ES2670872T3 - Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil - Google Patents

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Abstract

Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil que funde a 103ºC.

Description

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10
15
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30
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40
45
50
55
DESCRIPCION
Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil.
Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas
La presente solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional de patente US n° de serie 60/472.407, presentada el 22 de mayo de 2003.
Campo de la invención
Los análogos de prostaciclina encuentran utilización en el fomento de la vasodilatación, la inhibición de la agregación plaquetaria y la formación de trombos, la estimulación de la trombolisis, la inhibición de la proliferación celular (incluyendo el remodelado vascular), la provisión de citoprotección, la prevención de la aterogénesis y la inducción de angiogénesis. Mediante dichos mecanismos miméticos de las prostaciclinas, el compuesto de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de/para: la hipertensión pulmonar, las enfermedades isquémicas (por ejemplo la enfermedad vascular periférica, el fenómeno de Raynaud, la esclerodermia, la isquemia miocárdica, el ictus isquémico y la insuficiencia renal), la insuficiencia cardiaca (incluyendo la insuficiencia cardiaca congestiva), condiciones que requieren anticoagulación (por ejemplo post-IM y la cirugía poscardiaca), la microangiopatía trombótica, la circulación extracorpórea, la oclusión de la vena retiniana central, la ateroesclerosis, las enfermedades inflamatorias (por ejemplo la EPOC y la soriasis), la hipertensión (por ejemplo la preeclampsia), la reproducción y el parto, el cáncer u otras condiciones del crecimiento celular no regulado, la conservación de células/tejidos y otras áreas terapéuticas emergentes en las que el tratamiento con prostaciclina aparentemente presenta un papel beneficioso. Estos compuestos también han demostrado un beneficio aditivo o sinérgico en combinación con otros agentes cardiovasculares (por ejemplo bloqueantes del canal del calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas endoteliales y agentes antiplaquetarios).
Antecedentes de la invención
La publicación N. Galie et al., “the new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension”, EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL, vol. 20, n° 4, 1 de octubre de 2002, páginas 1037-1049, divulga el treprostinil para su utilización en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
El documento GB2070596 divulga el treprostinil como ácido libre y metil éster de treprostinil.
Muchos valiosos compuestos farmacológicamente activos no pueden administrarse eficazmente por vía oral debido a muchos motivos y generalmente se administran por las vías intravenosa o intramuscular. Estas vías de administración generalmente requieren la intervención de un médico u otro profesional del cuidado sanitario y pueden conllevar molestias considerables, así como potencialmente un traumatismo local en el paciente.
Un ejemplo de dicho compuesto es el treprostinil, un análogo químicamente estable de la prostaciclina. Aunque el treprostinil sodio (Remodulin®) ha sido autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) para la administración subcutánea, el treprostinil como ácido libre presenta una biodisponibilidad oral absoluta inferior a 10%. De acuerdo con lo anterior, existe un interés clínico en la provisión de treptostinil por vía oral.
De esta manera, existe un procedimiento seguro y eficaz para incrementar la disponibilidad sistémica del treprostinil mediante la administración de treprostinil o análogos del treprostinil.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil que funde a 103°C.
La presente descripción se refiere a un compuesto que presenta la estructura I:
imagen1
5
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en el que,
R1 es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, grupos bencilo sustituidos y no sustituidos, y grupos en los que OR1 son ésteres de glicolamida sustituidos o no sustituidos;
R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 forman ésteres de aminoácidos o proteínas, con la condición de que la totalidad de R1, R2 y R3 no son H;
un enantiómero del compuesto;
y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto y los polimorfos.
Preferentemente, R1 es un grupo bencilo sustituido o no sustituido, tal como CH2C6H5. O preferentemente, OR1 es un éster de glicolamida sustituido o no sustituido, R1 es -CH2CONR4R5, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, -(CH2)mCH3, -CH2OH, y -CH2(CH2)nOH, con la condición de que m sea 0, 1, 2, 3 o 4, y n sea 0, 1, 2, 3 o 4. Ventajosamente, uno de entre o ambos R4 y R5 son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, -OH, -CH3, o -CH2CH2OH. Ventajosamente, uno de entre o ambos R2 y R3 pueden ser H. En algunos enantiómeros del compuesto R1=R2=R3=H, o R2=R3=H y R1=valinil amida.
La descripción se refiere asimismo a los compuestos en los que R2 y R3 son seleccionados independientemente de entre fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 son ésteres de aminoácidos, dipéptidos, ésteres de tripéptidos y ésteres de tetrapéptidos. En algunos compuestos únicamente uno de entre R2 o R3 es un grupo fosfato. En otros compuestos R2 y R3 son seleccionados independientemente de entre grupos en los que OR2 y OR3 son ésteres de aminoácidos, tales como ésteres de glicina o alanina. En la descripción, uno de entre R2 y R3 son H. En determinados de los presentes compuestos, la biodisponibilidad oral del compuesto es superior a la biodisponibilidad oral del treprostinil, tal como por lo menos 50% o 100% superior a la biodisponibilidad oral del treprostinil. Los compuestos anteriores pueden comprender además un inhibidor del transporte de p-glucoproteína. Cualquiera de estos compuestos puede asimismo comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción se refiere asimismo a un procedimiento de utilización de los compuestos anteriores terapéuticamente de/para: la hipertensión pulmonar, las enfermedades isquémicas, la insuficiencia cardiaca, las condiciones que requieren anticoagulación, la microangiopatía trombótica, la circulación extracorpórea, la oclusión de la vena retiniana central, la ateroesclerosis, las enfermedades inflamatorias, la hipertensión, la reproducción y el parto, el cáncer u otras condiciones de crecimiento celular no regulado, conservación de las células/tejidos y otras áreas terapéuticas emergentes en las que el tratamiento con prostaciclina aparentemente presenta un papel beneficioso. Preferentemente, el procedimiento es un procedimiento de tratamiento de la hipertensión pulmonar y/o una vasculopatía periférica en un sujeto que comprende administrar oralmente una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de la estructura II:
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en el que,
R1 es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilalquilo y grupos en los que OR1 forman un éster de glicolamida sustituido o no sustituido;
R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 forman ésteres de aminoácidos o proteínas, con la condición de que la totalidad de R1, R2 y R3 no sean H;
un enantiómero del compuesto; y
una sal farmacéuticamente aceptable o polimorfo del compuesto.
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En algunos de estos procedimientos, cuando OR1 forma un éster de glicolamida sustituido o no sustituido, R1 es - CH2CONR4R5, en el que R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, -(CH2)mCH3, -CH2OH, y -CH2(CH2)nOH, con la condición de que m sea 0, 1,2, 3 o 4, y n sea 0, 1,2, 3 o 4. En otros procedimientos R1 es grupo alquilo C1- C4, tal como metilo, etilo, propilo o butilo. En los procedimientos divulgados, R1 puede ser asimismo un grupo bencilo sustituido o no sustituido. En otros procedimientos, R1 puede ser -CH3 o -CH2C6H5. Todavía en otros procedimientos, uno de entre o ambos R y R son H. Alternativamente, uno de entre o ambos R y R no son H y R y R son seleccionados independientemente de entre fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 son ésteres de aminoácidos, dipéptidos, ésteres o tripéptidos y ésteres de tetrapéptidos. En algunos procedimientos, únicamente uno de R2 o R3 es un grupo fosfato. En unos procedimientos adicionales, R2 y R~ son seleccionados independientemente de entre grupos en los que OR2 y OR3 son ésteres de aminoácidos, tales como ésteres de glicina o alanina. En otros procedimientos uno de entre R1 y R2 es H. En algunos procedimientos, se utilizan los enantiómeros del compuesto en los que R1=R2=R3=H, o R2=R-H y R1=valinil amida.
En varios procedimientos la biodisponibilidad oral del compuesto es superior a la biodisponibilidad oral del treprostinil, tal como por lo menos 50% o 100% superior a la biodisponibilidad oral del treprostinil. Los presentes procedimientos pueden comprender además la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de glucoproteína P, simultáneamente, secuencialmente o antes de la administración del compuesto de estructura II. Preferentemente, el inhibidor de glucoproteína P se administra por vía oral o intravenosa. Los procedimientos dados a conocer pueden utilizarse para tratar la hipertensión pulmonar.
La presente descripción se refiere además a un procedimiento para incrementar la biodisponibildiad oral del treprostinil o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de glucoproteína P y administrar por vía oral una cantidad farmacéuticamente eficaz de treprostinil en un sujeto. Preferentemente, el inhibidor de glucoproteína P se administra antes o simultáneamente al treprostinil. La vía de administración del inhibidor de glucoproteína P puede variar, tal como la vía oral o la vía intravenosa. La presente descripción se refiere además a una composición que comprende treprostinil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de glucoproteína P.
El presente compuesto puede administrarse además por vía tópica o transdérmica.
Se describen unas formulaciones farmacéuticas según la presente descripción que incluyen cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos mencionados anteriormente también pueden utilizarse para tratar el cáncer.
Resultarán evidentes objetos, características y ventajas adicionales de la invención a partir de la descripción detallada, a continuación.
Breve descripción de los dibujos
las figuras 1A y 1B muestran las curvas de concentración plasmática frente al tiempo para la administración intravenosa e intraportal, respectivamente, de sal de dietanolamina de treprostinil en ratas, tal como se indica en el ejemplo 1.
las figuras 2A, 2B y 2C muestran las curvas de concentración plasmática frente al tiempo para la administración intraduodenal, intracolónica y oral, respectivamente, de sal de dietanolamina de treprostinil en ratas tal como se indica en el ejemplo 1.
la figura 3 muestra en una escala logarítmica las curvas de concentración plasmática promedio frente al tiempo para las vías de administración indicadas en el ejemplo 1.

la figura 4 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para el

treprostinil en ratas tras la administración oral en ratas de metil-éster de treprostinil tal como se indica en el
ejemplo 2.

la figura 5 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para el

treprostinil en ratas tras la administración oral en ratas de bencil-éster de treprostinil tal como se indica en el
ejemplo 2.
la figura 6 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para el treprostinil en ratas tras la administración oral en ratas de treprostinil diglicina tal como se indica en el ejemplo 2.
la figura 7 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo en ratas tras la administración oral en ratas de bencil-éster de treprostinil (0,5 mg/kg) y treprostinil diglicina (0,5 mg/kg) tal como se indica en el ejemplo 2 en comparación con treprostinil (1 mg/por cada kg).
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la figura 8 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para treprostinil en ratas tras la administración intraduodenal de monofosfato de treprostinil (anillo) tal como se indica en el ejemplo 3.
la figura 9 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para treprostinil en ratas tras la administración intraduodenal de treprostinil monovalina (anillo) tal como se indica en el ejemplo 3.
la figura 10 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para treprostinil en ratas tras la administración intraduodenal de treprostinil monoalanina (anillo) tal como se indica en el ejemplo 3.
la figura 11 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para treprostinil en ratas tras la administración intraduodenal de treprostinil monoalanina (cadena) tal como se indica en el ejemplo 3, y
la figura 12 es una representación gráfica de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para cada profármaco en comparación con treprostinil solo del ejemplo 1, tal como se indica en el ejemplo 3. Se administró treprostinil a una dosis de 1 mg/kg, mientras que los profármacos se administraron a una dosis de 0,5 mg/kg.
las figuras 13A-13D muestran las dosis, administradas cada dos horas en cuatro dosis, para 0,05 mg por dosis (total=0,2 mg), 0,125 mg por dosis (total=0,5 mg), 0,25 mg por dosis (total=1,0 mg) o 0,5 mg por dosis (total=2,0 mg), respectivamente.
la figura 14 muestra los perfiles farmacocinéticos de los comprimidos de liberación sostenida UT-15C y de las cápsulas de liberación sostenida, en estado de ayuno y en el estado alimentado.
la figura 15 muestra un espectro de difracción de rayos X de los polvos del polimorfomo Forma A.
la figura 16 muestra un espectro de IR del polimorfo Forma A.
la figura 17 muestra un espectro de Raman del polimorfo Forma A.
la figura 18 muestra los datos térmicos del polimorfo Forma A.
la figura 19 muestra los datos de sorción de humedad del polimorfo Forma A.
la figura 20 muestra el espectro de difracción de rayos X de los polvos del polimorfo Forma B.
la figura 21 muestra los datos térmicos del polimorfo Forma B.
la figura 22 muestra los datos de sorción de humedad del polimorfo Forma B.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, "un" o "una se refiere a "uno o más". La presente descripción se refiere a compuestos y procedimientos para inducir efectos de tipo prostaciclina en un sujeto o paciente. Los compuestos pueden formularse en formulaciones farmacéuticas y medicamentos que resultan útiles en los procedimientos de la descripción. La descripción se refiere además a la utilización de los compuestos en la preparación de medicamentos y formulaciones farmacéuticas y para la utilización de los compuestos en el tratamiento de condiciones biológicas relacionadas con una actividad insuficiente de las prostaciclinas tal como se describe de manera general en la sección de campo de la invención. La presente descripción se refiere asimismo a compuestos y procedimientos para el tratamiento del cáncer y trastornos relacionados con el cáncer.
Preferentemente, los presentes compuestos son derivados químicos del (+)-treprostinil, que presenta la estructura siguiente:
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El treprostinil es un análogo químicamente estable de prostaciclina y, como tal, es un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. La sal sódica del treprostinil, sal monosódica del ácido (1R,2R,3aS,9aS)- [[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]indén-5-il]oxi]acético, se comercializa en forma de una solución para inyección con la denominación Remodulin®, que ha sido autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Preferentemente, los presentes compuestos son derivados del (-)-treprostinil, el enantiómero del (+)-treprostinil, ventajosamente, la sal de dietanolamina de treprostinil. La presente invención incluye además polimorfos de los compuestos anteriormente indicados, describiéndose dos formas, A y B, en los ejemplos, a continuación. De las dos formas, B resulta preferida. Una forma de realización particularmente preferida de la presente invención es la forma B de treprostinil dietanolamina.
Preferentemente, los presentes compuestos son clasificados generalmente como profármacos del treprostinil que convierten en treprostinil tras la administración a un paciente, tal como a través de la ingestión. Preferentemente, los profármacos presentan una pequeña o ninguna actividad por sí mismos y únicamente presentan actividad tras ser convertidos en treprostinil. Preferentemente, los presentes compuestos son producidos derivando químicamente el treprostinil para preparar ésteres estables, y en algunos casos, los compuestos son derivados a partir de los grupos hidroxilo. Los compuestos pueden ser proporcionados asimismo modificando los compuestos proporcionados en las patentes US n° 4.306.075 y n° 5.153.222 de la misma manera.
Preferentemente, la presente descripción se refiere a compuestos de la estructura I:
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en los que,
R1 es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, grupos bencilo sustituidos o no sustituidos y grupos en los que OR1 son ésteres de glicolamida sustituidos o no sustituidos;
R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en
H, fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 forman ésteres de aminoácidos o proteínas, con la condición de que la totalidad de R1, R2 y R3 no sean H;
enantiómeros del compuesto; y
sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.
Preferentemente, cuando OR son ésteres de glicolamida sustituidos o no sustituidos, R es -CH2CONR R y R y R pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, -(CH2)mCH3, -CH2OH, y -CH2(CH2)nOH, con la condición de que m sea 0,
I, 2, 3 o 4, y n sea 0, 1, 2, 3 o 4.
Un experto en la materia apreciará fácilmente que cuando los miembros son agrupados conjuntamente de una manera común, tal como en un grupo Markush o los grupos descritos en R de las estructuras I y II anteriormente y a continuación, la presente descripción comprende no únicamente el grupo completo presentado como un todo, sino que cada miembro del grupo individualmente y todos los subgrupos posibles del grupo principal. Por lo tanto, para
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todos los objetivos, la presente descripción comprende no únicamente el grupo principal, sino asimismo el grupo principal ausente uno o más de los miembros del grupo. La presente descripción concibe asimismo la exclusión explícita de uno o más de cualquiera de los miembros del grupo en la presente descripción. Por ejemplo, R1 puede excluir específicamente H, grupos bencilo sustituidos o no sustituidos, o grupos en los que OR1 son ésteres de glicolamida sustituidos o no sustituidos.
Preferentemente, R1 es un grupo bencilo sustituido o no sustituido, tal como -CH2C6H5, -CH2C6H4NO2, - CH2C6H4OCH3, -CH2C6H4C -CH2C6H4(NO2)2, o -CH2C6H4F. El grupo bencilo puede ser sustituido en orto, meta, para, orto/para y sus combinaciones. Los sustituyentes adecuados en el anillo aromático incluyen halógenos (flúor, cloro, bromo, yodo), grupos -NO2, grupos -OR16 en los que R16 es H o un grupo alquilo C1-C4, y sus combinaciones.
Alternativamente, cuando R1 es -CH2CONR4R5 entonces R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, -CH3, y -CH2CH2OH. En estos compuestos cuando R1 no es H, generalmente uno de entre o ambos R2 y R3 son H.
Preferentemente uno de entre o ambos R2 y R3 son H y R1 es -CH2CONR4R5, y uno de entre o ambos R4 y R5 son H, -OH, -CH3, -CH2CH2OH.
En los compuestos cuando uno de entre o ambos R2 y R3 no son H, R2 y R3 pueden ser seleccionados independientemente de entre fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 son ésteres de aminoácidos, dipéptidos, ésteres de tripéptidos y ésteres de tretapéptidos. Preferentemente, únicamente uno de entre R2 o R3 es un grupo fosfato. En los compuestos cuando por lo menos uno de entre R2 y R3 no es H, R1 es generalmente H. Preferentemente, uno de entre R2 y R3 es H y por lo tanto el compuesto de estructura I es derivado en únicamente uno de entre R2 y R3. En los compuestos particulares, R2 es H y R3 se define como anteriormente. Preferentemente, R1 y R3 son H y R2 es un grupo en el que OR2 es un éster de un aminoácido o un dipéptido. Preferentemente, R1 y R2 son H y R3 es un grupo en el que OR3 es un éster de un aminoácido o un dipéptido.
Cuando uno de entre o ambos grupos OR2 y OR3 forman ésteres de aminoácidos o péptidos, es decir, dipéptidos, tripéptidos o tetrapéptidos, éstos pueden ser representados genéricamente como -COCHr6NR7R8 en los que R6 es seleccionado de entre el grupo que consiste en cadenas laterales de aminoácidos, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR9NR10R11. Generalmente, la referencia a los aminoácidos o péptidos se refiere a los naturales, o L-isómero, de los aminoácidos o péptidos. Sin embargo, los presentes compuestos y procedimientos no están limitados a los mismos y los residuos de aminoácidos de D-isómero pueden ocupar el lugar de algunos o la totalidad de los L-aminoácidos. De manera similar, pueden utilizarse las mezclas de los D- y L-isómeros. Preferentemente, cuando el aminoácido es la prolina, R7 junto con R6 forma una estructura de anillo de pirrolidina. R6 puede ser cualquiera de las cadenas laterales de aminoácidos naturales, por ejemplo -CH3 (alanina), -(CH2)3NHCNH2NH (arginina), -CH2CONH2 (asparagina), - CH2COOH (ácido aspártico), -CH2SH (cisteína), -(Ch2)2CONH2 (glutamina), -(CH2)2COOH (ácido glutámico), -H (glicina), -CHCH3CH2CH3 (isoleucina), -CH2CH(cH3)2 (leucina), -(CH2)4NH2 (lisina), -(CH2)2SCH3 (metionina), - CH2Ph (fenilalanina), -CH2OH (serina), -CHOHCH3 (treonina), -CH(CH3)2 (valina),
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-(CH2)3NHCONH2 (citrulina) o -(CH2)3NH2 (ornitina). Ph designa un grupo fenilo.
