JP2007501281A - プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法 - Google Patents

プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は一般に、プロスタサイクリン類似体ならびに血管拡張の促進、血小板凝集及び血栓形成の阻害、血栓溶解の刺激、細胞増殖（血管再生を含む）の阻害、細胞保護の供給、アテローム発生の防止及び血管形成の誘発でのその使用の方法に関する。一般に、本発明の化合物及び方法は、経口投与したときに、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティ及び循環濃度を上昇させる。本発明の化合物は、式（I）を有する。

Description

（関連特許出願の相互参照）
本出願は、２００３年５月２２日に提出された米国仮出願第60/472,407号の利益を請求し、その内容全体は参考文献として本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は一般に、プロスタサイクリン類似体ならびに血管拡張の促進、血小板凝集及び血栓形成の阻害、血栓溶解の刺激、細胞増殖（血管再生を含む）の阻害、細胞保護の供給、アテローム発生の防止及び血管形成の誘発におけるこの物質のの使用方法に関する。これらのプロスタサイクリン模倣機構を通じて、本発明の化合物は：肺高血圧症、虚血性疾患（たとえば末梢血管疾患、レイノー現象、強皮症、心筋虚血、虚血性脳卒中、腎不全）、心不全（鬱血性心不全を含む）、抗凝固が必要な状態（たとえば心筋梗塞後、心臓手術後）、血栓性微小血管症、体外循環、網膜中心静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患（たとえばCOPD、乾癬）、高血圧（たとえば子癇前症）、生殖及び分娩、癌又は未制御細胞増殖の他の状態、細胞／組織保存及びプロスタサイクリン治療が有益な役割を有すると考えられる他の新生治療部位の／のための治療に使用される。これらの化合物は、他の心血管薬（たとえばカルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、内皮アンタゴニスト、抗血小板薬）との組合せで追加又は相乗利点も示す。
（発明の背景）
多くの有用な薬理活性化合物は各種の理由で効果的に経口投与できず、一般に静脈内又は筋肉内経路によって投与される。これらの投与経路は一般に、内科医又は他の医療専門家による介入を必要とし、かなりの不快感はもちろんのこと、患者への局所外傷の可能性を引き起こすことがある。
このような化合物の１つの例は、プロスタサイクリンの化学的に安定な類似体であるトレプロスチニルである。トレプロスチニルナトリウム（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））は食品医薬品局（FDA）に皮下投与を承認されているが、遊離酸としてのトレプロスチニルは、１０％未満の絶対経口バイオアベイラビリティを有する。したがって、トレプロスチニルの経口的な提供には、臨床的な関心がある。
それゆえ、トレプロスチニル又はトレプロスチニル類似体の投与によるトレプロスチニルの全身バイオアベイラビリティを向上させるための安全で有効な方法への要求がある。
（発明の要約）
１つの実施形態において、本発明は構造I：
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、置換及び非置換ベンジル基、ならびにＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルである基から成る群より独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、同じか又は異なり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてがＨではないという条件で、Ｈ、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸又はタンパク質のエステルを形成する基から成る群より独立して選択される）を有する化合物；
その化合物のエナンチオマー；
ならびにその化合物の薬学的に許容される塩及び多形体を提供する。
これらの実施形態の一部において、Ｒ1は置換又は非置換ベンジル基、たとえばＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。他の実施形態において、ＯＲ1は置換又は非置換グリコールアミドエステルであり、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5は同じか又は異なり、Ｈ、ＯＨ、置換及び非置換アルキル基、−（ＣＨ2）mＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（但し、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３又は４である）から成る群より独立して選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ4及びＲ5の一方又は両方は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群より独立して選択される。上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ2及びＲ3の一方又は両方はＨでありうる。化合物のいくつかのエナンチオマーにおいて、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、又はＲ2＝Ｒ3＝Ｈ及びＲ1＝バリニルアミドである。
本化合物のさらなる実施形態において、Ｒ2及びＲ3は、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、ジペプチド、トリペプチドのエステル及びテトラペプチドのエステルである基より独立して選択される。一部の化合物において、Ｒ2又はＲ3の一方のみがホスフェート基である。他の化合物では、Ｒ2及びＲ3は、ＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、たとえばグリシン又はアラニンのエステルである基より独立して選択される。上の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ2及びＲ3の一方はＨである。本化合物のいくつかにおいて、化合物の経口バイオアベイラビリティは、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティよりも大きく、たとえばトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティよりも少なくとも５０％又は１００％大きい。上の化合物はｐ糖タンパク質輸送のインヒビターをさらに含むことができる。これらの化合物のいずれも、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
本発明は：肺高血圧症、虚血性疾患、心不全、抗凝固が必要な状態、血栓性微小血管症、体外循環、網膜中心静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、高血圧、生殖及び分娩、癌又は未制御細胞増殖の他の状態、細胞／組織保存及びプロスタサイクリン治療が有益な役割を有すると考えられる他の新生治療部位の／のために上の化合物を治療的に使用する方法も提供する。好ましい実施形態は、構造II：
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、置換及び非置換ベンジル基、ならびにＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルである基から成る群より独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、同じか又は異なり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてがＨではないという条件で、Ｈ、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸又はタンパク質のエステルを形成する基から成る群より独立して選択される）の化合物；
その化合物のエナンチオマー；ならびに
その化合物の薬学的に許容される塩及び多形体；
の薬学的有効量を経口投与することを含む、被験体における肺高血圧症及び／又は末梢血管疾患を治療する方法である。
これらの方法の一部において、ＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルを形成するときに、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、ここでＲ4及びＲ5は同じか又は異なり、Ｈ、ＯＨ、置換及び非置換アルキル基、−（ＣＨ2）mＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（但し、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは０、１、２、３または４である）から成る群より独立して選択される。他の方法において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。開示された方法において、Ｒ1は置換または非置換ベンジル基でもよい。他の方法において、Ｒ1は−ＣＨ3または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5でもよい。なお他の方法において、Ｒ4及びＲ5は同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群より独立して選択される。なお他の方法において、Ｒ2及びＲ3の一方または両方はＨである。あるいは、Ｒ2及びＲ3の一方または両方はＨでなく、Ｒ2及びＲ3はホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、ジペプチド、トリペプチドのエステル及びテトラペプチドのエステルである基より独立して選択される。ある方法において、Ｒ2またはＲ3の一方のみがホスフェート基である。追加の方法において、Ｒ2及びＲ3は、ＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、たとえばグリシン及びアラニンのエステルである基より独立して選択される。さらなる方法において、Ｒ1及びＲ2の一方はＨである。一部の例において、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、またはＲ2＝Ｒ3＝Ｈ及びＲ1＝バリニルアミドである化合物のエナンチオマーが使用される。
各種の方法において、化合物の経口バイオアベイラビリティは、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティよりも大きく、たとえばトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティよりも少なくとも５０％または１００％大きい。本方法は、構造IIの化合物の投与と同時に、連続して、または投与の前に、ｐ糖タンパク質インヒビターの薬学的有効量を投与することも含むことができる。一部の実施形態において、ｐ糖タンパク質インヒビターは、経口または静脈内投与される。開示された方法は、肺高血圧症を治療するために使用できる。
本発明は、被験体にｐ糖タンパク質インヒビターの薬学的有効量を投与することと、トレプロスチニルの薬学的有効量を経口投与することとを含む、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩の経口バイオアベイラビリティを上昇させる方法も提供する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｐ糖タンパク質インヒビターは、トレプロスチニルの前に、またはトレプロスチニルと同時に投与される。ｐ糖タンパク質インヒビターの投与経路は、経口または静脈内などに変更できる。本発明は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩及びｐ糖タンパク質インヒビターを含む組成物も提供する。
本化合物は、局所的にまたは経皮的に投与することもできる。
本発明により、上述の化合物のいずれかを薬学的に許容される担体と組合せて含む製薬調合物が提供される。
上述の化合物は、癌を治療するためにも使用できる。
本発明のさらなる目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
（発明の詳細な説明）
別途規定しない限り、「ａ」または「ａｎ」は「１又はそれ以上」を意味する。本発明は、被験体または患者にプロスタサイクリン様効果を誘起する化合物及び方法を提供する。本明細書で提供する化合物は、本発明の方法で有用な製薬調合物及び医薬品へ処方できる。本発明は、医薬品及び製薬調合物の調製における化合物の使用ならびに発明の分野で概説した不十分なプロスタサイクリン活性に関連する生物状態の治療における化合物の使用も提供する。本発明は、癌及び癌関連障害の治療のための化合物及び方法も提供する。
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の構造を有する（＋）−トレプロスチニルの化学誘導体である：
トレプロスチニルはプロスタサイクリンの化学的に安定な類似体であり、かかる物質は、強力な血管拡張薬及び血小板凝集インヒビターである。トレプロスチニルのナトリウム塩、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸モノナトリウム塩は、肺高血圧症の治療のための、食品医薬品局（FDA）によって承認されたＲｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）として、注射用液剤として販売されている。いくつかの実施形態において、本化合物は、（−）−トレプロスチニルの誘導体、（＋）−トレプロスチニルのエナンチオマーである。本発明の好ましい実施形態は、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。本発明はさらに、上の化合物の多形体をさらに含み、２つの型Ａ及びＢを以下の実施例で述べる。２つの型のうち、Ｂは好ましい。本発明の特に好ましい実施形態は、トレプロスチニルジエタノールアミンの型Ｂである。
いくつかの実施形態において、本化合物は一般に、患者への投与、たとえば摂取の後にトレプロスチニルに変換するトレプロスチニルのプロドラッグとして分類される。いくつかの実施形態において、プロドラッグはそれ自体ほとんどまたは全く活性を持たず、トレプロスチニルに変換された後のみに活性を示す。いくつかの実施形態において、本化合物は、安定なエステルを作成するためにトレプロスチニルを化学的に誘導体化することによって生成され、ある例において、化合物はヒドロキシル基から誘導体化された。本発明の化合物は、米国特許第4,306,075号及び第5,153,222号に見られる化合物を同様な方法で修飾することによって提供することもできる。
１つの実施形態において、本発明は構造I：
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、置換及び非置換ベンジル基、ならびにＯＲ1が置換または非置換グリコールアミドエステルである基から成る群より独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、同じかまたは異なり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてがＨではないという条件で、Ｈ、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸またはタンパク質のエステルを形成する基から成る群より独立して選択される）の化合物；
その化合物のエナンチオマー；及び
その化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
ＯＲ1が置換または非置換グリコールアミドエステルである、いくつかの実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5は同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、置換及び非置換アルキル基、−（ＣＨ2）ｍＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2（ＣＨ2）ｎＯＨ（但し、ｍは０、１、２、３または４であり、ｎは０、１、２、３または４である）から成る群より独立して選択される。
当業者は、メンバーが一般的な方法で、たとえばマーカッシュグループまたは上記及び下記の構造I及びIIのＲにおいて述べられたグループにおいてグループ化される場合、本発明が全体として挙げられたグループ全体だけでなく、グループそれぞれの各メンバー及びメイングループの考えられるすべてのサブグループを含むこともただちに認識するであろう。したがって、すべての目的のために、本発明はメイングループだけでなく、グループメンバーの１又はそれ以上がないメイングループも含む。本発明は、請求された発明におけるグループメンバーのいずれかの１又はそれ以上の明示的除外も想定する。たとえばＲ1は特に、Ｈ、置換及び非置換ベンジル基、あるいはＯＲ1が置換、または非置換グリコールアミドエステルである基を除外することができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ1は置換または非置換ベンジル基、たとえば−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃｌ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＮＯ2）2、または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｆである。ベンジル基は、オルト、メタ、パラ、オルト／パラ置換及びその組合せが可能である。芳香環上の適切な置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、−ＮＯ2基、Ｒ16がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基である−ＯＲ16基、及びその組合せを含む。
あるいは、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であるとき、Ｒ4及びＲ5は同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群より独立して選択される。Ｒ1がＨでないこれらの化合物において、一般にＲ2及びＲ3の一方または両方がＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2及びＲ3の一方または両方がＨであり、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5の一方または両方がＨ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。
Ｒ2及びＲ3の一方または両方がＨでない化合物において、Ｒ2及びＲ3は、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、ジペプチド、トリペプチドのエステル及びテトラペプチドのエステルである基より独立して選択できる。いくつかの実施形態において、Ｒ2またはＲ3の一方のみがホスフェート基である。Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方がＨでない化合物において、一般にＲ1はＨである。追加の実施形態において、Ｒ2及びＲ3の一方がＨであり、それゆえ構造Iの化合物は、Ｒ2及びＲ3の一方のみにおいて誘導体化される。特定の化合物において、Ｒ2はＨであり、Ｒ3は上で定義したとおりである。追加の実施形態において、Ｒ1及びＲ3はＨであり、Ｒ2はＯＲ2がアミノ酸またはジペプチドのエステルである基である。さらなる実施形態において、Ｒ1及びＲ2はＨであり、Ｒ3はＯＲ3がアミノ酸またはジペプチドのエステルである基である。
ＯＲ2及びＯＲ3基の一方または両方がアミノ酸またはペプチド、すなわちジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドのエステルを形成するとき、これらは一般に−ＣＯＣＨＲ6ＮＲ7Ｒ8として示すことが可能であり、ここでＲ6はアミノ酸側鎖から成る群より選択され、Ｒ7及びＲ8は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ9ＮＲ10Ｒ11から成る群より独立して選択される。一般にアミノ酸またはペプチドの言及は、アミノ酸またはペプチドの天然型、すなわちＬ−異性体を指す。しかしながら、本化合物及び方法は、それに制限されず、Ｄ−異性体アミノ酸残基はＬ−アミノ酸の一部または全部と置換することができる。同様の方法で、Ｄ−及びＬ−異性体の混合物も使用できる。アミノ酸がプロリンである実施形態において、Ｒ7はＲ6と共にピロリジン環構造を形成する。Ｒ6は、天然型アミノ酸側鎖、たとえば−ＣＨ3（アラニン）、−（ＣＨ2）3ＮＨＣＮＨ2ＮＨ（アルギニン）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2（アスパラギン）、−ＣＨ2ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ2ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2 （グルタミン）、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ3（イソロイシン）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ロイシン）、−（ＣＨ2）4ＮＨ2（リジン）、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3（メチオニン）、−ＣＨ2Ｐｈ（フェニルアラニン）、−ＣＨ2ＯＨ（セリン）、−ＣＨＯＨＣＨ3（トレオニン）、−ＣＨ（ＣＨ3）2（バリン）、
