-70℃で添加し、混合物に多形形態Bの結晶約5mgを種晶添加した。2時間の撹拌後に乳白色の溶液を放置して室温に温めた。うまくろ過できない結晶をろ別し、洗浄し、45±5℃で真空乾燥させた。
収率:0.31g(49%)、多形形態Cに相当する。
DSC曲線を図20に、X線粉末回折図を図19に示す。
Claims (10)
- トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを製造するための方法であって:
a.トレプロスチニルをメタノールに溶解させ、
b.工程a)の溶液に、ジエタノールアミンまたはそのメタノール溶液を添加し、
c.工程b)の反応混合物を、溶解するまで撹拌し、
d.工程c)における塩の形成の完了後に、非プロトン性溶媒の第1の部分を溶液に添加し、
e.工程d)の溶液をろ過し、
f.工程e)のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを種晶添加し、
g.工程f)で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第2の部分を添加し、
h.工程g)の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
i.結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含み、
非プロトン性溶媒は、エーテル、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、およびアセトニトリルから選択される、前記方法。 - トレプロスチニルおよびジエタノールアミンの溶解を25~50℃で実行することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- トレプロスチニルおよびジエタノールアミンの溶解を30~40℃で実行することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- メチルターシャリーブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、酢酸エチルまたはアセトニトリルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- メチルターシャリーブチルエーテルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Aまたは多形形態AおよびBの混合物を多形形態Bに転移させるための方法であって:
a.トレプロスチニルジエタノールアミン塩をメタノールに溶解させ、
b.工程a)の溶液に、非プロトン性溶媒の第1の部分を添加し、
c.工程b)の溶液をろ過し、
d.工程c)のろ液にトレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態Bを種晶添加し、
e.工程d)で得られた結晶懸濁液に、非プロトン性溶媒の第2の部分を添加し、
f.工程e)の懸濁液を、晶析が完了するまで撹拌し、
g.結晶を分離し、洗浄し、乾燥させる
工程を含み、
非プロトン性溶媒は、
エーテル、極性ケトン系溶媒、エステル系溶媒、およびアセトニトリルから選択される、前記方法。 - メチルターシャリーブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、酢酸エチル、またはアセトニトリルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- メチルターシャリーブチルエーテルを非プロトン性溶媒として適用することを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- トレプロスチニルジエタノールアミン塩の溶解を25~50℃で行うことを特徴とする、請求項6~8のいずれか1項に記載の方法。
- トレプロスチニルジエタノールアミン塩の溶解を30~40℃で行うことを特徴とする、請求項9に記載の方法。
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