En los compuestos anteriores, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR9NR10R, en los que R9 es una cadena lateral del aminoácido, R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR NR R , en los que R es una cadena lateral de aminoácido, R13 y R™ pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados
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independientemente de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR15NH2. Un experto en la materia apreciará que las cadenas peptídicas pueden extenderse sobre el esquema siguiente hasta la longitud deseada e incluyen los residuos de aminoácidos deseados.
Preferentemente, cuando cualquiera de entre o ambos grupos OR2 y OR3 forman un éster de un péptido, tal como un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido, etc. los péptidos pueden ser homopéptidos, es decir, repeticiones del mismo aminoácido, tal como arginil-arginina, o heteropéptidos, es decir, preparados a partir de diferentes combinaciones de aminoácidos. Los ejemplos de heterodipéptidos incluyen alanil-glutamina, glicil-glutamina, lisil-arginia, etc.
Como apreciará un experto en la materia, cuando únicamente uno de entre R7 y R8 incluye un enlace peptídico a otro aminoácido, tal como en los di-, tri- y tetrapéptidos, la cadena peptídica resultante será lineal. Cuando ambos R7 y R8 incluyen un enlace peptídico, entonces el péptido puede estar ramificado.
Preferentemente, R1 es H y uno de R2 o R3 es un grupo fosfato o H mientras que el otro R2 o R3 es un grupo de manera que OR2 u OR3 es un éster de un aminoácido, tal como un éster de glicina o alanina.
Se describen asimismo las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos así como la formulación farmacéutica de estos compuestos.
Generalmente, los compuestos indicados en la presente memoria presentan una biodisponibilidad oral mejorada en comparación con la biodisponibilidad oral del treprostinil, en forma de ácido libre o de sal. Los compuestos indicados pueden presentar una biodisponibilidad oral que es por lo menos 25%, 50%, 100%, 200%, 400% o más de la biodisponibilidad oral del treprostinil. La biodisponibilidad oral absoluta de dichos compuestos puede estar comprendida entre 10%, 15%, 20%, 25%, 30% y 40%, 45%, 50%, 55%, 60% o superior al administrarlos por vía oral. En comparación, la biodisponibilidad oral absoluta del treprostinil es del orden de 10%, aunque el treprostinil sodio presenta una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 100% al administrarlo mediante infusión subcutánea.
Tal como entenderá el experto en la materia, para cualquier y todo propósito, en particular en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos dados a conocer en la presente memoria, y en particular los intervalos de biodisponibilidad indicados en la presente memoria también comprenden cualquiera y todos los subintervalos posibles y combinaciones de subintervalos de los mismos. A modo de mero ejemplo, un intervalo de 20% a 40% puede descomponerse en los intervalos de 20% a 32,5% y 32,5% a 40%, 20% a 27,5% y 27,5% a 40%, etc. Puede reconocerse fácilmente que un intervalo listado describe suficientemente y permite que el mismo intervalo se descomponga en por lo menos mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos iguales, etc. A título de ejemplo no limitativo, cada intervalo comentado en la presente memoria puede descomponerse fácilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Tal como también entenderá el experto en la materia, toda expresión tal como "hasta", "por lo menos", "superior a", "inferior a", "más de" y similares incluye el número indicado y se refiere a intervalos que seguidamente pueden descomponerse en subintervalos tal como se ha comentado anteriormente. De la misma manera, todas las proporciones dadas a conocer en la presente memoria incluyen además todos los subintervalos comprendidos dentro de la proporción más amplia.
La administración de dichos compuestos puede realizarse mediante cualquier vía por la que el compuesto se encuentre biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo las vías oral y parenteral. Los compuestos pueden administrarse por vía intravenosa, tópica, subcutánea, intranasal, rectal, intramuscular, transdérmica o mediante otras vías parenterales. Al administrarlos por vía oral, los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, incluyendo, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, líquidos, suspensiones y similares.
Los ensayos han demostrado que el treprostinil puede resultar irritante al contacto con la piel. En contraste, algunos de los compuestos dados a conocer en la presente memoria, generalmente como profármacos del treprostinil, no son irritantes para la piel. De acuerdo con lo anterior, los presentes compuestos resultan muy adecuados para la administración tópica o transdérmica.
Al administrarlos en un sujeto, los compuestos anteriormente indicados y en particular los compuestos de estructura I, son miméticos de la prostaciclina y resultan útiles en el tratamiento de condiciones y trastornos con vasodilatación y/o inhibición de la agregación plaquetaria u otros trastornos en los que la prostaciclina ha demostrado ser beneficiosa, tal como en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente descripción se refiere a procedimientos para inducir efectos de tipo prostaciclina en un sujeto, comprendiendo la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos indicados en la presente memoria tales como los de estructura I, anteriormente, preferentemente por vía oral, en un paciente que requiere de dicho tratamiento. A título de ejemplo, los efectos vasodilatadores de los presentes compuestos pueden utilizarse para tratar la hipertensión pulmonar, que resulta de diversas formas de enfermedad de los tejidos conectivos, tales como el lupus, la esclerodermia o la enfermedad mixta del tejido conectivo. De esta manera, estos compuestos resultan útiles para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
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Preferentemente, la presente descripción se refiere asimismo a unos procedimientos para promover el efecto similar a la prostaciclina en un sujeto administrando una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de estructura II:
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en el que,
R1 es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilalquilo y grupos en los que OR1 forma un éster de glicolamida sustituido o no sustituido;
R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 forman ésteres de aminoácidos o proteínas, con la condición de que la totalidad de R1, R2 y R3 no sean H;
un enantiómero del compuesto; y
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
En los grupos en los que OR1 forma un éster de glicolamida sustituido o no sustituido, R1 puede ser -CH2CONR4R5, en el que R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, -(CH2)mCH3, -CH2OH, y -CH2(CH2)nOH, con la condición de que m sea 0, 1, 2, 3 o 4, y n sea 0, 1, 2, 3 o 4.
En otros procedimientos de inducción de la vasodilatación o tratamiento de la hipertensión, R1 puede ser un grupo alquilo, tal como metilo, etilo, propilo o butilo. En otros procedimientos R1 es un grupo bencilo sustituido o no sustituido, tal como -CH2C6H5, -CH2C6H4NO2, -CH2C6H4OCH3, -CH2C6H4CL, -CH2CaH4(NO2)2, o -CH2C6H4F. El grupo bencilo puede estar sustituido en orto, meta, para, orto/para y sus combinaciones. Los sustituyentes adecuados en el anillo aromático incluyen halógenos (flúor, cloro, bromo, yodo), grupos -NO2, grupos -OR16 en los que R16 es H o un grupo alquilo C1-C4, y sus combinaciones.
Alternativamente, cuando R1 es -CH2CONR4R5 entonces R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, OH, -CH3, y -CH2CH2OH. En estos procedimientos cuando R1 no es H, generalmente uno de entre o ambos R2 y R3 son H.
En algunos procedimientos, uno de entre o ambos R2 y R3 son H y R1 es -CH3, -CH2C6H5. En otros procedimientos cuando uno de entre o ambos R2 y R3 son H, entonces R1 es -CH2CONR4R5, y uno de entre o ambos R4 y R5 son H, -OH, -CH3, -CH2CH2OH.
En los procedimientos cuando uno de entre o ambos R2 y R3 no son H, R2 y R3 pueden ser seleccionados independientemente de entre fosfato y grupos en los que OR2 y OR3 son ésteres de aminoácidos, dipéptidos, ésteres de tripéptidos y ésteres de tretapéptidos. Preferentemente, únicamente uno de entre R2 o R3 es un grupo fosfato. En los procedimientos cuando por lo menos uno de entre R2 y R3 no es H, R1 es generalmente H. En otros procedimientos, uno de entre R2 y R3 es H y el otro R2 o R3 es como se define en otro lugar en la presente memoria. En algunos procedimientos, R2 es H y R3 no es H. Preferentemente, R1 y R3 son H y R2 es un grupo en el que OR2 es un éster de un aminoácido o un dipéptido. Preferentemente, R1 y R2 son H y R3 es un grupo en el que OR3 es un éster de un aminoácido o un dipéptido.
En los procedimientos, cuando uno de entre o ambos grupos OR2 y OR3 forman ésteres de aminoácidos o péptidos, es decir, dipéptidos, tripéptidos o tetrapéptidos, éstos pueden ser representados genéricamente como - COCHR6NR7R8 en los que R6 es seleccionado de entre el grupo que consiste en cadenas laterales de aminoácidos, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR9NR10R11. Preferentemente, cuando el aminoácido es la prolina, R7junto con Reforma una estructura de anillo de pirrolidina. R6 puede ser cualquiera de las cadenas laterales de aminoácidos naturales, por ejemplo -CH3 (alanina), -(CH2)3NHCNH2NH (arginina), -CH2CONH2 (asparagina), -CH2COOH (ácido aspártico), -CH2SH (cisteína), -(CH2)2CONH2 (glutamina), -(CH2)2COOH (ácido glutámico), -H (glicina), -CHCH3CH2CH3 (isoleucina), -
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CH2CH(CHa)2 (leucina), -(CH2)4NH2 (lisina), -(CH2)2SCH (metionina), -CH2Ph (fenilalanina), -CH2OH (serina), - CHOHCH3 (treonina), -CH(CHa)2 (valina),
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(triptófano), y
(tirosina)
-(CH2)3NHCONH2 (citrulina) o -(CH2)3NH2 (ornitina). Ph designa un grupo fenilo.
En los procedimientos anteriores, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR9NR10R11, en los que R9 es una cadena lateral de un aminoácido, R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR NR R , en los que R es una cadena lateral de aminoácidos, R13 y R14 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, y -COCHR15NH2. Un experto en la materia apreciará que las cadenas peptídicas pueden extenderse en el esquema siguiente hasta la longitud deseada e incluir los residuos de aminoácidos deseados.
Preferentemente, cuando cualquiera de entre o ambos grupos OR2 y OR3 forman un éster de un péptido, tal como un dipéptido, tripéptido, tetrapéptido, etc. los péptidos pueden ser homopéptidos, es decir, repeticiones del mismo residuo de aminoácido o heteropéptidos, es decir, preparados a partir de diferentes combinaciones de aminoácidos.
Como apreciará un experto en la materia, cuando únicamente uno de entre R7 y R8 incluye un enlace peptídico a otro aminoácido, tal como en los di-, tri- y tetrapéptidos, la cadena peptídica resultante será lineal. Cuando ambos R7 y R8 incluyen un enlace peptídico, entonces el péptido puede estar ramificado.
Todavía en otros procedimientos R1 es H y uno de R2 o R3 es un grupo fosfato o H mientras que el otro R2 o R3 es un grupo de manera que OR2 u OR3 es un éster de un aminoácido, tal como un éster de glicina o alanina.
En algunos procedimientos, el compuesto administrado puede presentar una biodisponibilidad oral que es por lo menos 25%, 50%, 100%, 200% o 400% de la biodisponibilidad oral del treprostinil. Resulta generalmente preferido administrar compuestos que presentan biodisponibilidades orales absolutas más elevadas, tales como 15%, 20%, 25%, 30% y 40%, 45%, 50%, 55%, 60% o superiores al administrarlos por vía oral.
Se ha descubierto que el treprostinil inhibe la metástasis de las células de cáncer, tal como se da a conocer en la solicitud de patente US n° de serie 10/006.197, presentada el 10 de diciembre de 2001 y el n° de serie 10/047.802, presentada el 16 de enero de 2002.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los compuestos descritos anteriormente, y en particular los de estructura I y II, también pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer y trastornos relacionados con el cáncer, y de esta manera la presente descripción se refiere a composiciones y procedimientos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer. Pueden conseguirse formulaciones y procedimientos adecuados de utilización de los presentes compuestos mediante la sustitución de los compuestos de la presente descripción, tales como los de estructura I y II por los compuestos activos dados a conocer en las solicitudes de patente US n° de serie 10/006.197 y n° 10/047.802, presentadas el 16 de enero de 2002.
La síntesis de los compuestos siguientes de estructura I y estructura II puede llevarse a cabo de la manera siguiente: Síntesis del metil éster de treprostinil (2) y éster de bifosfato de treprostinil
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Síntesis del metil ester de treprostinil (2)
Se prepara metil éster de treprostinil (2) tratando 1,087 g (2,8 mmoles) de treprostinil (1) con 50 mol de una disolución saturada de ácido clorhídrico seco en metanol. Tras 24 horas a temperatura ambiente, se evapora el metanol hasta sequedad y se toma el residuo en 200 ml de diclorometano. La disolución de diclorometano se lava con una disolución de carbonato potásico acuoso al 10%, y a continuación con agua a un pH neutro, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se elimina el disolvente al vacío proporcionando metil éster de treprostinil (2) en un rendimiento de 48% como un aceite amarillo. El metil éster en bruto es utilizado como tal en las reacciones siguientes.
Síntesis del éster de bifosfato de treprostinil (4)
El procedimiento es adaptado al modo de Steroids, 2(6), 567-603(1963). El metil éster de treprostinil (2) (60 mg, 0,15 mmoles) se disuelve en 2 ml de piridina seca y una disolución de piridinio de la disolución de piridinio preparada anteriormente de 2-cianoetil fosfato 1 M (0,3 ml, 0,3 mmoles) (cf. Methods in Enzymology, 1971, 18(c), 54-57) es concentrada hasta la sequedad al vacío a 40°C. La piridina anhidra es añadida y la mezcla de reacción se concentra de nuevo; se repite la operación dos veces para eliminar el agua completamente. Finalmente se disuelve el residuo en 2 ml de piridina anhidra y se añaden 190 mg (0,9 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida como una disolución en 2 ml de piridina anhidra. La mezcla de reacción se agita magnéticamente en un matraz cerrado durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añade 1 ml de agua y tras una hora, se concentra la mezcla hasta una pasta espesa al vacío. Se trata la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente con 3 ml de una disolución de agua/metanol 1/9 que contiene 35 mg de hidróxido de sodio. El sólido blanco (diciclohexilurea) formado es eliminado por filtración y se lava bien con agua. La disolución metanólica acuosa se concentra casi hasta sequedad al vacío, se añade agua y la disolución se extrae con n-butanol (3 x 2 ml) a continuación con cloruro de metileno (1 x 2 ml). El pH de la disolución se ajusta hasta 9,0 mediante un tratamiento con una resina de intercambio iónico de ácido sulfónico (H + ciclo - Dowex), el tratamiento con resina de Dowex durante un tiempo mayor (~ 12 horas) conduce a la escisión del grupo TBDMS y la recuperación del grupo carboxilo libre. Se filtra la resina y la disolución se concentra hasta sequedad proporcionando el bisfosfato correspondiente 4 (43 mg, rendimiento de 52%).
Síntesis de éster de 3'-monofosfato de treprostinil (8) y éster de 2-monofosfato de treprostinil (10)
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Se adapta el procedimiento a partir de Org. Synth., 1998, 75, 139-145. El metil éster de treprostinil (2) (305,8 mg, 0,75 mmoles) se disuelve en 15 ml de diclorometano anhidro y se enfría la disolución en un baño de hielo a 0°C. Se añaden imidazol (102 mg, 1,5 mmoles) y cloruro de terc-butildimetil sililo (226,2 mg, 1,5 mmoles) y la mezcla se mantiene bajo agitación a 0°C durante 30 minutos, a continuación se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade agua (25 ml) y se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae a continuación con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4, se filtra la disolución y se elimina el disolvente al vacío proporcionando 447 mg de producto de reacción en bruto. El producto de reacción en bruto se separa mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 35% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 140 mg de metil éster de treprostinil protegido de bis-TBDMS, 160 mg de metil éster de treprostinil protegido de 2-TBDMS (6) y 60 mg de metil éster de treprostinil protegido de 3'-TBDMS (5).
Síntesis de éster de monofosfato de treprostinil 8/10
El procedimiento es adaptado al modo de Steroids, 1963, 2(6), 567-603 y es el mismo para (8) y (10) partiendo de (6) y (5) respectivamente. El metil éster protegido de TBDMS de treprostinilo (6) (46 mg, 0,09 mmoles) se disuelve en 2 ml de piridina seca y una disolución de piridinio de la disolución de piridinio preparada anteriormente de 2- cianoetilfosfato 1 M (0,2 ml, 0,2 mmoles) (cf. Methods in Enzymology, 1971, 18(c), 54-57) se concentra hasta sequedad al vacío a 40°C. Se añade la piridina anhidra y la mezcla de reacción se concentra de nuevo; la operación se repite dos veces para eliminar el agua completamente. Finalmente el residuo se disuelve en 2 ml de piridina anhidra y 116 mg (0,56 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida se añaden como una disolución en 2 ml de piridina anhidra. La mezcla de reacción en un matraz cerrado se agita magnéticamente durante 48 horas a temperatura ambiente a oscuras. Se añaden 5 ml de agua y tras una hora, la mezcla se concentra hasta una pasta espesa al vacío. La mezcla de reacción se trata durante la noche a temperatura ambiente con 10 ml de una disolución de agua/metanol 1/9 que contiene 100 mg de hidróxido de sodio. El sólido blanco (diciclohexilurea) formado se elimina por filtración y se lava bien con agua. La disolución metanólica acuosa se concentra casi hasta sequedad al vacío, se añade agua y la disolución se extrae con n-butanol (3 x 10 ml), a continuación con cloruro de metileno (1 x 10 ml). El pH de la disolución se ajusta hasta 9,0 mediante tratamiento con una resina de intercambio iónico de ácido sulfónico (H+ ciclo - Dowex); el tratamiento con resina de Dowex durante un tiempo más largo (-~ 12 horas) conduce a la escisión del grupo TBDMS y la recuperación del grupo carboxilo libre. La resina se filtra y la disolución se concentra hasta sequedad proporcionando el monofosfato correspondiente 8 (33 mg, rendimiento de 68%).
Síntesis de metil éster de treprostinil (2)
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Se añade (2) (1 g; 2,56 mmol) a metanol (50 ml) antes de saturación con ácido clorhídrico gaseoso y la mezcla se somete a turbulencias para proporcionar una disolución acuosa que se deja permanecer durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente al vacío y se neutraliza el residuo con una disolución de carbonato de potasio al 20% y se extrae en diclorometano. La capa orgánica se lava con agua, se seca en sulfato de magnesio anhidro y se evapora para proporcionar el producto en bruto (0,96 g). La purificación mediante tlc preparativa (placa de gel de sílice; eluyente: 7:3 (v/v) hexano-etil acetato) proporciona 2 (0,803; 77,5%), aceite incoloro.