−（ＣＨ2）3ＮＨＣＯＮＨ2（シトルリン）または−（ＣＨ2）3ＮＨ2（オルニチン）のいずれでもよい。Ｐｈはフェニル基を示す。
上記の化合物において、Ｒ7及びＲ8は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ9ＮＲ10Ｒ11から成る群より選択され、ここでＲ9はアミノ酸の側鎖であり、Ｒ10及びＲ11は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ12ＮＲ13Ｒ14から成る群より選択され、ここでＲ12はアミノ酸側鎖であり、Ｒ13及びＲ14は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ15ＮＨ2から成る群より独立して選択される。当業者は、ペプチド鎖が以下のスキームで所望の長さまで延伸し、所望のアミノ酸残基を含むことを認識するであろう。
ＯＲ2及びＯＲ3基のどちらかまたは両方がペプチド、たとえばジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドなどのエステルを形成する実施形態において、ペプチドは、ホモペプチド、すなわち同じアミノ酸、たとえばアルギニル−アルギニンの反復、またはヘテロペプチド、すなわちアミノ酸の異なる組合せの構造のどちらでもよい。ヘテロジペプチドの例は、アラニル−グルタミン、グリシル−グルタミン、リシル−アルギニンなどを含む。
当業者によって理解されるように、Ｒ7及びＲ8の一方のみがジ、トリ及びテトラペプチドにおけるように、さらなるアミノ酸へのペプチド結合を含むときに、得られたペプチド鎖は線形となるであろう。Ｒ7及びＲ8の両方がペプチド結合を含むとき、ペプチドは分岐可能である。
本化合物の他の実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ2またはＲ3の一方はホスフェート基またはＨであり、同時に他方のＲ2またはＲ3は、ＯＲ2またはＯＲ3がアミノ酸のエステル、たとえばグリシンまたはアラニンのエステルであるような基である。
これらの化合物の薬学的に許容される塩も、これらの化合物の製薬調合物と同様に提供される。
一般に、本明細書で述べる化合物は、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティと比較して、遊離酸または塩形のどちらにおいても、向上した経口バイオアベイラビリティを有する。上述の化合物は、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティと比較して、少なくとも２５％、５０％、１００％、２００％、４００％またはそれ以上である経口バイオアベイラビリティを有することができる。これらの化合物の絶対経口バイオアベイラビリティは経口投与したときに、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％及び４０％、４５％、５０％、５５％、６０％またはそれ以上の範囲を取りうる。比較のために、皮下注入によって投与したときに、トレプロスチニルの絶対経口バイオアベイラビリティは約１０％であるが、トレプロスチニルナトリウムは１００％に近い絶対バイオアベイラビリティを有する。
当業者によって理解されるように、すべての目的のために、特に書面での説明の提供に関して、本明細書で開示するすべての範囲、そして特に本明細書で述べるバイオアベイラビリティの範囲はまた、すべての可能な下位範囲及びその下位範囲の組合せを含む。単なる一例として、２０％〜４０％の範囲は、２０％〜３２．５％及び３２．５％〜４０％、２０％〜２７．５％及び２７．５％〜４０％などに分解できる。記載した任意の範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明及び実現しているとして認識できる。非制限的な例として、本明細書で述べる各範囲は、上位３分の１、中位３分の１及び下位３分の１などにただちに分解できる。当業者によって理解されるように、「まで（up to）」、「少なくとも（at least）」、「より大きい（greater than）」、「より小さい（less than）」、「超えて（more than）」などの語はすべて、引用された数を含み、上述したような下位範囲に続いて分解できる範囲を指す。同じ方法で、本明細書で開示したすべての比も、より広い比に含まれるすべての下位比を含む。
これらの化合物の投与は、経口及び非経口経路を含む、化合物が有効量で生体利用されるどの経路によってもよい。化合物は、静脈内に、局所的に、皮下に、経皮的に、直腸から、筋肉内に、経皮的に、または他の非経口経路によって投与できる。化合物は経口投与されるときに、たとえばカプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤などを含む、従来のどの投薬形で投与することもできる。
試験は、トレプロスチニルが皮膚との接触時に刺激がありうることを示している。これに対して、本明細書で開示した化合物の一部は一般に、トレプロスチニルのプロドラッグとして、皮膚に対して刺激がない。したがって本化合物は、局所または経皮投与に十分に適している。
被験体に投与されるときに、上の化合物、及び特に構造Iの化合物はプロスタサイクリンミメティックであり、血管拡張及び／または血小板凝集の阻害の症状または障害あるいはプロスタサイクリンが利益を示す他の障害の治療において、たとえば肺高血圧症の治療において有用である。したがって、本発明は、本明細書で述べた化合物、たとえば上の構造Iの化合物の１又はそれ以上の薬学的有効量を好ましくは経口的に、そのような治療が必要な患者に投与することを含む、被験体においてプロスタサイクリン様効果を誘起させる方法を提供する。一例として、本化合物の血管拡張効果は、各種の形態の結合組織疾患、たとえば狼瘡、強皮症または混合結合組織疾患から生じる、肺高血圧症を治療するために使用可能である。これらの化合物はそれゆえ、肺高血圧症の治療に有用である。
別の実施形態において、本発明は、構造II：
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、置換及び非置換アルキル基、アリールアルキル基及びＯＲ1が置換または非置換グリコールアミドエステルを形成する基から成る群より独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、同じかまたは異なり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてがＨではないという条件で、Ｈ、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸またはタンパク質のエステルを形成する基から成る群より独立して選択される）の化合物；
その化合物のエナンチオマー；及び
その化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与することによって、被験体においてプロスタサイクリン様効果を促進する方法も提供する。
ＯＲ1が置換または非置換グリコールアミドエステルを形成する基において、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であることが可能であり、ここでＲ4及びＲ5は同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、置換及び非置換アルキル基、−（ＣＨ2）mＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（但し、ｍは０、１、２、３または４であり、ｎは０、１、２、３または４である）から成る群より独立して選択される。
血管拡張を誘起する、または高血圧を治療する他の方法において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはブチルであることが可能である。他の方法において、Ｒ1は置換または非置換ベンジル基、たとえば−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃｌ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＮＯ2）2、または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｆである。ベンジル基は、オルト、メタ、パラ、オルト／パラ置換及びその組合せであることが可能である。芳香環上の適切な置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、−ＮＯ2基、Ｒ16がＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基である−ＯＲ16基、及びその組合せを含む。
あるいは、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であるとき、Ｒ4及びＲ5は同じかまたは異なり、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群より独立して選択される。これらの方法において、Ｒ1がＨでない場合、一般にＲ2及びＲ3の一方または両方がＨである。
ある方法において、Ｒ2及びＲ3の一方または両方がＨであり、Ｒ1は−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。Ｒ2及びＲ3の一方または両方がＨである他の方法において、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5の一方または両方はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。
Ｒ2及びＲ3の一方または両方がＨでない方法において、Ｒ2及びＲ3は、ホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、ジペプチド、トリペプチドのエステル及びテトラペプチドのエステルである基より独立して選択できる。いくつかの実施形態において、Ｒ2またはＲ3の一方のみがホスフェート基である。Ｒ2及びＲ3の少なくとも一方がＨでない方法において、一般にＲ1はＨである。他の方法において、Ｒ2またはＲ3の一方がＨであり、Ｒ2またはＲ3の他方は本明細書で別に定義されている通りである。ある方法において、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨでない。追加の実施形態において、Ｒ1及びＲ3はＨであり、Ｒ2はＯＲ2がアミノ酸またはジペプチドのエステルである基である。さらなる実施形態において、Ｒ1及びＲ2はＨであり、Ｒ3はＯＲ3がアミノ酸またはジペプチドのエステルである基である。
この方法において、一方または両方がアミノ酸またはペプチド、すなわちジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドのエステルを形成する場合、これらは一般に−ＣＯＣＨＲ6ＮＲ7Ｒ8として示すことが可能であり、ここでＲ6はアミノ酸側鎖から成る群より選択され、Ｒ7及びＲ8は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ9ＮＲ10Ｒ11から成る群より独立して選択される。アミノ酸がプロリンである実施形態において、Ｒ7はＲ6と共にピロリジン環構造を形成する。Ｒ6は、天然型アミノ酸側鎖、たとえば−ＣＨ3（アラニン）、−（ＣＨ2）3ＮＨＣＮＨ2ＮＨ（アルギニン）、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2（アスパラギン）、−ＣＨ2ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ2ＳＨ（システイン）、−（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2（グルタミン）、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−Ｈ（グリシン）、−ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ3（イソロイシン）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ロイシン）、−（ＣＨ2）4ＮＨ2（リジン）、−（ＣＨ2）2ＳＣＨ3（メチオニン）、−ＣＨ2Ｐｈ（フェニルアラニン）、−ＣＨ2ＯＨ（セリン）、−ＣＨＯＨＣＨ3（トレオニン）、−ＣＨ（ＣＨ3）2（バリン）、
−（ＣＨ2）3ＮＨＣＯＮＨ2（シトルリン）または−（ＣＨ2）3ＮＨ2（オルニチン）のいずれでもよい。Ｐｈはフェニル基を示す。
上の化合物において、Ｒ7及びＲ8は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ9ＮＲ10Ｒ11から成る群より選択され、ここでＲ9はアミノ酸の側鎖であり、Ｒ10及びＲ11は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ12ＮＲ13Ｒ14から成る群より選択され、ここでＲ12はアミノ酸側鎖であり、Ｒ13及びＲ14は同じかまたは異なり、Ｈ、及び−ＣＯＣＨＲ15ＮＨ2から成る群より独立して選択される。当業者は、ペプチド鎖が以下のスキームで所望の長さまで延伸し、所望のアミノ酸残基を含むことを認識するであろう。
ＯＲ2及びＯＲ3基のどちらかまたは両方がペプチド、たとえばジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドなどのエステルを形成する実施形態において、ペプチドは、ホモペプチド、すなわち同じアミノ酸残基の反復、またはヘテロペプチド、すなわちアミノ酸の異なる組合せの構造のどちらでもよい。
当業者によって理解されるように、Ｒ7及びＲ8の一方のみがジ、トリ及びテトラペプチドにおけるように、さらなるアミノ酸へのペプチド結合を含むときに、得られたペプチド鎖は線形となるであろう。Ｒ7及びＲ8の両方がペプチド結合を含むとき、ペプチドは分岐可能である。
本化合物のなお他の実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ2又はＲ3の一方はホスフェート基又はＨであり、同時に他方のＲ2又はＲ3は、ＯＲ2又はＯＲ3がアミノ酸のエステル、たとえばグリシン又はアラニンのエステルであるような基である。
いくつかの方法において、投与された化合物は、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティの少なくとも２５％、５０％、１００％、２００％、４００％である経口バイオアベイラビリティを有することができる。一般に、経口投与したときに、より高い絶対経口バイオアベイラビリティ、たとえば１５％、２０％、２５％、３０％及び４０％、４５％、５０％、５５％、６０％又はそれ以上を有する化合物を投与することが好ましい。
トレプロスチニルは、両方とも本出願内に組み込まれる、２００１年１２月１０日に提出された米国特許出願第10/006,197号及び２００２年１月１６日に提出された第10/047,802号に開示されている癌細胞の転移を阻害することも発見されている。したがって、上述の化合物、及び特に構造I及びIIの化合物は、癌及び癌関連障害の治療にも使用可能であり、そのようなものとして本発明は、癌を治療するための製薬組成物及び方法を提供する。本化合物を使用する適切な調合物及び方法は、本発明の化合物、たとえば構造I及びIIの化合物及び特にトレプロスチニルのプロドラッグで、２００２年１月１６日に提出された米国特許出願第10/006,197号及び第10/047,802号に開示された活性化合物を置換することによって実施できる。
以下の構造I及び構造IIの化合物の合成は、以下のように実施できる：
トレプロスチニルのメチルエステル（２）及びトレプロスチニルのビホスフェートエステルの合成
トレプロスチニルのメチルエステル（２）の合成
トレプロスチニルのメチルエステル（２）は、トレプロスチニル（１）１．０８７ｇ（２．８ミリモル）を無水塩酸のメタノール飽和溶液 ５０mlによって処理することによって調製した。室温での24時間後、メタノールを乾燥まで蒸発させ、残留物をジクロロメタン ２００mlに取った。ジクロロメタン溶液を炭酸カリウム１０％水溶液によって、次に水によって中性ｐＨまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去して、トレプロスチニルメチルエステル（２）を収率９８％で黄色油として得た。粗メチルエステルはたとえば続いての反応で使用した。
トレプロスチニルのビホスフェートエステル（４）の合成
手順はSteroids, 2(6), 567-603(1963)にならって改良した。トレプロスチニルのメチルエステル（２）（６０mg、０．１５ミリモル）を無水ピリジン ２mlに溶解させ、２−シアノエチルホスフェート １Ｍ（０．３ml、０．３ミリモル）の予め調製したピリジニウム溶液のピリジニウム溶液（Methods in Enzymology, 1971, 18(c),54−57を参照）を真空中で４０℃にて乾燥まで濃縮した。無水ピリジンを添加し、反応混合物を再度濃縮した；水を完全に除去するために、操作を２回反復した。最後に残留物を無水ピリジン ２mlに溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド １９０mg（０．９ミリモル）を無水ピリジン ２ml中に溶液として添加した。閉じたフラスコ内の反応混合物を室温にて４８時間に渡って磁気的に攪拌した。水 １mlを添加し、１時間後、真空中で混合物を高粘度ペーストになるまで濃縮した。反応混合物を、水酸化ナトリウム ３５mgを含有する１／９ 水／メタノール溶液 ３mlによって室温にて一晩処理した。形成された白色固体（ジシクロヘキシル尿素）を濾過によって除去し、それを水で十分に洗浄した。水−メタノール溶液を真空中でほぼ乾燥まで濃縮し、水を添加し、溶液をｎ−ブタノール（３x２ml）を用いて、次にメチレンクロライド（１x２ml）を用いて抽出した。溶液のｐＨをスルホン酸イオン交換樹脂（H+cycle-Dowex）を用いた処理によって９．０に調整し、より長時間（〜１２時間）のDowex樹脂による処理は、TBDMS基の開裂及び遊離カルボキシ基の回収の両方を引き起こす。樹脂を濾過し、溶液を乾燥まで濃縮し、対応するビスホスフェート４（４３mg、収率５２％）を得た。
トレプロスチニルの３’−モノホスフェートエステル（８）及びトレプロスチニルの２−モノホスフェートエステル（１０）の合成
トレプロスチニルのモノ保護TBDMSメチルエステル（５及び６）の合成
手順はOrg. Synth. , 1998,75, 139-145から適合させた。トレプロスチニルメチルエステル（２）（３０５．８mg、０．７５ミリモル）を無水ジクロロメタン １５mlに溶解させ、溶液を氷浴上で０℃まで冷却した。イミダゾール（１０２mg、１．５ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２２６．２mg、１．５ミリモル）を添加し、混合物を３０分間攪拌しながら０℃にて維持し、次に室温にて一晩攪拌した。水（２５ml）を添加し、有機層を分離した。次に水層をジクロロメタン（３x５０ml）で抽出した。有機層をＮａＳＯ4上で乾燥させ、溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗反応生成物 ４４７mgを得た。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ エチルアセテート／ヘキサン）によって分離し、ビス−ＴＢＤＭＳ保護トレプロスチニルメチルエステル１４０mg、2-ＴＢＤＭＳ保護トレプロスチニルメチルエステル（６）１６０mg及び３’−ＴＢＤＭＳ保護トレプロスチニルメチルエステル（５）６０mgを得た。
トレプロスチニルのモノホスフェートエステル ８／１０の合成
手順はSteroids, 1963,2(6), 567-603にならって改良し、（６）及び（５）から開始する（８）及び（１０）それぞれについて同じである。トレプロスチニルのＴＢＤＭＳ保護メチルエステル（６）（４６mg、０．０９ミリモル）を無水ピリジン ２mlに溶解させ、２−シアノエチルホスフェート １Ｍ（０．２ml、０．２ミリモル）の予め調製したピリジニウム溶液のピリジニウム溶液（Methods in Enzymology, 1971, 18(c),54-57を参照）を真空中で４０℃にて乾燥まで濃縮した。無水ピリジンを添加し、反応混合物を再度濃縮した；水を完全に除去するために、操作を２回反復した。最後に残留物を無水ピリジン ２mlに溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド １１６mg（０．５６ミリモル）を無水ピリジン ２ml中に溶液として添加した。閉じたフラスコ内の反応混合物を暗所で室温にて４８時間に渡って磁気的に攪拌した。水 ５mlを添加し、１時間後、真空中で混合物を高粘度ペーストになるまで濃縮した。反応混合物は、水酸化ナトリウム １００mgを１／９ 水／メタノール溶液 １０mlによって室温にて一晩処理した。形成された白色固体（ジシクロヘキシル尿素）を濾過によって除去し、それを水で十分に洗浄した。水−メタノール溶液を真空中でほぼ乾燥まで濃縮し、水を添加し、溶液をｎ−ブタノール（３x１０ml）を用いて、次にメチレンクロライド（１x１０ml）を用いて抽出した。溶液のｐＨをスルホン酸イオン交換樹脂（H+cycle-Dowex）を用いた処理によって９．０に調整した；より長時間（〜１２時間）のDowex樹脂による処理は、TBDMS基の開裂及び遊離カルボキシ基の回収の両方を引き起こす。樹脂を濾過し、溶液を乾燥まで濃縮し、対応するモノホスフェート８（３３mg、収率６８％）を得た。
トレプロスチニルのメチルエステル（２）の合成
気体塩酸によって飽和させる前に（２）（１ｇ；２．５６ミリモルミリモル）をメタノール（５０ml）に添加し、混合物をかき混ぜて透明溶液とし、これを室温にて一晩静置した。溶媒を真空中で除去し、残留物を２０％炭酸カリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水によって洗浄し、無水マグネシウムサルフェート上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物（０．９６ｇ）を得た。分取tlc（シリカゲルプレート；溶出液：７：３（ｖ／ｖ）ヘキサン−エチルアセテート）による精製により、２（０．８０３；７７．５％）、無色油を得た。
