JP2007501281A5 - - Google Patents

Description

本発明により、上述の化合物のいずれかを薬学的に許容される担体と組合せて含む医薬製剤（pharmaceutical formulation）が提供される。

（発明の詳細な説明）
別途規定しない限り、「ａ」または「ａｎ」は「１又はそれ以上」を意味する。本発明は、被験体または患者にプロスタサイクリン様効果を誘起する化合物及び方法を提供する。本明細書で提供する化合物は、本発明の方法で有用な医薬製剤及び医薬品へ処方できる。本発明は、医薬品及び医薬製剤の調製における化合物の使用ならびに発明の分野で概説した不十分なプロスタサイクリン活性に関連する生物状態の治療における化合物の使用も提供する。本発明は、癌及び癌関連障害の治療のための化合物及び方法も提供する。

これらの化合物の薬学的に許容される塩も、これらの化合物の医薬製剤と同様に提供される。

トレプロスチニルは、両方とも本出願内に組み込まれる、２００１年１２月１０日に提出された米国特許出願第10/006,197号及び２００２年１月１６日に提出された第10/047,802号に開示されている癌細胞の転移を阻害することも発見されている。したがって、上述の化合物、及び特に構造I及びIIの化合物は、癌及び癌関連障害の治療にも使用可能であり、そのようなものとして本発明は、癌を治療するための製薬組成物及び方法を提供する。本化合物を使用する適切な製剤及び方法は、本発明の化合物、たとえば構造I及びIIの化合物及び特にトレプロスチニルのプロドラッグで、２００２年１月１６日に提出された米国特許出願第10/006,197号及び第10/047,802号に開示された活性化合物を置換することによって実施できる。

医薬製剤は、上述の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを単独で又は組合せて、薬学的に許容される担体、たとえば本明細書で述べた担体と組合せて含む。

さらに試験は、十二指腸に投与されたときに、トレプロスチニル、及び特に構造I及びIIの化合物を含む本化合物がバイオアベイラビリティを向上させたことを示している。したがって本発明の１つの実施形態は、十二指腸送達を実現する医薬製剤と同様に、所望の化合物の十二指腸への優先的送達を包含する。十二指腸投与は、当業界で既知のどの手段によっても実現できる。これらの実施形態の１つにおいて、本化合物は、腸溶コーティング投薬形態で処方できる。一般に腸溶コーティング投薬形態は通常、低いｐＨで溶解しないが、３以上のｐＨ状態に暴露されたときに迅速に溶解するポリマーによってコーティングされる。この送達形態は、ｐＨが約１〜２である胃と、ｐＨが４を超える傾向がある十二指腸とのｐＨの差を利用する。

経口投与の液体投薬形態は、不活性希釈剤、たとえば水を含有することのできる、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリー剤及び液剤の形態である。医薬製剤は、滅菌液体、たとえばこれに限定されるわけではないが、油、水、アルコール、及びこれらの組合せを使用して、液状懸濁剤又は液剤として調製される。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤は、経口又は非経口投与のために添加される。

注射の場合、医薬製剤は、上述のような適切な溶液による再構成に適切な粉剤でもよい。これらの例は、これに限定されるわけではないが、凍結乾燥、回転乾燥又は噴霧乾燥粉剤、アモルファス粉剤、顆粒剤、沈殿剤、又は微粒子剤を含む。注射の場合、剤形は場合により安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤及びこれらの組合せを含有する。化合物は、注射による、たとえばボーラス注入又は連続輸液による非経口投与用に処方される。注射用の単位投薬形態は、アンプルに、又は複数用量容器に入れられる。

本発明の剤形は、短期作用性、高速放出性、長期作用性、及び持続放出性として設計される。それゆえ医薬製剤は、制御放出用に、又は低速放出用にも処方される。

本組成物は、たとえば、ミセル又はリポソーム、あるいはその他のカプセル化形態も含む、あるいは長期貯蔵及び／又は送達効果を提供するために長期放出形態で投与される。したがって医薬製剤は、ペレット又はシリンダー内に圧縮して、筋肉内又は皮下にデポー注射又はインプラント、たとえばステントとしてインプラントされる。そのようなインプラントは、既知の不活性材料、たとえばシリコーン及び生分解性ポリマーを利用する。

医薬製剤を調製する方法は、上述の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体及び水又は水溶液とを混合することを含む。

本発明の医薬製剤及び医薬品は、薬学的に許容される担体と組合せて、上述の構造I、IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含む。それゆえ本発明の化合物は、医薬品及び医薬製剤を調製するために使用される。一部のそのような実施形態において、医薬品及び医薬製剤は、構造Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含む。本発明は、プロスタサイクリン様効果のための、構造I、IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの使用を提供する。本発明は、構造I、IIの化合物又はその薬学的に許容される塩の実施形態のいずれかの化合物のいずれかの使用あるいは肺高血圧症の治療も提供する。

Claims (17)

1. 以下の構造：
   
   を有する化合物。
2. 前記化合物が１０７℃で融解する請求項１の化合物。
3. 前記化合物は、図２０に示すＸ線粉末回折パターンを有する、形態Bの多形体である、請求項１に記載の化合物。
4. 以下の構造：
   
   を有する化合物の薬理学的有効量を含む、肺高血圧症、末梢血管疾患、腎不全、レイノー現象又は強皮症から選択される疾患の治療用経口用医薬を製造するための使用。
5. 前記化合物が１０７℃で融解する請求項４の使用。
6. 前記化合物は、図２０に示すＸ線粉末回折パターンを有する、形態Bの多形体である、請求項４の使用。
7. 前記疾患が、肺高血圧症である、請求項４〜６のいずれかに記載の使用。
8. 前記疾患が、末梢血管疾患である、請求項４〜６のいずれかに記載の使用。
9. 前記疾患が、強皮症である、請求項４〜６のいずれかに記載の使用。
10. 前記疾患が、レイノー現象である、請求項４〜６のいずれかに記載の使用。
11. 前記疾患が、腎不全である、請求項４〜６のいずれかに記載の使用。
12. トレプロスチニルのジエタノールアミン塩の治療学的有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬製剤。
13. 前記医薬製剤が、カプセル、錠剤、液剤及び懸濁剤から選択される剤形である、請求項１２に記載の医薬製剤。
14. 前記医薬製剤が、（＋）−トレプロスチニルのジエタノールアミン塩を含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
15. 前記医薬製剤が、１０７℃で融解する（＋）−トレプロスチニルのジエタノールアミン塩の多形体を含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
16. トレプロスチニルのジエタノールアミン塩を、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼインヒビターおよび内皮アンタゴニストから選択される少なくとも１つのさらなる心血管薬との組合せを含む、製薬用調合物。
17. 肺高血圧症、末梢血管疾患、腎不全、レイノー現象又は強皮症から選択される疾患の治療用である、請求項１６に記載の製薬用調合物。