Síntesis de dietanolamina de tritreprostinil (UT-15C)
Se disuelve ácido treprostinil en una mezcla de proporción molar 1:1 de etanol:agua y se añade y disuelve dietanolamina. La disolución se calienta y se añade acetona como un antidisolvente durante el enfriamiento.
Síntesis de diglicil éster de metil éster de treprostinil (12)
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Se añaden sucesivamente a una disolución agitada magnéticamente de (2) metil éster 2 (0,268 g; 0,66 mmoles) en diclorometano (30 ml) N-carbobenciloxiglicina p-nitrofenil éster (0,766 g; 2,32 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (250 mg; 2,05 mmoles). La disolución amarilla resultante se agita a 20°C durante 24 horas, a continuación se trata con una disolución de hidróxido de sodio al 5% (20 ml) y se prolonga la agitación durante 15 min. Se añade diclorometano (50 ml), se separan las capas y la fase orgánica es lavada con una disolución de hidróxido de sodio al 5% (6 x 20 ml), agua (30 ml), ácido clorhídrico al 10% (2 x 40 ml), disolución de bicarbonato de sodio al 5% (40 ml) y se seca en sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente proporciona un aceite viscoso amarillo pálido en bruto (11) (0,61 g). La purificación mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice que eluye con gradiente 9/1 a A (v/v) hexano-etil éter proporciona 0,445 g (85,3%) de 11, cristales blancos, p.f. 70-72°C. 'FI-NMR [CDCla; 8(ppm)]: 3,786 (s)(3H, COOCH3), 3,875 (d)(2H) y 3,940 (d)(2H)(NH-CH2-COO), 4,631 (s) (2H, OCH2COOCH3), 4,789 (m) (1H, adyacente a OOC-CH2NHcbz) y 4,903 (m) (1H, adyacente a OOCCH2NHcbz), 5,09 (s)(4H, C6H5CH2O), 5,378 (m) (1H) y 5,392 (m)(1H)(NH), 7,329 (m)(10H, C6H5). LR ESI-MS (m/z): 787,1 [M+H]+, 804,1 [M+NH4]+, 809,3 [M+Na]+, 825,2 [M+K]+, 1590,5 [2M+NH4]+, 1595,6 [2M+Na]+.
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Metil éster, diglicil éster (12)
Se introduce una disolución de éster (11) (0,4 g; 0,51 mimóles) en metanol (30 ml) en la botella de presión de un aparato de hidrogenación Parr, se añade paladio en carbón al 10% (0,2 g; 0,197 mmoles Pd), se cierra el aparato, se purga tres veces con hidrógeno y se carga con hidrógeno a 50 p.s.i. Se inicia una agitación y se realiza la hidrogenación durante 5 horas a temperatura ambiente. Se elimina el hidrógeno de la instalación mediante aspiración al vacío y se sustituye con argón. Se filtra el catalizador a través de celita que se deposita sobre un montaje y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 0,240 g (91%) de 4, sólido blanco p.f. 98-100°C.
Síntesis de bencil éster de treprostinil (13)
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A una disolución agitada de (2) (2 g; 5,12 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añaden de manera consecutiva bromuro de bencilo (0,95 ml; 7,98 mmoles) y trietilamina recién destilada (1,6 ml; 11,48 mmoles) a temperatura ambiente y la disolución obtenida se somete a reflujo con agitación durante 12 horas. Se forma de manera gradual un precipitado blanco. Se destila el disolvente al vacío y el residuo es tratado con agua (30 ml). Al extraer con cloruro de metileno se produce la formación de la emulsión. Las capas orgánica y acuosa podrían separarse únicamente tras un tratamiento con una disolución de ácido clorhídrico al 5% (20 ml). La capa orgánica es lavada con agua, secada en sulfato de sodio anhidro, y se evapora, el residuo es secado adicionalmente bajo una presión reducida en pentóxido de fósforo para proporcionar un aceite viscoso amarillo (2,32 g) que se purifica mediante cromatografía de capa fina preparativa (placa de gel de sílice; eluyente: 1:2, v/v, hexano/etil éter). Rendimiento: 81,2%.
Síntesis de bis-glicil éster de treprostinil (15)
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A una disolución agitada magnéticamente de bencil éster 13 (1 g; 2,08 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añaden N-carbobenciloxiglicina p-nitrofenil éster (2,41 g; 7,28 mmoles) y 4-(dimetilamino) piridina (788 mg; 6,45
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mmoles). La disolución amarilla resultante es agitada a 20°C durante 21 horas, se lava a continuación sucesivamente con una disolución de hidróxido de sodio al 5% (6 x 45 ml), ácido clorhídrico al 10% (2 x 40 ml), disolución de bicarbonato sódico al 5% (40 ml) y se seca en sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente, seguida por el secado en pentóxido de fósforo bajo una presión reducida, proporciona un aceite amarillo pálido en bruto 14 (2,61 g). La purificación mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluyendo con gradiente 9:1 a 1:2 (v/v) hexano-etil éster proporciona (14) (1,51 g; 84,1%) como un aceite muy viscoso, incoloro.
Diglicil éster (15)
Se hidrogena una disolución de éster (14) (0,4 g; 0,46 mmoles) en metanol (30 ml) en 10% de Pd/C como se describe para el éster (12). El desarrollo y el secado en pentóxido de fósforo al vacío proporciona 0,170 g (72,7%) de éster 15, sólido blanco p.f. 155-158°C.
Síntesis de 3'-glicil éster de treprostinil 19
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Una disolución de cloruro de terc-butildimetilsilil (0,45 ñg; 2,98 mmoles) en diclorometano se añade por goteo a lo largo de 10 minutos, a temperatura ambiente, a una disolución agitada de bencil éster (0,83 g; 1,73 mmoles) e imidazol (0,33 g; 4,85 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se prolonga la agitación durante la noche y se añade a continuación agua (20 ml), la mezcla se agita durante una hora, se separan las capas, la capa orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para proporcionar un aceite ligeramente amarillo (1,15 g). El producto en bruto es una mezcla de los mono-TBDMS (16) y di-TBDMS ésteres (1H-NMR). La cromatografía en columna en gel de sílice, que eluye con una mezcla de hexano-etil acetato 9:1 (v/v), proporciona de inmediato el di-
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éster (0,618 g) en una primera fracción, y el éster 16 (0,353 g; rendimiento respecto a 13: 34,4%) en las fracciones siguientes. La tlc analítica en gel de sílice del éster 16 'presenta únicamente un punto (eluyente: 3:2 (v/v) hexano-etil éter). A continuación, en las condiciones de reacción anteriores, el otro posible isómero (mono-TBDMS éster en el hidroxilo de cadena lateral) no se aprecia.
Otro experimento en el que la proporción molar cloruro de terc-butildimetilsilil: éster 13 se reduce a 1,49 (seguido por cromatografía en columna rápida del producto en gel de sílice, que eluye con un gradiente 9,5/0,5 a 3/1 (v/v) de hexano-etil éter) conduce a un contenido reducido (36,5%, como un material aislado puro) del subproducto de di- OTBDMS no deseado. Las fracciones de mono-OTBDMS éster (45,1%; material aislado) consisten en éster 16 (98%) y su isómero de cadena lateral (2%) que podrían separarse claramente; esto se demuestra (tlc, NMR) únicamente en la última de las fracciones monoéster.
Bencil éster, cbc-glicil monoéster (18)
A una disolución agitada magnéticamente de éster 16 (0,340 g; 0,57 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añaden N-carbobenciloxiglicina p-nitrofenil éster (0,445 g; 1,35 mmoles) y 4-(dimetilamino) piridina (150 mg; 1,23 mmoles) sucesivamente. La disolución es agitada a 20°C durante 40 horas. El desarrollo como se describe para los ésteres 11 y 14 proporciona un producto en bruto (0,63 g) que contiene 17 al 90% y 18 al 10% (1H-NMR). Para eliminar completamente el grupo TBDMS protector, se disuelve esta mezcla en etanol (30 ml) y se somete a hidrólisis ácida (HCl al 5%, 7 ml) agitando durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a continuación a presión reducida y se extrae el residuo en diclorometano (3 x 50 ml); la capa orgánica se separa, se lava una vez con agua (50 ml), se seca en sulfato de sodio y se concentra al vacío para proporcionar un éster en bruto 18 (0,51 g). La purificación mediante cromatografía en columna rápida como para los ésteres 11 y 14 proporciona el éster 18 (0,150 g; rendimiento total: 39,1%) como un aceite viscoso, incoloro.
Glicil monoéster (19)
Se hidrogena una disolución de éster 18 (0,15 g; 0,22 mmoles) en metanol (30 ml) en pd/C al 10% como se describe para el éster 12 y 15. El desarrollo y el secado en pentóxido de fósforo al vacío proporciona éster 10 (0,98 g; 98,0%), cristales brillantes, blancos p.f. 74-76°C. LR ESI-MS (m/z): 448,2 [M+H]+, 446,4 [M-H]-.
Síntesis de 3'-L-leucil éster de treprostinil 22
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Bencil éster, t-butildimetilsilil monoéster, cbc-L-leucil monoéster (20)
A una disolución agitada de éster (0,38 g; 0,64 mmoles) y N-carbobenciloxi-L-leucina N-hidroxisuccinimida éster (0,37 g; 1,02 mmoles) en 10 ml de diclorometano se le añade 4-(dimetilamino)piridina (0,17 g; 1,39 mmoles), a continuación se prolonga la agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Se elimina el disolvente al vacío y el producto en bruto (0,9 g) se somete a cromatografía en columna rápida en gel de sílice que eluye con 9:1 hexano- acetato de etilo; la fracción recogida en primer lugar proporciona un aceite (0,51 g) que, sobre la base del espectro de NMR y la tlc, se demuestra ser una mezcla 2:1 de éster 20 y el éster de partida 16. La tlc preparativa en gel de
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sílice (eluyente: etil acetato-hexano 1:4) proporciona 20 en bruto, aceite incoloro (rendimiento total sobre la base de 7:62,6%).
Bencil éster, cbc-L-leucil monoéster (21)
La desprotección del hidroxilo de ciclopentenilo en el t-butildimetilsilil monéster 20 se logra mediante el tratamiento con una disolución de ácido clorhídrico diluido como se describe para 18, con la excepción de que una mezcla de 1:5 (v/v) cloroformo-etanol, en lugar de únicamente etanol, se utiliza para asegurar la homogeneidad. El desarrollo proporciona 20, aceite incoloro, en un rendimiento de 87,6%.
L-leucil monoéster (22)
Se realiza la hidrogenólisis de los grupos bencilo y N-carbobenciloxi en 21 como para 18. El desarrollo proporciona 22 (95,3%), sólido blanco, p.f. 118-120°C.
Síntesis del 2-L-leucil éster de treprostinil 25
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A una disolución agitada de éster 13 (0,53 g; 1,10 mmoles) y N-carbobenciloxi-L-leucina N-hidroxisuccinimida éster (0,76 g; 2,05 mmoles) en diclorometano (30 ml) se le añade 4-(dimetilamino) piridina (0,29 g; 2,37 mmoles), a continuación se prolonga la agitación a temperatura ambiente durante 1 día. La disolución se diluye con diclorometano (40 ml), se lava sucesivamente con una disolución de hidróxido de sodio al 5% (4 x 25 ml), ácido clorhídrido al 10% (2 x 30 ml), una disolución de bicarbonato de sodio al 5% (50 ml), se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (0,85 g), como un aceite amarillo, viscoso. La cromatografía en capa fina revela una mezcla compleja en la que los ésteres 13 y 21 así como la cbc-L- leucina podrían identificarse a través de los valores rF correspondientes, únicamente como productos menores. El producto en bruto se somete a cromatografía rápida a través de una columna de gel de sílice que eluye con un gradiente hexano-etil éter. A 7:3 (v/v) de hexano-etil éter, la primera fracción proporciona el cbc-L-leucil diéster 24 (6% del producto sometido a cromatografía) mientras que las dos fracciones siguientes proporcionan el cbc-L-leucil monoéster 23 (54% del producto en bruto, como aislado puro 23; rendimiento de 57,6%, respecto a 2). Se verifica la pureza de ambos compuestos mediante tlc analítica y NMR. El otro isómero, el cbz-L-leucil monoéster 21 constituye únicamente aproximadamente 5% del producto en bruto y se aísla mediante tlc preparativa del último únicamente una mezcla de 23/21 3:1.
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Se realiza la hidrogenólisis de 23 al éster 25 como se describe para el compuesto 12 pero la reacción se lleva a cabo a 35 p.s.i., durante la noche. El desarrollo y el secado en pentóxido de fósforo al vacío proporciona 25, sólido blanco p.f. 153-155°C, en rendimiento cuantitativo.
Síntesis de 3'-L-alanil éster de treprostinil 30
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CH3.CH.COOH
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N-cbc-L-alanil p-nitro fenil éster (27)
A una disolución agitada que contiene N-carbobenciloxi-L-alanina (1 g; 4,48 mmoles) y p-nitrofenol (1 g; 7,19 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml) se le añade una suspensión fina de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,11 g; 5,38 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) durante 30 minutos. La agitación se prolonga a temperatura ambiente durante 18 horas, se añade ácido acético glacial (0,3 ml), se filtra 1,3-diciclohexilurea y se elimina el disolvente al vacío, a 40°C, para proporcionar un aceite amarillo-rojizo, viscoso (2,5 g). El espectro de 1H-NMR presenta una mezcla que consiste en N-carbobenciloxi-L-alanina p-nitrofenil éster (27), p-nitrofenol sin reaccionar y una cantidad pequeña de DCU, que se utiliza como tal en la etapa de reacción próxima.
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Una disolución de 4-(dimetilamino)piridina (0,30 g; 2,49 mmoles) en diclorometano (3 ml) se vierte rápidamente (durante 5 minutos) en una disolución agitada magnéticamente de éster 16 (0,37 g; 0,62 mmoles) y N- carbobenciloxi-L-alanina p-nitrofenil éster en bruto (0,98 g) en diclorometano (12 ml). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, se diluye a continuación con diclorometano (50 ml) y se lava cuidadosamente con 5 una disolución de hidróxido de sodio al 5% (7 x 35 ml), ácido clorhídrico al 10% (3 x 35 ml), una disolución de bicarbonato de sodio al 5% (50 ml), se seca en sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida para proporcionar el éster 28 en bruto (1,1 g). Este último se disuelve en etanol (30 ml), 5% de ácido clorhídrico (8 ml) y cloroformo (5 ml) se añaden y la disolución se agita durante la noche. Los disolventes se eliminan al vacío, el residuo se incluye en diclorometano, se lava a un pH 7 con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%, se
10 seca en sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evapora proporcionando 29 en bruto (1,04 g). La purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice, que eluye con gradiente hexano-etil éter, permite la separación de una fracción (a hexano:etil éter= 1:1 v/v) de 29 en bruto como un aceite muy viscoso incoloro (0,11 g; 25,8% de rendimiento total, sobre la base de 16).
15 L-alanil monoéster (30)
La eliminación de los grupos bencilo y N-carbobenciloxi en 29 se alcanza a través de la hidrogenación catalítica como se describe para 12. Se obtiene el éster 30 (rendimiento: 97,2%) como un aceite parcialmente cristalizado, amarillo pálido.
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Síntesis del 3'-L-valina éster de bencil éster de treprostinil 33
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■OTBDMS
COOCHjCjHj
COOll
ÓOCCHCH(CHj)2
NIKKXCHAHí
OOCCHCU(CH,)j
NHOOCCHjC^lIj
'OTBDMS
UXXliUC^I,
<xx;ciich(Cii3>2
„If NI I,
COOH
CyKCHjCl
TBDMSCI
CsjCOj
CHjCK
CHiCN
Reflujo
DCC, DMAP
N-Cbz-I.-val¡na
CHlh
H,. MI’
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Síntesis del bencil éster de treprostinil 13
El bencil éster 11 se sintetiza adaptando el procedimiento descrito por J. C. Lee et al. en Organic Prep. and Proc. Intl., 1996, 28(4), 480-483. A una disolución de 1 (620 mg, 1,6 mmoles) y carbonato de cesio (782,4 mg, 2,4 mmoles) en acetonitrilo se le añade bromuro de bencilo (0,48 ml, 4 mmoles) y se agita la mezcla a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, se filtra el precipitado y se concentra el filtrado al vacío. El residuo se disuelve en cloroformo (150 ml) y se lava con una disolución acuosa al 2% de NaHCO3 (3 x 30 ml). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca en Na2SO4, se filtra y se elimina el disolvente al vacío para proporcionar 750 mg del bencil éster 13 en bruto (rendimiento de 98%) como un aceite viscoso amarillo. El bencil éster 13 en bruto puede ser purificado mediante cromatografía en columna (100-0% de diclorometano(metanol) pero puede utilizarse en bruto en las reacciones siguientes.
Síntesis del bencil éster de treprostinil protegido de TBDMS 16
El procedimiento para la síntesis del bencil éster protegido de TBDMS se adapta a partir de Organic Synth., 1998, 75, 139-145. El bencil éster 13 (679 mg, 1,4 mmoles) se disuelve en diclorometano anhidro (20 ml) y se enfría la disolución hasta 0°C en un baño de hielo. Se añaden imidazol (192 mg, 2,8 mmoles) y cloruro de t-butildimetilsilil (TBDMS1) (420 mg, 2,8 mmoles) y la mezcla se mantiene bajo agitación durante otra media hora en el baño de hielo y a continuación se deja durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 40 ml de agua a la mezcla de reacción y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con 3 x 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas son secadas en Na2SO4, filtradas y el disolvente se elimina al vacío. Esto proporciona 795 mg del material que demuestra ser una mezcla del bencil éster 5 protegido de mono TBDMS con el bencil éster protegido de bis-TBDMS. Se obtiene 16 en bruto (249 mg) mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente 35% de etil acetato/hexano).
Síntesis de N-cbc-L-valina éster del bencil éster de treprostinil protegido de TBDMS 31
El procedimiento utilizado se adapta a partir de Tetrahedron Lett., 1978, 46, 4475-4478. Una disolución de NCbc-L- valina (127 mg, 0,5 mmoles), N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (111 mg, 0,5 mmoles), compuesto 16 (249 mg, 0,4 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (6 mg, 0,05 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la esterificación. Se filtra la disolución y se filtra la N,N-diciclohexilurea formada. Se diluye el filtrado con diclorometano (80 ml) y se lava con agua (3 x 30 ml), una disolución de ácido acético acuosa (2 x 30 ml) y a continuación de nuevo con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se seca en Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío proporcionando 369 de 31 en bruto. El 31 en bruto se obtiene mediante cromatografía (gel de sílice, 35% de etil acetato/hexano).
Síntesis del 3'-N-Cbc-L-valina éster del bencil éster de treprostinil 32
Se alcanza la disolución del grupo de TBDMS en el compuesto 31 utilizando una adaptación del procedimiento descrito en Org. Letters, 2000, 2(26), 4177-4180. El N-Cbc-L-valina éster del bencil éster protegido de TBDMS 31 (33 mg, 0,04 mmoles) se disuelve en metanol (5 ml) y se añade tribromuro de tetrabutilamonio (TBATB) (2 mg, 0,004 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas hasta que se completa la desprotección de TBDMS. El metanol se evapora y el residuo se introduce en diclorometano. La disolución de diclorometano se lava con salmuera y se seca a continuación en Na2SO4. Tras filtrar el agente de secado el disolvente se evapora hasta la sequedad proporcionando 30,2 mg del compuesto 32 en bruto.