トリトレプロスチニルジエタノールアミン（UT-15C）の合成
トレプロスチニル酸をエタノール：水の１：１モル比の混合物に溶解させ、ジエタノールアミンを添加し、溶解させる。溶液を加熱し、冷却中にアセトンを貧溶媒として添加する。
トレプロスチニルメチルエステルのジグリシルエステル（１２）の合成
（２）メチルエステル２（０．２６８ｇ；０．６６ミリモル）のジクロロメタン（３０ml）による磁気攪拌溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシンｐ−ニトロフェニルエステル（０．７６６ｇ；２．３２ミリモル）及び4-（ジメチルアミノ）ピリジン（２５０mg；２．０５ミリモル）を続けて添加した。得られた黄色溶液を２０℃にて２４時間攪拌し、次に５％ 水酸化ナトリウム溶液（２０ml）によって処理して、攪拌を１５分間継続した。ジクロロメタン（５０ml）を添加し、層を分離して、有機相を５％ 水酸化ナトリウム溶液（６x２０ml）、水（３０ml）、１０％ 塩酸（２x４０ml）、５％ ナトリウムバイカーボネート溶液（４０ml）で洗浄して、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥させた。溶媒の除去によって、粗（１１）（０．６１ｇ）を薄黄色粘性油として得た。勾配９／１〜１／２（ｖ／ｖ）のヘキサン−エチルエーテルで溶出する、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、０．４４５ｇ（８５．３％）の１１を、融点７０〜７２℃の白色結晶として得た。’Ｆｌ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3；δ（ｐｐｍ）］：３．７８６（ｓ）（３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3），３．８７５（ｄ）（２Ｈ）及び３．９４０（ｄ）（２Ｈ）（ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯＯ），４．６３１（ｓ）（２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ3），４．７８９（ｍ）（１Ｈ，ＯＯＣ−ＣＨ2ＮＨｃｂｚの隣）及び４．９０３（ｍ）（１Ｈ，ＯＯＣＣＨ2ＮＨｃｂｚの隣），５．０９（ｓ）（４Ｈ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ），５．３７８（ｍ）（１Ｈ）及び５．３９２（ｍ）（１Ｈ）（ＮＨ），７．２９５−７．３２９（ｍ）（１０ＯＨ，Ｃ6Ｈ5）。ＬＲ ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８７．１［Ｍ＋Ｈ］+，８０４．１［Ｍ＋ＮＨ4］+，８０９．３［Ｍ＋Ｎａ］+，８２５．２［Ｍ＋Ｋ］+，１５９０．５［２Ｍ＋ＮＨ4］+，１５９５．６［２Ｍ＋Ｈａ］+。
メチルエステル、ジグリシルエステル（１２）
エステル（１１）（０．４ｇ；０．５１ミリモル）のメタノール（３０ml）による溶液をParr水素添加装置の圧力ボトル内に導入し、１０％ 活性炭担持パラジウム（０．２ｇ；０．１９７ミリモル Ｐｄ）を添加し、装置を閉じて、水素で３回パージして、５０ｐｓｉにて水素を装填した。攪拌を開始し、水素添加を室温にて５時間実施した。水素を減圧吸引によって装置から除去し、アルゴンと置換した。触媒をフィット上に配置されたセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、０．２４０ｇ（９１％）の４を融点９８〜１００℃の白色固体として得た。
トレプロスチニルのベンジルエステル（１３）の合成
（２）（２ｇ；５．１２ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ml）による攪拌溶液に、ベンジルブロミド（０．９５ml；７．９８ミリモル）及び新たに蒸留したトリエチルアミン（１．６ml；１１．４８ミリモル）を室温にて続けて添加し、得られた溶液を１２時間に渡って攪拌しながら還流させた。白色沈殿が徐々に形成した。溶媒を真空中で蒸留して除き、残留物を水（３０ml）で処理した。メチレンクロライドによる抽出時に、エマルジョン形成が起きる。有機層及び水層は、５％ 塩酸溶液（２０ml）による処理後にのみ分離できる。有機層を水で洗浄し、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥させて蒸発させ、残留物を減圧下、五酸化リン上でさらに乾燥させ、黄色粘性油（２．３２ｇ）を得て、これを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート；溶出液：１：２、ｖ／ｖ、ヘキサン／エチルエーテル）によって精製した。収率：８１．２％。
トレプロスチニルのビス−グリシルエステル（１５）の合成
ベンジルエステル、ジ−ｃｂｚＧｌｙエステル（１４）
ベンジルエステル１３（１ｇ；２．０８ミリモル）のジクロロメタン（５０ml）による磁気攪拌溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシンｐ−ニトロフェニルエステル（２．４１ｇ；７．２８ミリモル）及び4-（ジメチルアミノ）ピリジン（７８８mg；６．４５ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を２０℃にて２１時間攪拌し、次に５％ 水酸化ナトリウム溶液（６x４５ml）、１０％ 塩酸（２x４０ml）、５％ナトリウムバイカーボネート溶液（４０ml）によって続けて洗浄し、無水ナトリウムサルフェートで乾燥させた。
溶媒の除去、それに続く減圧下での五酸化リン上での乾燥により、粗１４（２．６１ｇ）を薄黄色油として得た。勾配９：１〜１：２（ｖ／ｖ）のヘキサン−エチルエーテルで溶出する、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、（１４＿（１．５１ｇ；８４．１％）を無色の非常に粘性の油として得た。
ジグリシルエーテル（１５）
エステル（１４）（０．４ｇ；０．４６ミリモル）のメタノール（３０ml）による溶液をエステル（１２）について述べたように、１０％ Ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。ワークアップ及び五酸化リン上、真空中での乾燥により、エステル１５ ０．１７０ｇ（７２．７％）を融点１５５〜１５８℃の白色固体として得た。
トレプロスチニルの３’−グリシルエステル１９の合成
ベンジルエステル、ｔ−ブチルジメチルシリルモノエステル（１６）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．４５ｇ；２．９８ミリモル）のジクロロメタン（８ml）による溶液を１０分間に渡って室温にて、ベンジルエステル１３（０．８３ｇ；１．７３ミリモル）及びイミダゾール（０．３３ｇ；４．８５ミリモル）のジクロロメタン（２０ml）による攪拌溶液に滴加した。攪拌を一晩継続し、次に水（２０ml）を添加し、混合物を１時間攪拌して、層を分離し、有機層を無水ナトリウムサルフェート上で乾燥させて、真空中で濃縮してやや黄色の油（１．１５ｇ）を得た。粗生成物は、モノTBDMS（１６）及びジTBDMSエステル（1Ｈ−ＮＭＲ）の混合物である。９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−エチルアセテート混合物によって溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、第１画分中にジエステル（０．６１８ｇ）を、そして次の画分中にエステル１６（０．３５３ｇ；１３に対する収率：３４．４％）をただちに得た。エステル１６のシリカゲルでの分析tlcは、スポット（溶出液：３：２（ｖ／ｖ）ヘキサン−エチルエーテル）を１つのみ示した。結果として、上の反応条件下で、他の考えられる異性体（側鎖ヒドロキシルにおけるモノTBDMSエステル）は観察されなかった。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド：エステル１３のモル比を１．４９に低下させた（勾配９．５／０．５〜３／１（ｖ／ｖ）のヘキサン−エチルエーテルによって溶出させる、シリカゲルを用いた生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィーが続く）別の実験は、望ましくないジ−OTBDMS副生成物の含有率低下（３６．５％、純粋な単離物質として）を引き起こす。モノ−OTBDMSエステル画分（４５．１％；単離物質）は、エステル１６（９８％）及び明確に分離できるその側鎖異性体（２％）より構成されていた；後者はモノエステル画分の最後においてのみ証明された（tlc、ＮＭＲ）。
ベンジルエステル、ｃｂｚ−グリシルモノエステル（１８）
エステル１６（０．３４０ｇ；０．５７ミリモル）のジクロロメタン（１５ml）による磁気攪拌溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシンｐ−ニトロフェニルエステル（０．４４５ｇ；１．３５ミリモル）及び４−（ジエチアミノ）ピリジン（１５０ｍｇ；１．２３ミリモル）を連続して添加した。溶液を２０℃にて４０時間攪拌した。エステル１１及び１４について述べたワークアップにより、９０％ １７及び１０％ １８（1Ｈ−ＮＭＲ）を含有する粗生成物（０．６３ｇ）を得た。保護TBDMS基を完全に除去するために、この混合物をエタノール（３０ml）に溶解させ、室温にて一晩攪拌することにより酸化水分解（５％ ＨＣｌ、７ml）させた。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３x５０ml）中で抽出した；有機層を分離し、水（５０ml）で１回洗浄して、ナトリウムサルフェート上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗エステル１８（０．５１ｇ）を得た。エステル１１及び１４についてのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、エステル１８（０．１５０ｇ；全収率：３９．１％）を無色粘性油として得た。
グリシルモノエステル（１９）
エステル１８（０．１５ｇ；０．２２ミリモル）のメタノール（３０ml）による溶液を、エステル１２及び１５について述べたように、１０％ Ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。ワークアップ及び真空中での五酸化リン上での乾燥により、エステル１０（０．９８ｇ；９８．０％）を、融点７４〜７６℃の白色光沢結晶として得た。ＬＲ ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+、４４６．４［Ｍ−Ｈ］-．
トレプロスチニルの３’−Ｌ−ロイシルエステル２２の合成
ベンジルエステル、ｔ−ブチルジメチルシリルモノエステル、ｃｂｚ−Ｌ−ロイシルモノエステル（２０）
エステル１６（０．３８ｇ：０．６４ミリモル）及びＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．３７ｇ；１．０２ミリモル）のジクロロメタン １０mlの攪拌溶液に、4-（ジメチルアミノ）ピリジン １０ml（０．１７ｇ；１．３９ミリモル）を添加して、次に攪拌を室温にて２日間継続した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物（０．９ｇ）を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、９：１ ヘキサン−エチルアセテートによって溶出させた；最初に収集した画分により、油（０．５１ｇ）を得て、これはそのＮＭＲスペクトル及びtlcに基づいて、エステル２０及び開始エステル１６の２：１混合物であることが判明した。シリカゲルを用いた分取tlc（溶出液：エチルアセテート−ヘキサン １：４）によって、純粋な２０を無色油として得た（７に基づいた全収率：６２．６％）。
ベンジルエステル、ｃｂｚ−Ｌ−ロイシルモノエステル（２１）
ｔ−ブチルジメチルシリルモノエステル２０におけるシクロペンテニルヒドロキシルの脱保護は、均質性を確保するためにエタノール単独の代わりに１：５（ｖ／ｖ）クロロホルム−エタノール混合物を使用したことを除いて、１８について述べたような希塩酸溶液を用いた処理によって成功した。ワークアップによって２０を無色油として収率８７．６％で得た。
Ｌ−ロイシルモノエステル（２２）
２１のベンジル及びＮ−カルボベンジルオキシ基の水素添加分解を１８について実施した。ワークアップにより、２２（９５．３％）を融点１１８〜１２０℃の白色固体として得た。
トレプロスチニルの２−Ｌ−ロイシルエステル２５の合成
ベンジルエステル、ｃｂｚ−Ｌ−ロイシルモノエステル（２１、２３）及び−ジエステル（２４）
エステル１３（０．５３ｇ；１．１０ミリモル）及びＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．７６ｇ；２．０５ミリモル）のジクロロメタン（３０ml）による攪拌溶液に、4-（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２９ｇ；２．３７ミリモル）を添加し、次に攪拌を室温にて１日継続した。溶液をジクロロメタン（40 ml）で希釈し、５％ 水酸化ナトリウム溶液（４x２５ml）、１０％ 塩酸（２x３０ml）、５％ ナトリウムバイカーボネート溶液（５０ml）で続けて洗浄し、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．８５ｇ）を粘性黄色油として得た。薄層クロマトグラフィーによって、対応するＴＦ値によって、エステル１３及び２１がｃｂｚ−Ｌ−ロイシンと同様に少量の生成物としてのみ確認できる、複合混合物が明らかとなった。粗生成物は、シリカゲルカラムを通じてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、勾配ヘキサン−エチルエーテルを用いて溶出させた。７：３（ｖ／ｖ）ヘキサン−エチルエーテルにて、第１の画分によってｃｂｚ−Ｌ−ロイシルジエステル２４（クロマトグラフィーにかけた生成物の６％）を得たのに対して、２つの続いての画分によって、ｃｂｚ−Ｌ−ロイシルモノエステル２３（純粋な単離２３として、粗生成物の５４％；２に対して収率５７．６％）を得た。両方の化合物の純度を分析tlc及びＮＭＲによって確認した。他方の異性体、ｃｂｚ−Ｌ−ロイシルモノエステル２１は、粗生成物のわずか約５％を構成し、後者の分取tlcによって、わずか３：１の２３／２１混合物で単離された。
Ｌ−ロイシルモノエステル（２５）
２３のエステル２５への水素添加分解は、化合物１２について述べたように実施したが、反応は３５ｐｓｉにて一晩実施した。ワークアップ及び真空中での五酸化リン上での乾燥によって、２５を融点１５３〜１５５℃の白色固体として定量的収率で得た。
トレプロスチニルの３’−Ｌ−アラニルエステル３０の合成
Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニルｐ−ニトロフェニルエステル（２７）
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン（１ｇ；４．４８ミリモル）及びｐ−ニトロフェノール（１ｇ；７．１９ミリモル）を含有する無水テトラヒドロフラン（７ml）の攪拌溶液に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１１ｇ；５．３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ml）による微小懸濁物を３０分間に渡って添加した。攪拌を室温にて１８時間継続し、氷酢酸（０．３ml）を添加し、１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過して、溶媒を４０℃にて真空中で除去し、粘性の黄色赤みがかった油（２．５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌアラニンｐ−ニトロフェニルエステル（２７）、未反応ｐ−ニトロフェノール及び少量のDCUより成る混合物を示し、これを次の反応段階でそのまま使用した。
ベンジルエステル、ｃｂｚ−Ｌ−アラニルモノエステル（２９）
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３０ｇ；２．４９ミリモル）のジクロロメタン（３ml）による溶液を、エステル１６（０．３７ｇ；０．６２ミリモル）及び粗Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンｐ−ニトロフェニルエステル（０．９８ｇ）のジクロロメタン（１２ml）による磁気攪拌溶液中へ迅速に（５分間に渡って）滴加した。混合物を室温にて一晩攪拌して、次にジクロロメタン（５０ml）で希釈し、５％ 水酸化ナトリウム溶液（７x３５ml）、１０％ 塩酸（３x３５ml）、５°/a ナトリウムバイカーボネート溶液（５０ml）で完全に洗浄し、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗エステル２８（１．１ｇ）を得た。後者をエタノール（３０ml）に溶解させて、５％ 塩酸（８ml）及びクロロホルム（５ml）を添加し、溶液を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン中に取って、５％ 炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ７まで洗浄し、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥させて、溶媒を蒸発させて、粗２９（１．０４ｇ）を得た。勾配ヘキサン−エチルエーテルで溶出させる、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の非常に高粘度の油（０．１１ｇ；１６に基づいて、全収率２５．８％）としての純２９の画分の分離（ヘキサン：エチルエーテル＝１：１ ｖ／ｖにて）が可能となった。
Ｌ−アラニルモノエステル（３０）
２９におけるベンジル及びＮ−カルボベンジルオキシ基の除去は、１２で述べたような触媒水素添加によって実施した。エステル３０は、薄黄色の部分的に結晶化した油として得られた（収率：９７．２％）。
トレプロスチニルベンジルエステルの３’−Ｌ−バリンエステル３３の合成
トレプロスチニルのベンジルエステル１３の合成
ベンジルエステル１１は、Ｊ．Ｃ． Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．によってＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐ．ａｎｄ Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｌ．，１９９６，２８（４），４８０−４８３で述べられた方法を改良して合成した。１（６２０mg、１．６ミリモル）及びセシウムカーボネート（７８２．４mg、２．４ミリモル）のアセトニトリル（３０ml）による溶液に、ベンジルブロミド（０．４８ml、４モル）を添加し、混合物を還流下で１時間攪拌した。室温での冷却の後、沈殿を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム（１５０ml）に溶解させ、ＮａＨＣＯ3の２％ 水溶液（３x３０ml）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥させて、濾過して、溶媒を真空中で除去して、粗ベンジルエステル１３ ７５０ｍｇ（収率９８％）を黄色粘性油として得た。粗ベンジルエステル１３はカラムクロマトグラフィー（１００−０％ ジクロロメタン（メタノール）によって精製できるが、引き続く反応では粗製のまま使用できる。
ＴＢＤＭＳ保護トレプロスチニルベンジルエステル１６の合成
ＴＢＤＭＳ保護ベンジルエステルの合成の手順は、Organic Synth., 1998,75,139-145から適合させた。ベンジルエステル１３（６７９mg、１．４ミリモル）を無水ジクロロメタン（２０ml）に溶解させ、溶液を氷浴で０℃まで冷却した。イミダゾール（１９２mg、２．８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド（TBDMSC1）（４２０mg、２．８ミリモル）を添加し、混合物は氷浴中でさらに３０分間攪拌を維持して、次に室温で一晩放置した。水 ４０mlを反応混合物に添加して、有機層を分離した。水層をジクロロメタン ３x５０mlで抽出した。合せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で除去した。これにより、所望のモノＴＢＤＭＳ保護５ベンジルエステルとビス−ＴＢＤＭＳ保護ベンジルエステルとの混合物であることが判明した物質 ７９５mgを得た。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液 ３５％ エチルアセテート／ヘキサン）によって、純１６（２４９mg）を得た。
ＴＢＤＭＳ保護トレプロスチニルベンジルエステルのＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３１の合成
使用した手順は、Tetrahedron Lett.,1978,46,4475-4478から適合させた。ＮＣｂｚ−Ｌ−バリン（１２７mg、０．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（１１１mg、０．５ミリモル）、化合物１６（２４９mg、０．４ミリモル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）（６mg、０．０５モル）の無水ジクロロメタン（１５ml）による溶液を、エステル化が完了するまで室温にて攪拌した。溶液を濾過して、形成したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液をジクロロメタン（８０ml）で希釈して、水（３x３０ml）、５％ 酢酸水溶液（２x３０ml）及び次に再度、水（３x３０ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて３６９mgの粗３１を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ エチルアセテート／ヘキサン）により、純３１を得た。