Síntesis del 3'-L-valina éster de treprostinil 33
Se eliminan los grupos bencilo y bencilo carboxi mediante hidrogenación catalítica a presión atmosférica en presencia de 10% en peso de paladio en carbón activado. El 3'-N-Cbc-L-valina éster del bencil éster 32 (30,2 mg, 0,004 mmoles) se disuelve en metanol (10 ml) y se añade una cantidad catalítica de Pd/C. Se elimina el aire mediante agitación magnética a partir del matraz y se admite a continuación hidrógeno. Se mantiene la mezcla de reacción bajo hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se elimina el hidrógeno con vacío. La mezcla de reacción se filtra a continuación a través de una capa de celita y se elimina el disolvente al vacío para proporcionar el 3'-L-valina éster de treprostinil 33 en bruto (15 mg, 0,03 mmoles).
Síntesis del 2-L-valina éster de treprostinil 36/bis-valina éster de treprostinil 37
Síntesis del 2-L-alanina éster de treprostinil 36'/bis-L-alanina éster de treprostinil 37'
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COOCHzCéH,
COOH
OOCCHK
I
NHCbz
'OOCCHR
NHCbz
OOCCHR
NHCbz
COOCHiC^H
COOCH&H.
ÓOCCHR
nh2
OOCCHR
OOCCHR
COOH
COOH
C6HjCH2C1
C mX)
CH»CN
reflujo
R-CH-COOH
1XJC, DMAP
NHCbz
CIHCi'
34R=CH(CH3)2
35R = CH(CH32
34” R = CH3
35’ R = CH,
h>, Pdx:
HvPd/C
MeOH
MeOH
36 R = CH(CH3)2
37 R = CH(CHí)2
37’ R = CH3
36’ R = CIh
Síntesis del 2-N-Cbc-L-valina éster de bencil éster de treprostinil 34 y bis-N-Cbc-L-valina éster de bencil éster de treprostinil 35 5
El procedimiento utilizado se adapta a partir de Tetrahedron Lett., 1978, 46, 4475-4478. Se agita a temperatura ambiente una disolución de NCbc-L-valina (186 mg, 0,7 mmoles) N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (167 mg, 0,8 mmoles), compuesto 13 (367 mg, 0,8 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (12 mg, 0,09 mmoles) en
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diclorometano anhidro (15 ml) hasta que se completa la esterificación. La disolución se filtra y se filtra la N,N- diciclohexilurea formada. Se diluye el filtrado con diclorometano (100 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml), una disolución de ácido acético acuosa al 5% (2 x 50 ml) y a continuación de nuevo con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se seca en Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío proporcionando 556 mg de producto en bruto. El
producto se separa mediante cromatografía (gel de sílice, 35% de etil acetato/hexano) proporcionando 369,4 mg de
2-valina éster 34 y 98 mg de bis-valina éster 35.
Síntesis de 2N-Cbc-L-alanina éster de bencil éster de treprostinil 34'y bis-N-Cbc-L-alanina éster de bencil éster de treprostinil 35'
El procedimiento utilizado se adapta a partir de Tetrahedron Lett., 1978, 46, 4475-4478. Se agita a temperatura ambiente una disolución de NCbc-L-alanina (187 mg, 0,84 mmoles) N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (175 mg, 0,85 mmoles), compuesto 13 (401 mg, 0,84 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (UMAP) (11,8 mg, 0,1 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) hasta que se completa la esterificación. La disolución se filtra y se filtra la N,N- diciclohexilurea formada. Se diluye el filtrado con diclorometano (100 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml), una disolución de ácido acético acuosa al 5% (2 x 50 ml) y a continuación de nuevo con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se seca en Na2SO4 y se evapora el disolvente al vacío proporcionando 516 mg de producto en bruto. El
producto se separa mediante cromatografía (gel de sílice, 35% de etil acetato/hexano) proporcionando 93,4 mg de 2-
alanina éster 34' y 227 mg de bis-alanina éster 35'.
Síntesis de 2-L-valina éster de treprostinil 36/bis-L-valina éster de treprostinil 37
Los grupos bencilo y bencilo carboxi son eliminados mediante hidrogenación catalítica a presión atmosférica en presencia de 10% en peso de paladio en carbón activado. El 2-N-Cbc-L-valina éster del bencil éster de treprostinil 34 (58,2 mg, 0,08 mmoles)/bis-N-Cbc-L-valina éster del bencil éster de treprostinil 35 (55,1 mg, 0,06 mmoles) se disuelve en metanol (10 ml) y se añade una cantidad catalítica de Pd/C. Se elimina el aire mediante agitación magnética a partir del matraz y se admite a continuación hidrógeno. Se mantiene la mezcla de reacción bajo hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se elimina el hidrógeno con vacío. La mezcla de reacción se filtra a continuación a través de una capa de celita y se elimina el disolvente al vacío para proporcionar el 2-L-valina éster de treprostinil 36 en bruto (40 mg, 0,078 mmoles)/bis-L-valina éster de treprostinil 37 (23 mg, 0,04 mmoles).
Síntesis de 2-L-alanina éster de treprostinil 36'/bis-L-alanina éster de treprostinil 37'
Los grupos bencilo y bencilo carboxi son eliminados mediante hidrogenación catalítica a presión atmosférica en presencia de 10% en peso de paladio en carbón activado. El 2-N-Cbc-L-alanina éster del bencil éster de treprostinil 34' (87,4 mg, 0,13 mmoles)/bis-N-Cbc-L-alanina éster del bencil éster de treprostinil 35' (135 mg, 0,15 mmoles) se disuelve en metanol (15 ml) y se añade una cantidad catalítica de Pd/C. Se elimina el aire mediante agitación magnética a partir del matraz y se admite a continuación hidrógeno. Se mantiene la mezcla de reacción bajo hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, a continuación se elimina el hidrógeno con vacío. La mezcla de reacción se filtra a continuación a través de una capa de celita y se elimina el disolvente al vacío para proporcionar el 2-L-valina éster de treprostinil 36' en bruto (57 mg, 0,12 mmoles)/bis-L-alalina éster de treprostinil 37' (82 mg, 0,15 mmoles).
Síntesis de los bencil ésteres de treprostinil 38 a-e
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A 4-NO2C6H4CH2; b 4-(CHaO)C6H4CH2; c 2-CIC6H4CH2; d 2,4-(NO2)2C6HaCH2; e 4-FC6H4CH2
La síntesis de los bencil ésteres de treprostinil 38 a-e se realiza utilizando el procedimiento para el bencil éster 13.
Los enantiómeros de estos compuestos, presentados a continuación, pueden ser sintetizados utilizando reactivos y sintones de quiralidad enatiomérica de los reactivos anteriores.
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Puede sintetizarse el (-)-treprostinil como se presenta a continuación:
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OTHP
OTHP
6a R= H
6b R= TBDMS
TBDMSO
OTHP
OTHP
OCHj
OCH
10 a R-jy-N02(’6H4( ()
9a R,= THP, Ro=H
10b R=H
ffT — 1_
J—►Oh
9b Ri = THP, Ro=Bn
S^*~9c R,= H,
= H. Ro-Bn
OH
1 la R= CH2
11b R=H
COiH
10 (a) (S)-2-metil-CBS-oxazoborolidina, BH3-SMe4, THF, -30°C, 85%. (b) TBDMSCI, imidazole, CH4Cl2, 95%. (c)
CO2(CO)s, CH2Cl2, 2 hr. r.t. a continuación CH3CN, 2 hr. Reflujo 98%. (d) K2CO3, Pd/C (10%), EtOH, 50 psi/24 hr.
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78% (e) NaOH, EtOH, NaBH4. 95%. (f) BnBr, NaH, THF, 98%. (g) CH3OH, TsOH. 96%. (h) i. Acido p-nitrobenzoico, DEAD, TPP, benceno. (i) CH3OH, KOH, 94%. (j) Pd/C (10%), EtOH, 50 psi/2 hr, cuant. (k). Ph2PLi, THF. (1) i. ClCH2CN, K2CO3. ii, KOH, CH3OH, reflujo. 83% (2 etapas).
Brevemente, el enantiómero del fármaco comercial (+)-treprostinil es sintetizado utilizando la reacción de Pauson Khand intramolecular estereoselectiva como etapa clave y la inversión de Mitsunobu del grupo hidroxilo de cadena lateral. La configuración absoluta del (-)-treprostinil es confirmada mediante una estructura de rayos X del derivado de L-valina amida.
El procedimiento siguiente es utilizado para preparar la (-)-treprostinil-metil-L-valina amida: a una disolución agitada de (-)-treprostinil (391 mg, 1 mmol) y clorhidrato de L-valina metil éster (184 mg, 1,1 mmoles) en DMF (10 ml) bajo Ar se le añade secuencialmente un reactivo pyBOP (1,04 g, 2 mmoles), diisopropiletil amina (0,52 ml, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche (15 horas). La eliminación del disolvente al vacío y purificación mediante cromatografía proporcionan un sólido blanco 12 (481 mg, 86%), que es recristalizado (10% de etil acetato en hexano) para proporcionar unos cristales adecuados para los rayos X.
Resultarán evidentes para un experto en la materia varias modificaciones de estos esquemas sintéticos que pueden producir unos compuestos adicionales expuestos en la presente memoria.
Existen dos barreras principales a la administración del treprostinil en el sistema circulatorio. Una de estas barreras es que el treprostinil experimenta un efecto de primer paso elevado. Tras la primera circulación por el hígado, aproximadamente el 60% de los niveles plasmáticos de treprostinil han sido metabolizados, dejando sólo aproximadamente 40% de la dosis absorbida. Además, una barrera importante a la administración oral del treprostinil es que el compuesto es susceptible de un mecanismo de flujo de salida en el tracto gastrointestinal. La permeabilidad del treprostinil se ha medido a través de monocapas de células Caco-2. Se midió la tasa de transporte apical a basal en 1,39x106 cm/s, que es indicativa de un compuesto altamente permeable. Sin embargo, la tasa de transporte basal a apical era de 12,3x106 cm/s, lo que sugiere que el treprostinil es expulsado eficientemente del lado seroso al lado luminal de las células epiteliales. Estos datos sugieren que el treprostinil es susceptible a la glucoproteína P, un transportador multifármaco unido a la membrana. Se cree que la bomba de flujo de salida de glucoproteína P evita que determinados compuestos farmacéuticos atraviesen las células mucosales del intestino delgado y, por lo tanto, resulten absorbidos a la circulación sistémica.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden treprostinil, el compuesto de estructura I o el compuesto de estructura II o sus sales farmacéuticamente aceptables y sus combinaciones en combinación con uno o más inhibidores de glucoproteína P. Se ha demostrado que varios agentes farmacológicos no citotóxicos conocidos inhiben la glucoproteína P, dados a conocer en las patentes US n° 6.451.815, n° 6.469.022 y n° 6.171.786.
Entre los inhibidores de glucoproteína P se incluyen formas solubles en agua de vitamina E, polietilenglicol, poloxámeros, incluyendo Pluronic F-68, óxido de polietileno, derivados de aceite de ricino polioxietileno, incluyendo Cremophor EL y Cremophor RH 40, crisina, (+)-taxifolina, naringenina, diosmina, quercetina, ciclosporina A (también conocida como ciclosporina), verapamilo, tamoxifeno, quinidina, fenotiazinas y 9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2- (1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridín-carboxamida o una sal de la misma.
Los polietilenglicoles (PEG) son polímeros líquidos y sólidos de fórmula general H(OCH2CH2)nOH, en la que n es superior o igual a 4, que presentan diversos pesos moleculares medios comprendidas entre aproximadamente 200 y aproximadamente 20.000. Los PEG también son conocidos como alfa-hidro-omega-hidroxipoli-(oxi-1,2- etanodiil)polietilenglicoles. Por ejemplo, PEG 200 es un polietilenglicol en el que el valor medio de n es 4 y el peso molecular medio de entre aproximadamente 190 y aproximadamente 210. PEG 400 es un polietilenglicol en el que el valor medio de n está comprendido entre 8,2 y 9,1 y el peso molecular medio es de entre aproximadamente 380 y aproximadamente 420. De manera similar, pEg 600, PEG 1500 y PEG 4000 presentan valores medios de n de entre 12,5 y 13,9, de entre 29 y 36 y de entre 68 y 84, respectivamente, y pesos moleculares medios de entre 570 y 630, de entre 1.300 y 1.600 y de entre 3.000 y 3.700, respectivamente, y PEG 1000, PEG 6000 y PEG 8000 presentan pesos moleculares medios de entre 950 y 1.050, de entre 5.400 y 6.600 y de entre 7.000 y 9.000, respectivamente. Los polietilenglicoles de peso molecular medio variable de entre 200 y 20.000 son bien conocidos y apreciados en la técnica farmacéutica y se encuentran fácilmente disponibles.
Los polietilenglicoles preferidos para la utilización en la presente descripción son polietilenglicoles que presentan un peso molecular medio de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 20.000. Los polietilenglicoles más preferidos presentan un peso molecular medio de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 8.000. Más específicamente, los polietilenglicoles más preferidos para la utilización en la presente descripción son PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 y PEG 8000. Los polietilenglicoles más preferidos para la utilización en la presente invención son PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
El polisorbato 80 es un éster de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con aproximadamente 20 moles
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de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y anhídridos de sorbitol. El polisorbato 80 está constituido de derivados de sorbitán mono-9-octadecanoato poli(oxi-1,2-etandiilo). El polisorbato 80, también conocido como Tween 80, es bien conocido y apreciado en la técnica farmacéutica y se encuentra fácilmente disponible.
La vitamina E soluble en agua, también conocida como succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 [TPGS], es un derivado soluble en agua de vitamina E de origen natural. El TPGS puede prepararse mediante la esterificación del grupo ácido del succinato cristalino del ácido d-alfa-tocoferílico con polietilenglicol 1000. Este producto es bien conocido y apreciado en la técnica farmacéutica y se encuentra fácilmente disponible. Por ejemplo, un producto de vitamina E soluble en agua se encuentra disponible comercialmente de Eastman Corporation como vitamina E TPGS.
La naringenina es el compuesto bioflavonoide 2,3-dihidro-5,7-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopirán-4-ona y también es conocido como 4',5,7-trihidroxiflavanona. La naringenina es la aglucona de la naringina, que es un producto natural que se encuentra en la fruta y corteza del pomelo. La naringina se encuentra fácilmente disponible para el público a partir de proveedores comerciales.
La quercetina es el compuesto bioflavonoide 2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopirán-4-ona y también es conocido como 3,3',4',5,7-pentahidroxiflavona. La quercetina es la aglucona de la quercitrina, de la rutina y de otros glucósidos. La quercetina se encuentra fácilmente disponible para el público a partir de proveedores comerciales.
La diosmina es el compuesto glucósido flavónico natural 7-[[6-O-6-desoxi-alfa-L-manopiranosil)-beta-D- glucopiranosil]oxi]-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4H-1-benzopirán-4-ona. La diosmina puede aislarse a partir de diversas fuentes vegetales, incluyendo frutas de cítricos. La diosmina se encuentra fácilmente disponible para el público a partir de proveedores comerciales.
La crisina es el compuesto natural 5,7-dihidroxi-2-fenil-4H-1-benzopirán-4-ona, que puede aislarse a partir de diversas fuentes vegetales. La crisina se encuentra fácilmente disponible para el público a partir de proveedores comerciales.
Los poloxámeros son copolímeros en bloque de alfa-hidro-omega-
hidroxipoli(oxietilén)poli(oxipropilén)poli(oxietileno). Los poloxámeros son una serie de copolímeros en bloque estrechamente relacionados de óxido de etileno y óxido de propileno que se ajustan a la fórmula general HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Por ejemplo, el poloxámero 124 es un líquido en el que "a" es 12 y "b" es 20, y que presenta un peso molecular medio de entre aproximadamente 2.090 y aproximadamente 2.360; el poloxámero 188 es un sólido en el que "a" es 80 y "b" es 27, y que presenta un peso molecular medio de entre aproximadamente 7.680 y aproximadamente 9.510; el poloxámero 237 es un sólido en el que "a" es 64 y "b" es 37, y que presenta un peso molecular medio de entre aproximadamente 6.840 y aproximadamente 8.830; el poloxámero 338 es un sólido en el que "a" es 141 y "b" es 44, y que presenta un peso molecular medio de entre aproximadamente 12.700 y aproximadamente 17.400, y el poloxámero 407 es un sólido en el que "a" es 101 y "b" es 56, y que presenta un peso molecular medio de entre aproximadamente 9.840 y aproximadamente 14.600. Los poloxámeros son bien conocidos y apreciados en la técnica farmacéutica y se encuentran fácilmente disponibles comercialmente. Por ejemplo, Pluronic F-68 es un poloxámero disponible comercialmente de BASF Corp. Los poloxámeros preferidos para la utilización en la presente descripción son poloxámeros tales como poloxámero 188, Pluronic F-68 y similares.
Los derivados de aceite de ricino polioxietileno son una serie de materiales obtenidos haciendo reaccionar cantidades variables de óxido de etileno con aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado. Estos derivados de aceite de ricino polioxietileno son bien conocidos y apreciados en la técnica farmacéutica y se encuentran disponibles comercialmente varios tipos diferentes de material, incluyendo los Cremophors disponibles de BASF Corporation. Los derivados de aceite de ricino polioxietileno son mezclas complejas de diversos componentes hidrófobos e hidrofilicos. Por ejemplo, en el aceite de ricino de polioxilo 35 (también conocido como Cremophor EL), los constituyentes hidrófobos comprenden aproximadamente 83% de la mezcla total, siendo el componente principal, ricinoleato de glicerol polietilenglicol. Entre otros constituyentes hidrófobos se incluyen ésteres de ácido graso de polietilenglicol conjuntamente con cierta cantidad de aceite de ricino no modificado. La parte hidrófila del aceite de ricino de polioxilo 35 (17%) consiste de polietilenglicoles y etoxilatos de glicerilo.
En el aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40 (Cremophor RH 40), aproximadamente 75% de los componentes de la mezcla son hidrófobos. Dichos componentes comprenden principalmente ésteres de ácido graso de glicerol polietilenglicol y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. La parte hidrófila consiste de polietilenglicoles y etoxilatos de glicerol. Los derivados de aceite de ricino polioxietileno preferidos para la utilización en la presente invención con aceite de ricino de polioxilo 35, tal como Cremophor EL, y aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, tal como Cremophor RH 40. Cremophor EL y Cremophor RH 40 se encuentran disponibles comercialmente de BASF Corporation.
El óxido de polietileno es un homopolímero no iónico de óxido de etileno que se ajusta a la fórmula general (OCH2CH2)n en la que n representa el número medio de grupos de oxietileno. Los óxidos de polietileno se
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encuentran disponibles en diversos grados que son bien conocidos y apreciados por la técnica farmacéutica y se encuentran disponibles comercialmente varios tipos diferentes de material. El grado preferido de óxido de polietileno es NF y similares, los cuales se encuentran disponibles comercialmente.
La (+)-taxifolina es (2R-trans)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2,3-dihidro-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopirán-4-ona. Otros nombres comunes para (+)-taxifolina son (+)-dihidroquercetina, 3,3',4',5,7-pentahidroxi-flavanona, diquertina, taxifoliol y distilina. La (+)-taxifolina es bien conocida y apreciada en la técnica farmacéutica y comercialmente se encuentra fácilmente disponible.
El inhibidor de glucoproteína P referente para la utilización en la presente descripción es la vitamina E soluble en agua, tal como la vitamina E TPGS y los polietilenglicoles. De los polietilenglicoles, los inhibidores de glucoproteína P más preferidos son PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
La administración de un inhibidor de glucoproteína P puede ser mediante cualquier vía por la que el inhibidor de glucoproteína P se encontrará biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo las vías oral y parenteral. Aunque la administración oral resulta preferida, los inhibidores de glucoproteína P también pueden administrarse por vía intravenosa, tópica, subcutánea, intranasal, rectal, intramuscular o por otras vías parenterales. En el caso de que se administre por vía oral, el inhibidor de glucoproteína P puede administrarse en cualquier forma de administración conveniente, incluyendo, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, líquidos, suspensiones y similares.
Generalmente, una cantidad inhibidora eficaz de glucoproteína P de un inhibidor de glucoproteína P es aquella cantidad que resulta eficaz para proporcionar la inhibición de la actividad del sistema de transporte activo mediado por glucoproteína P presente en el intestino. Una cantidad de inhibición de la glucoproteína P eficaz puede variar entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1.000 mg de inhibidor de glucoproteína P como dosis diaria dependiendo del inhibidor de glucoproteína P particular seleccionado, la especie de paciente que debe tratarse, el régimen de administración y otros factores que se encuentran perfectamente comprendidos dentro de las capacidades que posee el experto ordinario en las técnicas médicas para la evaluación y valoración. Sin embargo, una cantidad preferida típicamente es de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg, y una cantidad más preferida típicamente es de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg. Las cantidades anteriormente indicadas de un inhibidor de glucoproteína P pueden administrarse entre una y múltiples veces al día. Típicamente en la administración oral, las dosis se administran en un régimen que requiere una, dos o tres dosis al día.
En el caso de que se seleccione vitamina E soluble en agua o un polietilenglicol como inhibidor de glucoproteína P, una cantidad preferida típicamente será de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1.000 mg; una cantidad más preferida típicamente será de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg y una cantidad preferida adicional típicamente será de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg. La cantidad más preferida de vitamina E soluble en agua o un polietilenglicol será de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg. Las cantidades anteriormente indicadas de vitamina E soluble en agua o polietilenglicol pueden administrarse entre una y múltiples veces cada día. Típicamente, las dosis se administran en un régimen que requiere una, dos o tres dosis al día, resultando preferidas una y dos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "coadministración" se refiere a la administración en un paciente de tanto un compuesto que presenta propiedades vasodilatadoras y/o inhibidoras de la agregación plaquetaria, incluyendo los compuestos indicados en las patentes US n° 4.306.075 y n° 5.153.222 que incluyen treprostinil y las estructuras I y II indicadas en la presente memoria, como un inhibidor de glucoproteína P de manera que el efecto farmacológico del inhibidor de glucoproteína P en la inhibición del transporte mediado por la glucoproteína P en el intestino es manifiesto en el momento en que está absorbiendo el compuesto por el mismo. Evidentemente el compuesto y el inhibidor de glucoproteína P pueden administrarse en tiempos diferentes o concurrentemente. Por ejemplo, el inhibidor de glucoproteína P puede administrarse en el paciente en un tiempo anterior a la administración del compuesto terapéutico, de manera que se pretrate el paciente en preparación de la administración del compuesto vasodilatador. Además, puede resultar conveniente que el paciente resulte pretratado con el inhibidor de glucoproteína P de manera que se alcancen niveles de equilibrio del inhibidor de glucoproteína P antes de la administración de la primera dosis del compuesto terapéutico. También se encuentra contemplado que los compuestos vasodilatadores y/o inhibidores de la agregación plaquetaria y el inhibidor de glucoproteína P se administran esencialmente de manera concurrente en formas de administración separadas o en la misma forma de administración oral.
La presente descripción expone además que el compuesto vasodilatador y/o inhibidor de la agregación plaquetaria y el inhibidor de glucoproteína P puedan administrarse en formas de administración separadas o en la misma forma de administración oral combinada. La coadministración del compuesto y el inhibidor de glucoproteína P puede llevarse a cabo convenientemente mediante la administración oral de una forma de administración combinada que contenga tanto el compuesto como el inhibidor de glucoproteína P.
De esta manera, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica de combinación para la administración oral que comprende una cantidad eficaz vasodilatadora y de inhibición de la agregación plaquetaria
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de un compuesto indicado en la presente memoria y una cantidad eficaz de inhibición de la glucoproteína P de un inhibidor de glucoproteína P. Dicha forma de administración oral de combinación puede proporcionar la liberación inmediata de tanto el compuesto vasodilatador y/o inhibidor de la agregación plaquetaria como de inhibidor de la glucoproteína P o puede proporcionar la liberación sostenida de compuesto vasodilatador y/o compuesto inhibidor de la agregación plaquetaria, de inhibidor de glucoproteína P o de ambos. El experto en la materia podrá determinar fácilmente las propiedades apropiadas de la forma de administración de combinación de manera que se consiga el efecto deseado de coadministración del compuesto vasodilatador y/o inhibidor de la agregación plaquetaria y del inhibidor de la glucoproteína P.
De acuerdo con lo anterior, la presente descripción se refiere a una mejora de la biodisponibilidad de treprostinil, un fármaco de estructura I o II, y sus sales farmacéuticamente aceptables mediante la coadministración de un inhibidor de la glucoproteína P. Mediante la coadministración de dichos compuestos y un inhibidor de glucoproteína P, puede incrementarse la cantidad total del compuesto respecto a la que circularía de otro modo en la sangre en ausencia del inhibidor de glucoproteína P. De esta manera, la coadministración según la presente descripción puede provocar un incremento del área bajo la curva (ABC) de los presentes compuestos respecto al observado al administrar los compuestos separadamente.
Típicamente, la biodisponibilidad se evalúa midiendo la concentración de fármaco en la sangre en diversos puntos del tiempo después de la administración del fármaco, seguido de la integración de los valores obtenidos durante el tiempo, rindiendo la cantidad total de fármaco circulante en la sangre. Esta medición, denominada "área bajo la curva" (ABC), es una medida directa de la biodisponibilidad del fármaco. Se cree que, preferentemente, derivar el treprostinil en los grupos hidroxilo R2 y R3 puede ayudar a superar las barreras para el suministro de treprostinil oral bloqueando estos sitios, y por lo tanto la tasa metabólica puede ser reducida para permitir que el compuesto evite algunos de los primeros efectos de paso. Asimismo, con un aminoácido expuesto, el profármaco puede ser absorbido de manera activa a partir del sistema transportador dipeptídico que existe en el tubo gastrointestinal. Por lo tanto, la presente descripción se refiere a unos compuestos, tales como los descubiertos en las estructuras I y II, que reducen el primer efecto de paso del treprostinil y/o reducen el mecanismo de eflujo del tubo gastrointestinal.
Preferentemente, en el procedimiento de tratamiento de la hipertensión en un sujeto, el sujeto es un mamífero y más preferentemente un ser humano.
Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir cualquiera de los compuestos de cualquiera de las formas de realización indicadas anteriormente, solas o en combinación, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como los indicados en la presente memoria.
La presente descripción se refiere asimismo a unas composiciones que pueden prepararse mezclando uno o más compuestos de la presente descripción, o sus sales farmacéuticamente aceptables, con portadores, excipientes, ligantes diluyentes o similares farmacéuticamente aceptables, para tratar o mejorar una diversidad de trastornos relacionados con la vasoconstricción y/o la agregación plaquetaria. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere además a la cantidad de uno o más compuestos de la presente descripción suficiente para resultar en la mejora de síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como los procedimientos convencionales de granulado, mezcla, disolución, encapsulado, liofilización, emulsificación o levigación, entre otros. Las composiciones pueden encontrarse en forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden formularse para diversas vías de administración, por ejemplo mediante la administración oral, mediante la administración transmucosal, mediante administración rectal, mediante administración transdérmica o subcutánea, así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o los compuestos de la presente descripción también puede administrarse mediante cualquiera de las vías anteriormente indicadas, por ejemplo de manera local y no sistémica, tal como inyección en forma de una formulación de liberación sostenida. Las formas de administración siguientes se proporcionan a título de ejemplo y no deben interpretarse como limitativas de la presente descripción.
Para la administración oral, bucal y sublingual, resultan aceptables como formas sólidas de administración, polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, perlas de gel y pastillas. Éstas pueden prepararse, por ejemplo, mediante la mezcla de uno o más compuestos de la presente descripción, o sus sales farmacéuticamente aceptables, con por lo menos un aditivo o excipiente, tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de administración oral pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tal como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como el estearato de magnesio, o conservantes tal como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, ligantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, pueden añadirse para la identificación tintes o pigmentos. Los comprimidos pueden tratarse adicionalmente con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica.
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Adicionalmente, los ensayos muestran que los presentes compuestos, que incluyen el treprostinil, y en particular los compuestos de estructura I y II presentan una biodisponibilidad aumentada cuando se suministran al duodeno. Por lo tanto, ventajosamente, la presente descripción implica la administración preferida del compuesto deseado en el duodeno, así como formulaciones farmacéuticas que consiguen la administración duodenal. La administración duodenal puede llevarse a cabo mediante cualesquiera medios conocidos en la técnica. Preferentemente, los presentes compuestos pueden formularse en una forma de administración de recubrimiento entérico. Generalmente, las formas de administración de recubrimiento entérico habitualmente se recubren con un polímero que no es soluble a pH bajo, pero se disuelven rápidamente al exponerlas a condiciones de pH de 3 o superior. Dicha forma de administración aprovecha la diferencia de pH entre el estómago, que es de aproximadamente 1 a 2, y el duodeno, en donde el pH tiende a ser superior a 4.
Las formas de administración líquidas para la administración oral pueden encontrarse en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, mezclas en suspensión y soluciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse en forma de suspensiones o soluciones líquidas utilizando un líquido estéril, tal como, aunque sin limitación, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de los mismos. Pueden añadirse surfactantes, agentes de suspensión y agentes emulsionantes farmacéuticamente adecuados para la administración oral o parenteral.
Tal como se ha indicado anteriormente, entre las suspensiones pueden incluirse aceites. Entre dichos aceites se incluyen, aunque sin limitación, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación en suspensión puede contener además ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Entre las formulaciones en suspensión pueden incluirse alcoholes, tales como, aunque sin limitación, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol. En formulaciones en suspensión también pueden utilizarse éteres, tales como, aunque sin limitación, poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y petrolato, y agua.
Entre las formas de administración inyectables se incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas, las cuales pueden prepararse utilizando un dispersante o agente humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden presentarse en fase solución o en forma de una suspensión, que se prepara con un solvente o diluyente Entre los solventes o vehículos aceptables se incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, pueden utilizarse aceites estériles como solventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos.
Para la inyección, la formulación farmacéutica pueden ser unos polvos adecuados para la reconstitución con una solución apropiada, tal como se ha indicado anteriormente. Entre los ejemplos de ellos se incluyen de manera no limitativa, la liofilización, los polvos secados mediante centrifugación o pulverización, los polvos amorfos, los gránulos, los precipitados o las partículas. Para la inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores del pH, surfactantes, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, tal como la inyección de bolo o la infusión continua. Una forma de administración unitaria para la inyección puede ser en ampollas o en recipientes multidosis.
Además de dichas formas de administración representativas que se han indicado anteriormente, los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos por el experto en la materia y, de esta manera, se encuentran incluidos en la presente descripción. Dichos excipientes y portadores se describen en, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, que se incorpora a la presente memoria como referencia.
Las formulaciones de la descripción pueden diseñarse para que sean de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada y se liberación sostenida, tal como se ha indicado anteriormente. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para la liberación controlada o para la liberación lenta.
Las composiciones de la invención pueden comprender además, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada con el fin de proporcionar un almacenamiento y/o efecto de administración prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse formando pellets o cilindros e implantarse intramuscularmente o subcutáneamente en forma de inyecciones de depósito o como implantes, tal como estents. Dichos implantes pueden utilizar materiales inertes conocidos, tales como siliconas y polímeros biodegradables.
Las dosis específicas pueden ajustarse según las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones de salud generales, el sexo y la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las vías de administración, la tasa de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que
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contienen cantidades eficaces son adecuadas dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por lo tanto, adecuadas dentro del alcance de la presente descripción.
La dosis terapéuticamente eficaz puede variar según la vía y la forma de administración. El compuesto o compuestos preferidos de la presente descripción es una formulación que muestra un índice terapéutico elevado. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que pueden expresarse como la proporción entre la LD50 y la ED50. La LD50 es la dosis letal para el 50% de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente eficaz para el 50% de la población. La LD50 y la ED50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células animales o animales experimentales.
Un procedimiento de preparación de formulaciones farmacéuticas incluye la mezcla de cualquiera de los compuestos anteriormente indicados con un portador farmacéuticamente aceptable y agua o una solución acuosa.
Entre las formulaciones farmacéuticas y medicamentos según la descripción se incluyen cualquiera de los compuestos de estructura I, II o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos indicados anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De esta manera, el compuesto de la descripción puede utilizarse para preparar medicamentos y formulaciones farmacéuticas. Preferentemente, los medicamentos y formulaciones farmacéuticas comprenden cualquiera de los compuestos de estructura I o sus sales farmacéuticamente aceptables. La descripción se refiere asimismo a la utilización de cualquiera de los compuestos de estructura I, II o sus sales farmacéuticamente aceptables por sus efectos de tipo prostaciclina. La descripción se refiere asimismo a la utilización de cualquiera de los compuestos de estructura I, II o sus sales farmacéuticamente aceptables o para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
La descripción se refiere además a kits que comprenden uno o más de los compuestos de estructura I o II conjuntamente con instrucciones para la utilización de los compuestos. Preferentemente, se proporcionan kits que comprenden los compuestos con efectos de tipo prostaciclina indicados en la presente memoria en combinación con uno o más inhibidores de la glucoproteína P, conjuntamente con instrucciones para la utilización de los kits.
A título ilustrativo, un kit de la descripción puede incluir uno o más comprimidos, cápsulas, pastillas, perlas de gel o formulaciones líquidas que contienen el biointensificador de la presente descripción, y uno o más comprimidos, cápsulas, pastillas, perlas de gel o formulaciones líquidas que contienen un compuesto de efecto de tipo prostaciclina indicado en la presente memoria en cantidades de dosis comprendidas dentro de los intervalos indicados anteriormente. Dichos kits pueden utilizarse en hospitales, clínicas, consultas médicas o en los hogares de los pacientes, para facilitar la coadministración de los agentes potenciadores y los agentes diana. Los kits también deberían incluir como inserto, información de administración impresa para la coadministración de los agentes potenciador y diana.
Las abreviaturas y definiciones siguientes se utilizan a lo largo de toda la presente solicitud:
generalmente la referencia a un determinado elemento, tal como hidrógeno o H, pretende incluir todos los isótopos de dicho elemento. Por ejemplo en el caso de que un grupo R se defina que incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "inhibidor de la glucoproteína P" se refiere a compuestos orgánicos que inhiben la actividad del sistema de transporte activo mediado por la glucoproteína P presente en el intestino. El sistema de transporte activamente transporta fármacos que han sido absorbidos a través de la luz intestinal y hacia el interior del epitelio intestinal de salida nuevamente a la luz. La inhibición de este sistema de transporte activo mediado por la glucoproteína P provocará que se transporte menos fármaco de nuevo hacia la luz y, de esta manera, incrementará el transporte neto de fármaco a través del epitelio intestinal e incrementará la cantidad de fármaco finalmente disponible en la sangre.
Las expresiones "biodisponibilidad oral" y "biodisponibilidad con la administración oral" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a la disponibilidad sistémica (es decir, niveles sanguíneos/plasmáticos) de una cantidad dada de fármaco administrar por vía oral en un paciente.
La expresión "alquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. De esta manera, la expresión incluye grupos alquilo de cadena lineal, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La expresión incluye además isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluyendo, aunque sin limitación, los siguientes, que se proporcionan a título de ejemplo: - CH(CHa)2, -CH(CHa)(CH2CHa), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3,-CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2,-
CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y otros. La expresión incluye además grupos de alquilo cíclico, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido anteriormente. La expresión incluye además grupos de alquilo policíclico, tales como, aunque sin limitación, adamantilo, norbornilo y
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biciclo[2.2.2]octilo y dichos anillos sustituidos con grupos de alquilo lineal y ramificada tal como se ha definido anteriormente. De esta manera, la expresión grupos alquilo no sustituido incluye grupos de alquilo primario, grupos de alquilo secundario y grupos de alquilo terciario. Los grupos alquilo no sustituidos pueden unirse a uno o más átomos de carbono, uno o más átomos de oxígeno, uno o más átomos de nitrógeno y/o uno o más átomos de azufre en el compuesto parental. Entre los grupos alquilo no sustituidos preferidos se incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y grupos de alquilo cíclico que presentan entre 1 y 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos más preferidos de entre dichos grupos presentan entre 1 y 10 átomos de carbono, mientras que resultan todavía más preferidos de entre dichos grupos los que presentan entre 1 y 5 átomos de carbono. Entre los grupos alquilo no sustituidos más preferidos se incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que presentan entre 1 y 3 átomos de carbono y entre ellos se incluyen metilo, etilo, propilo y -CH(CH3)2.
La expresión "alquilo sustituido se refiere a un grupo alquilo no sustituido tal como se ha definido anteriormente en el que uno o más enlaces con uno o más carbonos o uno o más hidrógenos son sustituidos por un enlace con átomos no de hidrógeno y no de carbono, tal como, aunque sin limitación, un átomo de halógeno en haluros tales como F, Cl, Br e I, y un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquil- y aril-sulfuro, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo, y otros heteroátomos en otros grupos diversos. Entre los grupos alquilo sustituidos se incluyen además grupos en los que uno o más enlaces a uno o más átomos de carbono o de hidrógeno se sustituyen por un enlace a un heteroátomo, tal como oxígeno en los grupos carbonilo, carboxilo y éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Entre los grupos alquilo sustituidos preferidos se incluyen, entre otros, grupos alquilo en los que uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se sustituyen por uno o más enlaces a átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilos que contienen el grupo trifluorometilo. Entre otros grupos alquilo se incluyen aquellos en los que uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se sustituyen por un enlace a un átomo de oxígeno de manera que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi o hetreocicliloxi. Entre todavía otros grupos alquilo se incluyen grupos alquilo que presentan un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina o diheterociclilamina.