トレプロスチニルベンジルエステルの３’−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３２の合成
化合物３１のTBDMS基の開裂は、Org. Letters, 2000,2(26),4177-4180に述べられた手順の改良を使用して実施した。ＴＢＤＭＳ保護ベンジルエステルのＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３１（３３mg、０．０４ミリモル）をメタノール（５ml）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（TBATB）（２mg、０．００４ミリモル）を添加した。反応混合物は、TBDMS脱保護が完了するまで、室温にて２４時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取った。ジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。乾燥剤を除去した後、溶媒を乾燥まで蒸発させて、３０．２mgの粗化合物３２を得た。
トレプロスチニルの３’−Ｌ−バリンエステル３３の合成
ベンジル基及びベンジルカルボキシル基を触媒水素添加によって、大気圧にて活性炭素担持パラジウム１０重量％の存在下で除去した。ベンジルエステルの３’−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３２（３０．２mg、０．０４ミリモル）をメタノール（１０ml）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃの触媒量を添加した。磁気攪拌の下で空気をフラスコから除去し、次に水素を入れた。反応混合物を水素下で維持し、室温にて２４時間攪拌して、次に水素を真空によって除去した。次に反応混合物をセライトの層で濾過し、溶媒を真空中で除去して、トレプロスチニルの純粋な３’−Ｌ−バリンエステル３３（１５mg、０．０３ミリモル）を得た。
トレプロスチニルの２−Ｌ−バリンエステル３６／Ｔｒｅｎｒｏｓｔｉｎｉｌのビス−Ｌ−バリンエステル３７の合成
トレプロスチニルの２−Ｌ−アラニンエステル３６’／トレプロスチニルのビス−Ｌ−アラニンエステル３７’の合成
トレプロスチニルベンジルエステルの２−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３４及びトレプロスチニルベンジルエステルのビス−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３５の合成
使用した手順は、Tetrahedron Lett.,1978,46,4475-4478から適合させた。ＮＣｂｚ−Ｌ−バリン（１８６mg、０．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（１６７mg、０．８ミリモル）、化合物１３（３６７mg、０．８ミリモル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）（１２mg、０．０９ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ml）による溶液を、室温にてエステル化が完了するまで室温にて攪拌した。溶液を濾過して、形成したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液をジクロロメタン（１００ml）で希釈して、水（３x５０ml）、５％ 酢酸水溶液（２x５０ml）及び次に再度、水（３x５０ml）で洗浄した。有機層をＮａＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、５５６mgの粗生成物を得た。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ エチルアセテート／ヘキサン）で分離して、３６９．４mgの２−バリンエステル３４及び３５ ９８ｍｇのビス−バリンエステルを得た。
トレプロスチニルベンジルエステルの２Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンエステル３４’及びトレプロスチニルベンジルエステルのビス−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンエステル３５’の合成
使用した手順は、Tetrahedron Lett.,1978,46, 4475-4478から適合させた。ＮＣｂｚ−Ｌ−アラニン（１８７mg、０．８４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（１７５mg、０．８５ミリモル）、化合物１３（４０１mg、０．８４ミリモル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（UMAP）（１１．８mg、０．１ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ml）による溶液を、エステル化が完了するまで室温にて攪拌した。溶液を濾過して、形成したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を濾過した。濾液をジクロロメタン（１００ml）で希釈して、水（３x５０ml）、５％ 酢酸水溶液（２x５０ml）及び次に再度、水（３x５０ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物 ５１６mgを得た。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ エチルアセテート／ヘキサン）で分離して、９３．４mgの２−アラニンエステル３４’及び２２７mgのビス−アラニンエステル３５’を得た。
トレプロスチニルの２−Ｌ−バリンエステル３６／トレプロスチニルのビス−Ｌ−バリンエステル３７の合成
ベンジル基及びベンジルカルボキシル基を触媒水素添加によって、大気圧にて活性炭素担持パラジウム１０重量％の存在下で除去した。トレプロスチニルベンジルエステルの２−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３４（５８．２mg、０．０８ミリモル）／トレプロスチニルベンジルエステルのビス−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリンエステル３５（５５．１mg、０．０６ミリモル）をメタノール（１０ml）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃの触媒量を添加した。磁気攪拌の下で空気をフラスコから除去し、水素を入れた。反応混合物を水素下で維持し、室温にて２０時間攪拌して、次に水素を真空によって除去した。次に反応混合物をセライトの層で濾過し、溶媒を真空中で除去して、純粋なトレプロスチニルの２−Ｌ−バリンエステル（４０mg、０．０７８ミリモル）／トレプロスチニルのビス−Ｌ−バリンエステル３７（２３mg、０．０４ミリモル）を得た。
トレプロスチニルの２−Ｌ−アラニンエステル３６’／トレプロスチニルのビス−Ｌ−アラニンエステル３７’
ベンジル基及びベンジルカルボキシル基を触媒水素添加によって、大気圧にて活性炭素担持パラジウム１０重量％の存在下で除去した。トレプロスチニルベンジルエステルの２−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンエステル３４’（８７．４mg、０．１３ミリモル）／トレプロスチニルベンジルエステルのビス−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニンエステ３５’（１３５mg、０．１５ミリモル）をメタノール（１５ml）に溶解させて、Ｐｄ／Ｃの触媒量を添加した。磁気攪拌の下で空気をフラスコから除去し、水素を入れた。反応混合物を水素下で維持し、室温にて２０時間攪拌して、次に水素を真空によって除去した。次に反応混合物をセライトの層で濾過し、溶媒を真空中で除去して、純粋なトレプロスチニルの２−Ｌ−バリンエステル３６’（５７mg、０．１２モル）／トレプロスチニルのビス−Ｌ−アラニンエステル３７’（８２mg、０．１５モル）を得た。
トレプロスチニルのベンジルエステル３８ａ−ｅの合成
ａ ４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2；ｂ ４−（ＣＨ3Ｏ）Ｃ6Ｈ4ＣＨ2；ｃ ２−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＨ2；ｄ ２，４−（ＮＯ2）2Ｃ6Ｈ3ＣＨ2；ｅ ４−ＦＣ6Ｈ4ＣＨ2。トレプロスチニルのベンジルエステル３８ａ−ｅの合成は、ベンジルエステル１３の手順を使用して実施した。
以下に示すこれらの化合物のエナンチオマーは、上の試薬のエナンチオマー性キラリティの試薬及びシントンを使用して合成した。
（−）−トレプロスチニルは以下のように合成できる：
（ａ）（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＴＨＦ、−３０℃、８５％。（ｂ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ2Ｃｌ2、９５％。（ｃ）Ｃｏ2（ＣＯ）8、ＣＨ2Ｃｌ2、２時間、室温、次にＣＨ3ＣＮ、２時間、還流。９８％。（ｄ）Ｋ2ＣＯ3、Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＥｔＯＨ、５０ｐｓｉ／２４時間。７８％（ｅ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ＮａＢＨ4 ９５％。（ｆ）ＢｎＢｒ、ＮａＨ、ＴＨＦ、９８％。（ｇ）ＣＨ3ＯＨ、ＴｓＯＨ、９６％。（ｈ）ｉ．ｐ−ニトロ安息香酸、DEAD、TPP、ベンゼン。（ｉ）ＣＨ3ＯＨ、ＫＯＨ、９４％。（ｊ） Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＥｔＯＨ、５０ｐｓｉ／２時間。ｑｕａｎｔ．（ｋ）ＰＨ2ＰＬｉ、ＴＨＦ。（ｌ）ｉ．ＣｌＣＨ2ＣＮ、Ｋ2ＣＯ3。ｉｉ、ＫＯＨ、ＣＨ3ＯＨ、還流。８３％（２段階）。
簡単には、市販薬（＋）−トレプロスチニルのエナンチオマーを、キー段階としての立体選択性分子間Ｐａｕｓｏｎ Ｋｈａｎｄ反応及び側鎖ヒドロキシル基のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反転を使用して合成した。（−）−トレプロスチニルの絶対配置は、Ｌ−バリンアミド誘導体のＸ線構造によって確認された。
以下の手順を使用して、（−）−トレプロスチニル-メチル−Ｌ−バリンアミドを作成した：（−）−トレプロスチニル（３９１mg、１ミリモル）及びＬ−バリンメチルエステルヒドロクロライド（１８４mg、１．１ミリモル）のＤＭＦ（１０ml）による攪拌溶液にＡｒ下で、ＢＯＰ試薬（１．０４ｇ、２ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．５２ml、３ミリモル）を続けて添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した（１５時間）。真空中での溶媒の除去及びクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体１２（４８１mg、８６％）を得て、これを再結晶化して（ヘキサン中１０％ エチルアセテート）Ｘ線に適切な結晶を得た。
本明細書で議論した追加の化合物を生成できるこれらの合成スキームの各種の変形は、当業者にただちに明らかになるであろう。
循環系でトレプロスチニルを送達するために２つの主要な障壁がある。これらの障壁の１つは、トレプロスチニルが大きな第１の通過効果を受けることである。肝臓を通じた第１の循環時に、トレプロスチニル血漿レベルの約６０％が代謝され、これにより吸収用量の約４０％のみが残る。またトレプロスチニルの経口送達に対するより大きな障壁は、化合物が胃腸管における流出機構を受けやすいことである。トレプロスチニルの浸透性は、Caco-2細胞単層を通じて測定されてきた。頂端から基底への輸送速度は、１．３９x１０6ｃｍ／秒であると測定され、これは高度に浸透性の化合物を示している。しかしながら基底から頂端への輸送速度は１２．３x１０6ｃｍ／秒であり、このことはトレプロスチニルが上皮細胞の漿膜から管腔側へ効率的に流出されることを示唆している。これらのデータは、トレプロスチニルが膜結合多剤トランスポーターであるｐ糖タンパク質に対して感受性であることを示唆している。製薬化合物が小腸の粘膜細胞に浸透するのを、それゆえ全身循環に吸収されるのをｐ糖タンパク質流出ポンプが防止することが考えられる。
したがって本発明は、トレプロスチニル、すなわち構造Iの化合物又は構造IIの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩及びその組合せを、ｐ糖タンパク質の１又はそれ以上のインヒビターと併せて含む製薬組成物を提供する。ｐ糖タンパク質を阻害することが示されている多数の非細胞傷害性薬物が、米国特許第6,451,815号、第6,469,022号及び第6,171,786号に開示されている。
ｐ糖タンパク質インヒビターは、ビタミンＥの水溶性形態、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８を含むポロクサマー、ポリエチレンオキシド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０を含むポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、クリシン、（＋）−タクシフォリン、ナリンゲニン、ジオスミン、ケルセチン、シクロスポリンＡ（シクロスポリンとしても既知）、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、フェノチアジン、及び９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７，−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカルボキサミド又はその塩を含む。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一般式Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨの液体及び固体ポリマーであり、式中、ｎは４以上であり、約２００〜約２０，０００の範囲の各種の平均分子量を有する。ＰＥＧは、アルファ−ヒドロ−オメガ−ヒドロキシポリ−（オキシ−１，２−エタンジイル）ポリエチレングリコールとしても既知である。たとえば、ＰＥＧ ２００は、ｎの平均値が４であり、平均分子量が約１９０〜約２１０であるポリエチレングリコールである。ＰＥＧ ４００は、ｎの平均値が８．２〜９．１であり、平均分子量が約３８０〜約４２０であるポリエチレングリコールである。同様にＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １５００及びＰＥＧ ４０００は、それぞれ１２．５〜１３．９、２９〜３６及び６８〜８４のｎの平均値を、そしてそれぞれ５７０〜６３０、１３００〜１６００及び３０００〜３７００の平均分子量を有し、ＰＥＧ １０００、ＰＥＧ ６０００及びＰＥＧ ８０００はそれぞれ、９５０〜１０５０、５４００〜６６００、及び７０００〜９０００の平均分子量を有する。２００〜２００００の可変平均分子量のポリエチレングリコールは、製薬分野で周知であり、容易に入手できる。
本発明での使用に好ましいポリエチレングリコールは、約２００〜約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。より好ましいポリエチレングリコールは、約２００〜約８０００の平均分子量を有する。さらに詳細には、本発明での使用にさらに好ましいポリエチレングリコールは、ＰＥＧ ２００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １０００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ １５００、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ４６００、及びＰＥＧ ８０００である。本発明での使用に最も好ましいポリエチレングリコールは、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ １０００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ４６００及びＰＥＧ ８０００である。
ポリソルベート８０は、ソルビトール及びソルビトール無水物１モル当たり約２０モルのエチレンオキシドと共重合した、ソルビトール及びその無水物のオレアートエステルである。ポリソルベート８０は、ソルビタンモノ−９−オクタデカノアートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体より成る。Ｔｗｅｅｎ ８０としても既知であるポリソルベート８０は、製薬分野において周知であり、容易に入手できる。
水溶性ビタミンＥは、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート［ＴＰＧＳ］としても既知であり、天然源ビタミンＥの水溶性誘導体である。ＴＰＧＳは、ポリエチレングリコール１０００による結晶性ｄ−アルファ−トコフェリル酸スクシナートの酸基のエステル化によって調製される。この生成物は、製薬分野で周知であり、容易に入手できる。たとえば、水水溶性ビタミンＥ生成物は、Eastman CorporationからビタミンＥ TPGSとして市販されている。
ナリンゲニンは、バイオフラボノイド化合物２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンであり、４’，５，７−トリヒドロキシフラバノンとしても既知である。ナリンゲニンは、グレープフルーツの果実及び皮に見出される天然生成物であるナリンゲンのアグルコンである。ナリンゲニンは、販売元から一般に容易に入手できる。
ケルセチンは、バイオフラボノイド化合物２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンであり、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボンとしても既知である。ケルセチンは、クエルシトロンの、ルチンの、及び他のグリコシドのアグルコンである。ケルセチンは、販売元から一般に容易に入手できる。
ジオスミンは、天然型フラボン系グリコシド化合物７−［［６−Ｏ−６−デオキシ−アルファ−Ｌ−マンノピラノシル）−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル］オキシ］−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである。ジオスミンは、かんきつ系果実を含む各種の植物源から単離できる。ジオスミンは、販売元から一般に容易に入手できる。
クリシンは、各種の植物源から単離できる天然型化合物５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである。クリシンは、販売元から一般に容易に入手できる。
ポロクサマーは、アルファ−ヒドロ−オメガ−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーである。ポロクサマーは、一般式ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨに従う、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの一連の密接に関連したブロックコポリマーである。たとえば、ポロクサマー１２４は「ａ」が１２であり、「ｂ」が２０である固体であり、約２０９０〜約２３６０の平均分子量を有し；ポロクサマー１８８は「ａ」が８０であり、「ｂ」が２７である固体であり、約７６８０〜約９５１０の平均分子量を有し；ポロクサマー２３７は「ａ」が６４であり、「ｂ」が３７である固体であり、約６８４０〜約８８３０の平均分子量を有し；ポロクサマー３３８は「ａ」が１４１であり、「ｂ」が４４である固体であり、約１２７００〜約１７４００の平均分子量を有し；ポロクサマー407は、「ａ」が１０１であり、「ｂ」が５６である固体であり、約９８４０〜約１４６００の平均分子量を有する。ポロクサマーは、製薬分野でにおいて周知であり、容易に入手できる。たとえばPluronic F-68は、BASF Corp.から市販のポロクサマーである。本発明での使用に好ましいポロクサマーは、ポロクサマー１８８、Pluronic F-68などのポロクサマーである。
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、可変量のエチレンオキシドにヒマシ油又は水素添加ヒマシ油のどちらかを反応させることによって得られる一連の物質である。これらのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、製薬分野でにおいて周知であり、複数の異なる種類の物質は、BASF Corporationから入手できるCremophorsを含めて、市販されている。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、疎水性及び親水性成分の複合混合物である。たとえばポリオキシル３５ヒマシ油（Cremophor ELとしても既知である）において、疎水性構成要素は約８３％の全混合物を含み、主成分はグリセロールポリエチレングリコールリシンオレアートである。他の疎水性構成要素は、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと共に、多少の未変性ヒマシ油を含む。ポリオキシル３５ヒマシ油（１７％）の親水性部分は、ポリエチレングリコール及びグリセリルエトキシラートより成る。