La expresión "arilalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituidos tal como se ha definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o de carbono del grupo alquilo no sustituido se sustituye por un enlace a un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. En el caso de que un átomo de hidrógeno del grupo metilo se sustituya por un enlace a un grupo fenilo, tal como en el caso de que el carbono del metilo se una a un carbono de benceno, el compuesto es un grupo arilalquilo no sustituido (es decir, un grupo bencilo). De esta manera, la expresión incluye, aunque sin limitación, grupos tales como bencilo, difenilmetilo y 1 -feniletilo (-CH(C6H5)(CH3)), entre otros.
La expresión "arilalquilo sustituido" presenta el mismo significado con respecto a los grupos arilalquilo no sustituidos que los grupos arilo sustituidos con respecto a los grupos arilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo arilalquilo sustituido incluye además grupos en los que un enlace de carbono o de hidrógeno de la parte alquilo del grupo se sustituye por un enlace a un átomo no de carbono o no de hidrógeno. Entre los ejemplos de grupos de arilalquilo sustituido se incluyen de manera no limitativa -CH2C(=O)(C6H5) y -CH2(2-metilfenilo), entre otros.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la descripción incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio, y amonio. Como sales de bases orgánicas, la descripción incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente descripción incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Entre los aminoácidos ácidos se incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
El término "tratamiento" en el contexto de la presente invención se refiere a un alivio de los síntomas asociados a una condición, trastorno o enfermedad biológica, o detienen la progresión o agravamiento adicional de dichos síntomas, o la prevención o la profilaxis de la enfermedad o el trastorno. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de los pacientes que presentan hipertensión pulmonar, el tratamiento con éxito puede incluir una reducción, la vasodilatación directa de lechos vasculares arteriales pulmonares y/o sistémicas y la inhibición de la agregación plaquetaria. El resultado de dicha vasodilatación generalmente reduce la poscarga del ventrículo derecho e izquierdo y una salida cardiaca incrementada y el volumen sistólico. También pueden resultar efectos inotrópicos y lusitrópicos negativos relacionados con la dosis. La manifestación externa de dichos efectos físicos puede incluir una reducción de los síntomas de la hipertensión, tal como la falta de aliento y un incremento de la capacidad de ejercicio.
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La presente invención descrita de manera general de esta manera, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los ejemplos siguientes, que se proporcionan a título ilustrativo y no limitativos de la presente invención.
Ejemplos
Se proporcionan unos ejemplos no relacionados con una sal de dietanolamina de treprostinil para comparación o como información de antecedentes y no forman parte de la invención.
Ejemplo 1
En el presente ejemplo, se comparó la biodisponibilidad del treprostinil en ratas tras la administración oral, intraduodenal, intracolónica y por la vena portal con el fin de determinar las posibles barreras para la biodisponibilidad. Además de la biodisponibilidad, se determinaron varios parámetros farmacocinéticos.
Administración en animales
Se evaluó la biodisponibilidad del treprostinil en ratas Sprague-Dawley macho. Se obtuvieron quince ratas modificadas quirúrgicamente de Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA). Los animales fueron enviados de Hilltop a Absorption Systems' West Chester University Facility (West Chester, PA), en donde fueron alojados durante por lo menos veinticuatro horas antes de ser utilizados en el estudio. Los animales fueron sometidos a ayuno durante aproximadamente 16 horas antes de la administración. Las quince ratas utilizadas en el presente estudio se dividieron en cinco grupos (I, II, III, IV y V).
En la tabla 1 se presenta el peso de los animales y el régimen de administración.
Tabla 1
Grupo
N° de rata Peso (g) Vía de administración Día de estudio Volumen de dosis (ml/kg) Dosis (mg/kg)
I
118 327 Intravenosa 0 2 1
119
329 Intravenosa 0 2 1
120
320 Intravenosa 0 2 1
II
121 337 Vena intraportal 0 2 1
122
319 Vena intraportal 0 2 1
123
330 Vena intraportal 0 2 1
III
124 329 Intraduodenal 0 2 1
125
331 Intraduodenal 0 2 1
126
324 Intraduodenal 0 2 1
IV
127 339 Intracolónica 0 2 1
128
333 Intracolónica 0 2 1
129
320 Intracolónica 0 2 1
V
130 293 Oral 0 2 1
131
323 Oral 0 2 1
132
332 Oral 0 2 1
Las muestras se extrajeron en los puntos temporales siguientes.
IV e IPV: 0 (predosis) 2, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 minutos
ID, IC y Oral: 0 (predosis) 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 y 480 minutos
Se recogieron aproximadamente 0,50 a 0,75 ml de sangre completa de la vena yugular de una rata canulada. La sangre se transfirió a tubos heparinizados y se dejó sobre hielo hasta la centrifugación. Tras la centrifugación, se depositó el plasma sobre hielo hasta congelarla a -70°C antes de transportarla a Absorption Systems.
Análisis de muestras de plasma
Las muestras se analizaron utilizando los procedimientos siguientes:
Preparación de solución de administración
Se preparó la solución de administración mediante la combinación de 15,2 mg de treprostinil dietanolamina (12,0 mg de la forma ácida libre) con 24 ml de dextrosa al 5%. A continuación, se sonicó la solución hasta la disolución,
obteniendo una concentración final de 0,5 mg/ml. El pH final de la solución de administración era de 4,6. En el momento de la administración la solución de administración era transparente y homogénea.
Patrones y preparación de las muestras 5
Para determinar la concentración del treprostinil en las muestras de plasma de rata, se prepararon patrones con plasma de rata recolectado en heparina obtenido de Lampire Biological Laboratories (lote n° 021335263) que manera que contuviesen 1.000, 300, 100, 30, 10, 3, 1 y 0,3 ng/ml de treprostinil. Los patrones plasmáticos se trataron de manera idéntica a las muestras de plasma.
10
Se prepararon muestras de plasma mediante extracción en fase sólida. Tras equilibrar una placa de extracción, se introdujeron 150 pl de una muestra de plasma en el pocillo y se aplicó vacío. A continuación, se lavó el lecho de extracción con 600 pl de acetonitrilo: agua desionizada (25:75) con ácido fórmico al 0,2%. El compuesto se eluyó con 600 pl de 90% acetonitrilo y 10% acetato amónico. Se recolectaron los eluidos y se evaporaron a sequedad. El 15 residuo se reconstituyó con 150 pl de acetonitrilo: agua desionizada (50:50) con 0,5 pg/ml de tolbutamida (a modo de patrón interno).
Condiciones de HPLC
Columna:
Keystone Hypersil BDS C18 30 x 2 mm de d.i., 3 pm.
Tampón fase móvil:
NH4OH 25 mM hasta pH 3,5 con ácido fórmico al 85%.
Depósito A:
10% tampón y 90% agua.
Depósito B:
10% tampón y 90% acetonitrilo.
20
Composición de la fase móvil: Programa de gradiente:
tiempo
Duración Curva de grad, % de A % de B
-0,1
0,10 0 80 20
0
3,00 1,0 10 90
3,00
1,00 1,0 0 100
4,00
2,00 0 80 20
25
Caudal:
300 pl/min.
Vol. iny.:
10 pl
Tiempo de operación:
6,0 min.
Tiempo de retención:
2,6 min.
Espectrómetro de masas
Aparato:
PE SCIEX API 2000
Interfaz:
Electropulverización ("Turbopulverización iónica"):
Modo:
Monitorización de múltiples reacciones (MMR)
lón precursor lón producto
Treprostinil
389,2 331,2
IS
269,0 170,0
Gas nebulizador: 25
Gas de secado: 60, 350°C Cortina de gas: 25 Pulverización iónica: -5.000V
Orificio: -80 V
Anillo: -350V Q0: 10V IQ1: 11V
ST: 15V
R01: 11V
IQ2: 35V R02: 40V IQ3: 55V R03: 45V
CAD Gas: 4
Validación del procedimiento 30
La tabla 2 lista las recuperaciones medias (n=6) y el coeficiente de variación (c.v.) para plasma de rata con adición de treprostinil. Se compararon todas las muestras con una curva patrón preparada en dH2O:acetonitrilo 50:50 con 0,5-5 pg/ml de tolbutamida para determinar el porcentaje de treprostinil recuperado del plasma.
35 Tabla 2: exactitud y precisión del procedimiento
Concentración de adición
Porcentaje recuperado Coeficiente de variación
1000 ng/ml
85,6 5,2
100 ng/ml
89,6 11,6
5
10
15
20
25
30
35
Concentración de adición
Porcentaje recuperado Coeficiente de variación
10 ng/ml
98,8 7,0
Análisis farmacocinético
Se llevó a cabo el análisis farmacocinético en la concentración plasmática media para cada punto temporal.
Los datos se sometieron a análisis no compartimental utilizando el programa farmacocinético WinNonlin v. 3.1 (2). Resultados:
Observaciones clínicas
Antes de iniciar los experimentos se observó que se requerirían dosis suprafarmacológicas de treprostinil para alcanzar concentraciones plasmáticas que pudiesen analizarse con una sensibilidad adecuada. Utilizando la dosis de 1 mg/kg se observaron algunos efectos adversos en animales que recibieron la administración por vía intravenosa y a través de la vena intraportal.
Todas las ratas en las que realizó la administración por vía intravenosa mostraron signos de letargia extrema cinco minutos después de la administración pero recuperaron por completo la actividad normal treinta minutos después de la administración. Además, quince minutos después de la administración los tres animales que recibieron la administración a través de la vena portal mostraron signos de letargia. Una rata (n° 123) murió antes de extraer la muestra de los treinta minutos. Las otras ratas se recuperaron por completo. Las ratas restantes no mostraron ninguna reacción adversa tras la administración del compuesto.
Análisis de las muestras
Las concentraciones plasmáticas medias para cada vía de administración se muestran en la tabla 3.
Tabla 3
Concentraciones plasmáticas medias (n=3) (ng/ml)
Tiempo (min.)
Predosis 2 5 15 30 60 120 240 360 480
Intravenosa
0 1.047,96 364,28 130,91 55,56 14,45 4,45 1,09 0,50 0,30
Vena intraportal*
0 302,28 97,39 47,98 21,94 11,06 3,87 2,51 4,95 5,14
Intraduodenal
0 — 61,76 31,67 18,57 13,55 5,91 1,11 0,89 0,90
Intracolónica
0 — 7,46 3,43 3,52 1,48 0,64 0,36 0,06a 0,20a
Oral
0 — 4,52 2,90 3,67 2,06 4,52 1,82 0,90 0,96
*n=2,
kla concentración se encuentra bajo el límite de cuantificación (LDC) del procedimiento analítico
Las curvas de concentración plasmática frente al tiempo para la administración intravenosa, intraportal, intraduodenal, intracolónica y oral se muestran en las figuras 1 y 2. La figura 3 muestra las curvas de concentración plasmática media frente al tiempo para las cinco vías de administración. En los experimentos mostrados en dichas figuras se utilizó la sal dietanolamina. La tabla 4 muestra los parámetros farmacocinéticos determinados para el treprostinil. En la tabla 5 se muestran las biodisponibilidades individuales de cada rata.
Tabla 4
Biodisponibilidad media y parámetros farmacocinéticos del treprostinil en ratas
Vía de administración
ABC480 min media (min.ng/ml) Cmax (ng/mL) T max (min) T1/2 (min) Biodisponibilidad media (%) ± SD Volumen de distribución* (Lkg-1) CLs (ml.min-1 kg-1)*
Intravenosa
11.253,49 2120y 0 94 NA 1,98 88,54
Vena intraportal
4.531,74 302 2 ND 40,3 ± 5,5 ND ND
Intraduodenal
2.712,55 62 5 ND 24,1 ± 0,5 ND ND
Intracolónica
364,63 8 5 ND 3,2 ± 2,5 ND ND
Oral
1.036,23 5 5 ND 9,2 ± 1,4 ND ND
*Normalizado respecto al peso medio de las ratas ND: no determinado T Valor extrapolado
5
10
15
20
25
Tabla 5
Biodisponibilidades individuales del treprostinil en ratas
Vía de administración
N° de rata ABC480 min media (min.ng/ml) Biodisponibilidad media (%)
Intravenosa
118 10302,85 NA
119
9981,52 NA
120
13510,65 NA
Vena intraportal
121 4970,67 44,2
122
4093,21 36,4
123
ND ND
Intraduodenal
124 2725,68 24,2
125
2763,60 24,6
126
2646,05 23,5
Intracolónica
127 72,63 0,7
128
395,08 3,5
129
625,20 5,6
Oral
130 998,70 8,9
131
907,60 8,1
132
1203,73 10,7
NA: no aplicable ND: no determinado
Conclusiones
El treprostinil presenta una semivida de eliminación en plasma de 94 minutos. La fase de distribución del treprostinil presenta una semivida de 10,3 minutos y más de 90% de la distribución y eliminación del compuesto se ha producido tras 60 minutos de la administración. El volumen de distribución (Vd=1,98 l/kg) es superior al agua corporal total de la rata (0,67 l/kg), indicando una amplia partición en los tejidos. La eliminación sistémica del treprostinil (88,54 ml/min/kg) es superior al flujo sanguíneo hepático, lo que significa que intervienen mecanismos extrahepáticos de lavado en la eliminación del compuesto.
La eliminación hepática de primer paso del treprostinil resulta en una biodisponibilidad media en la vena intraportal de 40,3%. Se observó una absorción rápida aunque incompleta tras la administración intraduodenal, intracolónica y oral (Tmax—5 min.). A partir de la comparación de la biodisponibilidad en la vena intraportal (40,3%) e intraduodenal (24,1%) se infirió que aparentemente se absorbía en el intestino aproximadamente 60% del compuesto. La biodisponibilidad intraduodenal media era prácticamente tres veces superior que la biodisponibilidad oral, sugiriendo que la degradación del treprostinil en el estómago o el vaciado gástrico podrían influir sobre el grado de absorción sistémica.
Ejemplo 2
En el presente ejemplo se determinan las concentraciones del treprostinil en ratas Sprague-Dawley macho tras una única dosis oral de los compuestos siguientes:
imagen25
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen26
Parte experimental
Preparación de solución de administración
Todos los vehículos de administración se prepararon menos de 2 horas antes de la administración.
1. Metil-éster de treprostinil
Se preparó una solución de metil-éster de treprostinil mediante la disolución de 2,21 mg de metil-éster de treprostinil con 0,85 ml de dimetilacetamida (DMA). A continuación, dicha solución se diluyó con 7,65 ml de PEG400:polisorbato 80:agua, 40:1:49. La concentración final del vehículo de administración era de 0,26 mg/ml de metil-éster de treprostinil, equivalente a 0,25 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
2. Bencil-éster de treprostinil
Se preparó una solución de bencil-éster de treprostinil mediante la disolución de 2,58 mg de bencil-éster de treprostinil con 0,84 ml de dimetilacetamida (DMA). A continuación, dicha solución se diluyó con 7,54 ml de PEG400:polisorbato 80:agua, 40:1:49. La concentración final del vehículo de administración era de 0,268 mg/ml de bencil-éster de treprostinil, equivalente a 0,25 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
3. Treprostinil diglicina
Se preparó una solución de treprostinil diglicina mediante la disolución de 1,86 mg de compuesto con 0,58 ml de dimetilacetamida (DMA). A continuación, dicha solución se diluyó con 5,18 ml de PEG 400:polisorbato 80:agua, 40:1:49. La concentración final del vehículo de administración era de 0,323 mg/ml de treprostinil diglicina, equivalente a 0,25 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
Administración en animales
Se evaluaron las concentraciones plasmáticas de treprostinil tras la administración de cada profármaco en ratas Sprague-Dawley macho. Se obtuvieron las ratas de Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA). Los animales se trasladaron de Hilltop a las instalaciones de West Chester University de Absorption Systems (West Chester, PA). Se aclimataron durante como mínimo veinticuatro horas antes de utilizarse en el estudio. Los animales fueron sometidos a ayuno durante aproximadamente 16 horas antes de la administración. Las ratas utilizadas en el presente estudio se dividieron en tres grupos (I, II y III). Los grupos I a III recibieron las administraciones el mismo día.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En la tabla 6 se proporciona el peso de los animales y el régimen de administración.
Tabla 6. Diseño del estudio
Grupo
N° de rata Peso (kg) Vía de administración Compuesto administrado Volumen de dosis (ml/kg) Dosis* (mg/kg)
I
638 306 Oral Metil-éster de treprostinil 2 0,520
639
310 Oral
640
319 Oral
II
641 319 Oral Bencil-éster de treprostinil 2 0,616
642
309 Oral
643
320 Oral
III
644 318 Oral Treprostinil diglicina 2 0,646
645
313 Oral
646
322 Oral
*Esta dosis de profármaco=0,500 mg/kg del compuesto activo, treprostinil
Los animales recibieron las dosis mediante administración oral. Las muestras de sangre se obtuvieron con una cánula en la vena yugular en los puntos temporales siguientes:
0 (predosis) 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 y 480 minutos
Se extrajeron las muestras de sangre y se introdujeron en tubos que contenían 30 pl de una solución de 500 unidades por ml de heparina en solución salina, y se centrifugaron a 13.000 rpm durante 10 minutos. A continuación, se extrajeron aproximadamente 200 pl de plasma y se dispensaron en tubos de polipropileno apropiadamente etiquetados que contenían 4 pl de ácido acético con el fin de estabilizar el profármaco remanente en las muestras. Las muestras de plasma se congelaron a -20°C y se transportaron sobre hielo a las instalaciones de Exton de Absorption Systems. Se almacenaron en un congelador a -80°C hasta el análisis.
Análisis de muestras de plasma
Se analizaron las muestras de plasma tal como se indica en el ejemplo 1. Brevemente, se extrajo el treprostinil del plasma mediante extracción líquido-líquido y después se analizó mediante CL/EM/EM. Los resultados de validación analítica se han proporcionado anteriormente, en el ejemplo 1. El límite inferior de cuantificación (LIDC) del procedimiento analítico era 0,01 ng/ml. Las muestras no se sometieron a ensayo para detectar el profármaco no modificado.
Criterios de aceptación para las tandas analíticas
En cada tanda se utilizaron dos curvas patrón, con un mínimo de cinco puntos en cada curva, y un mínimo de dos muestras de control de calidad (CC). Cada vía de administración vino precedida y seguida de una curva patrón que se utilizó para el recálculo. Los patrones y muestras de CC debían presentar una exactitud y precisión igual o mejor que ± 15% (20% para el LIDC) para aceptar la tanda. Por lo menos el 75% de todos los patrones y las muestras de CC debían pasar los criterios de aceptación.
Análisis farmacocinético
Se llevó a cabo un análisis farmacocinético de la concentración plasmática de treprostinil para cada rata individual en cada punto temporal y de la concentración plasmática media para las tres ratas en el grupo para cada punto temporal. Los datos se sometieron a análisis no compartimental utilizando el programa farmacocinético WinNonlin v. 3.1 (2).
Resultados:
Observaciones del estudio
No se observaron reacciones adversas tras la administración oral de metil-éster de treprostinil, bencil-éster de treprostinil o treprostinil diglicina.