ポリオキシル４０において、混合物の成分の約７５％の水素添加ヒマシ油（Cremophor RH 40）は、疎水性である。これらは主に、グリセロールポリエチレングリコールの脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。親水性部分は、ポリエチレングリコール及びグリセロールエトキシラートより成る。本発明での使用に好ましいポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、ポリオキシル３５ヒマシ油、たとえばCremophor EL、及びポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、たとえばCremophor RH 40である。Cremophor EL及びCremophor RH 40は、BASF Corporationから市販されている。
ポリエチレンオキシドは、一般式（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｎに従うエチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーであり、ｎはオキシエチレン基の平均数を表す。ポリエチレンオキシドは、製薬分野にて周知である各種のグレードで入手可能であり、複数の異なる種類の物質が市販されている。ポリエチレンオキシドの好ましいグレードは、市販されているNFなどである。
（＋）−タクシフォリンは、（２Ｒ−トランス）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである。（＋）−タクシフォリンの他の一般名は、（＋）−ジヒドロケルセチン；３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシ−フラバノン；ジケルチン；タクシフォリオール；及びジスチリンである。（＋）−タクシフォリンは製薬分野にて周知であり、容易に購入できる。
本発明の使用に好ましいｐ糖タンパク質インヒビターは、水溶性ビタミンＥ、たとえばビタミンＥ ＴＰＧＳ、及びポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールのうち、最も好ましいｐ糖タンパク質インヒビターは、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ １０００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ４６００及びＰＥＧ ８０００である。
ｐ糖タンパク質インヒビターの投与は、経口及び非経口経路を含む、ｐ糖タンパク質インヒビターが有効量で生物利用されるいずれかの経路による。経口投与が好ましいが、ｐ糖タンパク質インヒビターは静脈内に、局所的に、皮下に、鼻腔内に、直腸から、筋肉内に、又は他の非経口経路によっても投与される。経口投与される場合、ｐ糖タンパク質インヒビターはたとえば、カプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤などを含む、いずれかの好都合な投薬形態で投与される。
一般に、ｐ糖タンパク質インヒビターの有効なｐ糖タンパク質阻害量は、消化管に存在するｐ糖タンパク質仲介活性輸送系の活性の阻害を提供するのに有効な量である。有効なｐ糖タンパク質阻害量は、選択された特定のｐ糖タンパク質インヒビター、治療される患者の種、投薬計画、ならびに評価及び評定する製薬当業者の能力のすべて十分範囲内にある他の因子によって変わる、１日用量としてのｐ糖タンパク質インヒビター約５mg〜約１０００mgで変化可能である。しかしながら好ましい量は通例、約５０mg〜約５００mgであり、さらに好ましい量は通例、約１００mg〜約５００mgである。ｐ糖タンパク質インヒビターの上の量は、１日につき１回から複数回で投与できる。通例、経口投薬では、用量は１日につき１回、２回又は３回の用量を必要とする計画に基づいて投与されるであろう。
水溶性ビタミンＥ又はポリエチレングリコールがｐ糖タンパク質インヒビターとして選択される場合、好ましい量は通例は、約５mg〜約１０００mgであり、さらに好ましい量は通例、約５０mg〜約５００mgであり、なお好ましい量は通例は約１００mg〜約５００mgであろう。水溶性ビタミンＥ又はポリエチレングリコールの最も好ましい量は、約２００mg〜約５００mgであろう。水溶性ビタミンＥ又はポリエチレングリコールの上の量は、１日につき１回から複数回で投与できる。通例、用量は、１日につき１回、２回又は３回の用量を必要とする計画に基づいて投与され、１回又は２回が好ましい。
本明細書で使用するように、「同時投与」という用語は、消化管でのｐ糖タンパク質仲介輸送を阻害するｐ糖タンパク質インヒビターの薬理効果が消化管から化合物が吸収される時点で現れるようにするための、トレプロスチニルならびに本明細書で述べた構造I及びIIを含む米国特許第4,306,075号及び第5,153,222号に述べられている化合物を含めた、血管拡張及び／又は血小板凝集阻害特性を有する化合物と、ｐ糖タンパク質インヒビターとの両方の患者への投与を指す。もちろん化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターは、異なる時点に、又は同時に投与できる。たとえば、ｐ糖タンパク質インヒビターは、血管拡張化合物の投薬に備えて患者を前治療するために、患者に治療用化合物の投与前の時点に投与できる。その上、治療用化合物の第１の用量の投与前にｐ糖タンパク質インヒビターの定常状態レベルを達成するために、ｐ糖タンパク質インヒビターによって前治療されることは患者にとって好都合である。血管拡張及び／又は血小板凝集阻害化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターが独立した投薬形態で、又は同じ経口投薬形態でのいずれかで、実質的に同時に投与されることも検討される。
本発明はさらに、血管拡張及び／又は血小板凝集阻害化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターが独立した投薬形態で、又は同じ併用経口形態で投与されることを提供する。化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターの同時投与は、化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターの両方を含有する併用投薬形態の経口投与によって好都合に実施される。
それゆえ本発明の追加の実施形態は、本明細書で述べた化合物の有効な血管拡張及び／又は血小板凝集阻害量及びｐ糖タンパク質インヒビターの有効なｐ糖タンパク質阻害量を含む、経口投与用併用製薬組成物である。この併用経口投薬形態は、血管拡張及び／又は血小板凝集阻害化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターの両方の即時放出を提供するか、あるいは血管拡張及び／又は血小板凝集阻害化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターの一方又は両方の持続放出を提供する。当業者は、血管拡張及び／又は血小板凝集阻害化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターの同時投与の所望の効果を達成するために、併用投薬形態の適切な特性をただちに決定できるであろう。
したがって本発明は、ｐ糖タンパク質インヒビターの同時投与による、トレプロスチニル、構造I又はIIの薬剤、及びその薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティの向上を提供する。これらの化合物及びｐ糖タンパク質インヒビターの同時投与により、化合物の全量は、そうでなければｐ糖タンパク質インヒビターの非存在時に血液中で循環する量を超えて上昇させることができる。それゆえ本発明による同時投与は、化合物単独の投与で見られた上昇を超える、本化合物のAUCの上昇を引き起こすことができる。
通例、バイオアベイラビリティは、薬剤投与後の各種の時点における血液中の薬剤濃度を測定することによって評価することと、次に血液中で循環している薬剤の全量を得るために、時間に対して得られた値を積分することとによって評価される。この測定は、曲線下面積（AUC）と呼ばれ、薬剤のバイオアベイラビリティの直接測定値である。
本発明の範囲を制限することなく、いくつかの実施形態において、Ｒ2及びＲ3ヒドロキシル基にてトレプロスチニルを誘導体化することは、これらの部位を遮断することによって、経口トレプロスチニル送達に対する障壁を克服するのに役立つことができ、それゆえ代謝速度が低下して、化合物に初回通過効果の一部をバイパスさせることが考えられる。またプロドラッグは、露出したアミノ酸によって、胃腸管に存在するジペプチドトランスポーター系から積極的に吸収される。したがって本発明は、トレプロスチニルの初回通過効果を低下させる、及び／又は胃腸管の流出機構を低下させる化合物、たとえば構造I及びIIに見られる化合物を提供する。
被験体の高血圧を治療する方法のいくつかの実施形態において、被験体は哺乳類であり、いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。
製薬調合物は、上述の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを単独で又は組合せて、薬学的に許容される担体、たとえば本明細書で述べた担体と組合せて含む。
本発明は、血管収縮及び／又は血小板凝集に関連する各種の障害を治療又は改善するための、本発明の１又はそれ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などを混合することによって調製され得る組成物も提供する。治療的に有効な用量はさらに、障害の症状の改善を生じるのに十分な本発明の１又はそれ以上の化合物の量を指す。本発明の製薬組成物は、当業界で周知の方法、たとえば特に従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化、又は磨砕工程によって製造される。組成物は、たとえば粒剤、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤又は液剤の形態でありうる。本組成物は、たとえば経口投与による、経粘膜投与による、直腸投与による、経皮又は皮下投与はもちろんのこと、髄腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内又は脳室内注射による各種の投与経路用に処方できる。本発明の１つ又は複数の化合物は、上の経路のいずれかによって、たとえば全身方式よりも局所方式で、たとえば持続放出剤形としての注射でも投与できる。以下の投薬形態は、一例として与えられ、本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
経口、頬側、及び舌下投与では、粉剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、及びカプレット剤が固体投薬形態として許容される。これらはたとえば、本発明の１又はそれ以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの添加剤又は賦形剤、たとえばデンプン又は他の添加剤を混合することによって調製できる。適切な添加剤又は賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー又はグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドンである。場合により、経口投薬形態は、投与を補助する他の成分、たとえば不活性希釈剤、又は潤滑剤、たとえばマグネシウムステアレート、又は保存剤、たとえばパラベン又はソルビン酸、又は抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、トコフェロール又はシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味剤又は香料剤を含有することができる。さらに識別のために、染料又は顔料を添加できる。錠剤はさらに、当業界で既知の適切なコーティング材料によって処理できる。
さらに試験は、十二指腸に投与されたときに、トレプロスチニル、及び特に構造I及びIIの化合物を含む本化合物がバイオアベイラビリティを向上させたことを示している。したがって本発明の１つの実施形態は、十二指腸送達を実現する製薬調合物と同様に、所望の化合物の十二指腸への優先的送達を包含する。十二指腸投与は、当業界で既知のどの手段によっても実現できる。これらの実施形態の１つにおいて、本化合物は、腸溶コーティング投薬形態で処方できる。一般に腸溶コーティング投薬形態は通常、低いｐＨで溶解しないが、３以上のｐＨ状態に暴露されたときに迅速に溶解するポリマーによってコーティングされる。この送達形態は、ｐＨが約１〜２である胃と、ｐＨが４を超える傾向がある十二指腸とのｐＨの差を利用する。
経口投与の液体投薬形態は、不活性希釈剤、たとえば水を含有することのできる、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリー剤及び液剤の形態である。製薬調合物は、滅菌液体、たとえばこれに限定されるわけではないが、油、水、アルコール、及びこれらの組合せを使用して、液状懸濁剤又は液剤として調製される。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤は、経口又は非経口投与のために添加される。
上記のように、懸濁剤は油を含み得る。そのような油は、これに限定されるわけではないが、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油及びオリーブ油を含む。懸濁剤調製物は、脂肪酸のエステル、たとえばエチルオレアート、イソプロピルミリステート、脂肪酸グリセリド及びアセチル化脂肪酸グリセリドも含有する。懸濁剤剤形は、アルコール、たとえばこれに限定されるわけではないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール及びプロピレングリコールを含む。エーテル、たとえばこれに限定されるわけではないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、たとえば鉱油及びワセリン；及び水も懸濁剤剤形で使用される。
注射用投薬形態は一般に、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して調製される水性懸濁剤又は油性懸濁剤を含む。注射用形態は、溶媒又は希釈剤によって調製される、溶液相で、又は懸濁剤の形態である。許容される溶媒又はビヒクルは、滅菌水、リンゲル液、又は等張性食塩水溶液を含む。あるいは滅菌油は、溶媒又は懸濁剤として利用される。好ましくは、油又は脂肪酸は非揮発性であり、天然又は合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリドを含む。
注射の場合、製薬調合物は、上述のような適切な溶液による再構成に適切な粉剤でもよい。これらの例は、これに限定されるわけではないが、凍結乾燥、回転乾燥又は噴霧乾燥粉剤、アモルファス粉剤、顆粒剤、沈殿剤、又は微粒子剤を含む。注射の場合、剤形は場合により安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤及びこれらの組合せを含有する。化合物は、注射による、たとえばボーラス注入又は連続輸液による非経口投与用に処方される。注射用の単位投薬形態は、アンプルに、又は複数用量容器に入れられる。
上述のそれらの代表的な投薬形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤及び担体は、当業者に一般に既知であり、それゆえ本発明に含まれる。そのような賦形剤及び担体はたとえば、参考文献として本明細書に組み込まれる、"Remingtons Pharmaceutical Sciences"Mack Pub. Co. , New Jersey （1991）で述べられている。
本発明の剤形は、短期作用性、高速放出性、長期作用性、及び持続放出性として設計される。それゆえ製薬調合物は、制御放出用に、又は低速放出用にも処方される。
本組成物は、たとえば、ミセル又はリポソーム、あるいはその他のカプセル化形態も含む、あるいは長期貯蔵及び／又は送達効果を提供するために長期放出形態で投与される。したがって製薬調合物は、ペレット又はシリンダー内に圧縮して、筋肉内又は皮下にデポー注射又はインプラント、たとえばステントとしてインプラントされる。そのようなインプラントは、既知の不活性材料、たとえばシリコーン及び生分解性ポリマーを利用する。
特定の投薬形態は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、一般健康状態、性別、及び食餌、投薬間隔、投与経路、排出速度、及び薬剤の組合せに応じて調整される。有効量を含有する上の投薬形態のいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって十分に本発明の範囲内である。
治療的に有効な用量は、投与経路及び投薬形態に応じて変わる。本発明の好ましい１つ又は複数の化合物は、高い治療指数を示す剤形である。治療指数は、ＬＤ50とＥＤ50との間の比として表現できる、毒性効果と治療効果との間の用量比である。ＬＤ50は母集団の５０％が死に至る用量であり、ＥＤ50は母集団の５０％に治療的に有効である用量である。ＬＤ50及びＥＤ50は、動物細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって決定される。
製薬調合物を調製する方法は、上述の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体及び水又は水溶液とを混合することを含む。
本発明の製薬調合物及び医薬品は、薬学的に許容される担体と組合せて、上述の構造I、IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含む。それゆえ本発明の化合物は、医薬品及び製薬調合物を調製するために使用される。一部のそのような実施形態において、医薬品及び製薬調合物は、構造Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含む。本発明は、プロスタサイクリン様効果のための、構造I、IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの使用を提供する。本発明は、構造I、IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの使用あるいは肺高血圧症の治療も提供する。
本発明は、構造I又はIIの化合物の１又はそれ以上を化合物の使用説明書と共に含むキットにも関する。別の実施形態において、本明細書で述べたプロスタサイクリン様効果を持つ化合物を、１又はそれ以上のｐ糖タンパク質インヒビターと組合せて有するキットは、キットの使用説明書と共に提供される。
一例として、本発明のキットは、本発明のバイオエンハンサーを含有する１又はそれ以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤又は液体剤形、及び本明細書で述べたプロスタサイクリン様効果化合物を、上述の範囲内の投薬量で含有する１又はそれ以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤又は液体剤形を含む。そのようなキットは、病院、クリニック、医務室又は患者自宅において、促進剤及び標的剤の同時投与を促進するために使用される。キットは、促進剤及び標的剤の同時投与のための印刷された投薬情報も挿入物として含むべきである。
以下の省略形及び定義は、本出願を通じて使用される：
一般に、ある元素、たとえば水素、すなわちＨへの言及は、その元素のすべての同位体を含むものとする。たとえばＲ基が水素、すなわちＨを含むと定義される場合、それは重水素及び三重水素も含む。
本明細書で使用するように、「ｐ糖タンパク質インヒビター」という用語は、消化管内に存在するｐ糖タンパク質仲介活性輸送系の活性を阻害する有機化合物を指す。この輸送系は、小腸管腔から吸収された薬剤を消化管上皮内へ積極的に運搬し、管腔内へ戻す。このｐ糖タンパク質仲介活性輸送系の阻害は、より少ない薬剤が運搬されて管腔内へ戻されるようにし、それゆえ消化管上皮に渡る正味の薬剤輸送を増加させて、血液中の最終的に利用できる薬剤の量を増加させるであろう。
「経口バイオアベイラビリティ」及び「経口投与時のバイオアベイラビリティ」という句は、本明細書で使用するように、患者に経口投与された薬剤の所与の量の全身バイオアベイラビリティ（すなわち血中／血漿レベル）を指す。
「非置換アルキル」という句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。それゆえこの句は、直鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。この句は直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含み、これに限定されるわけではないが、一例として提供される以下：−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＣＨＣ（ＣＨ2ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）などを含む。この句は、環状アルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルならびに上で定義した直鎖及び分岐アルキル基によって置換されたそのような環も含む。この句は、多環アルキル基、たとえばこれに限定されるわけではないが、アダマンチル、ノルボニル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルならびに上で定義したような直鎖及び分岐鎖アルキル基によって置換されたそのような環も含む。それゆえ非置換アルキル基という句は、第１級アルキル基、第２級アルキル基、及び第３級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物中の１又はそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子に結合される。好ましい非置換アルキル基は、直鎖及び分岐鎖アルキル基ならびに１〜２０個の炭素原子を有する環状アルキル基を含む。さらに好ましいそのような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、なおさらに好ましいそのような基は、１〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を有し、メチル、エチル、プロピル、及び−ＣＨ（ＣＨ3）2を含む。
「置換アルキル」という句は、炭素又は水素への１又はそれ以上の結合が非水素及び非炭素原子、たとえばこれに限定されるわけではないが、ハライド中のハロゲン原子、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ；及び基、たとえばヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、及びエステル基中の酸素原子；基、たとえばチオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基中の硫黄原子；基、たとえばアミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン中の窒素；基、たとえばトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基中のケイ素原子；ならびに各種の他の基中のヘテロ原子への結合によって置換される、上で定義した非置換アルキル基を指す。置換アルキル基は、炭素又は水素原子への１又はそれ以上の結合がヘテロ原子、たとえばカルボニル、カルボキシ、及びエステル基中の酸素；基、たとえばイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリル中の窒素中の基も含む。好ましい置換アルキル基は、特に、炭素又は水素原子への１又はそれ以上の結合がフッ素原子への１又はそれ以上の結合によって置換されるアルキル基を含む。置換アルキル基の１つの例は、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基は、置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、又はヘテロシクリルオキシ基を含有するように、炭素又は水素原子への１又はそれ以上の結合が酸素原子への結合によって置換されるアルキル基を含む。なお他のアルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、又はジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
「非置換アリールアルキル」という句は、非置換アルキル基の水素又は炭素結合が上で定義したアリール基への結合によって置換される上で定義した非置換アルキル基を指す。たとえば、メチル（−ＣＨ3）は非置換アルキル基である。メチル基の水素原子がフェニル基への結合によって置換される場合、たとえばメチルの炭素がベンゼンの炭素に結合している場合、化合物は非置換アリールアルキル基（すなわちベンジル基）である。それゆえこの句は、これに限定されるわけではないが、基、たとえば特にベンジル、ジフェニルメチル、及び１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ3））を含む。
「置換アリールアルキル」という句は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有するのと同様の、非置換アリールアルキル基に関する意味を有する。しかしながら置換アリールアルキル基は、基のアルキル部分の炭素又は水素結合が非炭素又は非水素原子への結合によって置換される基も含む。置換アリールアルキル基の例は、これに限定されるわけではないが、特に−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6Ｈ5）、及び−ＣＨ2（２−メチルフェニル）を含む。
「薬学的に許容される塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、あるいは塩基性又は酸性アミノ酸を有する塩を含む。無機塩基の塩として、本発明はたとえばアルカリ金属、たとえばナトリウム又はカリウム；アルカリ土類金属、たとえばカルシウム及びマグネシウム又はアルミニウム；及びアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明はたとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明はたとえば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、及びリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明はたとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明はたとえば、アルギニン、リジン及びオルニチンを含む。酸性アミノ酸はたとえば、アスパラギン酸及びグルタミン酸を含む。
本発明の文脈内での「治療」は、生体状態、障害又は疾患に関連する症状の緩和、あるいはこれらの症状のさらなる進行又は悪化の停止、あるいは疾患又は障害の防止又は予防を意味する。たとえば肺高血圧症を有する患者を治療する文脈内で、正しい治療は、肺及び／又は全身動脈血管床の直接血管拡張の低減及び血小板凝集の阻害を含む。この血管拡張の結果は一般に、右及び左心室後負荷を低減し、そして心拍出量及び１回拍出量を増加させた。用量関連陰性変力及び変弛緩効果も生じることが可能である。これらの物理的効果の外部への発現は、高血圧の症状、たとえば息切れの減少、及び運動能力の上昇を含みうる。
それゆえ一般に述べられる本発明は、例示のために提供され、本発明を制限するものではない以下の実施例への参照によってさらにただちに理解されるであろう。
（実施例）
本実施例において、経口的に、十二指腸内に、結腸内に、及び門脈経由で投薬した後のラットにおけるトレプロスチニルのバイオアベイラビリティを比較して、バイオアベイラビリティに対する考えられる障壁を決定した。バイオアベイラビリティに加えて、多数の薬物動態学的パラメータを決定した。
動物への投薬
トレプロスチニルのバイオアベイラビリティは、Sprague-Dawleyオスラットで評価した。外科的に改変したラット１５匹をHilltop Lab Animals（スコットデール、ペンシルべニア州）より購入した。動物はHilltopからAbsorption SystemsのWest Chester University facility （ウェストチェスター、ペンシルベニア州）に出荷され、そこで実験に使用する前の少なくとも２４時間に渡って収容した。動物は投薬前約１６時間に渡って絶食させた。本実験で使用したラット１５匹を５つのグループ（I、II、III、IV及びV）に分割した。
動物の重量及び投薬計画を表１に示す。
サンプルは以下の時点で回収した。
ＩＶ及びＩＰＶ：０（投薬前）２、５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０分
ＩＤ、ＩＣ及び経口：０（投薬前）５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０分
カニューレ挿入したラットの頚静脈から全血約０．５０〜０．７５mLを収集した。血液をヘパリン処理した管に移し、遠心分離にかけるまで氷上に置いた。遠心分離の後、血漿はAbsorption Systemsへの出荷前に、−７０℃にて凍結するまで氷上に置いた。

血漿サンプルの分析
サンプルは以下の方法を使用して分析した：
投薬溶液の調製
投薬溶液は、トレプロスチニルジエタノールアミン １５．２mg（遊離酸形態１２．０mg）に５％ デキストロース ２４mLを化合することによって調製した。次に溶液を超音波処理して溶解させ、最終濃度０．５mg／mLとした。投薬溶液の最終ｐＨは４．６であった。投薬時に、投薬溶液は透明及び均質であった。

標準及びサンプルの調製
ラット血漿サンプル中のトレプロスチニルの濃度を決定するために、標準は、Lampire Biological Laboratories（ロット番号021335263）から入手したヘパリン中に収集したラット血漿を用いて、トレプロスチニル１０００、３００、１００、３０、１０、３、１及び０．３ng／mLを含有するように調製した。血漿標準は血漿サンプルと同じように処理した。
血漿サンプルは固相抽出によって調製した。抽出プレートを平衡にした後、血漿サンプル １５０μlをウェルに入れ、真空を引いた。次に抽出床を０．２％ ギ酸を含むアセトニトリル：脱イオン水（２５：７５）６００μlで洗浄した。化合物を９０％ アセトニトリル及び１０％ アンモニウムアセテート ６００μlで溶出させた。溶出液を回収し、乾燥まで蒸発させた。残留物はトルブタミド（内部標準として使用）０．５μg／mLを含むアセトニトリル：脱イオン水（５０： ５０）１５０μlで再構成した。
HPLC条件
カラム：Keystone Hypersil BDS C18 ３０x２mm 内径3μm
移動相緩衝液：ｐＨ３．５までの２５mM ＮＨ4ＯＨ／８５％ ギ酸
リザーバーＡ：１０％ 緩衝液及び９０％ 水
リザーバーＢ：１０％緩衝液及び９０％ アセトニトリル
移動相組成：
勾配プログラム：
時間 期間 勾配曲線 ％Ａ ％Ｂ
-0.1 0.10 0 80 20
0 3.00 1.0 10 90
3.00 1.00 1.0 0 100
4.00 2.00 0 80 20

流速：３００μL／分
注入量：１０μL
ランタイム：６．０分
保持時間：２．６分
質量分析計
機器：PE SCIEX API2000
インタフェース：エレクトロスプレー（「ターボイオンスプレー」）
方式：多段反応モニタリング（MRM）

前駆物質イオン 生成物イオン
トレプロスチニル 389.2 331.2
ＩＳ 269.0 170.0

噴霧ガス：25 乾燥ガス：60，350℃ カーテンガス：25 イオンスプレー：-5000Ｖ
オリフィス：-80Ｖ リング：-350Ｖ Ｑ0：10Ｖ ＩＱ1：11Ｖ Ｒ01：11Ｖ ＩＱ2：35Ｖ Ｒ02＊40Ｖ ＩＱ3：５５Ｖ Ｒ03：45Ｖ ＣＡＤガス：4
方法の検証
表２にトレプロスチニルによってスパイクしたラット血漿の平均回収数（ｎ＝６）及び変動係数（c.v.）を挙げる。すべてのサンプルをトルブタミド ０．５μg／mLを含む５０：５０ ｄＨ2Ｏ：アセトニトリルで作成した標準曲線と比較して、血漿から回収したトレプロスチニルのパーセントを決定した。
薬物動態学的解析
薬物動態学的解析は、各時点の平均血漿濃度に対して実施した。
データは、薬物動態学的プログラムWinNonlin v. 3.1（2）を用いて、非コンパートメント解析にかけた。
（結果）
臨床観察
実験前に、十分な感受性によって解析できる血漿濃度を達成するために、トレプロスチニルの超薬物動態学的用量が必要とされることに注目した。１ｍｇ／ｋｇの用量を使用すると、静脈内に、及び門脈静脈経由で投薬された動物で多少の悪影響が認められた。
静脈内に投薬されたすべてのラットは、投薬５分後に強い傾眠の徴候を示したが、投薬３０分後には完全に正常活動まで回復した。加えて、投薬１５分後に、門脈静脈を介して投薬された３匹の動物すべてが、傾眠の徴候を示した。１匹のラット（＃１２３）は、３０分間のサンプルを吸収する前に死亡した。他のラットは完全に回復した。残りの動物は化合物の投与後に悪性の反応を一切示さなかった。
サンプルの解析
各投与経路の平均血漿濃度を表３に示す。
λ濃度は解析方法の定量限界（limit of quantitation（LOQ））の範囲内である。
静脈内、門脈内、十二指腸内、結腸内及び経口投薬の血漿濃度対時間曲線を図１及び２に示す。図３は、５つすべての投与経路の平均血漿濃度対時間曲線を示す。これらの図に示す実験において、ジエタノールアミン塩を使用した。表４は、トレプロスチニルについて決定した薬物動態的パラメータを示す。各ラットの個々のバイオアベイラビリティは表５に見出される。
（結論）
トレプロスチニルは、９４分間の末端血漿中半減期を有する。トレプロスチニルの分布相は１０．３分間の半減期を有し、化合物の分布及び排出の９０％超は投薬後６０分後までに発生する。分布容積（Ｖｄ＝１．９８Ｌ／kg）は、ラットの体水分量（０．６７Ｌ／kg）よりも大きく、組織中への広範囲に及ぶ分配を示している。トレプロスチニルの全身クリアランス（８８．５４mL／分／kg）は肝血流量より大きく、肝外クリアランス機構が化合物の排出に関与していることを示している。
トレプロスチニルの初回通過肝臓排出は、４０．３％の平均門脈静脈バイオアベイラビリティを生じる。十二指腸内、結腸内及び経口投薬の後に、迅速だが不完全な吸収が見られる（Ｔｍａｘ＜５分）。門脈静脈（４０．３％）及び十二指腸内（２４．１％）のバイオアベイラビリティを比較することによって、化合物の約６０％が小腸に吸収されることが明らかになる。平均十二指腸内バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティよりほぼ３倍高く、胃（stomach or gastric）排出におけるトレプロスチニルの分解が全身吸収の程度に影響を及ぼすことを示唆している。
この実施例において、オスSprague-Dawleyラットにおけるトレプロスチニル濃度を、以下の化合物の１回経口投薬後に決定した：
トレプロスチニルベンジルエステル
トレプロスチニルジグリシン
トレプロスチニルメチルエステル
（実験）
投薬溶液の調製
すべての投薬ビヒクルは、投薬前２時間以内に調製した。
１．トレプロスチニルメチルエステル
トレプロスチニルメチルエステルの溶液は、トレプロスチニルメチルエステル ２．２１mgをジメチルアセトアミド（DMA）０．８５mLで溶解させることによって調製した。この溶液を次にPEG 400：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ ７．６５mLで希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．２５mg／mLに等しい、トレプロスチニルメチルエステル ０．２６mg／mLであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
２．トレプロスチニルベンジルエステル
トレプロスチニルベンジルエステルの溶液は、トレプロスチニルベンジルエステル ２．５８mgをジメチルアセトアミド（DMA）０．８４mLで溶解させることによって調製した。この溶液を次にPEG 400：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ ７．５４mLで希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．２５mg／mLに等しい、トレプロスチニルベンジルエステル ０．２６８mg／mLであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
３．トレプロスチニルジグリシン
トレプロスチニルジグリシンの溶液は、化合物 １．８６mgをジメチルアセトアミド（DMA）０．５８mLで溶解させることによって調製した。この溶液を次にＰＥＧ ４００：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ ５．１８ｍＬで希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．２５ｍｇ／ｍＬに等しい、トレプロスチニルジグリシン ０．３２３ｍｇ／ｍＬであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
動物への投薬
各プロドラッグの投薬後のトレプロスチニルの血漿濃度は、オスSprague-Dawleyラットにて評価した。ラットはHilltop Lab Animals（スコットデール、ペンシルべニア州）より購入した。動物はHilltopからAbsorption SystemsのWest Chester University facility （ウェストチェスター、ペンシルベニア州）に出荷された。動物を実験に使用する前の少なくとも２４時間に渡って収容した。動物は投薬前約１６時間に渡って絶食させた。本実験で使用したラットは３つのグループ（I、II及びIII）に分割した。グループI〜IIIには同じ日に投薬した。
動物の重量及び投薬計画を表６に示す。
動物には経口胃管栄養法を介して投薬した。血液サンプルは頚静脈カニューレから以下の時点に採取した：
０（投薬前）５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０及び４８０分
血液サンプルを採取し、ヘパリン５００単位／mL生理的食塩水の溶液３０μLを含有する管に入れ、１３，０００rpmで１０分間遠心分離した。次に血漿約２００μLを取って、サンプル中に残存するプロドラッグを安定化するために酢酸４μLを含有する、適切にラベルを貼ったポリプロピレン管に分配した。血漿サンプルを−２０℃にて凍結させ、氷上でAbsorption Systems Exton Facilityに運搬した。そこでは分析まで−８０℃の冷凍庫で保管した。
血漿サンプルの分析
血漿サンプルは実施例１に述べたように分析した。簡潔には、トレプロスチニルを血漿から液液抽出によって抽出し、次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。分析検証結果は、実施例１で以前に報告した。分析結果の定量下限（lower limit of quantification（LLOQ））は、０．０１ｎｇ／ｍＬであった。サンプルは不変のプロドラッグについてはアッセイしなかった。
分析実験の受入基準
各実験を通じて、曲線当たり最低５個の点及び最低２個の品質管理サンプル（QC）を持つ２つの標準曲線を分散させた。各投与経路は、逆算に使用した標準曲線によってカッコ内に記載されている。標準及びＱＣは、受入れられる実験については１５％（ＬＬＯＱでは２０％）以内の正確度及び精密度でなければならない。すべての標準及びQCの少なくとも７５％が受入基準に合格しなければならない。
薬物動態学的解析
薬物動態学的解析は、各時点における個々のラットのトレプロスチニルの血漿濃度及び各時点での群内の３匹すべての平均血漿濃度に対して実施した。データは、薬物動態学的プログラムWinNonlin v. 3.1（2）を用いて、非コンパートメント解析にかけた。
（結果）
臨床観察
トレプロスチニルメチルエステル、トレプロスチニルベンジルエステル又はトレプロスチニルジグリシンの経口投与後に悪性の反応は観察されなかった。
酸性化ラット血漿中のプロドラッグの血漿安定性
サンプルを採取した後にプロドラッグの活性形への変換を終結させるために、血漿を酸性化した。赤血球の遠心分離の直後に、酢酸を各血漿サンプルに２％（ｖ／ｖ）の濃度まで添加した。各プロドラッグの試験管内血漿安定性は、化合物が酸性化血漿中で安定であるようにするために実施した。このアッセイを実施するために、２％ 酢酸をLampire Biologicalから入手したブランクのラット血漿に添加した。酸性化ラット血漿は、プロドラッグの添加前に３分間に渡って３７℃にて平衡にした。各プロドラッグの初期濃度は、１０００ng/mLであった。血漿の１００μL分割量（時点あたりｎ＝３）を０、６０及び１２０分にて採取した。各分割量ＨＣｌ ２０μLと合せ、ボルテックスにかけた。次に液−液抽出を実施し、各サンプルのトレプロスチニルの濃度を決定した。酢酸化ラット血漿中の各時点におけるトレプロスチニルの濃度を表７に与える。トレプロスチニルの少量がトレプロスチニルメチルエステル及びトレプロスチニルジグリシンの純粋な化合物サンプルに存在するように思われる。トレプロスチニルの濃度は実験の経過を通じて一定のままであり、酢酸化血漿で起こる、プロドラッグの活性化合物への変換がなかったことを示す。
トレプロスチニルメチルエステル、トレプロスチニルベンジルエステル又はトレプロスチニルジグリシンの投与後の平均トレプロスチニル血漿濃度を表８に示す。
図４〜７は、各プロドラッグの投与後のラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表示を含有する。表９は、各図及び表示された情報を示す。
薬物動態学的解析
プロドラッグのバイオアベイラビリティは、トレプロスチニルがラットに投薬された実施例１に基づく活性化合物のバイオアベイラビリティと比較して決定した。以下の式は、相対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を決定するために使用した：
相対Ｆ＝（AUC(フ゜ロト゛ラック゛用量)／用量）／（AUC(トレフ゜ロスチニル用量)／用量）＊１００
バイオアベイラビリティは、実施例１で決定したラットのトレプロスチニルの静脈内投薬とも比較して決定した。結果を表１０に示す。
（結論）
この実験では、ラットにおけるトレプロスチニルのプロドラッグの相対経口バイオアベイラビリティを決定した。トレプロスチニルメチルエステルは、活性化合物を投薬した後よりも小さい、トレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を生じた。プロドラッグのトレプロスチニルベンジルエステル及びトレプロスチニルジグリシンはどちらも、活性化合物を投与した後よりも大きいトレプロスチニル平均ＡＵＣを有していた。トレプロスチニルジグリシンは、全身循環に達するトレプロスチニルの４倍以上である、４３３％の最も高い相対バイオアベイラビリティを有していた。トレプロスチニルジグリシンの投与後のトレプロスチニルの９ｎｇ／ｍＬのＣmaxは、投薬後２４０分で生じた。トレプロスチニルの投薬後のＣmaxは５ｎｇ／ｍＬであり、投薬後わずか５分で発生する。トレプロスチニルベンジルエステルは２２６±１５５％の相対バイオアベイラビリティを有し、７．２ｎｇ／ｍＬのＣmaxは投薬後１２０分で発生した。ＡＵＣは無限に外挿されないことにも注目すべきである。
（参考文献）
１．WinNonlin User's Guide, version 3.1, 1998-1999, Pharsight Co., Mountain View, CA 94040.