Estabilidad en plasma de los profármacos en plasma de rata acidificado
Con el fin de detener cualquier conversión de profármaco en compuesto activo tras extraer las muestras, se acidificó el plasma. Se añadió ácido acético (v/v) a cada muestra de plasma inmediatamente después de la centrifugación de los glóbulos rojos a una concentración de 2%. Se estimó la estabilidad en plasma in vitro de cada profármaco para
garantizar que el compuesto era estable en plasma acidificado. Para llevar a cabo dicho ensayo, se añadió ácido acético al 2% a plasma de rata de blanco obtenido de Lampire Biological. El plasma de rata acidificado se equilibró a 37°C durante tres minutos antes de la adición de profármaco. La concentración inicial de cada profármaco era de 1.000 ng/ml. Se extrajo una alícuota de 100 jl de plasma (n=3 por cada punto temporal) a los 0, 60 y 120 minutos.
5 Se agrupó cada alícuota con 20 jl de HCl y se agitó con vórtex. A continuación, se llevó a cabo una extracción líquido-líquido y se determinó la concentración de treprostinil en cada muestra. En la tabla 7 se proporciona la concentración de treprostinil en cada punto temporal en plasma de rata acidificado. Aparentemente se encuentran presentes cantidades pequeñas de treprostinil en la muestra de compuesto purificado de metil-éster de treprostinil y treprostinil diglicina. La concentración de treprostinil se mantuvo constante durante todo el curso del experimento, 10 indicando que no se producía conversión de profármaco en compuesto activo en el plasma acidificado.
Tabla 7 - Estabilidad en plasma de los profármacos en plasma de perro acidificado
Concentración de treprostinil (ng/ml) ± SD (n=3)
Tiempo (min.)
Metil-éster de treprostinil Bencil-éster de treprostinil Treprostinil diglicina
0
56,8 ± 9,3 < 0,01 54,9 ± 4,3
60
55,1 ± 5,0 < 0,01 51,8 ± 5,9
120
53,8 ± 1,3 < 0,01 54,5 ± 0,8
% de treprostinil del total
5,7 < 0,01 5,5
15 En la tabla 8 se muestran las concentraciones plasmáticas medias de treprostinil tras la administración oral de metil- éster de treprostinil, bencil-éster de treprostinil o treprostinil diglicina.
Tabla 8 - Concentraciones de treprostinil (media ± SD) (n=3) Concentraciones en plasma (ng/ml)
Solución de administración oral
Predosis 5 (min) 15 (min) 30 (min) 60 (min) 120 (min) 240 (min) 360 (min) 480 (min)
Metil-éster de
0 < 0,01 0,2 ± 0,3 ± 0,5 ± 1,5 ± 0,2 ± < 0,01 0,1 ±
treprostinil
0,0 0,1 0,1 0,8 0,7 0,1
Bencil-éster
0 3,1 ± 1,9 ± 2,5 ± 3,2 ± 7,3 ± 1,6 ± 0,4 ± 0,6 ±
de treprostinil
2,8 0,8 1,5 1,9 4,9 1,2 0,40 0,9
Treprostinil diglicina
0 < 0,01 1,1 ± 1,9 6,6 ± 10,7 0,5 ± 0,3* 40, ± 5,8 9,0 ± 13,5 2,1 ± 2,9 1,3 ± 0,8
* Debido a la cantidad insuficiente de muestra recolectada en este punto temporal es la media de n=2 ratas.
20
Las figuras 4 a 7 contienen representaciones gráficas de las curvas de concentración plasmática frente al tiempo para el treprostinil en la rata tras la administración de cada profármaco. La tabla 9 lista cada figura y la información mostrada.
25 Tabla 9 - Listado de figuras
Figura
Descripción
4
Dosis oral de metil-éster de treprostinil
5
Dosis oral de bencil-éster de treprostinil
6
Dosis oral de treprostinil diglicina
7
Dosis oral de bencil-éster de treprostinil y treprostinil diglicina en comparación con treprostinil solo del ejemplo 1
Análisis farmacocinético
30 Se determinó la biodisponibilidad del profármaco respecto a la del compuesto activo basándose en el ejemplo 1 en el que se administró treprostinil en ratas. Se utilizó la fórmula a continuación para determinar la biodisponibilidad relativa (F):
F relativa = (ABC^.^^/DosisWABC,^,,,,^....,/Dosis)*100
En el ejemplo 1 también se determinó la biodisponibilidad respecto a una dosis intravenosa de treprostinil en ratas. Se presentan los resultados en la tabla 10.
5
10
15
20
25
30
35
40
Tabla 10 - Biodisponibilidad relativa media y parámetros farmacocinéticos del treprostinil en ratas
Compuesto de ensayo administrado
Dosis (mg/kg) ABCü-t media (min.ng/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (min.) Biodisponibili dad relativa (%) ± SD (n=3) Biodisponibili dad (%) ± SD (n=3)
Metil-éster de treprostinil
0,5 212 1,50 120 41,0 ± 16 3,8 ± 2
Bencil-éster de treprostinil
0,5 1.171 7,20 120 226 ±155 20,8 ± 14
Treprostinil diglicina
0,5 2.242 9,04 240 433 ± 631 0,5 ± 58
Conclusiones
En el presente estudio, se determinaron en ratas las biodisponibilidades orales relativas de profármacos del treprostinil. El metil-éster de treprostinil resultó en un área de treprostinil bajo las curvas de concentración plasmática frente al tiempo (ABC) inferior a la de después de la administración del compuesto activo. Los profármacos bencil- éster de treprostinil y treprostinil diglicina presentaron ambos ABC medias del treprostinil superiores a la de después de la administración del compuesto activo. La treprostinil diglicina presentó la biodisponibilidad relativa más alta, de 433%, alcanzando la circulación sistémica 4 veces más treprostinil. La Cmax de 9 ng/ml del treprostinil tras la administración de treprostinil diglicina se observó 240 minutos después de la administración. La Cmax tras la administración de treprostinil era de 5 ng/ml y se observó tan sólo 5 minutos después de la administración. El bencil- éster de treprostinil presentó una biodisponibilidad relativa de 226 ±155 %, estimándose una Cmax de 7,2 ng/ml 120 minutos después de la administración. También debe indicarse que las ABC no se extrapolaron a infinito.
Referencias
1. Guía de usuario de WinNonlin, versión 3.1, 1998-1999, Pharsight Co., Mountain View, CA 94040.
Ejemplo 3
El presente ejemplo ilustra un estudio farmacocinético del treprostinil tras la administración de una única dosis duodenal de treprosinil y diversos profármacos.
En el presente estudio, se comparó el área bajo la curva del treprostinil en ratas Sprague-Dawley macho tras una única dosis intraduodenal de los profármacos del treprostinil monofosfato de treprostinil (anillo), treprostinil monovalina (anillo), treprostinil monoalanina (anillo) y treprostinil monoalanina (cadena). Los compuestos eran los siguientes:
imagen27
que presentaban los sustituyentes siguientes:
Compuesto
R1 R2 R3
Monofosfato de treprostinil (anillo)
H -PO3H3 H
Treprostinil monovalina (anillo)
H -COCH(CH(CH3)2)NH2 H
treprostinil monoalanina (anillo)
H -COCH(CH3)NH2 H
treprostinil monoalanina (cadena)
H H -COCH(CH3)NH2
Parte experimental
Preparación de solución de administración
Todos los vehículos de administración se prepararon menos de 2 horas antes de la administración.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1. Monofosfato de treprostinil (anillo)
Se preparó una solución de administración de monofosfato de treprostinil (anillo) mediante la disolución de 1,01 mg de monofosfato de treprostinil (anillo) en 0,167 ml de dimetilacetamida (DMA) hasta su disolución. Dicha solución se diluyó adicionalmente con 1,50 ml de PEG 400: polisorbato 80: agua, 40: 1: 49. La concentración final del vehículo de administración era de 0,603 mg/ml de profármaco, equivalente a 0,5 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
2. Treprostinil monovalina (anillo)
Se preparó una solución 50 mg/ml de treprostinil monovalina (anillo) en dimetilacetamida (DMA). A continuación, se diluyó una alícuota de 25 pl de la solución madre de 50 mg/ml, con 175 pl de DMA y 1,8 ml de PEG 400: polisorbato 80: agua, 40: 1: 49. La concentración final del vehículo de administración era de 0,625 mg/ml de profármaco, equivalente a 0,5 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
3. Treprostinil monoalanina (anillo)
Se preparó una solución de treprostinil monoalanina (anillo) mediante la disolución de 1,05 mg de treprostinil monoalanina (anillo) en 0,178 ml de dimetilacetamida (DMA) hasta su disolución. Dicha solución se diluyó
adicionalmente con 1,60 ml de PEG 400: polisorbato 80: agua, 40: 1: 49. La concentración final del vehículo de
administración era de 0,590 mg/ml de treprostinil monoalanina (anillo), equivalente a 0,5 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
4. Treprostinil monoalanina (cadena)
Se preparó una solución de treprostinil monoalanina (cadena) mediante la disolución de 0,83 mg de treprostinil monoalanina (anillo) en 0,14 ml de dimetilacetamida (DMA) hasta su disolución. Dicha solución se diluyó
adicionalmente con 1,26 ml de PEG 400: polisorbato 80: agua, 40: 1: 49. La concentración final del vehículo de
administración era de 0,591 mg/ml de treprostinil monoalanina (cadena), equivalente a 0,5 mg/ml de treprostinil. El vehículo de administración era una solución transparente en el momento de la administración.
Administración en animales
Se evaluaron las concentraciones plasmáticas de treprostinil tras la administración oral de cada profármaco en ratas Sprague-Dawley macho. Se obtuvieron doce ratas de Hilltop Lab Animals (Scottdale, PA). Los animales se trasladaron de Hilltop a las instalaciones de West Chester University de Absorption Systems (West Chester, PA). Se aclimataron durante como mínimo veinticuatro horas antes de utilizarse en el estudio. Los animales fueron sometidos a ayuno durante aproximadamente 16 horas antes de la administración. Las doce ratas utilizadas en el presente estudio se dividieron en cuatro grupos. Todos los grupos recibieron una administración el día 1 del estudio. En peso de los animales y el régimen de administración se proporcionan en la tabla 11.
Tabla 11
N° de rata
Peso (g) Compuesto Volumen de dosis (ml/kg) Dosis* (mg/kg)
130
327 Monofosfato de treprostinil (anillo) 1 0,603
131
321 Monofosfato de treprostinil (anillo) 1 0,603
132
310 Monofosfato de treprostinil (anillo) 1 0,603
133
328 Treprostinil monovalina (anillo) 1 0,625
134
326 Treprostinil monovalina (anillo) 1 0,625
135
346 Treprostinil monovalina (anillo) 1 0,625
136
321 treprostinil monoalanina (cadena) 1 0,591
137
319 treprostinil monoalanina (cadena) 1 0,591
138
330 treprostinil monoalanina (cadena) 1 0,591
139
316 treprostinil monoalanina (anillo) 1 0,590
140
330 treprostinil monoalanina (anillo) 1 0,590
141
339 treprostinil monoalanina (anillo) 1 0,590
* Esta dosis de profármaco = 0,500 mg/kg de treprostinil
La administración en los animales se lleva a cabo mediante una cánula duodenal permanente. Se extrajeron muestras de sangre de una cánula en la vena yugular en los puntos temporales siguientes: 0 (predosis) 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360 y 480 minutos
Se extrajeron las muestras de sangre y se introdujeron en tubos que contenían 30 pl de una solución de 500
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
unidades por ml de heparina en solución salina, y se centrifugaron a 13.000 rpm durante 10 minutos. A continuación, se extrajeron aproximadamente 200 |jl de plasma y se dispensaron en tubos de polipropileno apropiadamente etiquetados que contenían 4 jl de ácido acético con el fin de estabilizar el profármaco remanente en las muestras. Las muestras de plasma se congelaron a -20°C y se transportaron sobre hielo a las instalaciones de Exton de Absorption Systems. Se almacenaron en un congelador a -80°C hasta el análisis.
Análisis de muestras de plasma
Se analizaron muestras de plasma utilizando los procedimientos indicados anteriormente. Brevemente, se extrajo treprostinil del plasma mediante extracción en fase sólida y después se analizó mediante CL/EM/EM. El límite inferior de cuantificación (LIDC) del procedimiento analítico era de 0,03 ng/ml.
Criterios de aceptación para las tandas analíticas
Durante cada tanda se dispersaron cuatro curvas estándares, con un mínimo de cinco puntos en cada curva, y un mínimo de dos muestras de control de calidad (CC) a las 3 concentraciones. Cada grupo de profármacos vino precedido y seguido de una curva patrón que se utilizó para el recálculo. Los patrones y muestras de CC debían encontrarse dentro de una exactitud y precisión de ± 15% (20% para el LIDC) para aceptar la tanda. Por lo menos el 75% de todos los patrones y las muestras de CC debían pasar los criterios de aceptación.
Análisis farmacocinético
Se llevó a cabo un análisis farmacocinético de la concentración plasmática de treprostinil para cada rata individual en cada punto temporal y de la concentración plasmática media para las tres ratas en el grupo para cada punto temporal.
Los datos se sometieron a análisis no compartimental utilizando el programa farmacocinético WinNonlin v. 3.1 (2). Resultados:
Observaciones del estudio
No se observaron reacciones adversas tras la administración intraduodenal de monofosfato de treprostinil (anillo), treprostinil monovalina (anillo), treprostinil monoalanina (anillo) o treprostinil monoalanina (cadena).
Estabilidad en plasma ex vivo de los profármacos en plasma de rata acidificado
Con el fin de detener cualquier conversión de profármaco en compuesto activo tras la extracción de las muestras, se acidificó el plasma. Se añadió ácido acético (v/v) a cada muestra de plasma inmediatamente después de la separación de los glóbulos rojos a una concentración de 2%. Se estimó la estabilidad en plasma in vitro de cada profármaco para garantizar que el compuesto era estable en plasma acidificado. Para llevar a cabo dicho ensayo, se añadió ácido acético al 2% a plasma de rata de blanco obtenido de Lampire Biological. El plasma de rata acidificado se llevó a la temperatura ambiente durante tres minutos antes de la adición de profármaco. La concentración inicial de cada profármaco era de 1.000 ng/ml. Se extrajo una alícuota de 100 jl de plasma (n=3 por cada punto temporal) a los 0, 60 y 120 minutos. Se preparó cada muestra de plasma tal como se ha indicado anteriormente y se realizó un seguimiento de la concentración de treprostinil.
No se incrementaron las concentraciones de treprostinil en ninguna de las muestras de plasma acidificado con adición de profármaco durante el periodo de dos horas del experimento.
Análisis de las muestras
En la tabla 12 se muestran las concentraciones plasmáticas medias de treprostinil tras la administración de monofosfato de treprostinil (anillo), treprostinil monovalina (anillo), treprostinil monoalanina (anillo) o treprostinil monoalanina (cadena).
Tabla 12: MEDIA ± SD (N=3)
CONCENTRACIONES PLASMATICAS DE TREPROSTINIL (ng/ml)
Solución de administración oral
Predosis 5 (min.) 15 (min.) 30 (min.) 60 (min.) 120 (min.) 240 (min.) 360 (min.) 480 (min.)
Monofosfato de treprostinil (anillo)
0 +1 CM O co co 6,57± 1,7 3,31± 1,2 4,31± 0,8 2,07± 0,4 0,91± 0,5 0,26± 0,08 O o o CO OO 1+
Treprostinil monovalina (anillo)
0 0,76± 0,2 0,91± 0,7 +1 CM CO 1,53± 0,6 1,65± 0,7 0,66± 0,1 0,15± 0,03 0,05± 0,02
5
10
15
20
25
30
35
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE TREPROSTINIL (ng/ml)
Solución de administración oral
Predosis 5 (min.) 15 (min.) 30 (min.) 60 (min.) 120 (min.) 240 (min.) 360 (min.) 480 (min.)
treprostinil monoalanina (anillo)
0 +1 CM CO CM +1 CM "3- Lílo' CM 2,91± 0,6 3,25± 1,5 1,69± 0,4 +1 LO CM ^ O" O 0,20± 0,1 O M K) K) 1+
treprostinil monoalanina (cadena)
0 9,53± 2,6 3,92± 0,6 3,83± 0,7 2,74± 0,9 0,86± 0,4 0,29± 0,2 0,08± 0,04 0,19± 0,3
Las figuras 8 a 12 contienen representaciones gráficas de las curvas de concentración plasmática frente al tiempo para el treprostinil en ratas tras la administración de cada profármaco. La tabla 13 lista cada figura y la información mostrada.
Tabla 13
Figura
Descripción
8
Dosis intraduodenal de monofosfato de treprostinil (anillo)
9
Dosis intraduodenal de treprostinil monovalina (anillo)
10
Dosis intraduodenal de treprostinil monoalanina (anillo)
11
Dosis intraduodenal de treprostinil monoalanina (cadena)
12
Dosis intraduodenal de cada profármaco en comparación con treprostinil solo del ejemplo 1
Análisis farmacocinético
Se determinó la biodisponibilidad del profármaco respecto a la del compuesto activo basándose en un estudio anterior en el que se había administrado treprostinil en ratas. Se utilizó la fórmula a continuación para determinar la biodisponibilidad relativa (F):
F relativa = (ABC|Dol¡, Brrt4m,.co/Dos¡s)/(ABC(Do,„tr.pro,tllll,/Dos¡s)*100
También se estimó la biodisponibilidad absoluta utilizando datos de una dosis intravenosa de treprostinil en ratas determinada en el ejemplo 1. Se presentan los resultados en la tabla 14.
Tabla 14
Listado de figuras
Figura
Descripción
8
Dosis intraduodenal de monofosfato de treprostinil (anillo)
9
Dosis intraduodenal de treprostinil monovalina (anillo)
10
Dosis intraduodenal de treprostinil monoalanina (anillo)
11
Dosis intraduodenal de treprostinil monoalanina (cadena)
12
Dosis intraduodenal de cada profármaco en comparación con treprostinil solo del ejemplo 1
Conclusiones
Se determinaron en las ratas las biodisponibilidades intraduodenales relativas de cuatro profármacos del treprostinil. Todos los compuestos presentaban biodisponibilidades intraduodenales relativas inferiores a las del compuesto activo. El monofosfato de treprostinil (anillo) y la treprostinil monoalanina (anillo) presentaron la biodisponibilidad intraduodenal relativa más elevada, de 56% y 38%, respectivamente. La Tmax del monofosfato de treprostinil (anillo) y la treprostinil monoalanina (cadena) se produjo 5 minutos después de la administración. La treprostinil monovalina (anillo) y la treprostinil monoalanina (anillo) presentaron tiempos de absorción más prolongados, con valores de Tmax de 120 y 60 minutos, respectivamente. Las concentraciones de treprostinil máximas fueron más elevadas tras la administración de monofosfato de treprostinil (anillo) y de treprostinil monoalanina (cadena). Alcanzaron aproximadamente 9 ng/ml 5 minutos después de la administración. Las biodisponibilidades fueron mucho más elevadas al administrarse por vía intraduodenal que al administrarse por vía oral, según mediciones de los niveles plasmáticos de treprostinil.
Referencias
1. Guía de usuario de WinNonlin, versión 3.1, 1998-1999, Pharsight Co., Mountain View, CA 94040.
Ejemplo 4
En el presente ejemplo, se determinaron las concentraciones de treprostinil en ratas Sprague-Dawley macho tras una única dosis oral o intraduodenal de los compuestos de estructura II a continuación:
imagen28
que presentan los sustituyentes siguientes:
Cpd.