本実施例は、トレプロスチニルの１回十二指腸投薬の投与後のトレプロスチニル及び本発明の各種のプロドラッグの薬物動態学的実験を示す。
本実験において、トレプロスチニルモノホスフェート（環）、トレプロスチニルモノバリン（環）、トレプロスチニルモノアラニン（環）又はトレプロスチニルモノアラニン（鎖）、トレプロスチニルのプロドラッグの１回の十二指腸内投薬後のオスSprague-Dawleyラットのトレプロスチニルの曲線下面積を比較した。化合物は以下の通りであって：
以下の置換基を有する：

化合物 Ｒ 1 Ｒ 2 Ｒ 3
トレプロスチニル Ｈ -PO3H3 Ｈ
モノホスフェート（環）
トレプロスチニル Ｈ -COCH(CH(CH3)2)NH2 Ｈ
モノバリン（環）
トレプロスチニル Ｈ -COCH(CH3)NH2 Ｈ
モノアラニン（環）
トレプロスチニル Ｈ Ｈ -COCH(CH3)NH2
モノアラニン（鎖）
（実験）
投薬溶液の調製
すべての投薬ビヒクルは、投薬前２時間以内に調製した。
１．トレプロスチニルモノホスフェート（環）
トレプロスチニルモノホスフェート（環）の投薬溶液は、トレプロスチニルモノホスフェート（環）１．０１mgをジメチルアセトアミド（DMA）０．１６７mLに溶解することによって調製した。この溶液をPEG 400：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ １．５０mlでさらに希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．５mg／mLに等しい、プロドラッグ ０．６０３mg／mLであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
２．トレプロスチニルモノバリン（環）
トレプロスチニルモノバリン（環）の５０mg／mL溶液をジメチルアセトアミド（DMA）中で調製した。次の５０mg／mL ストック溶液の２５μL 分割量をDMA １７５μL及びPEG 400：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ １．８mLで希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．５mg／mLに等しい、プロドラッグ ０．６２５mg／mLであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
３．トレプロスチニルモノアラニン（環）
トレプロスチニルモノアラニン（環）の溶液は、トレプロスチニルモノアラニン（環）１．０５ｍｇを溶解するまでジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）０．１７８ｍＬに溶解させることによって調製した。この溶液をＰＥＧ ４００：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ １．６０ｍＬでさらに希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．５ｍｇ／ｍＬに等しい、トレプロスチニルモノアラニン（環）０．５９０ｍｇ／ｍＬであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
４．トレプロスチニルモノアラニン（鎖）
トレプロスチニルモノアラニン（鎖）の溶液は、トレプロスチニルモノアラニン（鎖）０．８３ｍｇを溶解するまでジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）０．１４ｍＬに溶解することによって調製した。この溶液をＰＥＧ ４００：ポリソルベート８０：水、４０：１：４９ １．２６ｍＬによってさらに希釈した。投薬ビヒクルの最終濃度は、トレプロスチニル ０．５ｍｇ／ｍＬに等しい、トレプロスチニルモノアラニン（鎖）０．５９１ｍｇ／ｍＬであった。投薬ビヒクルは、投薬時に透明な溶液であった。
動物への投薬
各プロドラッグの経口投与後のトレプロスチニルの血漿濃度は、オスSprague-Dawleyラットにて評価した。ラット１２匹をHilltop Lab Animals（スコットデール、ペンシルべニア州）より購入した。動物はHilltopからAbsorption SystemsのWest Chester University facility （ウェストチェスター、ペンシルベニア州）に出荷された。動物を実験に使用する前の少なくとも２４時間に渡って収容した。動物は投薬前約１６時間に渡って絶食させた。本実験で使用したラットは４つのグループに分割した。動物の体重及び投薬計画を表１１に示す。
動物は、十二指腸留置カニューレを介して投薬した。血液サンプルは頚静脈カニューレから以下の時点に採取した：０（投薬前）５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０及び４８０分。
血液サンプルを採取し、ヘパリン５００単位／mL生理的食塩水の溶液３０μLを含有する管に入れ、１３，０００rpmで１０分間遠心分離した。次に血漿約２００μLを取って、サンプル中に残存するプロドラッグを安定化するために酢酸４μLを含有する、適切にラベルを貼ったポリプロピレン管に分配した。血漿サンプルを−２０℃にて凍結させ、氷上でAbsorption Systems Exton Facilityに運搬した。そこでは分析まで−８０℃の冷凍庫で保管した。
血漿サンプルの分析
血漿サンプルは上述の方法を使用して分析した。簡潔には、トレプロスチニルを血漿から固相抽出によって抽出し、次にＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。分析結果の定量下限（lower limit of quantification（LLOQ））は、０．０３ng/mLであった。
分析実験の受入基準
曲線当たり最低５個の点、及び３つの濃度において最低２個の品質管理サンプル（QC）を持つ４つの標準曲線を分散させた。各プロドラッグのセットは、逆算に使用した標準曲線によってカッコ内に記載されている。標準及びQCは、受入れられる実験については１５％（LLOQでは２０％）以内の正確度及び精密度でなければならない。すべての標準及びQCの少なくとも７５％が受入基準を通過しなければならない。
薬物動態学的解析
薬物動態学的解析は、各時点における個々のラットのトレプロスチニルの血漿濃度及び各時点での群内の３匹すべての平均血漿濃度に対して実施した。
データは、薬物動態学的プログラムWinNonlin v. 3.1（2）を用いて、非コンパートメント解析にかけた。
（結果）
臨床観察
トレプロスチニルモノホスフェート（環）、トレプロスチニルモノバリン（環）、トレプロスチニルモノアラニン（環）又はトレプロスチニルモノアラニン（鎖）の十二指腸内投与後に悪性の反応は観察されなかった。
酸性化ラット血漿中のプロドラッグの生体外血漿安定性
サンプルを採取した後にプロドラッグの活性形への変換を終結させるために、血漿を酸性化した。赤血球の遠心分離の直後に、酢酸（ｖ／ｖ）を各血漿サンプルに２％の濃度まで添加した。各プロドラッグの試験管内血漿安定性は、化合物が酸性化血漿中で安定であるようにするために実施した。このアッセイを実施するために、２％酢酸をLampire Biologicalから入手したブランクのラット血漿に添加した。酸性化ラット血漿は、プロドラッグの添加前に３分間に渡って３７℃にて平衡にした。各プロドラッグの初期濃度は、１０００ng/mLであった。血漿の１００μL分割量（時点あたりｎ＝３）を０、６０及び１２０分にて採取した。血漿サンプルのサンプル調製は上述のように実施し、トレプロスチニルの濃度を監視した。
トレプロスチニル濃度は、実験の２時間の期間に渡ってプロドラッグによってスパイクされた酢酸化血漿サンプルのいずれにおいても上昇しなかった。
サンプルの解析
トレプロスチニルモノホスフェート（環）、トレプロスチニルモノバリン（環）、トレプロスチニルモノアラニン（環）又はトレプロスチニルモノアラニン（鎖）の投与後の平均トレプロスチニル血漿濃度を表１２に示す。
図８〜１２は、各プロドラッグの投与後のラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表示を含有する。表１３は、各図及び表示された情報を示す。
薬物動態学的解析
プロドラッグのバイオアベイラビリティは、トレプロスチニルがラットに投薬された実施例１に基づく活性化合物のバイオアベイラビリティと比較して決定した。以下の式は、相対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を決定するために使用した：
相対Ｆ＝（AUC(フ゜ロト゛ラック゛用量)／用量）／（AUC(トレフ゜ロスチニル用量)／用量）＊１００
絶対バイオアベイラビリティも、実施例１で決定したラットのトレプロスチニルの静脈内投薬からのデータを使用して見積もった。結果を表１４に示す。
（結論）
トレプロスチニルの４つのプロドラッグの相対十二指腸内バイオアベイラビリティをラットにおいて決定した。すべての化合物は、活性化合物よりも低い相対十二指腸内バイオアベイラビリティを有していた。トレプロスチニルモノホスフェート（環）及びトレプロスチニルモノアラニン（環）がそれぞれ５６％及び３８％の最高の相対十二指腸内バイオアベイラビリティを有する。トレプロスチニルモノホスフェート（環）及びトレプロスチニルモノアラニン（鎖）のTmaxは投薬後５分で発生した。トレプロスチニルモノバリン（環）及びトレプロスチニルモノアラニン（環）は、それぞれ１２０分及び６０分のTmax値を有するより長い吸収時間を有した。最大トレプロスチニル濃度は、トレプロスチニルモノホスフェート（環）及びトレプロスチニルモノアラニン（鎖）の投薬後に最高であった。それらは投薬後５分で約９ng/mLに達した。バイオアベイラビリティは、トレプロスチニル血漿レベルによって測定されたように経口投薬したときよりも十二指腸内投薬したときに、はるかに高かった。
（参考文献）
１．WinNonlin User's Guide, version 3.1, 1998-1999,Pharsigllt Co. , Mountain View, CA 94040.
本実施例において、以下の構造IIの
化合物であって、以下の置換基：
を有する化合物の１回経口又は十二指腸内投薬の後のトレプロスチニル濃度がオスSprague-Dawleyラットにおいて決定される：
これらの化合物の例は：
プロドラッグの調製及び分析は、上の実施例１及び２に述べたように行われる。加えて、トレプロスチニル、トレプロスチニルナトリウムならびに実施例２及び本実施例に示した化合物の経口バイオアベイラビリティは、可変濃度の各種の異なるｐ糖タンパク質阻害化合物に近接して、又は同時に投与され、化合物の経口バイオアベイラビリティに対するｐ糖タンパク質インヒビターの効果を決定するために試験される。ｐ糖タンパク質インヒビターは、静脈内及び経口的の両方で投与されるであろう。
トレプロスチニルジエタノールアミンを用いた臨床試験
概要
UT-15C（トレプロスチニルジエタノールアミン）の持続放出（SR）固体投薬形態による臨床試験に直ちに進む前に、経口「即時放出」溶液の薬物動態学の決定が実施された。第１の臨床試験（01-101）は、UT-15Cの経口溶液の上昇する用量が血漿中で検出可能なレベルを達成するため能力、潜在的な用量−血漿濃度関係、UT-15Cのバイオアベイラビリティ及び全体的な安全性を評価した。ボランティアに約８時間に渡って薬剤を放出する持続放出剤形をシミュレートする方法で、溶液を投与した。
第２の臨床試験（01-102）は、２つのSR固体投薬形態プロトタイプ（すなわち１．カプセル剤内の微小粒子ビーズ及び２．錠剤）が血漿中で検出可能なレベルを達成するため能力及びこれらの血漿薬剤濃度に対する食物の潜在的な影響を評価した。SRプロトタイプは、約８時間の期間に渡ってUT-15Cを放出するように設計された。
２つの臨床試験の詳細を以下で述べる。
臨床試験01-101
健康な成人ボランティアに経口溶液として投与されたUT-15C（トレプロスチニルジエタノールアミン）の複数の上昇する濃度の安全性、耐容性、及び薬物動態学的試験（バイオアベイラビリティの試験を含む）
UT-15Cの経口溶液を健康なボランティア２４名に投与して、UT-15Cの安全性及び薬物動態学的プロフィールはもちろんのこと、そのバイオアベイラビリティも評価した。SR放出プロフィールを模倣するために、用量は２時間おきに、用量当たり０．０５mg（合計＝０．２mg）、用量当たり０．１２５mg（合計＝０．５mg）、用量当たり０．２５mg（合計＝１．０mg）、又は用量当たり０．５mg（合計＝２．０mg）のいずれかにて、４回の用量で投与された。試験エンドポイントは、標準安全性評価（有害事象、バイタルサイン、臨床パラメータ、理学的検査、及び心電図）はもちろんのこと、薬物動態学的パラメータも含んでいた。
すべての被験体は４回すべての予定された用量を投与され、試験をすべて完了した。トレプロスチニル血漿濃度は、UT-15Cの経口溶液投薬の後にすべての被験体で検出可能であった。AUCinf及びCmaxはどちらも、４回の投薬分割量それぞれについて用量と共に線形方式に上昇した。本試験で観察された最高濃度は、UT-15C全用量２．０mg中の３回目の０．２５mgの溶液投薬分割量の後の５．５１ng／mLであった。静脈内トレプロスチニルナトリウムの過去のデータに基づいて、UT-15Cの用量０．２mg、０．５mg、１．０mg及び２．０mgの平均絶対バイオアベイラビリティ値はそれぞれ、２１％、２３％、２４％及び２５％と概算された。本試験の結果をそれぞれ図１３Ａ〜１３Ｄに示す。
UT-15Cは投与されたすべての用量において、被験体の大多数によって十分に許容された。血液学、臨床化学、検尿、バイタルサイン、理学的検査及びECGにおける臨床的に著しい、治療中に発生した変化はなかった。最も頻繁に報告された有害事象は、潮紅、頭痛、及びめまいであった。UT-15C（トレプロスチニルジエタノールアミン）によるこの安全性プロフィールは、報告された安全性プロフィールならびにRemodulin（トレプロスチニルナトリウム）及び他のプロスタサイクリン類似体の製品ラベル表示と一致している。それゆえトレプロスチニルの塩形態を変化させることは、プロトコル規定投薬計画（すなわち１日４回の全用量の場合の、２時間おきに１回用量）後の予期できない安全性上の問題を生じなかった。
臨床試験01-102A
絶食及び摂食後状態の健康な成人ボランティアに投与されたUT-15C（トレプロスチニルジエタノールアミン）の持続放出カプセル剤及び錠剤剤形の１回用量を比較する安全性、耐容性、及び薬物動態学的試験
01-102試験は、（１）UT-15C SR錠剤プロトタイプ及び、（２）UT-15C SRカプセル剤プロトタイプ（カプセル剤内の微小粒子ビーズ）の安全性及び薬物動態学的プロフィールを絶食及び摂食後状態の両方で評価及び比較するように設計された。SR投薬形態のそれぞれは、約８時間の期間に渡ってUT-15C（１mg）を放出するように設計された。健康な成人ボランティア１４名にSR錠剤剤形が投与されるように割り当てたのに対し、さらにボランティア１４名をSRカプセル剤剤形が投与されるように割り当てた。被験体は、絶食及び摂食後状態の両方でその割り当てられたSRプロトタイプの１回用量（１mg）を投与されるように無作為化した。クロスオーバー設計は、摂食後／絶食状態を分離する７日間のウォッシュアウト期間を用いた。試験の摂食後部では、被験体は高カロリー、高脂肪食を与えられた。試験エンドポイントは、標準安全性評価（有害事象、バイタルサイン、臨床パラメータ、理学的検査、及び心電図）はもちろんのこと、薬物動態学的パラメータも含んでいた。
UT-15C SR錠剤及びカプセル剤を投与されたすべての被験体は、検出可能なトレプロスチニル血漿濃度を有していた。０〜２４時間の曲線下面積（AUC0-24）の計算は、UT-15C SRへの総曝露は以下の順序で生じた：錠剤摂食後＞カプセル剤絶食＞錠剤絶食＞カプセル剤摂食後。図１４は、絶食及び摂食後状態での２つの剤形の薬物動態学的プロフィールを示す。
UT-15C SR錠剤及びカプセル剤は、被験体の大多数によって許容された。すべての有害事象は、重症度が軽度から中程度であり、試験01-101及びRemodulinの製品ラベル表示に述べられているものと同様であった。加えて、試験を通じてバイタルサイン、臨床パラメータ、理学的検査、又は心電図における治療中に発生した変化はなかった。
これらの結果は、検出可能であり、潜在的に治療的な薬剤濃度は、UT-15Cの固体投薬形態から得られることと、これらの濃度は持続放出剤形技術によって長期間に渡って維持できることとを示している。
トレプロスチニルジエタノールアミンの多形体
UT-15Cの２つの結晶性形態が、アモルファス形態と同様に確認された。準安定性である第１の形態を形態Ａと呼ぶ。熱力学的にさらに安定である第２の形態は、形態Ｂである。各形態は特徴付けされ、どの形態が熱力学的に安定であるかを示すために、相互変換試験を実施した。形態Ａは、表１５の方法に従って作成する。形態Ｂは、表１６の手順に従って、形態Ａから作成した。
結晶形態の特徴付け：
形態Ａ
合成された初期物質（形態Ａと呼ぶ）は、Ｘ線粉末回折（XRPD）、示差走査熱量測定（DSC）、熱重量分析（TG）、加熱ステージ顕微鏡、赤外（IR）及びラマン分光法を使用して特徴付けした。形態Ａの代表的なXRPDを図１５に示す。形態ＡのIR及びRamanスペクトルを図１６及び１７にそれぞれ示す。形態Ａの熱データを図１８に示す。DSCサーモグラムは、溶融と一致する１０３℃における吸熱を示す（加熱ステージ顕微鏡から）。サンプルは、溶融からの冷却時に針状に再結晶することが観察された。TGデータは、１００℃まで測定可能な重量損失を示さず、物質が溶媒和していないことを示している。水分収着データを図９にグラフで示す。形態Ａ物質は、（６５〜７５％ ＲＨで始まる）実験経過中に著しい重量増加（＞３３％）を示し、物質が吸湿性であることを示す。加えて、トレプロスチニルジエタノールアミンの吸湿性は、湿潤チャンバ内で約５２％ ＲＨ及び６８％ ＲＨにて評価した。物質は５２％ ＲＨ及び６８％ ＲＨチャンバ内それぞれでの２３日後に、重量が４．９％及び２８％増加した。
上の特徴付けデータに基づいて、形態Ａは吸湿性で１０３℃にて溶融する、結晶性無水物質である。
形態Ｂ
トレプロスチニルジエタノールアミン形態Ｂは、表１６に示すように１，４−ジオキサン及びトルエン中で形態Ａの加熱スラリー（５０℃）から作成した。１，４−ジオキサンから単離した物質を使用して、形態Ｂを十分に特徴付けした。形態Ｂの代表的なXRPDパターンを図２０に示す。形態Ａ及び形態ＢのXRPDパターンは同様であるが、著しい相違が約１２〜１７°２θの範囲で観察される（図２０）。
形態Ｂの熱データを図２１に示す。DSCサーモグラム（サンプルID １５５７−１７−０１）は、（加熱ステージ顕微鏡によって決定された）溶融事象と一致する１０７℃での単一吸熱を示す。TGは、１００℃まで最小限の重量損失を示す。
形態Ｂの水分収着／脱着データを図２２に示す。５％ ＲＨにて最小限の重量損失があり、物質は９５％ ＲＨにて約４９％の水を吸収する。９５％から５％ ＲＨへの脱着時に、サンプルは約４７％を損失する。
形態Ａ及び形態Ｂは、DSC曲線で容易に検出できる。上の特徴付けデータに基づいて、形態Ｂは１０７℃にて溶融する結晶性物質であると思われる。
熱力学特性：
各種の温度における熱力学的に最も安定な形態を判定するために、相互変換実験を実施した。これらの試験は、形態Ａ及び形態Ｂの物質を使用して、２つの異なる溶媒中で実施し、データを表１７にまとめる。イソプロパノール中での実験は、７日、１１日及び１日後それぞれの周囲１５℃及び３０℃にて、形態Ｂへの完全な変換を示す。テトラヒドロフラン中での実験も、周囲１５度、及び３０℃条件にて形態Ｂへの変換を示す。完全な変換は、１５℃にて１１日後、及び３０℃にて１日後に得られた。しかしながら周囲条件において、得られたXRPDデータに基づき、形態Ａの少量が７日後に残存していた。完全な変換は、長期のスラリー時間にて発生しやすい。これらのスラリー相互変換実験に基づいて、形態Ｂは最も熱力学的に安定な形態と思われる。形態Ａ及び形態Ｂは、モノトロピックに関連していると考えられ、形態Ｂはより熱的に安定である。
本明細書で開示したすべての参考文献は、それへの参照により特に組み込まれる。
好ましい実施形態を例示及び説明したが、本明細書て定義したそのより広い態様において、本発明から逸脱せずに当業技術に従って、変更又は改良をその中で実施できることを理解すべきである。
実施例１で述べたラットにおけるトレプロスチニルジエタノールアミン塩の静脈内投薬の血漿濃度対時間曲線を示す； 実施例１で述べたラットにおけるトレプロスチニルジエタノールアミン塩の腹腔内投薬の血漿濃度対時間曲線を示す； 実施例１で述べたラットにおけるトレプロスチニルジエタノールアミン塩の十二指腸内投薬の血漿濃度対時間曲線を示す； 実施例１で述べたラットにおけるトレプロスチニルジエタノールアミン塩の結腸内投薬の血漿濃度対時間曲線を示す； 実施例１で述べたラットにおけるトレプロスチニルジエタノールアミン塩の経口投薬の血漿濃度対時間曲線を示す； 実施例１で述べた投与経路の平均血漿濃度対時間曲線を対数スケールで示す； 実施例２で述べたトレプロスチニルメチルエステルのラットにおける経口投与後の、ラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； 実施例２で述べたトレプロスチニルベンジルエステルのラットにおける経口投与後の、ラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； 実施例２で述べたトレプロスチニルジグリシンのラットにおける経口投与後の、ラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； トレプロスチニル（１mg／kg当たり）と比較した、実施例２で述べたトレプロスチニルベンジルエステル（０．５mg/kg）及びトレプロスチニルジグリシン（０．５mg／kg）のラットにおける経口投与後の、ラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である。 実施例３で述べたトレプロスチニルモノホスフェート（環）の十二指腸内投与後のラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； 実施例３で述べたトレプロスチニルモノバリン（環）の十二指腸内投与後のラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； 実施例３で述べたトレプロスチニルモノアラニン（環）の十二指腸内投与後のラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； 実施例３で述べたトレプロスチニルモノアラニン（鎖）の十二指腸内投与後のラットにおけるトレプロスチニルの血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である； 実施例３で述べた、実施例１によるトレプロスチニル単独と比較した各プロドラッグの平均血漿濃度対時間曲線のグラフ表現である。トレプロスチニルを1mg/kgで投薬したのに対して、プロドラッグは０．５mg/kgで投薬した。 Ａ〜Ｄは、用量当たり０．０５mg（合計＝０．２mg）、用量当たり０．１２５mg（合計＝０．５mg）、用量当たり０．２５mg（合計＝１．０mg）、又は用量当たり０．５mg（合計＝２．０mg）のいずれかの４つの用量で２時間おきに投与された用量をそれぞれ示す。 絶食及び給餌状態でのＵＴ−１５Ｃ持続放出錠剤及び持続放出カプセル剤の薬物動態学的プロフィールを示す。 多形型ＡのＸ線粉末回折スペクトルを示す。 多形型ＡのＩＲスペクトルを示す。 多形型Ａのラマンスペクトルを示す。 多形型Ａの熱データを示す。 多形型Ａの湿度収着データを示す。 多形型ＢのＸ線粉末回折スペクトルを示す。 多形型Ｂの熱データを示す。 多形型Ｂの湿度収着データを示す。

Claims (51)

  1. 構造I
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈ、置換及び非置換ベンジル基、ならびにＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルである基から成る群より独立して選択され；
    Ｒ2及びＲ3は、同じか又は異なり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてがＨではないという条件で、Ｈ、ホスフェート、ならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸又はタンパク質のエステルを形成する基から成る群より独立して選択される）を有する化合物；
    そのエナンチオマー；及び
    該化合物の薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ1が置換又は非置換ベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1がＣＨ2Ｃ6Ｈ5である、請求項３に記載の化合物。
  4. ＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルであり、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5が同じか又は異なり、Ｈ、ＯＨ、置換及び非置換アルキル基、−（ＣＨ2）mＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（但し、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３又は４である）から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ4及びＲ5の一方又は両方が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群より独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ4及びＲ5がＨ、−ＯＨ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ2及びＲ3の一方又は両方がＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ2及びＲ3がホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、ジペプチド、トリペプチドのエステル及びテトラペプチドのエステルである基より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2又はＲ3の一方のみがホスフェート基である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ2及びＲ3が、ＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステルである基より独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ2及びＲ3の一方又は両方がグリシン又はアラニンのエステルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ2及びＲ3の一方がＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ2がＨである、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ1がＨである、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物の経口バイオアベイラビリティがトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティより高い、請求項１に記載の化合物。
  16. 前記化合物の経口バイオアベイラビリティがトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティより少なくとも５０％高い、請求項１５に記載の化合物。
  17. 前記化合物の経口バイオアベイラビリティがトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティより少なくとも１００％高い、請求項１６に記載の化合物。
  18. ｐ糖タンパク質輸送のインヒビターをさらに含む、請求項１に記載の化合物。
  19. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
  20. 被験体においてプロスタサイクリンが利益を示す肺高血圧症及び／又は他の障害を治療する方法であって、構造II：
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈ、置換及び非置換アルキル基、アリールアルキル基及びＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルを形成する基から成る群より独立して選択され；
    Ｒ2及びＲ3は、同じか又は異なり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてがＨではないという条件で、Ｈ、ホスフェート、ならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸又はタンパク質のエステルを形成する基から成る群より独立して選択される）の化合物；
    そのエナンチオマー；及び
    化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を経口投与することを含む方法。
  21. ＯＲ1が置換又は非置換グリコールアミドエステルを形成するとき、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＮＲ4Ｒ5であり、ここでＲ4及びＲ5は同じか又は異なり、Ｈ、ＯＨ、置換及び非置換アルキル基、−（ＣＨ2）mＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、及び−ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＨ（但し、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３又は４である）から成る群より独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ1がメチル、エチル、プロピル又はブチルから成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ1が置換又は非置換ベンジル基である、請求項２０に記載の方法。
  25. Ｒ1が−ＣＨ3又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ4及びＲ5が同じか又は異なり、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ3、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから成る群より独立して選択される、請求項２１に記載の方法。
  27. Ｒ2及びＲ3の一方又は両方がＨである、請求項２０に記載の方法。
  28. Ｒ2及びＲ3の一方又は両方がＨでなく、Ｒ2及びＲ3がホスフェートならびにＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステル、ジペプチド、トリペプチドのエステル及びテトラペプチドのエステルである基より独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
  29. Ｒ2又はＲ3の一方のみがホスフェート基である、請求項２０に記載の方法。
  30. Ｒ2及びＲ3が、ＯＲ2及びＯＲ3がアミノ酸のエステルである基より独立して選択される、請求項２８に記載の方法。
  31. Ｒ2及びＲ3の一方又は両方がグリシン又はアラニンのエステルである、請求項３０に記載の方法。
  32. Ｒ1がＨである、請求項２８に記載の方法。
  33. Ｒ2及びＲ3の一方がＨである、請求項２８に記載の方法。
  34. Ｒ2がＨである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記化合物の経口バイオアベイラビリティがトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティより高い、請求項２０に記載の方法。
  36. 前記化合物の経口バイオアベイラビリティがトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティより少なくとも５０％高い、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記化合物の経口バイオアベイラビリティがトレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティより少なくとも１００％高い、請求項３６に記載の方法。
  38. ｐ糖タンパク質インヒビターの薬学的有効量を投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  39. 前記ｐ糖タンパク質インヒビターが構造IIの化合物と同時に投与される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ｐ糖タンパク質インヒビターが構造IIの化合物の投与前に投与される、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記ｐ糖タンパク質インヒビターが経口的に、又は静脈内に投与される、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記方法が肺高血圧症を治療するために使用される、請求項２０に記載の方法。
  43. 被験体にｐ糖タンパク質インヒビターの薬学的有効量を投与することと、トレプロスチニルの薬学的有効量を経口投与することとを含む、トレプロスチニル又はその薬学的に許容される塩の経口バイオアベイラビリティを上昇させる方法。
  44. 前記ｐ糖タンパク質インヒビターがトレプロスチニルと同時に投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ｐ糖タンパク質インヒビターがトレプロスチニルの投与前に投与される、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記ｐ糖タンパク質インヒビターが経口的に、又は静脈内に投与される、請求項４３に記載の方法。
  47. トレプロスチニル又はその薬学的に許容される塩及びｐ糖タンパク質インヒビターを含む組成物。
  48. 前記薬学的に許容される塩がジエタノールアミンである、請求項１の化合物。
  49. 以下の構造：
    を有する、請求項１の化合物。
  50. 前記化合物が形態Ｂの多形体である、請求項１の化合物。
  51. 前記化合物は、図２０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５０に記載の化合物。
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