R1 R2 R3
A
-CH2CONH2 H H
B
-CH2CON(CH2)2OH H H
C
-CH2CON(CH3)2 H H
D
-CH2CONHOH H H
E
-CH2C6H4NO2 (p)* H H
F
-CH2C6H4OCH3 (p)* H H
G
-CH2CaH4Cl (o)* H H
H
-CH2CaH4(NO2)2(o,p)*
H
H
I
-CH2C6H4F (p)* H H
J
H -PO3H3 H
K
H H -PO3H3
L
H -COCH2NH2 H
M
H H -COCH2NH2
N
H -COCH(CH3)NH2 H
O
H H -COCH(CH3)NH2
P
H -COCH(CH3)NH2 -COCH(CH3)NH2
10 * - o indica sustitución en orto, m indica sustitución en meta y p indica sustitución en para
Los ejemplos de estos compuestos incluyen:

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil que funde a 103°C.
    Concentración (ng/ml)
    FIGURA 1A
    imagen1
    Tiempo (min.)
    -©• R110 -s- R110
    -4>- R120
    FIGURA 1B
    imagen2
    Concentración (ng/ml) Concentración (ng/ml)
    FIGURA 2A
    imagen3
    -e- R124 -e- R125 -0- R12S
    FIGURA 2B
    imagen4
    -e- R127 -B- R128 R129
    Tiempo (min.)
    imagen5
    Concentración (ng/ml)
    FIGURA 3
    imagen6
    Oral -a- iv ■&- IPV -*■ ID IC
    Tiempo (min.)
    Concentración (ng/ml)
    FIGURA 4
    imagen7
    Concentración (ng/ml)
    FIGURA 5
    imagen8
    Concentración (ng/ml)
    FIGURA 6
    imagen9
    Concentración (ng/ml)
    FIGURA 7
    imagen10
    Concentración (ng/ml)
    *Tl
    HH
    P
    00
    & p «*
    *A «o* efe
    O &
    ©■ O o
    imagen11
    imagen12
    £7)
    C
    73
    >
    co
    O)
    o
    imagen13
    imagen14
    sfflroei
    imagen15
    O
    c
    XI
    >
    p
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    Figura 14
    eco
    Media ayuno cápsula
    Media ayuno comprimido
    Media aliment. cápsula
    Media ayuno comprimido
    400
    200
    Tiempo
    imagen20
    Log(1/R)
    imagen21
    imagen22
    Apertura: 59,00 j »
    \\Srvr2\lims\EP20030640VRAMAN_FT\492j30.
    828608, Lote n“ D-101-128, UT-15C
    Numero de escaneos de muestra: 128
    Numero de escaneos de fondo: 0
    i Resolución: 4.000
    E.5n
    | Ganancia de la muestra: 64,0
    velocidad dei espejo: 0,316o
  2. 4.5-3
  3. 3.5
    3000
    2500
    2000
    4000
    3500
    1500
    1000
    500
    Desplazamiento de Raman (cm )
    imagen23
    Exo Up Temperatura (°C) Universal V3.6CTAIn3frument
    Peso (%)
    Peso (% de cambio)
    Treprostinil dietanolamina (UT-15C), 28608, D-101-129 Archivo 49261
    imagen24
    imagen25
    [Archivo: 6Qo!?7] 35264,1557-1^-01, p2 treprostínil dietanoiamina
    [Archivo: G2727] 37056, 1557-35-01, p1 treprostini! dietanoiamina
    Porta a A
    [Archivo. 58923] 34388, DB-04001 treprostínil dietanoiamina
    Mezcla de A + B
    [Archivo: S00f8] 35265,1557-20-02, p3 treprostínil dietanoiamina
    Mezcla de A + B
    8-28 (arad.)
    o-
    ■B -1- o
    <D
    XI
    -2-
    -4-
    i
    Exo Up
    pérdida peso 0,01740% a 35-105°C (0,001265 mg)
    —r~
    50
    _1—,—,—i—p
    100 150 200
    Temperatura (°C)
    250
    6D829.dac
  4. 61002.tga
    imagen26
    105
    -100
    -95
    -90
    85
    -80
    75
    300 350
    Universal V3.6C TA Instruments
    Peso (%)
    Peso (% de cambio)
    imagen27
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10214983A1 (de) * 2002-04-04 2004-04-08 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen
CN102697790A (zh) * 2003-05-22 2012-10-03 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
CA2549724C (en) * 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
DE602004022982D1 (de) * 2003-12-16 2009-10-15 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur verbesserung der nierenfunktion
KR101186029B1 (ko) 2004-04-12 2012-09-27 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료하기 위한트레프로스티닐의 용도
KR20080029962A (ko) * 2005-06-02 2008-04-03 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도 프로스타사이클린 유사체의 용도
US8747897B2 (en) * 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
US20080200449A1 (en) * 2006-05-15 2008-08-21 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
US20090036465A1 (en) * 2006-10-18 2009-02-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
US20100048693A1 (en) * 2006-12-04 2010-02-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment of COPD
CN102648916A (zh) 2007-02-09 2012-08-29 联合治疗公司 用于间质性肺病和哮喘的曲前列尼治疗
CA2710205C (en) 2007-12-17 2016-04-26 United Therapeutics Corporation An improved process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin
CN102015613B (zh) * 2008-05-08 2013-07-31 联合治疗公司 曲前列素一水合物
WO2009158010A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Prostacyclin analogs
WO2010129757A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
CN101891596B (zh) * 2009-05-22 2013-12-11 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
DE102009031274A1 (de) 2009-06-30 2011-01-13 Justus-Liebig-Universität Giessen Liposomen zur pulmonalen Applikation
US20120184622A1 (en) 2009-08-07 2012-07-19 Scipharm Sarl Composition for the treatment of cystic fibrosis
EP3108888B1 (en) 2010-03-15 2020-02-12 United Therapeutics Corporation Treatment for pulmonary hypertension
EP2576492B1 (en) 2010-06-03 2017-09-20 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
US20120004307A1 (en) * 2010-06-15 2012-01-05 United Therapeutics Corporation Oral treatment of digital ischemic lesions
CA2710725C (en) 2010-07-22 2017-08-01 Alphora Research Inc. Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation
CA2726599C (en) 2010-12-30 2017-07-25 Alphora Research Inc. Process for treprostinil salt preparation
US10920242B2 (en) 2011-02-25 2021-02-16 Recombinetics, Inc. Non-meiotic allele introgression
JP5580491B2 (ja) 2011-03-02 2014-08-27 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニル製造のための中間体の合成
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193626B (zh) 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
US9387214B2 (en) 2012-01-13 2016-07-12 United Therapeutics Corporation Method of identifying therapies for pulmonary hypertension
EP2674413B1 (en) * 2012-06-15 2017-06-07 SciPharm SàRL Process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof
KR20150089087A (ko) * 2012-11-30 2015-08-04 인스메드 인코포레이티드 프로스타사이클린 조성물 및 이를 이용하기 위한 방법
JP6342414B2 (ja) * 2012-12-07 2018-06-13 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド プロスタサイクリン類似体を合成する方法
CN103880801B (zh) * 2012-12-20 2017-11-03 江苏盛迪医药有限公司 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
ES2927844T3 (es) * 2013-01-11 2022-11-11 Corsair Pharma Inc Profármacos de treprostinil
CA3212313A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 United Therapeutics Corporation Solid forms of treprostinil
KR20150128903A (ko) 2013-03-15 2015-11-18 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐의 염
US9102660B2 (en) 2013-03-25 2015-08-11 United Therapeutics Corporaiton Process of making prostacyclin compounds with linker thiol and pegylated forms
US9758465B2 (en) 2013-04-30 2017-09-12 United Therapeutics Corporation Controlled release pharmaceutical formulations
AU2014339866C1 (en) * 2013-10-25 2018-09-20 Insmed Incorporated Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof
US9895465B2 (en) * 2014-03-12 2018-02-20 Pioneer Surgical Technology, Inc. Absorbable compositions and methods for their use in hemostasis
ES2908142T3 (es) 2014-06-13 2022-04-27 United Therapeutics Corp Formulaciones de treprostinil
EP3828160A1 (en) 2014-07-16 2021-06-02 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
WO2016038532A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Amorphous treprostinil diethanolamine
HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2021-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására
JP6224872B1 (ja) 2014-10-20 2017-11-01 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション プロスタサイクリン誘導体を生成するための中間体の合成
EP3221291B1 (en) * 2014-11-18 2021-03-31 Insmed Incorporated Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs
TWI540121B (zh) * 2014-12-01 2016-07-01 臺灣永光化學工業股份有限公司 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體
EP3226838A1 (en) 2014-12-03 2017-10-11 Steadymed Ltd. Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
CN104783298A (zh) * 2015-03-24 2015-07-22 湖州珍贝羊绒制品有限公司 一种生物灭菌组合物及其纳米乳的制备与应用
WO2016176555A1 (en) * 2015-04-29 2016-11-03 Insmed Incorporated Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) * 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US11069054B2 (en) 2015-12-30 2021-07-20 Visiongate, Inc. System and method for automated detection and monitoring of dysplasia and administration of immunotherapy and chemotherapy
MX2019002999A (es) * 2016-09-15 2019-07-18 Camurus Ab Formulaciones de analogo de prostaciclina.
CA3038276A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
JP2020500882A (ja) 2016-12-05 2020-01-16 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニルおよびその塩の皮膚投与および経皮投与方法
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
EP3498283A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-19 Ipsol AG Glycosidic derivatives of treprostinil
HU231296B1 (hu) 2018-03-09 2022-09-28 Chinoin Zrt Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
CN112384224A (zh) * 2018-05-07 2021-02-19 国邑药品科技股份有限公司 用于控制曲前列环素的释放的医药组合物
EP3853200B1 (en) * 2018-09-18 2024-01-24 Eli Lilly and Company Erbumine salt of treprostinil
WO2020223237A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
JP2020011957A (ja) * 2019-07-22 2020-01-23 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法
EP4017588A1 (en) * 2019-08-23 2022-06-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
US10781160B1 (en) * 2019-10-04 2020-09-22 Chirogate International Inc. Hexadecyl Treprostinil crystals and methods for preparation thereof
EP4076398A4 (en) 2019-12-16 2024-01-03 Tenax Therapeutics Inc LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF)
IL296567A (en) 2020-04-17 2022-11-01 United Therapeutics Corp Terfostinil for use in the treatment of interstitial lung disease
CA3180230A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Hitesh Batra Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
JP7138685B2 (ja) * 2020-10-26 2022-09-16 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法
US11447440B2 (en) 2020-10-29 2022-09-20 Chirogate International Inc. Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
JP2023553989A (ja) 2020-12-14 2023-12-26 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルプロドラッグで疾患を治療する方法
KR20240012354A (ko) 2021-03-03 2024-01-29 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 (e)-3,6-비스[4-(n-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(fdkp)을 추가로 포함하는, 트레프로스티닐 및 이의 프로드러그의 건조 분말 조성물
CN113552265B (zh) * 2021-09-17 2022-01-04 天地恒一制药股份有限公司 富马酸丙酚替诺福韦合成原料中杂质的检测方法及应用
WO2023154705A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 United Therapeutics Corporation Treprostinil iloprost combination therapy

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US515322A (en) * 1894-02-27 Railroad-car
US3515222A (en) * 1968-06-19 1970-06-02 American Tractor Equip Corp Cable plow mounting
US4490537A (en) * 1977-04-19 1984-12-25 The Upjohn Company Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4338457A (en) 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
US4525586A (en) 1980-02-28 1985-06-25 The Upjohn Company Composition and process
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4420632A (en) 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
US4434164A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
US4486598A (en) 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
DE3315356A1 (de) * 1982-04-30 1983-11-17 Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka Verwendung von prostaglandinanalogen
US4561604A (en) 1983-07-18 1985-12-31 Shimano Industrial Company Limited Spinning reel
FI67490C (fi) 1983-11-02 1985-04-10 Fluilogic Systems Oy Filtreringsenhet
US4744989A (en) 1984-02-08 1988-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing liposomes and products produced thereby
US4683330A (en) 1984-03-08 1987-07-28 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
CA1241324A (en) 1984-03-08 1988-08-30 Paul A. Aristoff Interphenylene carbacyclin derivatives
US4668814A (en) * 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
DE3427797A1 (de) 1984-07-25 1986-02-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere
US5663203A (en) 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
GB8824187D0 (en) 1988-10-14 1988-11-23 Wellcome Found Compounds for use in medicine
GB8814438D0 (en) * 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5545671A (en) * 1989-10-05 1996-08-13 Schering Aktiengesellschaft Antimetastically acting agents
GB9011588D0 (en) * 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
DE4104606C1 (es) 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5496850A (en) * 1991-04-11 1996-03-05 Toray Industries, Inc. Antimetastasis agent of malignant tumors
DE4135193C1 (es) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5190972A (en) 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
DE4202665A1 (de) 1992-01-28 1993-07-29 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von multipler sklerose
US6171786B1 (en) 1992-09-17 2001-01-09 Board Of Trustees Of University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
US5466203A (en) * 1994-03-30 1995-11-14 Chen; George Magnetically controlled load adjusting structure of gymnastic apparatus
CA2269707C (en) 1996-10-25 2005-08-16 Edward M. Rudnic Soluble form osmotic dose delivery system
JP3744941B2 (ja) 1997-03-14 2006-02-15 東レ株式会社 プロスタグランジンｉ誘導体徐放性製剤
US6451815B1 (en) * 1997-08-14 2002-09-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives
GB9718903D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
CA2307163C (en) 1997-10-24 2014-05-06 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
WO1999025357A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 United Therapeutics Corporation USE OF 9-DEOXY-2', 9-α-METHANO-3- OXA-4,5,6- TRINOR-3, 7-(1',3'-INTERPHENYLENE) -13,14-DIHYDRO- PROSTAGLANDIN F1 TO TREAT PERIPHERAL VASCULAR DISEASE
US20010038855A1 (en) 1998-06-05 2001-11-08 Desjardin Michael A. Dosage form for administering prescribed dose
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
ES2296613T3 (es) * 1999-03-18 2008-05-01 Queen Mary And Westfield College Inhibidores de la sintesis de endotelina-1.
CN1354622A (zh) * 1999-03-31 2002-06-19 联合治疗公司 前列腺素类化合物、组合物和治疗外周血管疾病和肺动脉高压的方法
US6570013B2 (en) 2000-02-16 2003-05-27 Pfizer Inc Salts of zopolrestat
US6242482B1 (en) * 2000-06-05 2001-06-05 United Therapeutics Corporation Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure
US20020076382A1 (en) * 2000-08-04 2002-06-20 Kaplan Leonard W. Formulations of mometasone and a bronchodilator for pulmonary administration
EP1341476A2 (en) 2000-12-01 2003-09-10 Nephros Therapeutics, Inc. Intrasvascular drug delivery device and use therefor
US6700025B2 (en) 2001-01-05 2004-03-02 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
US20030108512A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-12 Robert Shorr Modified prostaglandin compounds and analogs thereof, compositions containing the same useful for the treatment of cancer
US6803386B2 (en) * 2002-01-16 2004-10-12 United Therapeutics Corporation Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer
US7132453B2 (en) 2002-03-15 2006-11-07 Vanderbilt University Method of using prostacyclin to treat respiratory syncytial virus infections
DE10214983A1 (de) 2002-04-04 2004-04-08 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen
CN102697790A (zh) 2003-05-22 2012-10-03 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
US20050101608A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-12 Santel Donald J. Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US20050254032A1 (en) 2003-11-13 2005-11-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Exposure device
CA2549724C (en) 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
CN102648916A (zh) 2007-02-09 2012-08-29 联合治疗公司 用于间质性肺病和哮喘的曲前列尼治疗
CA2710205C (en) * 2007-12-17 2016-04-26 United Therapeutics Corporation An improved process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin
CN102015613B (zh) * 2008-05-08 2013-07-31 联合治疗公司 曲前列素一水合物
JP2010244388A (ja) * 2009-04-08 2010-10-28 Pioneer Electronic Corp 情報提供装置、情報提供方法、及び情報提供用プログラム
WO2010129757A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
EP2576492B1 (en) * 2010-06-03 2017-09-20 United Therapeutics Corporation Treprostinil production

Also Published As

Publication number Publication date
US8252839B2 (en) 2012-08-28
US8410169B2 (en) 2013-04-02
US20190345091A1 (en) 2019-11-14
ES2622471T3 (es) 2017-07-06
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CA2526534A1 (en) 2005-01-27
US8232316B2 (en) 2012-07-31
EP2792353A3 (en) 2015-03-25
JP5043433B2 (ja) 2012-10-10
CA2526534C (en) 2011-07-12
US20130261187A1 (en) 2013-10-03
JP2007501281A (ja) 2007-01-25
CN101780092A (zh) 2010-07-21
US20180141891A1 (en) 2018-05-24
US20110118213A1 (en) 2011-05-19
US20080249167A1 (en) 2008-10-09
EP1628654B2 (en) 2019-12-04
US11292758B2 (en) 2022-04-05
EP1628654A2 (en) 2006-03-01
US10947177B2 (en) 2021-03-16
CA2851309C (en) 2017-04-18
EP1628654B1 (en) 2017-01-25
CN101265226A (zh) 2008-09-17
US20050085540A1 (en) 2005-04-21
WO2005007081A3 (en) 2005-04-14
US20220289660A1 (en) 2022-09-15
WO2005007081A9 (en) 2017-01-26
US7384978B2 (en) 2008-06-10
CA2851309A1 (en) 2005-01-27
CN100558351C (zh) 2009-11-11
US8536363B2 (en) 2013-09-17
US20220024845A1 (en) 2022-01-27
US9878972B2 (en) 2018-01-30
US20050282901A1 (en) 2005-12-22
US7544713B2 (en) 2009-06-09
US20070078095A1 (en) 2007-04-05
CN101265226B (zh) 2013-04-24
US20160355455A1 (en) 2016-12-08
WO2005007081A2 (en) 2005-01-27
US20070078182A1 (en) 2007-04-05
CA2736406C (en) 2014-11-18
US20200181057A1 (en) 2020-06-11
US20120295980A1 (en) 2012-11-22
CN1822826A (zh) 2006-08-23
US9278901B2 (en) 2016-03-08
JP2012162539A (ja) 2012-08-30
US20150005374A1 (en) 2015-01-01
US9199908B2 (en) 2015-12-01
KR20060021862A (ko) 2006-03-08
KR101072339B1 (ko) 2011-10-11
EP1628654A4 (en) 2008-10-15
CN102697790A (zh) 2012-10-03
US9050311B2 (en) 2015-06-09
CA2959852A1 (en) 2005-01-27
EP2792353A2 (en) 2014-10-22
CA2736406A1 (en) 2005-01-27
US9422223B2 (en) 2016-08-23
EP2792353B1 (en) 2018-02-28
US7417070B2 (en) 2008-08-26
US20160030371A1 (en) 2016-02-04
CN101780092B (zh) 2012-07-04

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ES2670872T3 (es) Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil